PT2150533E

PT2150533E - Processo para a preparação de álcoois etenilfenílicos opticamente activos

Info

Publication number: PT2150533E
Application number: PT08749150T
Authority: PT
Inventors: John Mcgarrity; Erhard Bappert; Thomas Belser
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 2007-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2010-09-22
Also published as: IL200968A0; ES2348968T3; PL2150533T3; ZA200906589B; RS51528B; EA200901440A1; WO2008131932A1; EP2150533B1; TW200906799A; DE602008001801D1; CA2680610A1; MX2009011484A; BRPI0810843A2; EP2150533A1; EP1988079A1; CN101668745A; JP2010525001A; SI2150533T1; KR20100015822A; ATE473964T1

Description

1

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁLCOOIS ETENILFENÍLICOS OPTICAMENTE ACTIVOS" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de álcoois opticamente activos de fórmula

OH

ou à sua imagem no espelho, em que R1 é heteroarilo não substituído ou substituído e R2 é fenilo ou arilo substituído, através de hidrogenação assimétrica das correspondentes cetonas na presença de catalisadores complexos de metal de platina específicos, particularmente ruténio. A Fórmula I compreende intermediários para a preparação de antagonistas de leucotrienos sendo agentes terapêuticos anti-asmáticos, anti-alérgicos, anti-inflamatórios e citoprotectores. Os antagonistas de leucotrienos são compostos quirais. Um dos seus representantes mais proeminentes é montelucaste, cuja forma fisiologicamente activa é o estereoisómero (R). A formação do centro quiral de fórmula I é um passo chave ao longo da via até ao antagonista de leucotrienos final uma vez que a hidrogenação das correspondentes cetonas tem de ser efectuada de modo a que os álcoois obtidos sejam opticamente enriquecidos ou puros. Uma vez que estas cetonas possuem adicionalmente uma ligação olefínica, a hidrogenação com catalisadores de hidrogenação padrão 2 seguida de resolução óptica não é o método de escolha. A razão é que a ligação olefinica tende a ser hidrogenada simultaneamente com ou mesmo antes do grupo ceto. Por essa razão é um grande desafio efectuar a hidrogenação de um modo tanto estereo-selectivo como quimio-selectivo.

Sabe-se que os compostos de fórmula I podem ser obtidos através de redução das correspondentes cetonas com quantidades estequiométricas de agentes quirais redutores, particularmente derivados de borano. Por exemplo, EP 0 480 717 e US 2006/0223999 divulgam a utilização de complexos de oxazaborolidina e a EP 0 480 717 descreve adicionalmente a aplicação de B-clorodiisopinocanfeilborano ("cloreto de DIP"). Se os agentes redutores forem derivados de borano, são necessárias instalações especializadas e dispendiosas para o manuseamento destes reagentes invulgares e dispendiosos, especialmente para produção comercial. A hidrogenação de transferência catalítica é outra abordagem para obtenção de substâncias de fórmula I tal como divulgado em WO 2006/008562. No entanto, este tipo de reacção resulta em rendimentos moderados e baixa robustez da reacção, ao mesmo tempo que são necessárias quantidades relativamente grandes de catalisador dispendioso.

Consequentemente, existe uma grande necessidade de uma hidrogenação assimétrica catalítica através da qual hidrogénio gasoso barato possa ser aplicado em unidades de produção em larga escala padrão. O objecto descrito acima é alcançado através do processo da reivindicação 1.

Após numerosas experiências sem sucesso com diferentes catalisadores todos proporcionando a indesejada hidrogenação do etenilo (ver exemplos de comparação), os 3 requerentes verificaram surpreendentemente que é possível preparar álcoois opticamente activos de fórmula

OH

(I) ou a sua imagem no espelho, em que R1 é heteroarilo não substituído ou substituído e R2 é fenilo ou arilo substituído, através de hidrogenação assimétrica de uma cetona de fórmula

O

(II) em que R e R são tal como definidos acima com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador complexo de metal de platina compreendendo um ligando de fosfina quiral, em que o metal de platina é seleccionado a partir do grupo que consiste em ruténio, ródio e irídio; e o ligando de fosfina quiral é de fórmula

R 12 R R

ou a sua imagem no espelho, em que (III) 4 cada R11 é fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo ou ciclo-hexilo; cada R12 é hidrogénio, alquilo Ci-4 ou alcoxilo Ci_4; e em que (a) cada Q é azoto, e cada R13 é alquilo Ci-4 ou alcoxilo Ci^4; ou (b) cada Q é =CR14-, sendo R14 seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo e alcoxilo Ci_4, e cada R13 é alquilo Ci_4 ou alcoxilo Ci_4; ou (c) cada Q é =CH-, e ambos os grupos R13 formam juntos uma porção de fórmula -0-(CH2) n_0-, em que n é um inteiro de 1 a 6; ou (d) cada Q é =CR15-, e cada R15 juntamente com R13 ligado ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis seleccionado a partir do grupo que consiste em naftaleno, tetralina, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxola não substituída ou substituída, e N-metil-2,3-di-hidro-benzo [ 1,4]oxazina.

Aqui e como se segue, o termo "metal de platina" significa os metais de transição do grupo VIII ruténio, ródio, paládio, ósmio, irídio e platina.

Aqui e como se segue, o termo "alquilo Ci-n" deve ser entendido como significando qualquer grupo alquilo linear ou ramificado contendo 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquilo Ci-6" compreende grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), hexilo, iso-hexilo (4-metilpentilo) e semelhantes. 5

Concordantemente, o termo "alcoxilo Ci-n" significa um grupo composto por um grupo alquilo Ci_n tal como definido acima e um átomo de oxigénio ligado através de uma ligação covalente simples.

Aqui e como se segue, o termo "benzo[1,3]dioxola substituída" significa um anel benzo[1,3]dioxola que é bi-substituído na posição 2 com dois halogéneos, dois alquilos Ci_4 ou dois alcoxilos Ci_4, respectivamente.

Aqui e como se segue, o termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo, iodo.

Exemplos de ligandos de fosfina quirais de fórmula III, na configuração {R) ou (S), são: "P-Fos", em que Q é azoto, R11 é fenilo e R12 e R13 são metoxilo, i.e. 2,2', 6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'-bipiridina; "Xil-P-Fos", em que Q é azoto, R11 é 3,5-dimetilfenilo e R12 e R13 são metoxilo, i.e. 2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-3,3'-bipiridina; "Tol-P-Fos", em que Q é azoto, R11 é 4-metilfenilo e R12 e R13 são metoxilo, i.e. 2,2 ', 6, 6'-tetrametoxi-4,4'-bis [di (4-metilfenil)fosfino]-3,3'-bipiridina; "MeO-Bifep", em que Q é =CR14-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, R e metoxilo e R e hidrogénio, i.e. 6,6'— dimetoxi-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenilo; "3', 5'-Me2-Me0-Bifep", em que Q é =CR14-, R11 é 3,5- dimetilfenilo, R e hidrogénio, R e metoxilo e R e hidrogénio, i.e. 6,6'-dimetoxi-2,2'-bis[di(3, 5- dimetilfenil)-fos fino]-1,1'-bifenilo; "BIMOP", em que Q é =CR14-, R11 é fenilo, R12 e R13 são 1 4 metilo e R e metoxilo, i.e. 5, 5'-dimetoxi-4,4',6,6 ' -tetrametil-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-bifenilo; 6 0 composto, em que Q é =CR14-, R11 é 2-furanilo, R12 é hidrogénio, R13 é metoxilo e R14 é hidrogénio, i.e. 6,6' — dimetoxi-2,2'-bis[di(2-furanil)fosfino]-l,l'-bifenilo; "Cl-MeO-Bif ep", em que Q é =CR14-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, R13 é metoxilo e R14 é cloro, i.e. 6,6' — dimetoxi-5,5'-dicloro-2,2'-bis(difenilfosfino)—1,1'— bifenilo; 14 11/ 19/ "Bichep", em que Q e =CR -, R e ciclo-hexilo, R e hidrogénio, R13 é metilo e R14 é hidrogénio, i.e. 6,6' — dimetil-2,2'-bis(diciclo-hexilfosfino)-l,l'-bifenilo; "Bifemp", em que Q é =CR14-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, R13 é metilo e R14 é hidrogénio, i.e. 6,6'-dimetil-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-bifenilo; "Cl-TuneFos", em que Q é =CH-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e ambos os R13 juntos são -0-CH2-0-, i.e. 6,6' — bis(difenilfosfino)-2,2'-metilenodioxibifenilo; "C2-TuneFos", em que Q é =CH-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e ambos os R13 juntos são -0- (CH2) 2-0-, i.e. 1.12- bis(difenilfosfino)-6, 7-di-hidro-dibenzo[e,g][1,4]dioxocina; "C3-TuneFos", em que Q é =CH-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e ambos os R13 juntos são -0- (CH2) 3-0-, i.e. 1.13- bis (difenilfosfino) -7,8-di-hidro-6i7-dibenzo[f, h] [1,5]dioxonina; "C4-TuneFos", em que Q é =CH-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e ambos os R13 juntos são -0-(CH2) 4-0-, i.e. 1.14- bis(difenilfosfino)-6,7, 8, 9-tetra-hidrodibenzo[g,i][1,6]dioxecina; "C5-TuneFos", em que Q é =CH-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e ambos os R13 juntos são -0-(CH2) 5-0-, i.e., 1.15- bis (difenilfosfino)-8,14-dioxa- triciclo [13.4.0.O2,7] nonadeca-1 (15),2(7),3,5,16,18-hexaeno; "C6-TuneFos", em que Q é =CH-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e ambos os R13 juntos são -0-(CH2) 6~0-, i.e. 7 1,16-bis(difenilfosfino)-6, 7,8,9,10,ll-hexa-hidro-5,12-dioxa-di-benzo[a, c]ciclododeceno; "Binap", em que Q é =CR15-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de naftaleno, i.e. 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftaleno; "TolBinap", em que Q é =CR15-, R11 é 4-metilfenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de naftaleno, i.e. 2,2'- bis[di(4-metilfenilo)fosfino]-l,l'-binaftaleno; "XilBinap", em que Q é =CR15-, R11 é 3,5-dimetilfenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de naftaleno, i.e. 2,2'- bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftaleno; "Hg-Binap", em que Q é =CR15-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de tetralina, i.e. 6,6'— bis(difenilfosfino)-5,5'-bitetralina; "Sinfos", em que Q é =CR15-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina, i.e. 2,2',3,3'-tetra-hidro-6,6'-bis(difenilfosfino)—5,5'— bi (benzo [1,4]dioxina) ; "Segfos", em que Q é =CR15 -, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de benzo[1,3]dioxola, i.e. 5,5'— bis(difenilfosfino)-4,4'-bi(benzo[1,3]dioxola) ; "Dif luorfos", em que Q é =CR15-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxola, i.e. 2,2,2',2'-tetrafluoro-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-(benzo[1,3]dioxola); 0 composto, em que Q é =CR15-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de 2,2-dimetilbenzo[1, 3]dioxola, i.e. 2,2,2',2'-tetrametil-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi (benzo[1,3]dioxola); "Solfos", em que Q é =CR15-, R11 é fenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam uma iV-metil-2,3-di-hidro-benzo [1, 4] oxazina, i.e. N,N-dimetil-2,2',3,3'-tetra-hidro-7,7'-bis(difenilfosfino)8,8'-bi (benzo[1,4]oxazina) e "XilSolfos", em que Q é =CR15-, R11 é 3,5-dimetilfenilo, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam uma N-metil-2,3-di-hidro-benzo[1, 4]oxazina, i.e. N,N' -dimetil-2,2", 3,3'-tetra-hidro-7, 7'-bis[di(3, 5-dimetilfenil)fosfino]-8,8'-bi(benzo[1,4]oxazina).

Particularmente preferidas são fosfinas de fórmula III em que Q é =CR15-, R12 é hidrogénio, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de naftaleno. A utilização de "Binap" provou ser particularmente vantajosa.

Noutra forma de realização preferida o catalisador complexo de metal de platina aqui divulgado compreende ainda um ligando de diamina quiral de fórmula 9

em que R16 até R19 são cada um independentemente hidrogénio, cicloalquilo, alquilo Ci-6 linear ou ramificado, ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilo Ci_4 ou alcoxilo Ci-4, uma vez que estes ligandos mostraram um efeito favorável na quimiosselectividade da reacção. 0 termo "cicloalquilo" deve ser entendido como significando grupos mono ou bicíclicos saturados tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, norbornilo, norcarilo, norpinanilo e grupos aparentados, tais como os grupos acima mencionados sendo ainda substituídos com substituintes alquilo inferiores.

Exemplos de tais ligandos de diamina quiral de fórmula IV são, particularmente na configuração (R) e (S) para DAIPEN e na configuração (R,R) e (S,S) para DPEN: "DAIPEN", em que R16 é isopropilo; R17 é hidrogénio; e R18 e R19 são 4-metoxifenilo, i.e. 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina e "DPEN", em que R16 e R19 são fenilo; e R17 e R18 são hidrogénio, i.e. 1,2-difeniletilenodiamina.

Numa forma de realização preferida o ligando de diamina quiral de fórmula IV é "DAIPEN".

Numa forma de realização particular, R1 é um grupo heterocíclico de fórmula 10 10

(V) em que R3 e R4 juntos formam uma porção de fórmula -S-CR5=CR6-, com a condição de que o átomo de enxofre esteja directamente ligado ao átomo de carbono na posição 3 da porção piridina; ou alternativamente R3 e R4 juntos formam uma porção de fórmula -CR5=CR6-CR7=CR8-, com a condição de que o átomo de carbono ligado a R5 é directamente ligado ao átomo de carbono na posição 3 da porção piridina; e cada um de R5 a R8 é independentemente hidrogénio ou halogéneo.

Também particularmente, R2 é -CêfhR9, em que R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em halogéneo, alquilo Ci-4, alcenilo C2-4 ramificado e linear, cicloalquilo C5_6, fenilo, alcoxilo Ci_4, alquiltio Ci_4, carboxilo, (alcoxilo C1-4) carbonilo, (alcoxilo Ci_4) sulfonilo, -T-O-R10, em que T é alcanodiilo Ci-8 ramificado ou linear e R10 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, metilo substituído, atilo substituído, fenilo, fenilo substituído, benzilo substituído, piridinilmetilo, piridinilmetilo substituído, sililo substituído, acilo Ci_6, acilo C1-6 substituído, (alcoxilo Ci_4) carbonilo, (alcoxilo C1-4) carbonilo substituído e ariloxicarbonilo; e R9 pode estar localizado em qualquer posição do anel fenilo.

Aqui e como se segue, o termo "alcenilo C2-n" deve ser entendido como significando uma cadeia de carbonos contendo pelo menos uma ligação dupla localizada em qualquer posição da cadeia de carbonos. Por exemplo, o termo "alcenilo C2-4" compreende grupos tais como etenilo, 1-metiletenilo, prop- 11 1-enilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo e buta-1,3-dienilo.

Aqui e como se segue, o termo "alquiltio Ci_n" significa um grupo composto por um grupo alquilo Ci_n tal como definido acima e um átomo de enxofre ligado por uma ligação covalente simples.

Aqui e como se segue, o termo " (alcoxilo Ci_n) carbonilo" significa um éster de ácido carboxilico derivado de um alcanol Ci-n que pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o termo "(alcoxilo Ci_4) -carbonilo" compreende grupos tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, 2-metilpropoxilo e terc-butoxicarbonilo.

Aqui e como se segue, o termo "(alcoxilo Ci_n) sulfonilo" é análogo ao termo "(alcoxilo Ci_n) -carbonilo" tal como descrito acima excepto quanto ao éster de ácido sulfónico em vez do éster de ácido carboxilico.

Aqui e como se segue, o termo "metilo substituído" para R10 significa um único átomo de carbono ligado directamente ao oxigénio da porção -T-O-R10 e ao mesmo tempo também ligado a pelo menos um heteroátomo ou átomo de carbono formando opcionalmente deste modo um sistema cíclico de anéis. Exemplos para "metilo substituído" são metoximetilo, etoximetilo, metiltiometilo, terc-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metioximetilo, benziloximetilo, 4-metoxibenziloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, (2-metoxifenoxi)metilo, terc-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi)metilo, 2-trimetilsilil)etoximetilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetra-hidropiranilo, 3-bromotetra- 12 hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-metoxiciclo-hexilo, 4-metoxitetra-hidropiranilo, 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, S,S-dioxo-4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, 1-(2-cloro-4-metilfenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4- dioxan-2-ilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.

Aqui e como se segue, o termo "etilo substituído" para R10 significa um grupo etilo que na posição 1 está directamente ligado ao oxigénio da porção -T-O-R10 ao mesmo tempo que o referido grupo etilo é substituído na posição 1 e/ou na posição 2 por pelo menos um substituinte em que o substituinte está ligado ao grupo etilo através de ligações carbono-carbono, carbono-heteroátomo, carbono-silicone e/ou carbono-selénio. Exemplos para "etilo substituído" são 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1- metil-l-benziloxietilo, l-metil-l-benziloxi-2- fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2- (fenilselenil)etilo, terc-butilo e alilo.

Aqui e como se segue, o termo "fenilo substituído" para R10 significa um grupo fenilo ligado directamente ao oxigénio da porção -T-O-R10, em que o fenilo é substituído pelo menos com halogéneo, azoto, alquilo Ci-4 ou alcoxilo Ci_4. Exemplos para "fenilo substituído" são 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo e 2,4-dinitrofenilo.

Aqui e como se segue, o termo "benzilo substituído" para R10 significa um átomo de carbono que está directamente ligado ao oxigénio da porção -T-O-R10 e que está adicionalmente ligado a pelo menos um grupo fenilo substituído. Exemplos para "benzilo substituído" são 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-halobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, 13 4-cianobenzilo, 4-fenilbenzilo, 4,4'-dinitrobenz-hidrilo, 10, ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-ilo, α-naftildifenilmetilo, (4-metoxifenil)difenilmetilo, di(4-metoxifenil)-fenilmetilo, tri(4-metoxifenil)metilo, [4 —(41 — bromofenaciloxi)fenil]difenilmetilo, tris[4- (4,5- dicloroftalimido)feniljmetilo, tris[4-(4- oxopentanoil)feniljmetilo, tris(4-benziloxifenil)metilo, [3-(imidazol-l-ilmetil)feniljbis(4-metoxifenil)metilo, bis(4-metoxifenil)(l-pirenil)metilo, 9-fenilxanteno-9-ilo e 9-fenil-10-oxoantraceno-9-ilo.

Aqui e como se segue, o termo "piridinilmetilo" para R10 na porção -T-O-R10 compreende 2-piridina-x-ilmetilo e 4-piridina-x-ilmetilo.

Aqui e como se segue, o termo "piridinilmetilo substituído" para R10 significa um átomo de carbono que está directamente ligado ao oxigénio da porção -T-O-R10 e que está adicionalmente ligado a pelo menos um grupo piridinilo substituído. Um exemplo para "piridinilmetilo substituído" é iT-oxi-3-metil-2-piridina-x-ilmetilo.

Aqui e como se segue, o termo "sililo substituído" para R10 significa um grupo sililo que está directamente ligado ao oxigénio da porção -T-O-R10 e que é substituído com substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo Ci-i0 linear ou ramificado, alcoxilo Ci~3, benzilo e fenilo opcionalmente substituído com um ou mais alquilo Ci_4 ou alcoxilo Ci_4. Exemplos para "sililo substituído" são trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetil-hexilsililo, terc- butildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc- tri-p-xililsililo, butildifenilsililo, tribenzilsililo, 14 trifenilsililo, difenilmetilsililo e terc—butil-metoxi-fenilsililo.

Aqui e como se segue, o termo "acilo Ci_6" para R10 significa um grupo acilo derivado de um ácido carboxilico saturado ou insaturado de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos para "acilo CiV são formilo, acetilo, propanoilo e but-2-enoilo.

Aqui e como se segue, o termo "acilo Ci_6 substituído" para R10 significa o grupo acilo tal como definido acima que é substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo Ci_4, halogéneo, oxo, alcoxilo Ci-4 opcionalmente substituído com fenilo, fenoxilo, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C4-4, fenilo ou halogéneo, e 1-adamantilo. Exemplos para "acilo Ci-6 substituído" são 2-oxo-2-fenilacetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, trifenilmetoxiacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3-fenilpropanoilo, 4-oxopentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 1-adamantilformilo, 4-metoxibut-2-enoilo, benzoilo, 4-fenilbenzoilo e 2,4,6-trimetilbenzoilo.

Aqui e como se segue, o termo "(alcoxilo Ci-4) carbonilo substituído" para R10 significa um grupo (alcoxilo Ci_4) carbonilo tal como definido acima, em que o alcanol Ci_4 do qual é derivado é substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em halogéneo, sililo substituído com alquilo Ci-4, benzenossulfonilo, vinilo, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais alquilo Ci_4, alcoxilo Ci_4, halogéneo, nitro e fluorenilo. Exemplos para "(alcoxilo C1-4) carbonilo substituído" são 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 15 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-benzenosulfoniletoxicarbonilo, prop-2-eniloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (4-metoxifenil)metoxicarbonilo, (3,4- dimetoxifenil)metoxicarbonilo, (2-nitrofenil)metoxicarbonilo e (4- nitrofenil)metoxicarbonilo.

1 Q

Aqui e como se segue, o termo "ariloxicarbonilo" para R significa um éster de ácido carboxilico derivado de um fenol Cê-18 opcionalmente substituído com um ou mais alquilo Ci-4, alcoxilo Ci-4, halogéneo ou nitro. Um exemplo para "ariloxicarbonilo" é 4-nitrofenoxicarbonilo.

Numa forma de realização preferida R1 é de fórmula V, em que R3 e R4 juntos formam uma porção de fórmula -CRS=CR6-CR7=CR8-; e cada um de R5 a R8 é independentemente hidrogénio ou halogéneo; e R2 é -C6H4R9, em que R9 é (alcoxilo C1-4) carbonilo ou -T-O-R10, em que T é alcanodiilo C1-8 ramificado ou linear e R10 é hidrogénio ou metilo substituído; e R9 está localizado na posição 2 do anel fenilo.

Numa forma de realização mais preferida, R1 é de fórmula V, em que R3 e R4 juntos formam uma porção de -CR5=CR6-CR7=CR8-; R5, R6 e R8 são hidrogénio; e R7 é cloro; e em que R^ é -C6H4R9, e R9 é -T-O-R10 em que T é -C(CH3)2- e R10 é hidrogénio ou metilo substituído seleccionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidropiranilo, metoximetilo e etoximetilo; e R9 está localizado na posição 2 do anel fenilo.

Numa forma de realização mais preferida R1 é de fórmula V, em que R3 e R4 juntos formam uma porção de fórmula -CRS=CR6-CR7=CR8-, R5, R6 e R8 são hidrogénio e R7 é cloro; e em que R2 é -C6H4R9, e R9 é metoxicarbonilo e está localizado na 16 posição 2 do anel fenilo, i.e. 2-[3-[(£)-3-(2-(7-chloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato de metilo. 0 catalisador pode ser obtido através da dissolução de um sal adequado do metal de platina seleccionado a partir do grupo que consiste em ruténio, ródio ou iridio, em que os contraiões adequados são por exemplo cloro, bromo, iodo, tetrafluoroborato, hexafluoroarsenato, hexafluoroantimonato, hexafluorofosfato, perclorato ou trifluorometanossulfonato num solvente polar com uma quantidade adequada do ligando de fosfina seguida de isolamento do complexo formado.

Adicionalmente, estes sais adequados de ruténio, ródio ou iridio compreendem de preferência pelo menos um ligando estabilizante, tal como um alceno, alcanodieno ou areno. Numa forma de realização preferida o ligando estabilizante é 2-metilalilo, 1,5-ciclooctadieno, norbornadieno, fenilo ou p-cimeno. Os sais metálicos assim estabilizados podem também compreender pelo menos uma molecular polar como ligando estabilizante adicional proveniente do solvente ou uma base adicionada. Exemplos de tais moléculas polares são acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e trietilamina.

Alternativamente, o catalisador pode ser preparado in situ a partir dos ligandos de fosfina e o sal do metal de platina tal como definido acima. De preferência, o catalisador é preparado in situ a partir dos ligandos de fosfina e sais de ruténio, ródio ou iridio que são estabilizados tal como descrito acima ou que são complexos precursores adequados tais como [RuC12 (PPh3) 3]. 17

Opcionalmente, a preparação do catalisador pode ser efectuada na presença de um ligando de diamina quiral.

Numa forma de realização particularmente preferida o sal é um sal de ruténio, o ligando de fosfina é "Binap", e a diamina quiral é "DAIPEN". Numa forma de realização particularmente preferida este catalisador complexo de ruténio é [('Sj-Binap RuC12 (S)-DAIPEN] e [{R)~ Binap RUCI2 (R)-DAIPEN].

Um método de preparação adequado do ligando "Binap" é divulgado em D. Cai, J.F. Payack, D.R. Bender, D.L. Hughes, T.R. Verhoeven, P.J. Reider, Org. Synth. 76: 6-11, 1998. 0 catalisador [Binap RuCl2 DAIPEN] isolado pode ser obtido através da reacção de [RuC12 (ΟδΗ6) ] 2, "Binap" e "DAIPEN" em dimetilformamida seguida de re-cristalização a partir de diclorometano e éter dietilico (1:10). O catalisador pode ser adicionado à mistura reaccional como tal ou dissolvido num solvente adequado, ou alternativamente o catalisador pode ser preparado in situ. O catalisador pode também ser ligado a um polímero através da ligação de um grupo adequado do ligando de fosfina a uma resina. Os catalisadores ligados a polímeros deste tipo são particularmente vantajosos para uma purificação simples do produto.

As bases aplicáveis na presente invenção incluem bases inorgânicas e orgânicas. As bases podem ser expressas através da fórmula geral MY, em que M é um metal álcali ou um equivalente de um metal de terra alcalina, e Y é um grupo hidroxilo, grupo alcoxilo, carboxilato, hidrogenocarbonato ou um equivalente de carbonato. Mais 18 especificamente, bases aplicáveis incluem NaOH, KOH, CsOH, LiOCH3, NaOCH3, NaOCH(CH3)2, KOCH3, KOCH(CH3)2, KOC(CH3)3, NaOCOCH3, K2C03, Na2C03, Cs2C03, CaC03 e BaC03. Alternativamente, a base pode ser uma amina como terc-butilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina ou trietilenodiamina. De preferência é utilizado como base K2C03, Cs2C03 ou NaOH.

Como solvente, pode ser utilizado qualquer solvente líquido inerte que possa dissolver os reagentes e os componentes catalisadores. Solventes aplicáveis incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tais como clorobenzeno e trifluorotolueno; hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano e hexano; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e dicloroeteno; éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano; álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, butanol e álcool benzílico; álcoois halogenados tais como 2,2,2-trifluoroetanol; ésteres carboxílicos e lactonas tais acetato de etilo, acetato de metilo e valerolactona; e solventes orgânicos contendo heteroátomos tais como acetonitrilo, dimetilformamida e dimetilsulfóxido. Os solventes podem ser utilizados sozinhos; como mistura ou sistema de duas fases com água; ou em misturas de pelo menos dois solventes opcionalmente em combinação com água. Solventes preferidos são misturas de hidrocarbonetos aromáticos halogenados e álcoois.

Opcionalmente, a mistura reaccional pode conter um ácido de Lewis tal como triflato de escândio(III), triflato de bismuto(III), triflato de ítrio(IIl), cloreto de cobre(I), cloreto de cobre(II), cloreto de magnésio, cloreto de alumínio, cloreto de ferro (III), cloreto de cério(III), cloreto de lantânio (III), cloreto de neodímio (III) e 19 cloreto de samário(III). Se um ácido de Lewis surgir como hidrato, este composto hidrato pode também ser aplicado. A adição de ácidos de Lewis pode aumentar tanto a enantiosselectividade da reacção como a estabilidade do catalisador.

Opcionalmente, a reacção pode ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fase tal como um halogeneto de amónio. Exemplos de tais halogenetos de amónio são brometo de tetraetilamónio, cloreto de trietilbenzilamónio (TEBA), cloreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio e iodeto de tetrabutilamónio. Verificou-se gue TEBA é particularmente útil. A adição de catalisadores de transferência de fase pode ter um efeito positivo na separação do produto formado. A quantidade da cetona de fórmula II (substrato) varia com o volume do reactor e pode estar a uma razão molar relativamente ao catalisador (S/C) de 100:1 a 100.000:1, ou de preferência de 500:1 a 20.000:1. O processo de hidrogenação de acordo com a invenção pode ser realizado a pressão atmosférica ou pressão superatmosférica. Pressões típicas são de 1 a 100 bar. Vantajosamente, são utilizados 1 a 70 bar, em particular 5 a 40 bar. A quimiosselectividade parece ser grandemente melhor com pressões inferiores.

As reacções de hidrogenação podem ser realizadas a temperaturas baixas ou elevadas. Um intervalo de temperaturas exemplar é de -20°C to 120°C. É preferida uma temperatura entre 0°C e 100°C, e de maior preferência um intervalo de 10°C a 40°C. 20 O tempo de reacção depende de diferentes factores tais como a carga de catalisador, a temperatura e a pressão de hidrogénio. Portanto, a reacção pode ser completada num período de tempo dentro de um intervalo de poucos minutos a várias horas ou mesmo dias.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram melhor esta invenção mas não se pretende que a limitem de modo algum. A estrutura e estequiometria do ligando de comparação 1 é como se segue:

Exemplo 1: Síntese de 1-[(E)-3-(2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil)fenil]-2-propen-l-ol

Uma suspensão de {E)- 3-(2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil)benzaldeído (50 g, 0,17 mol, comercialmente disponível em Unibest Industrial Ltd., Ningbo, China) em 400 mL de tolueno foi desgaseifiçada a 0°C. Uma solução 1,6 M de cloreto de vinilmagnésio em THF (115 mL, 0,18 mol) foi adicionada às gotas durante 30 minutos ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura interna a <10°C. Após agitação durante 1 hora a 0-5°C, a mistura reaccional foi extinta através da adição lenta de 400 mL de solução aquosa de acetato de amónio (10%). A mistura de duas fases assim obtida foi agitada durante 1 hora para assegurar a solvólise dos sais de magnésio. 21 A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com 500 mL de água e concentrada em vácuo até um volume de 75 mL. Depois, foram novamente adicionados 75 mL de acetonitrilo e a mistura foi concentrada em vácuo até 75 mL. Após repetição do último procedimento, a lama resultante foi directamente utilizada no passo seguinte.

Exemplo 2: Síntese de 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato de metilo A lama bruta do exemplo 1 em acetonitrilo foi tratada com 2-iodobenzoato de metilo (44,6 g, 0,17 mol), trietilamina (35,6 mL, 0, 254 mol) e acetato de paládio (0,36 g, 1,7 mmol). A mistura foi desgaseifiçada e aquecida ao refluxo sob azoto durante 6 horas. Depois, a solução quente foi filtrada através de celulose (Solka Floc®) para remover qualquer paládio precipitado. Quando o filtrado arrefeceu até à temperatura ambiente, o produto desejado do título cristalizou a partir da solução. Após uma hora à temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado consecutivamente com 130 mL de acetonitrilo, 100 mL de acetonitrilo/água (1:1), 100 mL de água e finalmente 150 mL de acetonitrilo. Após secagem, o produto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido (53 g, 69% em relação ao benzaldeído do Exemplo 1). O RMN está de acordo com EP 0 480 717 B (exemplo 16, passo 3).

Exemplos 3 a 9 e exemplos de comparação Cl a C3:

Hidrogenação assimétrica de 2-[3-[(£)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato de metilo

Os exemplos 3 a 6 e Cl a C3 foram efectuados através de pesquisa de catálise de elevada tiragem (HTS) utilizando uma ferramenta de pesquisa HTS automática de Symyx Inc. e 22 um Symyx Workflow personalizado. Todas as reacções foram efectuadas em frascos de 1,2 mL numa placa de 96 poços colocada num reactor de elevada pressão (HIP). Toda a HTS foi efectuada numa caixa de luvas.

Procedimento para os exemplos 3 a 6 mostrado exemplarmente no exemplo 3:

Uma solução de reserva de [(S)-Binap RuC12 (S)-DAIPEN] em dicloroeteno (0,0017 mmol em 0,08 mL) foi preparada e enchida num frasco de reacção. O solvente foi completamente removido sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de reserva do substrato 2-[3-[(£)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato de metilo em tetra-hidrofurano (0, 042 mmol em 0,09 mL) . O solvente foi completamente removido sob pressão reduzida uma segunda vez. Foram adicionadas soluções de reserva de carbonato de potássio em água (0, 046 mmol em 0,05 mL) e de cloreto de trietilbenzilamónio em 2-propanol (0,004 mmol em 0,06 mL). Finalmente, o frasco foi enchido com tolueno até ser alcançado um volume total de 0,5 mL. A mistura reaccional foi então purgada quatro vezes com hidrogénio, pressurizado a 5 bar, e corrida durante 18 horas à temperatura ambiente.

Procedimento geral para os exemplos 7 a 9:

Para o exemplo 8, a mistura reaccional e as condições de hidrogenação são idênticas às do exemplo 10, excepto para o tempo de reacção. Para os exemplos 7 e 9, a mistura reaccional foi preparada de modo análogo ao exemplo 10, mas a hidrogenação foi efectuada num autoclave de aço inoxidável de 50 mL e o produto foi isolado apenas através de extracção. 23

Procedimento para os exemplos de comparação Cl a C3 -mostrado exemplarmente no exemplo Cl:

Uma solução do ligando 1 em dicloroeteno (0,0020 mmol em 0,12 mL) foi enchida num frasco de reacção. Foi adicionada uma solução de reserva de [Rul2 (p-cimeno)]2 em dicloroeteno (0, 0008 mmol em 0,04 mL), seguida de tolueno até ser alcançado um volume total de 0,40 mL. O frasco foi fechado, e a mistura foi aquecida até 80°C durante uma hora. Depois, o solvente foi completamente removido sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução de reserva do substrato 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil) fenil] -3-oxopropil]benzoato de metilo em tetra-hidrofurano (0,042 mmol em 0,09 mL) . Foi também adicionada uma solução de reserva de metanolato de litio em metanol (0,033 mmol em 0,10 mL) . Finalmente, o frasco foi enchido com 2-propanol até ser alcançado um volume total de 0,50 mL. A mistura reaccional foi então purgada quatro vezes com hidrogénio, pressurizado a 5 bar, e corrida durante 16 horas à temperatura ambiente.

Detalhes dos exemplos 3 a 9 e Cl a C3 em relação ao catalisador utilizado, às condições de reacção e aos resultados alcançados são compilados nas tabelas 1 e 2. A conversão do produto 2-[3-[(F)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-hidroxipropil]benzoato de metilo foi calculada a partir de integrações de cromatografia liquida supercritica não corrigida (SFC). O excesso enantiomérico (ee) foi também medido através de SFC (Chiralpak AD-H, 2-propanol a 40%). 24

Tabela 1: Exemplos 3 a 9 (temperatura ambiente, 5 bar de hidrogénio) N° Cat s/c S [rrmol] Mistura de solventes Base/Aditivo * Tempo [h] Conv. [%] Produto [%] ee t%] 3 (S) 25 0,042 IPA/tolueno/H20 (1:6:1; 0,5 rriL) ΚβΟ-J TEBA 18 100 98,3 95,4 (R) 4 (S) 25 0,042 Clbenz/THF/H20 (15:1:2; 0,5 rriL) KPd;/ Y(OTF)3 18 100 95,5 94,9 (R) 5 (S) 25 0,042 IPA, triFtolueno (1:4; 0,5 rriL) CS2C03/ - 6 100 94,3 96,4 (R) 6 (S) 100 0,083 Clbenz/IPA/H20 (5:1:1,5; 0,5 rriL) NaOH/ TEBA 6 99,4 97,6 95,7 (R) 7 (R) 100 3,5 Clbenz/IPA (5:1; 20 rriL) NaOH/ TEBA 6 100 >99 96,9 (S) 8 (R) 482 31,8 Clbenz/IPA (5:1; 20 rriL) NaOH/ TEBA 6 >95 99 96,7 (S) 9 (R) 1000 3,5 Clbenz/IPA (5:1; 20 rriL) NaOH TEBA 30 99 99 96,6 (S) *=1,1 equivalentes de base e 0,05-0,1 equivalentes de aditivo; cat = catalisador; (S) = [ (S)-Binap RuC12 (S) -DAIPEN]; (R) = [ (R)-Binap RuC12 (R) -DAIPEN]; (S)-Binap = (S) - (-) -2,2 '-bis- (difenilfosfino) -1,11-binaftaleno; (S) -DAIPEN = (2S) - (-)-1,1-bis (4-metoxifenil)-3-metil-l,2-butanodiamina; IPA = 2-propanol; THF = tetra-hidrofurano; Cl-benzeno = clorobenzeno; triFtolueno = trifluorotolueno; Y(OTF)3 = triflato de ítrio(III), TEBA = cloreto de trietilbenzilamónio. 25

Tabela 2: Exemplos de comparação Cl a C3 (iPA/THF/MeOH 3:1:1; 0.5 mL; temperatura ambiente; 5 bar de hidrogénio) N° Pre Lig s/c s [mnol] Base/ Aditivo * Tempo [h] Conv [%] Produto [%] Subproduto (C=C hidro-genação) [%] Cl a 1 25 0,042 LiCMe/- 16 82,6 0 54,1 C2 b 1 25 0,042 DABCO/- 16 84,3 0 75,0 C3 a 2 25 0,042 LiCMe/- 16 90,3 3,9 44,9 Pre = catalisador precursor; Lig = ligando; * = 1,1 equivalentes [RuI2(p-cimeno) ]2; b = [Ir(l,5-ciclooctadieno)2]BARF can BARF = bis (trifluorcmstil) fenil]borato; 1 = para a estrutura ver acima; 2 = IPA = 2-propanol; THF = tetra-hidrofurano; MeOH = metanol; LiCMe = litio; DABCO = trietilenodiamina. de base; a = tetraquis[3,5— (R) -Xil-P-Fos; metanolato de

Exemplo 10: Utilização de [(K)-Binap RuC12 (J?) -DAIPEN] como catalisador 14,50 g (31,80 mmol) de 2-[3-[(£)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato de metilo e 375 mg (1,64 mmol) de cloreto de trietilbenzilamónio foram colocados num autoclave de aço inoxidável de 300 mL equipado com um agitador de veio oco e um tubo de amostragem sob árgon. Foram adicionados sucessivamente 25 mL de 2-propanol desgaseifiçado e 36,2 mL (36,2 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio desgaseifiçada [1 M]. Foram colocados 72, 95 mg (0, 066 mmol, S/C = 482:1) de [ (R)-Binap R.UCI2 {R) -DAIPEN] sob árgon e dissolveu-se em 120 mL de clorobenzeno seco e desgaseifiçado. A solução de catalisador foi transferida para o autoclave sob árgon. Depois, o autoclave foi purgado três vezes sempre com árgon e hidrogénio antes da pressão de hidrogénio ser estabelecida a um valor de 5 bar à temperatura ambiente. O progresso da reacção foi seguido tomando amostras após 3 e 6 horas. Adicionalmente, foi medida uma curva de tomada de hidrogénio. Após 8 horas não foi observado mais consumo de hidrogénio de modo que a pressão foi libertada e a mistura 26 heterogénea resultante foi dividida em duas porções iguais. As duas porções foram sujeitas a dois procedimentos de processamento diferentes num total de 13,37 g (92%) do produto desejado 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil)fenil]-3(5)-3-hidroxipropil]benzoato de metilo: a) Processamento não aquoso (filtração) A primeira porção foi transferida directamente para um filtro de vidro e filtrada. 0 precipitado assim obtido foi lavado com 50 mL de água, 50 mL de tolueno e 30 mL de acetato de etilo/hexano (1:1). Após secagem, foram obtidos 3,96 g (27%) de 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil)fenil]-3(5)-3-hidroxipropil]benzoato de metilo como pó cristalino castanho-amarelado. O licor mãe e as soluções de lavagem foram aplicadas a um processamento aquoso tal como delineado acima. Assim, foi obtida uma quantidade adicional de 2,11 g (15%) de 2— [3 — [ (£7) —3 — (2— (7— cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3(S) -3-hidroxipropil]benzoato de metilo. b) Processamento aquoso (extracção) A segunda porção foi tratada com 600 mL de acetato de etilo e 200 mL de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 300 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. Finalmente, o solvente foi removido sob pressão reduzida rendendo 7,30 g (50%) de 2 — [3 — [ (£7) —3— (2— (7-cloro-2-quinolinil)etenil)-fenil]-3(5) -3-hidroxipropil]benzoato de metilo como um sólido resinoso cor de laranja.

Pureza: 98% por SFC (Chiralpak AD-H, 2-propanol a 40%). Pureza enantiomérica: 96,4% ee (S) por SFC (mesmas condições). 27

Exemplo 11: Utilização de [(R)-Binap RuC12 (J?) -DAIPEN] como catalisador

Foi colocado clorobenzeno (891 g) num autoclave de 2 L de aço inoxidável equipado com um agitador de veio oco e um tubo de amostragem sob azoto. Sob agitação, foram adicionados 226 g (0,495 mol) de 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3-oxopropil]benzoato de metilo recristalizado de fresco (carvão activado e Celite, THF/MeOH). 5,6 g (0,025 mol; 5 mol%) de cloreto de trietilbenzilamónio foram dissolvidos em 131 g (2,185 mol) de 2-propanol e a solução foi transferida para o autoclave sob azoto. Depois, foram sucessivamente adicionados 198 mL (0,198 mol; 40 mol%) de solução de hidróxido de sódio aquoso [1 M]. O autoclave foi purgado quatro vezes com azoto. 110 mg (0,099 mmol; S/C = 5.000:1) de [(f?)-Binap RuC12 (R)~ DAIPEN] foram dissolvidos em 33 g (0, 297 mol) de clorobenzeno. A solução de catalisador foi transferida para o autoclave sob azoto, e a mistura foi agitada. Depois, o autoclave foi purgado primeiro quatro vezes com azoto e depois quatro vezes com hidrogénio antes da pressão de hidrogénio ser estabelecida a um valor de 10 bar a 23°C.

Durante os primeiros 30 a 120 minutos da hidrogenação, não foi observado consumo de hidrogénio devido à activação do catalisador. O progresso da reacção foi seguido de medição da curva de tomada de hidrogénio e tomando amostras no final da reacção para confirmar a completação. Assim que não se observava mais consumo de hidrogénio (após cerca de 15 horas), a pressão de hidrogénio era libertada e a mistura heterogénea resultante purgada quatro vezes com azoto. 28

Foram adicionados 100 g de clorobenzeno à suspensão. A lama foi agitada durante 30 min a 5°C e finalmente transferida para um filtro de vidro e filtrada. O precipitado assim obtido foi lavado a 5°C com 450 mL de metanol/água (1:1, v/v) e finalmente com 22 6 mL de metanol. Após secagem a 40°C sob pressão reduzida, foram obtidos 204 g (86%) de 2-[3-[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil] -3(S) -3-hidroxipropil]benzoato de metilo mono-hidratado como pó cristalino amarelado com um teor de 99,7% (por RMN XH) e com uma rotação óptica de [a]o —26.4°

Lisboa, 15 de Setembro de 2010

Claims

1/ REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um álcool opticamente activo de fórmula OH

ou a sua imagem no espelho, em que R1 é heteroarilo não substituído ou substituído e R2 é fenilo ou arilo substituído, através de hidrogenação assimétrica de uma cetona de fórmula

em que R1 e R2 são tal como definidos acima, caracterizado por a hidrogenação assimétrica ser conduzida com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador complexo de metal de platina compreendendo um ligando de fosfina quiral, em que o metal de platina é seleccionado a partir do grupo que consiste em ruténio, ródio e irídio; e o ligando de fosfina quiral é de fórmula

ou a sua imagem no espelho (III) 2/ em que cada R11 é fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo ou ciclo-hexilo; cada R12 é hidrogénio, alquilo Ci_4 ou alcoxilo C4-4; e em que (a) cada Q é azoto, e cada R13 é alquilo Ci-4 ou alcoxilo c4-4; ou (b) cada Q é =CR14-, sendo R14 seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo e alcoxilo C4-4; e cada R 13 é alquilo Ci_4 ou alcoxilo Ci_4 ; ou (c) cada Q é =CH-, e ambos os grupos R 13 juntos formam uma porção de fórmula - 0- (CH2) n- Ό-, em que n é um inteiro de 1 a 6; ou (d) cada Q é =CR15-, e cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e ! juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis seleccionado a partir do grupo que consiste em naftaleno, tetralina, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxola não substituída ou substituída com 2,2-di-halogéneo, e N-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazina.

2. Processo da reivindicação 1, em que o catalisador complexo de metal de platina compreende ainda um ligando de diamina quiral.

3. Processo da reivindicação 2, em que o ligando de diamina quiral é de fórmula

(IV) em que R16 até R19 são cada um independentemente hidrogénio, cicloalquilo, alquilo Ci_6 linear ou ramificado, ou fenilo 3/ opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilo Ci-4 ou alcoxilo C1-4.

4. Processo da reivindicação 3, em que R16 é isopropilo; R17 é hidrogénio; e R18 e R19 são 4-metoxifenilo.

5. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é um grupo heterocíclico de fórmula (V) R4 N em que R3 e R4 juntos formam uma porção de fórmula -S-CRS=CR1-, com a condição de que o átomo de enxofre esteja directamente ligado ao átomo de carbono na posição 3 da porção piridina; ou alternativamente R3 e R4 juntos formam uma porção de fórmula -CR5=CR1-CR2=CR3-, com a condição de que o átomo de carbono ligado a R5 esteja directamente ligado ao átomo de carbono na posição 3 da porção piridina, e cada um de R1 até R3 seja independentemente hidrogénio ou halogéneo. 1 Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em 2 que R2 é -C6H4R4, em que R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em halogéneo, alquilo Ci-4, alcenilo C2-4 3 ramificado ou linear, cicloalquilo C5_6, fenilo, alcoxilo C1-4, alquiltio Ci_4, carboxilo, (alcoxilo Ci_4) carbonilo, (alcoxilo Ci-4) sulfonilo, -T-O-R5, em que T é alcanodiilo C1-8 ramificado ou linear e R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, metilo 4 substituído, etilo substituído, fenilo, fenilo substituído, benzilo substituído, piridinilmetilo, piridinilmetilo 5 substituído, sililo substituído, acilo Ci_6, acilo Ci_6 4/ substituído, (alcoxilo Ci_4) carbonilo, (alcoxilo Ci-4) carbonilo substituído e ariloxicarbonilo; e R9 pode estar localizado em qualquer posição do anel fenilo.

7. Processo da reivindicação 5, em que R3 e R4 juntos formam uma porção de -CR5=CR6-CR7=CR8-; R5, Rê e R8 são hidrogénio; e R7 é cloro; e em que R2 é -C6H4R9, e R9 é metoxicarbonilo e se localiza na posição 2 do anel fenilo.

8. Processo da reivindicação 5, em que R3 e R4 juntos formam uma porção de -CR5=CR6-CR7=CR8-; R5, R6 e R8 são hidrogénio; e R7 é cloro; e em que R2 é -C6H4R9, e R9 é -T-O-R10 em que T é -C(CH3)2- e R10 é hidrogénio ou metilo substituído seleccionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidropiranilo, metoximetilo e etoximetilo; e R9 localiza-se na posição 2 do anel fenilo.

9. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que cada R1 é fenilo; cada R12 é hidrogénio; cada Q é =CR15-, e em que cada R15 juntamente com R13 ligam-se ao mesmo anel de benzeno e juntamente com o referido anel de benzeno formam um sistema de anéis de naftaleno.

10. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o processo é conduzido na presença de uma base. 1 Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o processo é conduzido na presença de um ácido de Lewis. 5/

12. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o processo é conduzido na presença de um catalisador de transferência de fase.

13. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o processo é conduzido a uma pressão entre 1 e 100 bar.

14. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o processo é conduzido a uma quantidade da cetona de fórmula II (substrato) a uma razão molar relativamente ao catalisador (S/C) de 100:1 a 100.000:1.

15. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o processo é conduzido a uma temperatura entre 0°C e 100°C.

16. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para sintese de um álcool opticamente activo de fórmula I como intermediário na preparação de ácido 1-[[[1—[(E)-3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil]-3(R)-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propil]-tiojmetil]ciclopropanoacético (montelucaste) ou montelucaste sódico. Lisboa, 15 de Setembro de 2010