ES2348968T3

ES2348968T3 - Proceso para la preparación de alcoholes etenil fenílicos ópticamente activos.

Info

Publication number: ES2348968T3
Application number: ES08749150T
Authority: ES
Inventors: Erhard Bappert; John Mcgarrity; Thomas Belser
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 2007-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2010-12-17
Anticipated expiration: 2028-04-25
Also published as: EP2150533B1; IL200968A0; CA2680610A1; JP2010525001A; MX2009011484A; DE602008001801D1; KR20100015822A; ATE473964T1; EP1988079A1; EA200901440A1; SI2150533T1; EP2150533A1; AU2008243349A1; US20100130745A1; BRPI0810843A2; ZA200906589B; RS51528B; PT2150533E; CN101668745A; WO2008131932A1

Abstract

Un proceso para la preparación de un alcohol ópticamente activo de fórmula **(Ver fórmula)** o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de una cetona de fórmula **(Ver fórmula)** en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se realiza con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador complejo de platino metálico que incluye un ligando de fosfina quiral, en donde el platino metálico se selecciona del grupo que consiste de rutenio, rodio e iridio; y el ligando de fosfina quiral es de fórmula **(Ver fórmula)** o su imagen especular, en donde cada R11 es fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo o ciclohexilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; y en donde (a) cada Q es nitrógeno, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o (b) cada Q es =CR14-, siendo R14 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y alcoxi C1 -4, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o 5 (c) cada Q es =CH-, y ambos grupos R13 forman una fracción de fórmula -O-(CH2)n-O-, en donde n es un entero de 1 a 6;o (d) cada Q es =CR15-, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de naftaleno, tetralina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol sustituido o no sustituido, y N-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina.

Description

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de alcoholes ópticamente activos de fórmula

imagen1

o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de las correspondientes cetonas en presencia de 10 catalizadores específicos complejos de platino metálico, particularmente rutenio.

La fórmula I incluye intermediarios para la preparación de antagonistas de leucotrieno que son útiles agentes terapéuticos antiasmáticos, antialérgicos, antiinflamatorios y citoprotectores. Los antagonistas de leucotrieno son compuestos quirales. Uno de sus representantes más prominentes es el montelukast, cuya forma fisiológica activa es el estereoisómero (R). La formación del centro quiral de

15 fórmula I es un paso clave en la ruta hasta el antagonista final de leucotrieno ya que la hidrogenación de las correspondientes cetonas debe ser llevada a cabo en una forma que los alcoholes obtenidos estén ópticamente enriquecidos o puros. Ya que estas cetonas poseen adicionalmente un enlace olefínico, la hidrogenación con catalizadores estándar de hidrogenación seguida por resolución óptica no es el método de escogencia. La razón es que el enlace olefínico es propenso a ser hidrogenado

20 simultáneamente con o incluso antes del grupo ceto. Por lo tanto, es un gran reto llevar a cabo la hidrogenación tanto en forma estereoselectiva como quimioselectiva. Se sabe que los compuestos de fórmula I se pueden obtener por medio de reducción de las correspondientes cetonas con cantidades estequiométricas de agentes quirales de reducción, particularmente derivados de borano. Por ejemplo EP 0 480 717 y US 2006/0223999 divulgan el uso

25 de complejos de oxazaborolidina y EP 0 480 717 describe adicionalmente la aplicación de Bclorodiisopinocanfeilborano ("cloruro de DIP"). Si los derivados de borano son los agentes reductores, se requieren instalaciones especializadas y costosas para el manejo de estos poco manejables y costosos reactivos, especialmente para producción comercial. La hidrogenación por transferencia catalítica es otra posibilidad para obtener sustancias de fórmula I como se divulga en WO

30 2006/008562. Sin embargo, este tipo de reacción resulta en rendimientos moderados y escaza robustez de la reacción, además de que se requieren cantidades relativamente grandes de un catalizador caro. En consecuencia, hay una gran necesidad por una hidrogenación catalítica asimétrica por medio de la cual pueda aplicarse gas hidrógeno barato en unidades de producción estándar a gran escala.

35 El objetivo descrito anteriormente se logra por medio del proceso de la reivindicación 1.

Después de numerosos experimentos no exitosos con diferentes catalizadores todos incluyendo la indeseable hidrogenación de etenilo (ver los ejemplos comparativos), los solicitantes han encontrado sorprendentemente que es posible preparar alcoholes ópticamente activos de fórmula o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de una cetona de fórmula

imagen1

en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, con gas hidrógeno en presencia de un catalizador complejo de platino metálico que incluye un ligando de fosfina quiral, en donde el platino metálico se selecciona del grupo que consiste de rutenio, rodio e iridio; y el ligando de fosfina quiral es de fórmula

imagen1

o su imagen especular,

10 en donde cada R11 es fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo o ciclohexilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; y en donde

(a) cada Q es nitrógeno, 15 ycadaR13 esalquiloC1-4 oalcoxiC1-4;o

(b) cada Q es =CR14-, siendo R14 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y alcoxi C1 -4, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o

20 (c) cada Q es =CH-, y ambos grupos R13 forman una fracción de fórmula -O-(CH2)n-O-, en donde n es un entero de 1 a 6; o

(d) cada Q es =CR15-, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de 25 naftaleno, tetralina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol sustituido o no sustituido, y N-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina. Aquí y en lo sucesivo, el término "platino metálico" significa los metales de transición del grupo VIII rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y platino. Aquí y en lo sucesivo, el término "alquilo C1-n" debe entenderse que significa cualquier grupo

30 alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 hasta n átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C1 -6" incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentil (2,2-dimetilpropilo), hexilo, isohexil (4metilpentilo) y similares.

3 Por lo tanto, el término "alcoxi C1-n" significa un grupo compuesto de un grupo alquilo C1-n como se definió anteriormente y un átomo de oxígeno unido por un enlace covalente sencillo. Aquí y en lo sucesivo, el término "benzo[1,3]dioxol sustituido" significa un anillo de benzo[1,3]dioxol que está disustituido en posición 2 con dos halógenos, dos alquilo C1 -4 o dos alcoxi C1 -4, respectivamente. Aquí y en lo sucesivo, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, yodo. Los ejemplos de ligandos de fosfina quiral de fórmula III, en configuración (R) o (S), son: "P-Fos", en donde Q es nitrógeno, R11 es fenilo y R12 y R13 son metoxi, es decir 2,2’,6,6’-tetrametioxi4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bipiridina; "Xil-P-Fos", en donde Q es nitrógeno, R11 es 3,5-dimetilfenilo y R12 y R13 son metoxi, es decir 2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-3,3’-bipiridina; "Tol-P-Fos", en donde Q es nitrógeno, R11 es 4-metilfenilo y R12 y R13 son metoxi, es decir 2,2’,6,6’tetrametoxi-4,4’-bis[di(4-metilfenil)fosfino]-3,3’-bipiridina; "MeO-Bifep", en donde Q es =CR14-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es hidrógeno, es decir 6,6’-dimetoxi-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-bifenilo; "3’,5’-Me2-MeO-Bifep", en donde Q es =CR14-, R11 es 3,5-dimetilfenilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es hidrógeno, es decir 6,6’-dimetoxi-2,2’-bis[di(3,5-dimetilfenil)-fosfino]-1,1’-bifenilo; "BIMOP", en donde Q es =CR14-, R11 es fenilo, R12 y R13 son metilo y R14 es metoxi, es decir 5,5’dimetoxi-4,4’,6,6’-tetrametil-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-bifenilo; El compuesto, en donde Q es =CR14-, R11 es 2-furanilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es hidrógeno, es decir 6,6’-dimetoxi-2,2’-bis[di(2-furanil)fosfino]-1,1’-bifenilo; "Cl-MeO-Bifep", en donde Q es =CR14-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es cloro, es decir 6,6’-dimetoxi-5,5’-dicloro-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-bifenilo; "Bichep", en donde Q es =CR14-, R11 es ciclohexil, R12 es hidrógeno, R13 es metil y R14 es hidrógeno, es decir 6,6’-dimetil-2,2’-bis(diciclohexilfosfino)-1,1’-bifenilo; "Bifemp", en donde Q es =CR14-, R11 es fenil, R12 es hidrógeno, R13 es metilo y R14 es hidrógeno, es decir 6,6’-dimetil-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-bifenilo; "C1-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenil, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-CH2-O-, es decir 6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’-metilendioxibifenilo; "C2-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)2-O-, es decir 1,12-bis(difenilfosfino)-6,7-dihidro-dibenzo[e,g][1,4]dioxocina; "C3-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)3-O-, es decir 1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxonina; "C4-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)4-O-, es decir 1,14-bis(difenilfosfino)-6,7,8,9-tetrahidrodibenzo[g,i][1,6]dioxecina; "C5-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)5-O-, es decir, 1,15-bis(difenilfosfino)-8,14-dioxa-triciclo[13.4.0.02,7]nonadeca-1(15),2(7),3,5,16,18hexaeno; "C6-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)6-O-, es decir 1,16-bis(difenilfosfino)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-5,12-dioxa-di-benzo[a,c]ciclododeceno; "Binap", en donde Q es =CR15-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo naftalénico, es decir 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno;

"TolBinap", en donde Q es =CR15-, R11 es 4-metilfenil, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismos anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo naftalénico, es decir 2,2’-bis[di(4-metilfenil)fosfino]-1,1’-binaftaleno; "XilBinap", en donde Q es =CR15-, R11 es 3,5-dimetilfenil, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo naftalénico, es decir 2,2’-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1’-binaftaleno;

-, R11 R13

"H8-Binap", en donde Q es =CR15es fenilo, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de tetralina, es decir 6,6’-bis(difenilfosfino)-5,5’-bitetralina; "Sinfos", en donde Q es =CR15-, R11 es fenil, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de 2,3dihidrobenzo[1,4]dioxina, es decir 2,2’,3,3’-tetrahidro-6,6’-bis(difenilfosfino)-5,5’-bi(benzo [1,4] dioxina); "Segfos", en donde Q es =CR15 -, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de benzo[1,3]dioxol, es decir 5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi(benzo[1,3]dioxol); "Difluorfos", en donde Q es =CR15-, R11 es fenil, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de 2,2difluorobenzo[1,3]dioxol, es decir 2,2,2’,2’-tetrafluoro-5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-(benzo[1,3] dioxol); El compuesto, en donde Q es =CR15-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de 2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol, es decir 2,2,2’,2’-tetrametil-5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi(benzo[1,3] dioxol); "Solfos", en donde Q es =CR15-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman una N-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazina, es decir N,N-dimetil-2,2’,3,3’-tetrahidro-7,7’-bis(difenilfosfino) 8,8’-bi(benzo [1,4]oxazina) y "XilSolfos", en donde Q es =CR15-, R11 es 3,5-dimetilfenilo, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman una N-metil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina, es decir N,N’-dimetil-2,2",3,3’-tetrahidro-7,7’-bis[di(3,5-dimetilfenil) fosfino]-8,8’-bi(benzo[1,4]oxazina).

Se prefieren particularmente las fosfinas de fórmula III en donde Q es =CR15-, R12 es hidrógeno, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo naftalénico. El uso de "Binap" ha probado ser particularmente conveniente.

En otra modalidad preferida, el catalizador del complejo de platino metálico divulgado aquí incluye además un ligando quiral de diamina de fórmula

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en donde R16 hasta R19 son independientemente cada uno hidrógeno, cicloalquilo, alquilo C1 -6 lineal o ramificado, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, ya que estos ligandos mostraron un efecto favorable sobre la quimioselectividad de la reacción.

5 El término "cicloalquilo" ha de entenderse en el sentido de grupos mono o bicíclicos saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, norcarilo, norpinanilo, y grupos relacionados, tal como los grupos anteriormente mencionados estando adicionalmente sustituidos con sustituyentes alquilo inferiores. 5 Los ejemplos de tales ligandos diamina quirales de fórmula IV están particularmente en configuración (R) y (S) para DAIPEN y en configuración (R,R) y (S,S) para DPEN: "DAIPEN", en donde R16 es isopropilo; R17 es hidrógeno; y R18 y R19 son 4-metoxifenilo, es decir 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina y R16 R19 R17 R18

"DPEN", en donde y son fenilo; y y son hidrógeno, es decir 1,2

10 difeniletilendiamina. En una modalidad preferida el ligando quiral de diamina de fórmula IV es "DAIPEN". En una modalidad preferida, R1 es un grupo heterocíclico de fórmula

imagen1

en donde R3 y R4 forman juntos una fracción de fórmula -S-CR5=CR6-, con la condición de que el

15 átomo de azufre esté directamente enlazado al átomo de carbono en posición 3 de la fracción de piridina;

o alternativamente R3 y R4 forman juntos una fracción de fórmula -CR5=CR6-CR7=CR8-, con la condición de que el átomo de carbono unido a R5 esté directamente enlazado al átomo de carbono en posición 3 de la fracción de piridina;

20 y cada R5 hasta R8 es independientemente hidrógeno o halógeno. Particularmente también, R2 es -C6H4R9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1 -4, alquenilo C2 -4 lineal y ramificado, cicloalquilo C5 -6, fenilo, alcoxi C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxi; (alcoxi C1 -4)carbonilo, (alcoxi C1 -4)sulfonilo, -T-O-R10, en donde T es alcanodiilo C1 -8 lineal o ramificado y R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo,

25 metilo sustituido, etilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridinilmetilo, piridinilmetilo sustituido, sililo sustituido, acilo C1 -6, acilo C1 -6 sustituido, (alcoxi C1 -4)carbonilo, (alcoxi C1 -4)carbonilo sustituido y ariloxicarbonilo; y R9 puede estar localizado en cualquier posición del anillo de fenilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "alquenilo C2 -n" ha de entenderse en el sentido de un

30 cadena carbonada que contiene al menos un doble enlace localizado en cualquier posición de la cadena carbonada. Por ejemplo, el término "alquenilo C2 -4" incluye grupos tales como etenilo, 1metiletenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo y buta-1,3-dienilo.

Aquí y en lo sucesivo, el término "alquiltio C1 -n" significa un grupo compuesto de un grupo alquilo C1 -n como se definió anteriormente y un átomo de azufre enlazado por medio de un enlace 35 covalente sencillo.

Aquí y en lo sucesivo, el término "(alcoxi C1 -n)carbonilo" significa un éster de ácido carboxílico derivado de un alcanol C1 – n que puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "(alcoxi C1 -4)-carbonilo" incluye grupos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, 2-metilpropoxi y tert-butoxicarbonilo.

6 Aquí y en lo sucesivo, el término "(alcoxi C1 -n)sulfonilo" es análogo al término "(alcoxi C1 n)-carbonilo" como se describió anteriormente excepto porque por éster de ácido sulfónico en vez de éster de ácido carboxílico. Aquí y en lo sucesivo, el término "metilo sustituido" para R10 significa un átomo de carbono sencillo directamente enlazado al oxígeno de la fracción -T-O-R10 si bien también enlazado al menos a un heteroátomo o átomo de carbono formando opcionalmente un sistema cíclico de anillo de este modo. Los ejemplos para "metilo sustituido" son metoximetilo, etoximetilo, metiltiometilo, tertbutiltiometilo, (fenildimetilsilil)metioximetilo, benciloximetilo, 4-metoxibenciloximetilo, (4metoxifenoxi)metilo, (2-metoxifenoxi)metilo, tert-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxo-4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-(2-cloro-4-metilfenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7metanobenzofuran-2-ilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "etilo sustituido" para R10 significa un grupo etilo que en posición 1 está directamente enlazado al oxígeno de la fracción -T-O-R10 mientras que dicho grupo etilo está sustituido en posición 1 y/o en posición 2 al menos por medio de un sustituyente en donde el sustituyente está enlazado al grupo etilo por un enlace carbono-carbono, carbono-heteroátomo, carbono-silicio y/o carbono-selenio. Los ejemplos para "etilo sustituido" son 1-etoxietilo, 1-(2cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, tert-butilo y alilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "fenil sustituido" para R10 significa un grupo fenilo directamente enlazado al oxígeno de la fracción -T-O-R10, en donde el fenilo está sustituido al menos con halógeno, nitro, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4. Los ejemplos para "fenilo sustituido" son 4clorofenilo, 4-metoxifenilo y 2,4-dinitrofenilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "bencilo sustituido" para R10 significa un átomo de carbono que está directamente enlazado al oxígeno de la fracción -T-O-R10 y que está adicionalmente enlazado a al menos un grupo fenilo sustituido. Los ejemplos para "bencilo sustituido" son 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, 4-cianobencilo, 4-fenilbencilo, 4,4’-dinitrobenzhidrilo, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo, α-naftil difenilmetilo, (4-metoxifenil)difenilmetilo, di(4-metoxifenil)-fenilmetilo, tri(4-metoxifenil)metilo, [4(4’-bromofenaciloxi)fenil]difenilmetilo, tris[4-(4,5-dicloroftalimido)fenil]metilo, tris[4-(4-oxo pentanoil)fenil]metilo, tris(4-benciloxifenil)metilo, [3-(imidazol-1-ilmetil)fenil]bis(4-metoxifenil) metilo, bis(4-metoxifenil)(1-pirenil)metilo, 9-fenilxanten-9-ilo y 9-fenil-10-oxoantracen-9-ilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "piridinilmetilo" para R10 en la fracción -T-O-R10 incluye 2piridin-x-ilmetilo y 4-piridin-x-ilmetilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "piridinilmetilo sustituido" para R10 significa un átomo de carbono que está directamente enlazado al oxígeno de la fracción -T-O-R10 y que está adicionalmente enlazado al menos a un grupo piridinil sustituido. Un ejemplo para "piridinilmetilo sustituido" es Noxi-3-metil-2-piridin-x-ilmetilo. Aquí y en lo sucesivo, el término "sililo sustituido" para R10 significa un grupo sililo que está directamente enlazado al oxígeno de la fracción -T-O-R10 y que está sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1 -10 lineal o ramificado, alcoxi C1 -3, bencilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4. Los

ejemplos para "sililo sustituido" son trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildimetilsililo, tertbutildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y tert-butil-metoxifenilsililo.

Aquí y en lo sucesivo, el término "acilo C1 -6" para R10 significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico saturado o insaturado de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos para "acilo C1 6" son formilo, acetilo, propanoilo y but-2-enoilo.

Aquí y en lo sucesivo, el término "acilo C1 -6 sustituido" para R10 significa el grupo acilo como se definió anteriormente que está sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1 -4, halógeno, oxo, alcoxi C1 -4 opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 -4, fenilo o halógeno, y 1-adamantilo. Los ejemplos para "acilo C1 -6 sustituido" son 2-oxo-2-fenilacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, trifenilmetoxiacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-fenilpropanoilo, 4-oxopentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 1adamantilformilo, 4-metoxibut-2-enoilo, benzoilo, 4-fenilbenzoilo y 2,4,6-trimetilbenzoilo.

Aquí y en lo sucesivo, el término "(alcoxi C1 -4)carbonilo sustituido" para R10 significa un grupo (alcoxi C1 -4)carbonilo como se definió anteriormente, en donde el alcanol C1 -4 a partir del cual se deriva está sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, sililo alquilo C1 -4 sustituido, bencenosulfonilo, vinilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4, halógeno, nitro y fluorenilo. Los ejemplos para "(alcoxi C1 -4) carbonilo" sustituido son 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2trimetilsililetoxicarbonilo, 2-bencenosulfoniletoxicarbonilo, prop-2-eniloxicarbonilo, benciloxi carbonilo, (4-metoxifenil)metoxicarbonilo, (3,4-dimetoxifenil)metoxicarbonilo, (2-nitrofenil) metoxicarbonilo y (4-nitrofenil)metoxicarbonilo.

Aquí y en lo sucesivo, el término "ariloxicarbonilo" para R10 significa un éster de ácido carboxílico derivado de un fenol C6 -18 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4, halógeno o nitro. Un ejemplo para "ariloxicarbonilo" es 4-nitrofenoxicarbonilo.

En una modalidad preferida R1 es de fórmula V, en donde R3 y R4 forman ambos una fracción de fórmula -CR5=CR6-CR7=CR8-; y cada R5 hasta R8 es independientemente hidrógeno o halógeno; y R2 es -C6H4R9, en donde R9 es (alcoxi C1 -4)carbonilo o -T-O-R10, en donde T es alcanodiilo C1 -8 lineal o ramificado y R10 es hidrógeno o metilo sustituido; y R9 se localiza en posición 2 del anillo de fenilo.

En una modalidad más preferida R1 es de fórmula V, en donde R3 y R4 forman ambos una fracción de -CR5=CR6-CR7=CR8-; R5, R6 y R8 son hidrógeno; y R7 es cloro; y en donde R2 es C6H4R9, y R9 es -T-O-R10 en donde T es -C(CH3)2-y R10 es hidrógeno o metilo sustituido seleccionado del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, metoximetilo y etoximetilo; y R9 se localiza en la posición 2 del anillo de fenilo.

En una modalidad más preferida R1 es de fórmula V, en donde R3 y R4 ambos forman una fracción de fórmula -CR5=CR6-CR7=CR8-, R5, R6 y R8 son hidrógeno y R7 es cloro; y en donde R2 es C6H4R9, y R9 es metoxicarbonilo y localizado en posición 2 del anillo de fenilo, es decir metilo 2-[3[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato.

Se puede obtener el catalizador disolviendo una sal adecuada de platino metálico seleccionado del grupo que consiste de rutenio, rodio o iridio, en donde los contraiones adecuados son por ejemplo cloro, bromo, yodo, tetrafluoroborato, hexafluoroarsenato, hexafluoroantimonato, hexafluorofosfato, perclorato o trifluorometanosulfonato en un disolvente polar con una cantidad adecuada del ligando de fosfina seguido por aislamiento del complejo formado.

Además, estas sales adecuadas de rutenio, rodio o iridio incluyen preferiblemente al menos un ligando de estabilización, tal como un alqueno, alcanodieno o areno. En una modalidad preferida el ligando de estabilización es 2-metilalilo, 1,5-ciclooctadieno, norbornadieno, fenilo o p-cimeno. Las sales metálicas así estabilizadas pueden incluir también al menos una molécula polar como ligando estabilizante adicional proveniente del disolvente o una base añadida. Los ejemplos de tales moléculas polares son acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida y trietilamina.

Alternativamente, se puede preparar el catalizador in situ a partir de los ligandos de fosfina y la sal de platino metálico como se definió anteriormente. Preferiblemente, se prepara el catalizador in situ a partir de los ligandos de fosfina y sales de rutenio, rodio o iridio que son estabilizados ya sea como se describió antes o que son complejos precursores adecuados tales como [RuCl2(PPh3)3].

Opcionalmente, se puede llevar a cabo la preparación del catalizador en presencia de un ligando de diamina quiral.

En una modalidad particularmente preferida la sal es una sal de rutenio, el ligando de fosfina es "Binap", y la diamina quiral es "DAIPEN". En una modalidad particularmente preferida este catalizador complejo de rutenio es [(S)-Binap RuCl2(S)-DAIPEN] y [(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN].

Un método adecuado de preparación del ligandos "Binap" es divulgado en D. Cai, J. F. Payack, D. R. Bender, D. L. Hughes, T. R. Verhoeven, P. J. Reider, Org. Synth. 1998, 76, 6 -11. Se puede obtener el catalizador aislado [Binap RuCl2 DAIPEN] por reacción de [RuCl2(C6H6)]2, "Binap" y "DAIPEN" en dimetilformamida seguido por recristalización a partir de diclorometano y dietil éter (1:10).

Se puede añadir el catalizador a la mezcla de reacción como tal o disuelto en un disolvente adecuado, o alternativamente se puede preparar el catalizador in situ.

También se puede enlazar el catalizador al polímero por unión de un grupo adecuado del ligado de fosfina a una resina. Los catalizadores enlazados al polímero de este tipo son particularmente adecuados para purificación simple del producto.

Las bases aplicables en la presente invención incluyen bases orgánicas e inorgánicas. Las bases pueden expresarse por medio de la fórmula general MY, en donde M es un metal alcalino o un equivalente de un metal alcalinotérreo, y Y es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, carboxilato, carbonato ácido o un equivalente de carbonato. Más específicamente, las bases aplicables incluyen NaOH, KOH, CsOH, LiOCH3, NaOCH3, NaOCH(CH3)2, KOCH3, KOCH(CH3)2, KOC(CH3)3, NaOCOCH3, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, CaCO3 y BaCO3. Alternativamente, la base puede ser una amina como tert-butilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina o trietilendiamina. Más preferiblemente se utiliza K2CO3, Cs2CO3 o NaOH como base.

Como didisolvente, se puede utilizar cualquier didisolvente líquido inerte que pueda disolver los componentes reactivos y catalizadores. Los disolventes aplicables incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y trifluorotolueno; hidrocarburos alifáticos tales como pentano y hexano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y dicloroeteno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano; alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol y alcohol bencílico; alcoholes halogenados tales como 2,2,2-trifluoroetanol; ésteres carboxílicos y lactonas tales como acetato de etilo, acetato de metilo y valerolactona; y disolventes orgánicos que contienen heteroátomos tales como acetonitrilo, dimetilformamida y dimetil sulfóxido. Se pueden utilizar los disolventes solos; como mezcla o un sistema de dos fases con agua; o en mezclas de al

9 menos dos disolventes opcionalmente en combinación con agua. Los disolventes preferidos son mezclas de hidrocarburos aromáticos halogenados y alcoholes. Opcionalmente, la mezcla de reacción puede contener un ácido de Lewis tal como triflato de escandio (III), triflato de bismuto (III), triflato de ytrio (III), cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), 5 cloruro de magnesio, cloruro de aluminio, cloruro de hierro (III), cloruro de cerio (III), cloruro de lantano (III), cloruro de neodimio (III) y cloruro de samario (III). Si un ácido de Lewis aparece como hidrato, se puede aplicar también este compuesto de hidrato. La adición de ácidos de Lewis puede mejorar tanto la enantioselectividad de la reacción como a estabilidad del catalizador. Opcionalmente, puede llevarse a cabo la reacción en presencia de un catalizador de 10 transferencia de fase tal como un haluro de amonio. Los ejemplos de tales haluros de amonio son bromuro de tetraetilamonio, cloruro de trietilbencilamonio (TEBA), cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio y yoduro de tetrabutilamonio. Se ha encontrado que TEBA es particularmente útil. La adición de catalizadores de transferencia de fase puede tener un efecto positive sobre la separación del producto formado. 15 La cantidad de la cetona de fórmula II (sustrato) varía con el volumen del reactor y puede estar en una proporción molar con relación al catalizador (S/C) de 100:1 hasta 100.000:1, o más preferiblemente de 500:1 hasta 20.000:1. Se puede llevar a cabo el proceso de hidrogenación de acuerdo con la invención a presión atmosférica o a presión súper atmosférica. Las presiones típicas son de 1 a 100 bar. 20 Convenientemente, se utilizan 1 a 70 bar, en particular 5 a 40 bar. La quimioselectividad parece ser generalmente mejor con presiones menores. Se pueden llevar a cabo las reacciones de hidrogenación a temperaturas bajas o elevadas. Un ejemplo de un rango de temperatura es de -20 °C a 120 °C. Se prefiere una temperatura entre 0 °C y 100 °C, y lo más preferible es un rango de 10 °C a 40 °C. 25 El tiempo de reacción depende de diferentes factores como la carga del catalizador, la temperatura y la presión de hidrógeno. Por lo tanto, se puede completar la reacción en un período de tiempo dentro del rango de unos pocos minutos hasta varias horas o incluso días.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente esta invención pero no pretenden ser 30 limitantes de ninguna manera. La estructura y la estereoquímica del ligando de comparación 1 es la siguiente:

imagen1

Ejemplo 1: Síntesis de 1-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-2-propen-1-01

Se desgasificó una suspensión de (E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)benzaldehído (50 g,

35 0.17 mol, comercialmente disponible con Unibest Industrial Ltd., Ningbo, China) en 400 mL de tolueno a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución 1.6 M de cloruro de vinilmagnesio en THF (115 mL, 0.18 mol) durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura interna <10°C. Después de agitar durante 1 hora a 0 -5 °C, se apagó la mezcla de reacción por medio de la adición lenta de 400 mL de solución acuosa de acetato de amonio (10 %). Se agitó la mezcla de dos fases así obtenida durante 1 hora para garantizar la solvólisis de las sales de magnesio.

Se lavó la capa orgánica separada dos veces con 500 mL de agua y se la concentró al vacío hasta un volumen de 75 mL. Luego, se añadieron nuevamente 75 mL de acetonitrilo y se concentró la mezcla al vacío hasta 75 mL. Después de repetir el procedimiento anterior, se utilizó directamente la suspensión resultante en la siguiente etapa. Ejemplo 2: Síntesis de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil] benzoato

Se trató la suspensión cruda del ejemplo 1 en acetonitrilo con metil 2-iodobenzoato (44.6 g,

0.17 mol), trietilamina (35.6 mL, 0.254 mol) y acetato de paladio (0.36 g, 1.7 mmol). Se desgasificó la mezcla y se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Luego, se filtró la solución caliente a través de celulosa (Solka Floc®) para remover cualquier paladio precipitado. Cuando se enfrió el precipitado a temperatura ambiente, cristalizó a partir de la solución el producto deseado del título. Después de una hora a temperatura ambiente, se filtró la suspensión. Se lavó la torta del filtrado consecutivamente con 130 mL de acetonitrilo, 100 mL de acetonitrilo/agua (1:1), 100 mL de agua y finalmente 150 mL de acetonitrilo. Después del secado, se obtuvo el producto del título como un sólido de color amarillo pálido (53 g, 69% con relación al benzaldehído del Ejemplo 1). La RMN 1H cumple con EP 0 480 717 B (ejemplo 16, etapa 3).

Ejemplos 3 a 9 y ejemplos de comparación C1 a C3: Hidrogenación asimétrica de metil 2-[3[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato

Se realizaron los ejemplos 3 a 6 y C1 a C3 por medio de selección del catalizador de alto rendimiento (HTS) utilizando una herramienta automatizada de selección HTS de Symyx Inc. y un Symyx Workflow personalizado. Se llevaron a cabo todas las reacciones en viales de 1.2 mL sobre una placa de 96 pozos colocada en un reactor a alta presión (HIP). Se llevó a cabo la HTS completa en una caja de guantes. Procedimiento para los ejemplos 3 a 6 -mostrado en el ejemplo 3:

Se preparó una solución patrón de [(S)-Binap RuCl2 (S)-DAIPEN] en dicloroeteno (0.0017 mmol en 0.08 mL) y se la colocó en un vial de reacción. Se removió completamente el didisolvente a presión reducida. Se añadió una solución patrón del sustrato metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2quinolinil)-etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato en tetrahidrofurano (0.042 mmol en 0.09 mL). Se removió completamente el disolvente a presión reducida una segunda vez. Se añadieron soluciones patrón de carbonato de potasio en agua (0.046 mmol en 0.05 mL) y de cloruro de trietilbencilamonio en 2-propanol (0.004 mmol en 0.06 mL). Finalmente, se llenó el vial con tolueno hasta alcanzar un volumen total de 0.5 mL. Se purgó luego la mezcla de reacción cuatro veces con hidrógeno, se presurizó a 5 bar y se corrió durante 18 horas a temperatura ambiente. Procedimiento general para los ejemplos 7 a 9:

Para el ejemplo 8, las condiciones de la mezcla de reacción y de la hidrogenación son idénticas a las del ejemplo 10, excepto por el tiempo de reacción. Para los ejemplos 7 y 9, se prepare la mezcla de reacción en forma análoga al ejemplo 10, pero se llevó a cabo la hidrogenación en una autoclave de acero inoxidable de 50 mL y se aisló el producto únicamente por medio de extracción. Procedimiento para los ejemplos de comparación C1 a C3 -mostrado en el ejemplo C1:

Se colocó una solución del ligando 1 en dicloroeteno (0.0020 mmol en 0.12 mL) en un vial de reacción. Se añadió una solución patrón de [RuI2(p-cimeno)]2 en dicloroeteno (0.0008 mmol en

0.04 mL), seguido por tolueno hasta alcanzar un volumen total de 0.40 mL. Se tapó el vial, y se calentó la mezcla a 80°C durante una hora. Luego, se removió completamente el didisolvente a presión reducida y se añadió una solución patrón del sustrato metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato en tetrahidrofurano (0.042 mmol en 0.09 mL). Se añadió también una solución patrón de metanolato de litio en metanol (0.033 mmol en 0.10 mL). Finalmente, se llenó el vial con 2-propanol hasta alcanzar un volumen total de 0.50 mL. Se purgó luego la mezcla

5 de reacción cuatro veces con hidrógeno, se presurizó a 5 bar y se corrió durante 16 horas a temperatura ambiente.

Los detalles de los ejemplos 3 a 9 y C1 a C3 con relación al catalizador utilizado, las condiciones de reacción y los resultados obtenidos se encuentran resumidos en las tablas 1 y 2. Se calcularon la conversión y el producto metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3

10 hidroxipropil]benzoato a partir de las integrales no corregidas de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Se midió también el exceso enantiomérico (ee) por medio de SFC (Chiralpak AD-H, 40% de 2-propanol).

Tabla 1: Ejemplos 3 a 9 (temperatura ambiente, 5 bar de hidrógeno) 15

No: Cat S/C S [mmol] Mezcla de solventes Base/ Aditivo* Tiempo [h] Conv. [%] Producto [%] ee [%]

3: (S) 25 0.042 IPA/tolueno/H2O (1:6:1; 0.5 mL) K2CO3/ TEBA 18 100 98.3 95.4 (R)

4: (S) 25 0.042 Clbenc/THF/H2O (15:1:2; 0.5 mL) K2CO3/ Y (OTF)3 18 100 95.5 94.9 (R)

5: (S) 25 0.042 IPA, triFtolueno (1:4; 0.5 mL) Cs2CO3/ 6 100 94.3 96.4 (R)

6: (S) 100 0.083 Clbenc/IPA/H2O (5:1:1.5; 0.5 mL) NaOH/ TEBA 6 99.4 97.6 95.7 (R)

7: (R) 100 3.5 Clbenc/IPA (5:1; 20 mL) NaOH/ TEBA 6 100 > 99 96.9 (S)

8: (R) 482 31.8 Clbenc/IPA (5:1; 20 mL) NaOH/ TEBA 6 > 95 99 96.7 (S)

9: (R) 1000 3.5 Clbenc/IPA (5:1;20 mL) NaOH TEBA 30 99 99 96.6 (S)

* = 1.1 equivalentes de base y 0.05 -0.1 equivalentes de aditivo; cat = catalizador; (S) = [(S)-Binap RuCl2 (S)-DAIPEN]; (R) = [(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN]; (S)-Binap = (S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno; (S)-DAIPEN = (2S)-(-)-1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2butanodiamina; IPA = 2-propanol; THF = tetrahidrofurano; Clbenceno = clorobenceno; triFtolueno = trifluorotolueno; Y(OTF)3 = triflato de ytrio (III), TEBA = cloruro de trietilbencilamonio.

Tabla 2: Ejemplos de comparación C1 a C3 (IPA/THF/MeOH 3:1:1; 0.5 mL; temperatura ambiente; 5 bar de hidrógeno)

No: Pre Lig S/C S [mmol] Base/ Aditivo* Tiempo [h] Conv. [%] Producto [%] Subproducto (Hidrógeno de C=C) [%]

C1: a 1 25 0.042 LiOMe/ 16 82.6 0 54.1

C2: b 1 25 0.042 DABCO/ 16 84.3 0 75.0

C3: a 2 25 0.042 LiOMe/ 16 90.3 3.9 44.9

Pre = catalizador precursor; Lig = ligando; * = 1.1 equivalentes de base; a = [RuI2(p-cimeno)]2; b [Ir(1,5-ciclooctadieno)2] BARF con BARF = tetrakis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato; 1 = para la estructura ver más arriba; 2 = (R)-Xil-P-Fos; IPA = 2-propanol; THF = tetrahidrofurano; MeOH = metanol; LiOMe = metanolato de litio; DABCO = trietilendiamina.

Ejemplo 10: Uso de [(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN] como catalizador

Se colocaron 14.50 g (31.80 mmol) de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]3-oxopropil]benzoato y 375 mg (1.64 mmol) de cloruro de trietilbencilamonio en una autoclave en 5 acero inoxidable de 300 mL equipado con un agitador de eje hueco y un tubo de muestreo bajo atmosfera de argón. Se añadieron sucesivamente 25 mL de 2-propanol desgasificado y 36.2 mL (36.2 mmol) de solución acuosa desgasificada de hidróxido de sodio [1M]. Se colocaron 72.95 mg (0.066 mmol, S/C = 482:1) de [(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN] bajo atmósfera de argón y se disolvió en 120 mL de clorobenceno desgasificado y seco. Se transfirió la solución del catalizador al autoclave bajo 10 atmósfera de argón. Luego, se purgó la autoclave tres veces cada vez con argón e hidrógeno antes de fijar la presión de hidrógeno en un valor de 5 bar a temperatura ambiente. Se siguió el progreso de la reacción tomando muestras después de 3 y 6 horas. Además, se midió una curva de absorción de hidrógeno. Después de 8 horas no se observó consumo adicional de hidrógeno de modo que se liberó la presión y se dividió la mezcla heterogénea resultante en dos porciones iguales. Se sometieron las

15 dos porciones a dos diferentes procedimientos de elaboración resultando en un total de 13.37 g (92%) del producto deseado metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3(S)-3-hidroxipropil] benzoato: a) Procedimiento no acuosa (filtración) La primera porción fue transferida directamente a un filtro de vidrio y filtrada. Se lavó el

20 precipitado así obtenido con 50 mL de agua, 50 mL de tolueno y 30 mL de acetato de etilo/hexano (1:1). Después del secado, se obtuvieron 3.96 g (27%) de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2quinolinil)etenil)fenil]-3(S)-3-hidroxipropil]benzoato como un polvo cristalino de color café claro. Se aplicaron el licor madre y las soluciones de lavado a un procedimiento acuoso como se esbozó más arriba. Luego, se obtuvo una cantidad adicional de 2.11 g (15%) de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7

25 cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3(S)-3-hidroxi-propil]benzoato. b) Procedimiento acuoso (extracción) Se trató la segunda porción con 600 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con 300 mL de acetato de etileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Finalmente, se removió el disolvente a presión

30 reducida produciendo 7.30 g (50%) de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)-fenil]3(S)-3-hidroxipropil]benzoato como un sólido resinoso de color anaranjado. Pureza: 98% por SFC (Chiralpak AD-H, 40% de 2-propanol). Pureza enantiomérica: 96.4% de ee

(S) por SFC (condiciones iguales).

Ejemplo 11: Uso de [(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN] como catalizador

35 Se colocó clorobenceno (891 g) en una autoclave en acero inoxidable de 2 L equipado con un agitador de eje hueco y un tubo de muestreo bajo atmósfera de nitrógeno. Bajo agitación, se añadieron 226 g (0.495 mol) de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato recientemente recristalizado (carbón vegetal activado y Celite, THF/MeOH). Se disolvieron 5.6 g (0.025 mol; 5% en moles) de cloruro de trietilbencilamonio en 131 g (2.185 mol) de 2-propanol y se transfirió la solución a la autoclave bajo atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadieron sucesivamente 198 mL (0.198 mol; 40% en moles) de solución acuosa de hidróxido de sodio [1 M]. Se purgó la autoclave cuatro veces con nitrógeno.

Se disolvieron 110 mg (0.099 mmol; S/C = 5000:1) [(R)-Binap RuCl2 (R)-DAIPEN] en 33 g

(0.297 mol) de clorobenceno. Se transfirió la solución del catalizador a la autoclave bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla. Luego, se purgó la autoclave primero cuatro veces con nitrógeno y después de eso cuatro veces con hidrógeno antes de que se fijara la presión de hidrógeno en un valor de 10 bar a23 °C.

Durante los primeros 30 a 120 minutos de la hidrogenación, no se observó consumo de hidrógeno debido a la activación del catalizador. Se siguió el progreso de la reacción midiendo la curva de consumo de hidrógeno y tomando muestras al final de la reacción para confirmar que se completó. Tan pronto como no se observó un consume adicional de hidrógeno (aproximadamente después de 15 horas), se liberó la presión de hidrógeno y se purgó la mezcla heterogénea resultante cuatro veces con nitrógeno.

Se añadieron 100 g de clorobenceno a la suspensión. Se agitó la suspensión durante 30 min a 5°C y finalmente se transfirió a un filtro de vidrio y se filtró. Se lavó el precipitado así obtenido a 5 °C con 450 mL de metanol/agua (1:1, v/v) y finalmente con 226 mL de metanol. Después de secar a 40 °C a presión reducida, se obtuvieron 204 g (86%) de metil 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3(S)-3-hidroxipropil]benzoato monohidratado como un polvo cristalino amarillento, con

un contenido de 99.7% (por RMN 1H) y con una rotación óptica de

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REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, 10 no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

• EP 0480717 A [0003] • WO 2006008562 A [0003] 15 • US 20060223999 A [0003] • EP 0480717 B [0058]

Literatura citada en la descripción que no es de patente:

• D. Cai; J. F. Payack ; D. R. Bender ; D. L. Hughes ; T. R. Verhoeven ; P. J. Reider. Org. Synth., 20 1998, vol. 76, 6 -11 [0043]

Claims

Reivindicaciones

1. Un proceso para la preparación de un alcohol ópticamente activo de fórmula

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o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de una cetona de fórmula

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en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente,

15 caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se realiza con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador complejo de platino metálico que incluye un ligando de fosfina quiral, en donde el platino metálico se selecciona del grupo que consiste de rutenio, rodio e iridio; y el ligando

20 de fosfina quiral es de fórmula

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o su imagen especular, en donde cada R11 es fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo o ciclohexilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; y en donde

(a)

cada Q es nitrógeno, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o

(b)

cada Q es =CR14-, siendo R14 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y alcoxi C1 -4, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o

5 (c) cada Q es =CH-, y ambos grupos R13 forman una fracción de fórmula -O-(CH2)n-O-, en donde n es un entero de 1 a 6;o

(d) cada Q es =CR15-, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que

10 consiste de naftaleno, tetralina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol sustituido o no sustituido, y N-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina.
2.

El proceso de la reivindicación 1, en donde el catalizador del complejo de platino metálico incluye además un ligando de diamina quiral.
3.

El proceso de la reivindicación 2, en donde el ligando de diamina quiral es de fórmula

imagen1

15

en donde R16 hasta R19 son independientemente cada uno hidrógeno, cicloalquilo, alquilo C1 6 lineal o ramificado, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde R16 es isopropilo; R17 es hidrógeno, y R18 y R19 20 son 4-metoxifenilo.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es un grupo heterocíclico de fórmula

imagen1

en donde R3 y R4 forman juntos una fracción de fórmula -S-CR5=CR6-, con la condición de

25

que el átomo de azufre esté directamente enlazado al átomo de carbono en posición 3 de la

fracción de piridina;

o alternativamente R3 y R4 forman juntos una fracción de fórmula -CR5=CR6-CR7=CR8-, con

la condición de que el átomo de carbono unido a R5 esté directamente enlazado al átomo de

carbono en posición 3 de la fracción de piridina;

30

y cada R5 hasta R8 es independientemente hidrógeno o halógeno.
6.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es -C6H4R9, en donde R9

se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1 -4, alquenilo C2 -4 lineal y

ramificado, cicloalquilo C5 -6, fenilo, alcoxi C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxi; (alcoxi C1 -

4)carbonilo, (alcoxi C1 -4)sulfonilo, -T-O-R10 ,

en donde T es alcanodiilo C1 -8 lineal o

35

ramificado y R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metilo sustituido,

etilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridinilmetilo, piridinilmetilo

sustituido, sililo sustituido, acilo C1 -6, acilo C1 -6 sustituido, (alcoxi C1 -4)carbonilo, (alcoxi

C1 -4)carbonilo sustituido y ariloxicarbonilo; y

R9 puede estar localizado en cualquier posición del anillo de fenilo.
7.

El proceso de la reivindicación 5, en donde R3 y R4 forman ambos una fracción de CR5=CR6CR7=CR8-; R5, R6 y R8 son hidrógeno o halógeno; y R7 es cloro; y en donde R2 es -C6H4R9, y R9 es metoxicarbonilo y se localiza en posición 2 del anillo de fenilo.
8.

El proceso de la reivindicación 5, en donde R3 y R4 forman ambos una fracción de CR5=CR6-CR7=CR8-; R5, R6 y R8 son hidrógeno o halógeno; y R7 es cloro; y en donde R2 es -C6H4R9, y R9 es -T-O-R10 en donde T es -C(CH3)2-y R10 es hidrógeno o metilo sustituido seleccionado del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, metoximetilo y etoximetilo; y R9 se localiza en la posición 2 del anillo de fenilo.
9.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde cada R11 es fenilo; cada R12 es hidrógeno; cada Q es =CR15-, y en donde cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de naftaleno
10.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el proceso se realiza en presencia de una base.
11.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el proceso se realiza en presencia de un ácido de Lewis.
12.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el proceso se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
13.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el proceso se realiza a una presión entre 1 y 100 bar.
14.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el proceso se realiza con una cantidad de cetona de fórmula II (sustrato) en una proporción molar con relación al catalizador (S/C) de 100:1 hasta 100.000:1.
15.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el proceso se realiza a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
16.

El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para sintetizar un alcohol ópticamente activo de fórmula I como intermediario en la preparación del ácido 1-[[[1-[(E)-3-(2-(7-cloro2-quinolinil)etenil)fenil]-3(R)-[2-(1-hidroxi-1-metiletil) fenil] propil] -tio]metil]ciclopropano acético (montelukast) o montelukast sódico.