CN105622500B - 孟鲁司特钠中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及孟鲁司特钠中间体的制备方法。在惰性气体保护下，溶剂中，在催化剂的作用下，仲羟基被各种离去基团取代的孟鲁司特母核化合物分别和各种侧链进行亲核取代反应，得到不同的孟鲁司特钠的中间体，本发明运用新的催化剂：4‑二甲基氨基吡啶、4‑吡咯烷基吡啶，使本发明的反应条件温和，快速，产物单一，提纯简便，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，更适用于工业化生产。

Description

孟鲁司特钠中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特钠中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠化学名称为1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-羟基-1-甲苯乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，其结构式如下：
孟鲁司特钠是由美国默克公司开发的一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，该药作为选择性白三烯LTD4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯LTD4受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。近年来，随着孟鲁司特钠应用市场的逐渐扩大，产品质量的提升已经成为了重要的问题。
该化合物首先由加拿大Merk Frosst公司合成，并由该公司在CN1061407A中公开了该化合物的结构及其制备方法，其合成方法是将(2-(2-(2-3(S)-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酸基氧基)丙基)-苯基)-2-丙氧基)四氢吡喃，在碳酸铯催化下与侧链中间体(1-(巯甲基)环丙基乙酸酯)进行酯交换反应，最后脱保护基，氢氧化钠催化下与甲醇酯水解得到孟鲁司特。其中除去四氢吡喃基(THP)保护基团，并通过色谱法进行提纯，因此不适合用于大规模生产。
CN102164897A中在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与侧链中间体1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯进行酯交换反应，反应时间长达7小时，最终水解得到的孟鲁司特酸纯度为92.4％，反应时间长，纯度低，影响了产品质量。
CN102424673A中将2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与侧链中间体1-(巯甲基)环丙基乙酸在碳酸铯和催化剂聚乙二醇-400联合作用下进行反应8小时，得到孟鲁司特酸的含量大于96.7％。
随着孟鲁司特钠市场需求高，质量要求和生产效率提高成了生产中需要解决的问题。在现有技术中，孟鲁司特母核和侧链亲核取代反应，在孟鲁司特母核仲羟基上引入离去基团，在催化剂的作用下与1-(巯甲基)-环丙烷乙酸或乙酸酯等侧链反应，该方法简便，但是催化剂的研究比较单一，影响了反应的速率和反应产物的纯度，新催化剂研究成为生产中急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷：特别是在孟鲁司特母核式III和支链式IV进行亲核取代反应过程中反应时间长，收率低，纯度差的问题；本发明的制备方法反应条件温和，反应时间短，产物单一，提纯简便，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，更适用于工业化生产。
发明人通过深入的研究和探索，发现，在制备孟鲁司特的过程中使用4-二甲基氨基吡啶在亲核取代反应中大大缩短了反应时间和提高了反应收率及纯度。发明人进一步研究类似催化剂得到4-吡咯烷基吡啶具有同样的效果，并对反应底物的类似物进行详细实验研究。达到了本发明的目的，发明人还对其他影响反应的条件做了进一步的研究和验证。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种如式V所示的孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括下列步骤：惰性气体下，溶剂中，在催化剂的作用下，将如式III所示的化合物与亲核试剂式IV所示化合物进行亲核取代反应；
其中，Lv(离去基团)＝-OMs，-OTs，-OTf，Cl，Br，I；
FG(官能团)＝-COOH，-COOCH3，-CN，-COOCH2CH3。
所述的式III化合物和式IV化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.05。
所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种。
所述的催化剂和式III化合物的摩尔比为0.01～0.05：1。
所述反应的反应温度为0～50℃。
所述反应的反应时间为0.5～3小时。
所述反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种溶剂。
上述制备方法中Lv(离去基团)＝-OMs，-OTs，-OTf，Cl，Br，I的式III化合物和FG(官能团)＝-COOH，-COOCH3，-CN，-COOCH2CH3的式IV化合物通过现有技术都已能够制备得到或者市场上能够购买得到。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)本发明通过催化剂：4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶在反应中的应用，缩短了反应时间。
(2)减少了金属碱催化剂在工业生产中的应用，进一步减少了环境污染，节省了生产成本。
(3)提高了反应的收率和纯度，特别是ee值得到了提高。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
制备2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸甲酯
在氩气保护下，将1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯(10.80g，67.4mmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.0mmol)，室温下混合均匀，加入2-(2-(3(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧丙基)苯基-2-丙醇(36.10g，67.4mmol)，在室温下，搅拌2小时。在反应完成之后，加入0.2mol/L盐酸15ml，搅拌，再将600mL饱和食盐水加入体系中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。浓缩，得39.73g浅黄色油状化合物，收率98.22％，纯度99.1％，ee值为99.5％。
实施例2
制备2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸
在氩气保护下，将1-(巯甲基)环丙烷乙酸(10.00g，68.39mmol)溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.33g，2.7mmol)，0～5℃下混合均匀，加入2-(2-(3(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧丙基)苯基-2-丙醇(36.10g，67.4mmol)，在室温下，搅拌2.5小时。在反应完成之后，加入0.2mol/L盐酸20ml，搅拌，再将200mL饱和食盐水加入体系中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。浓缩，得油状物，在慢慢滴入正己烷或石油醚180ml，充分搅拌，析出黄色固体物38.69g，收率97.92％，纯度99.6％，ee值大于99.2％。
实施例3
制备2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸甲酯
在冰水浴(10℃)在氩气保护下，将1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯(10.80g，67.4mmol)溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.0mmol)，混合均匀，滴加2-(2-(3(S)-氯-3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)丙基)苯基)-2-丙醇(32.1g，67.4mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，撤去冰水浴，反应体系室温下，搅拌2小时。在反应完成之后，加入0.2mol/L盐酸15ml，搅拌，再将600mL饱和食盐水加入体系中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。浓缩，得39.85g浅黄色油状化合物，收率98.5％，纯度99.8％，ee值为98.8％。
实施例4
制备2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙腈
在冰水浴(5℃)在氩气保护下，将1-(巯甲基)环丙烷乙腈(8.57g，67.4mmol)溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.0mmol)，混合均匀，加入2-(2-(3(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧丙基)苯基-2-丙醇(36.10g，67.4mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，撤去冰水浴，反应体系室温下，搅拌2.5小时。在反应完成之后，加入0.2mol/L盐酸15ml，搅拌，再将600mL饱和食盐水加入体系中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。浓缩，得37.81g浅黄色油状化合物，收率98.9％，纯度99.7％，ee值为98.6％。
实施例5
制备2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸甲酯
在氩气保护下，将1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯(10.80g，67.4mmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入4-吡咯烷基吡啶(0.3g，2.0mmol)，室温下混合均匀，加入2-(2-(3(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧丙基)苯基-2-丙醇(36.10g，67.4mmol)，在室温下，搅拌2小时。在反应完成之后，加入0.2mol/L盐酸15ml，搅拌，再将600mL饱和食盐水加入体系中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。浓缩，得39.44g浅黄色油状化合物，收率97.5％，纯度99.5％，ee值为96.9％。

Claims (4)

1.一种如式V所示的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：惰性气体下，溶剂中，在催化剂的作用下，将如式III所示的化合物与亲核试剂式IV所示化合物进行亲核取代反应；
其中，Lv离去基团＝-OMs，-OTs，-OTf，-Cl，-Br，-I；
FG官能团＝-COOH，-COOCH3，-CN，-COOCH2CH3；
所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种；
反应温度为0～50℃；反应时间为0.5～3小时。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式III化合物和式IV化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.05。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂和式III化合物的摩尔比为0.01～0.05：1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种溶剂。
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