CN106188000A - 一种右旋兰索拉唑的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种右旋兰索拉唑的合成方法，该方法是以1S‑(+)‑10‑樟脑磺哑嗪为氧化剂，兰索拉唑硫醚为原料，DBU为碱，在异丙醇中进行不对称氧化，经分离纯化得到R‑兰索拉唑。本发明的合成方法，反应原料种类少，操作简便，产物e.e.值较高，后处理过程方便，原料转化率也高。

Description

一种右旋兰索拉唑的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成方法技术领域，特别是涉及一种右旋兰索拉唑的合成方法。

背景技术

右旋兰索拉唑是兰索拉唑的手性单体(R-构型)，右旋兰索拉唑为质子泵抑制剂，为苯并咪唑类衍生物，特异性和非竞争性的作用于H⁺/K⁺-ATP酶，治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H⁺/K⁺-ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H⁺-K⁺转运机制，从而抑制胃酸分泌。

美国FDA于2009年1月30日批准日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药右兰索拉唑(通用名为Dexlansoprazole)上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，其结构如式(Ⅰ)所示。

右旋兰索拉唑的合成，目前文献报道的方法有以下几种：

一、以兰索拉唑消旋体为对象，进行手性拆分得到：

据WO2010/068049和WO 2010/118575报道，以消旋兰索拉唑为原料，采用手性试剂拆分的方法得到R-兰索拉唑。该方法需要价格 较贵的手性拆分剂，而且收率不到35％，无法工业化大生产。

二、以N-樟脑磺酰基兰索拉唑硫醚为原料

据WO2010/095144报道，将D-(+)-樟脑磺酰氯与兰索拉唑硫醚反应，生成N-樟脑磺酰基兰索拉唑硫醚，然后用酒石酸二乙酯为辅助手性试剂，二异丙基乙胺为碱，在甲苯中，用间氯过氧化苯甲酸氧化，产物的e.e.值在80％-90％之间。但是，在最后水解除去樟脑磺酰基时，容易带入杂质。同时间氯过氧化苯甲酸的氧化能力较强，也容易引起砜杂质量的增加，而且间氯过氧化苯甲酸价格昂贵，含量不定。

三、以兰索拉唑硫醚为原料的不对称氧化[WO 02/44167，WO 2009/114981，CN102659763，WO 2009/066321等]

1、以钛酸四异丙酯为催化剂，过氧化羟基异丙苯为氧化剂，三乙胺或二异丙基乙胺为碱性控制剂，在等摩尔水存在下，在甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯溶剂中进行氧化，根据手性助剂的不同，又分为以下两条路线：

①.以L-酒石酸二乙酯为手性助剂

以兰索拉唑硫醚为原料，以三乙胺(或以二异丙基乙胺)为碱，以L-酒石酸二乙酯为手性助剂，以钛酸四异丙酯为辅助氧化剂，以过氧化羟基异丙苯(或过氧化羟基二异丙苯)为氧化剂，在甲苯溶剂中进行。但是该方法中，需要向反应体系中加入与兰索拉唑硫醚等摩尔量的水，才能得到较大的e.e.值，但是每批硫醚原料的含水量很难一致，水分需要进行精确测定。而且，硫醚在甲苯中溶解度较小，需要先升温，再降温，以降低硫醚的颗粒度，操作复杂。此外，使用钛 酸四异丙酯的氧化能力较大，容易产生较大量的砜杂质，造成纯化困难和收率的降低。还有原料种类较多，加料顺序也必须固定，操作繁琐，容易造成混乱，这些都限制了工业化生产。

②.以N，N’-二丙基-L-酒石酸二酰胺为手性助剂

以兰索拉唑硫醚为原料，以三乙胺为碱，以N,N’-二丙基-L-酒石酸二酰胺为手性助剂，以钛酸四异丙酯为辅助氧化剂，以过氧化羟基异丙苯为氧化剂，在甲苯溶剂中进行。该方法与上面的方法，只有手性助剂的差别，缺点都是一样的。

上述两种方法中，氧化体系涉及的试剂种类较多，碱的种类、溶剂、水用量、各步加料时的温度、最终反应温度、加料顺序、反应时间等对立体选择性(e.e.值)和转化率均有很大影响。而且兰索拉唑硫醚在上述几种溶剂中的溶解度较小。

以上合成R-兰索拉唑的方法，氧化步骤都很简单，但由于间氯过氧化苯甲酸价格贵，且含量不定，不宜采用；合成的消旋兰索拉唑需要使用特殊且价格高的拆分剂进行拆分，因而不采用；以钛酸四异丙酯为催化剂，L-酒石酸二乙酯或N,N’-二丙基-L-酒石酸二酰胺为手性助剂，过氧化羟基异丙苯为氧化剂，价格低，原料易得，但原料种类多、操作繁琐。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种的右旋兰索拉唑的合成方法。

1、一种右旋兰索拉唑的合成方法，包括以下步骤：

步骤1：兰索拉唑硫醚的制备；

步骤2：右旋兰索拉唑粗品的合成；

步骤3：右旋兰索拉唑钠盐的合成和精制；

步骤4：右旋兰索拉唑的制备。

2、所述步骤1按照常规方法进行合成，在低于80℃条件下进行干燥，硫醚含有一个结晶水。因此，在本专利中，采用逐渐升温的方式，得到不含结晶水的硫醚，具体方法为：湿固体在真空干燥箱中60-70℃干燥2-5小时，70-85℃干燥4-7小时，在90-95℃真空干燥5-12小时，得白色固体。

3、优选的,所述的步骤2的控制条件为：

①.采用的碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、哌啶等，为了得到最大的e.e值，更好的是使用二异丙基乙胺或DBU，最好采用DBU作为碱。

②.反应温度为25-35℃，更好的是控制在28-32℃，最好控制在29-30℃；

③在使用醋酸调节pH时，pH值的控制范围在7-11，更好的是控制在7.8-9.5，最好控制在8.2-8.8之间，这样能极大地除去产物中的砜和其他过度氧化的杂质，使这些杂质的单一成分控制在0.1％以下，同时也能保证更高的收率。

4、优选的，所述的步骤3的控制条件为：

①.将湿兰索拉唑粗品溶解于无水甲醇和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中，控制甲醇与兰索拉唑粗品的比例为0.8ml/g-2ml/g，更好的选择是控制在1ml/g-1.5ml/g，最好控制在1ml/g-1.2ml/g；DCM与兰 索拉唑粗品的比例控制在2ml/g-4ml/g，最好控制在3ml/g-3.5ml/g。这样的结果是保证粗品中未反应的原料硫醚能完全溶解于DCM中。

②.使用的NaOH的量为硫醚投料量的0.8-1.5倍，最好的选择是硫醚投料量的1-1.2倍。NaOH溶液的浓度控制在1％-10％，更好的选择是控制在2％-5％，最好的选择是控制在3％-4％。滴加的时间控制在1-5小时，最好控制在2.5-3.5小时。

③加入的水量(包括湿固体所带水量和配制NaOH溶液的水)控制在甲醇用量的2.5-4倍(体积比)，最好控制在3-3.2倍(体积比)，有利于收率的提高。

④冷却温度控制在0-15℃，最好控制在5-10℃；冷却时间为1-3小时，最好控制在1-1.5小时。

⑤产物最好用DCM洗涤1-2次。

6、优选的，所述的步骤3，湿固体加入到甲醇，搅拌下加热溶解，然后缓慢加水，析出固体，该方法可去除右旋兰索拉唑钠盐中的异构体。

①甲醇使用量与兰索拉唑钠盐的比例为0.8ml/g-1.5ml/g，最好的选择是1ml/g-1.1ml/g。

②兰索拉唑钠盐溶解于甲醇时控制的温度范围为40-55℃，最好的选择是控制在45-50℃。

③加入的水量与甲醇的比例为1.5:1-3.5:1，更好的用量为2:1-3:1，最好的比例为2.5:1。

④析晶温度控制在0-15℃，更好的选择是控制在5-10℃；析晶 时间控制在0.5-3小时，最好控制在1-1.5小时。

7、优选的，所述的步骤4的操作过程中：

①精制好的兰索拉唑钠盐可以溶解于甲醇、乙醇或丙酮中，更好的选择是甲醇或乙醇，最好的选择是乙醇。

②溶解时加入的水量为有机溶剂的0.5-1倍，最好不超过1倍。

③溶解温度控制在35-55℃，最好的选择是控制在45-50℃。

④加入的活性炭量为兰索拉唑的1％-5％，最好选择5％。

⑤最终加入的水量为有机溶剂的2-4倍，最好选择3-3.5倍。

⑥调节pH时，pH值控制在7-9，更好的选择是控制在7.5-8.5，最好控制在7.6-8.0。

与现有技术相比本发明的有益效果为：本发明反应原料种类少，操作简便，粗产物e.e.值较高(75-90％)，后处理过程方便，原料转化率也高；并且水的存在对反应转化率和立体选择性没有影响。

附图说明

图1是本发明的工艺流程图。

图2是本发明产物的红外光谱图。

图3是本发明产物的粉末衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

步骤1：兰索拉唑硫醚的制备。

物料配比

步骤1物料配比表

操作过程：

①.在100L搪瓷反应釜中，加入30kg无水甲醇，再加入3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-氯甲基吡啶盐酸盐5kg、2-巯基苯并咪唑3kg，搅拌30min。

②.缓慢分5次加入氢氧化钠2.54kg，用剩下的2kg甲醇洗涤釜壁，于70±5℃反应3小时。

反应监控：TLC监控[薄层版材质：G₂₅₄，厚度：0.2-0.25mm；展开剂，乙酸乙酯：石油醚(4:3)，254/345nm紫外显色]至原料转化完全。

③.反应完毕，降至40℃左右，于40-45℃减压回收甲醇(约35L)。残余物为浅黄色油状物，加入10倍量纯化水(兰索氯化物投料量)50kg，搅拌，析出白色固体。

④.放料，离心分离，滤饼用纯化水洗涤3次至洗液为中性(pH6-7)，每次20L纯化水。所得固体在真空干燥箱(-0.09MPa)中65℃干燥3h，80℃干燥6h，在92℃真空干燥12h，得白色固体，称重为6.11kg，收率95.5％。

化学反应式：

步骤2：右旋兰索拉唑粗品的合成。

物料配比：

步骤2物料配比表

操作过程：

①.在100L搪瓷反应釜中，加入28kg异丙醇，5kg兰索拉唑硫醚，2.16kg DBU，搅拌30分钟，降温至10-15℃，分5次加入(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪3.15kg，再用2kg异丙醇洗涤加料设备和釜壁，在此温度下继续搅拌2小时。

②.升温至29-30℃，反应15-18小时。

反应监控：TLC监控[薄层版材质：GF₂₅₄，厚度：0.2-0.25mm；展开剂，乙酸乙酯：石油醚(4:3)，样品液直接用甲醇稀释后点样，展开后，于254/345nm紫外显色]至硫醚大部分转化为产物。

反应监控：TLC监控[薄层版材质：GF₂₅₄，厚度：0.2-0.25mm；展开剂，二氯甲烷-石油醚(7：1)，用碘蒸气于254nm紫外显色]至 (1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪转化完全。

③.停止反应，冷却到10-20℃，放料，抽滤，白色滤饼用5L异丙醇洗涤2次，固体回收1S-(-)-10-樟脑内磺酰亚胺。滤液和洗液合并后于45-50℃减压下蒸馏出大部分异丙醇。黄色油状物中加入50kg水，搅拌分散，过滤析出的固体，用水洗涤2次，得648g(湿重，主要为硫醚原料，可大部分除去)。滤液和洗液用冰醋酸调pH8.2-8.8，搅拌1h，继续控制pH8.2-8.8。离心分离，纯化水洗涤3次，至洗水中性。滤饼湿重10.6kg。取适量粗品用快速水分测定仪进行水分检测，含水量约54％，折算成干品，粗品约为4.8kg。

步骤2是由兰索拉唑硫醚中间体与(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪中间体在DBU的催化作用下进行不对称氧化而成，其合成路线如下：

其中，氧化剂1S-(+)-10-樟脑磺哑嗪是以1S-(-)-10-樟脑内磺酰亚胺为原料进行氧化制备，其合成路线如下：

步骤3：右旋兰索拉唑钠盐的合成和精制

物料配比：

步骤3物料配比表

操作过程：

①.将4.8kg湿固体加入到4.5L无水甲醇和14.5L DCM(二氯甲烷)中，搅拌下固体溶解后，滴加含有566gNaOH的12L纯化水溶液，逐渐析出固体，约3h滴加完，搅拌2h，降温到5-10℃搅拌1h，放料，离心分离，固体再用14.5L DCM洗涤，6L冰水洗涤1次。(HPLC分析，含量99.76，硫醚0.035％，砜0.025％，异构体99.51％)

②.湿重6.3kg的湿固体(产物按照4.3kg计)加入到4.5L甲醇中，45-50℃下搅拌溶解澄清，缓慢滴加13L纯化水，约加入一半时析出固体，继续加完，然后，缓慢降温到0-5℃搅拌2h。离心分离，用5L DCM洗涤，再用5L水洗涤。(HPLC分析，含量99.86，砜0.021％，硫醚0.027％，光学纯度100％)

步骤4：右旋兰索拉唑的制备

湿固体湿重4.1kg，往其中加入15L乙醇和10L纯化水，40-50℃下搅拌溶解，加入120g活性炭，搅拌1h，抽滤，5L乙醇洗涤反应釜和滤饼。合并滤液和洗液，再加入25L纯化水，在25-35℃滴加30％冰乙酸，调节到pH7.5-8，室温下搅拌1h，5-10℃下搅拌1h，离心分离，8L水洗，8L乙醇-水(1:3体积比)洗涤。

先在40℃真空干燥24h，再于45℃真空干燥72h，得到类白色 固体3.26kg，收率40.4％。[α]²⁴ _D＝+168.1°(c＝0.506，氯仿)。m.p.:60-80℃。

进一步对实施例1的产物进行影响因素测试，表1为影响因素试验结果。

表1实施例1的影响因素试验结果

注“——”表示不作要求或未考察；“N.D”表示低于设定的检出阈值。

由表1可知，产物的含量为98.9％，异构体含量≤0.5％，且经过各种影响因素试验后，产物各项指标均无明显变化，纯度依然很高。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：兰索拉唑硫醚的制备；

步骤2：右旋兰索拉唑粗品的合成；

步骤3：右旋兰索拉唑钠盐的合成和精制；

步骤4：右旋兰索拉唑的制备。

2.如权利要求1所述的右兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤1按照常规方法进行合成，在低于80℃条件下进行干燥，硫醚含有一个结晶水。因此，在本专利中，采用逐渐升温的方式，得到不含结晶水的硫醚，具体方法为：湿固体在真空干燥箱中60-70℃干燥2-5小时，70-85℃干燥4-7小时，在90-95℃真空干燥5-12小时，得白色固体。

3.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤2的控制条件为：

①.采用的碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、哌啶等，为了得到最大的e.e值，更好的是使用二异丙基乙胺或DBU，最好采用DBU作为碱。

②.反应温度为25-35℃，更好的是控制在28-32℃，最好控制在29-30℃；

③在使用醋酸调节pH时，pH值的控制范围在7-11，更好的是控制在7.8-9.5，最好控制在8.2-8.8之间，这样能极大地除去产物中的砜和其他过度氧化的杂质，使这些杂质的单一成分控制在0.1％以下，同时也能保证更高的收率。

4.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤3的控制条件为：

①.将湿兰索拉唑粗品溶解于无水甲醇和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中，控制甲醇与兰索拉唑粗品的比例为0.8ml/g-2ml/g，更好的选择是控制在1ml/g-1.5ml/g，最好控制在1ml/g-1.2ml/g；DCM与兰索拉唑粗品的比例控制在2ml/g-4ml/g，最好控制在3ml/g-3.5ml/g。这样的结果是保证粗品中未反应的原料硫醚能完全溶解于DCM中。

②.使用的NaOH的量为硫醚投料量的0.8-1.5倍，最好的选择是硫醚投料量的1-1.2倍。NaOH溶液的浓度控制在1％-10％，更好的选择是控制在2％-5％，最好的选择是控制在3％-4％。滴加的时间控制在1-5小时，最好控制在2.5-3.5小时。

③加入的水量(包括湿固体所带水量和配制NaOH溶液的水)控制在甲醇用量的2.5-4倍(体积比)，最好控制在3-3.2倍(体积比)，有利于收率的提高。

④冷却温度控制在0-15℃，最好控制在5-10℃；冷却时间为1-3小时，最好控制在1-1.5小时。

⑤产物最好用DCM洗涤1-2次。

5.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤3，湿固体加入到甲醇，搅拌下加热溶解，然后缓慢加水，析出固体，该方法可去除右旋兰索拉唑钠盐中的异构体。

①甲醇使用量与兰索拉唑钠盐的比例为0.8ml/g-1.5ml/g，最好的选择是1ml/g-1.1ml/g。

②兰索拉唑钠盐溶解于甲醇时控制的温度范围为40-55℃，最好的选择是控制在45-50℃。

③加入的水量与甲醇的比例为1.5:1-3.5:1，更好的用量为2:1-3:1，最好的比例为2.5:1。

④析晶温度控制在0-15℃，更好的选择是控制在5-10℃；析晶时间控制在0.5-3小时，最好控制在1-1.5小时。

6.如权利要求1所述的右旋兰索拉唑的合成方法，其特征在于，所述的步骤4的操作过程中：

①精制好的兰索拉唑钠盐可以溶解于甲醇、乙醇或丙酮中，更好的选择是甲醇或乙醇，最好的选择是乙醇。

②溶解时加入的水量为有机溶剂的0.5-1倍，最好不超过1倍。

③溶解温度控制在35-55℃，最好的选择是控制在45-50℃。

④加入的活性炭量为兰索拉唑的1％-5％，最好选择5％。

⑤最终加入的水量为有机溶剂的2-4倍，最好选择3-3.5倍。

⑥调节pH时，pH值控制在7-9，更好的选择是控制在7.5-8.5，最好控制在7.6-8.0。