CN113582973B - 一种硫醚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种硫醚的制备方法，包括以下步骤：（a）在碱性条件下，使卤代烷基吡啶衍生物或其盐与2‑巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；（b）使步骤（a）中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化。采用所述方法制备得到的硫醚含水量低且含水量均匀，硫醚纯度高，有利于后续硫醚不对称氧化反应中的反应体系含水量的控制，确保不对称氧化反应的高选择性及可重现性。另外，本发明提供硫醚的制备方法工艺简单、重现性好、更有利于大规模生产。

Description

一种硫醚的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及一种用于药物合成的前体硫醚的制备方法。
背景技术
质子泵抑制剂（PPI）是临床常用药物之一，作为H+-K+-ATP酶抑制剂，其抑制胃壁细胞内质子泵驱动的H+分泌，阻断了胃酸分泌的最后通道。与传统胃酸抑制药物相比，PPI具有抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌、及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌等特点。国内目前已上市的拉唑类药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑，其中后三种属于第二代质子泵抑制剂，具有起效更快、抑酸效果更好、能24小时持续抑酸、个体差异少、与其他药物相互作用少等优点。
上述拉唑类药物的化学结构式中均含有手性的亚砜结构，一般由其非手性前体硫醚氧化而来。光学纯药物与其消旋体药物相比，往往具有更佳的药用价值，开发光学纯药物是延长药品生命周期的一种策略。现有技术中已有众多由硫醚经不对称氧化制备得到光学纯拉唑的研究报道。
由硫醚经不对称氧化制备得到光学纯拉唑，通常的氧化条件采用D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、碱、过氧化物、水，如在中国专利申请公开文本CN111635393A、CN101098867B等中所披露的。采用该氧化条件的效果与多种因素有关，其中的一个因素为反应体系中的水含量，如在CN110041307A、CN110627771A等中均有报道。
CN101098867B公开了一种艾普拉唑硫醚不对称氧化的方法，其中氧化体系中水量与硫醚的摩尔比为1:1。CN110627771A中披露了开发一个能严格控制艾司奥美拉唑硫醚水分的工艺是该原料药的研究难点。也提到了专利CN107892683A中缩合反应完毕后滴加水使产品析晶的方法析出固体状态较差，容易呈油结块，且产品与水产生水合物，干燥无法除去水分。并且CN107892683A公开的硫醚的收率高于100%。
文献“赵姗姗、卢华、张月成、赵继全，D(-)-二吡啶甲基酒石酸酰胺在不对称氧化合成埃索美拉唑中的应用[J]，分子催化，2012，26（01）：46-51”对艾司奥美拉唑的不对称氧化进行了详细研究，采用了手性的D-酒石酸酰胺配体替代常用的酒石酸二乙酯，研究表明当水分为0.05~0.1mol时具有较好的ee值，当水分过高或过低，转化率及ee值效果差，同样表明了水分对硫醚的不对称氧化具有重要的影响。
CN1048245C披露了艾普拉唑硫醚的制备方法，该方法存在的问题是收率低、纯度低。CN100393712C所披露的艾普拉唑硫醚的制备方法，后处理繁琐并有表面活性剂残留的风险。CN103073536B、CN104650039A的技术方案均为反应结束后向反应液中加水，所得硫醚产品易包裹水，尤其是扩大生产时（如2-巯基苯并咪唑或其衍生物投料量1 kg以上），产品含水量不易控制，分层取样显示产品含水量极其不均，无法准确确定产品的含水量，进而影响下一步不对称氧化反应。CN104650039A公开硫醚的收率高于100%。
因此，在硫醚不对称氧化反应中，反应体系中水含量对反应结果有重要的影响，严格控制反应体系中水的含量对反应结果具有重要的意义。从控制水含量考虑，硫醚的含水量控制是控制不对称氧化反应体系含水量的一个重要方面。
因此，开发含水量稳定及含水量均匀的硫醚的制备方法非常必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫醚的制备方法。采用该方法制备得到的硫醚含水量低且含水量均匀，硫醚纯度高，有利于后续硫醚不对称氧化反应中的反应体系含水量的控制，确保不对称氧化反应的高选择性及可重现性。另外，本发明提供硫醚的制备方法工艺简单、重现性好、更有利于大规模生产。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种如式I所示的硫醚的制备方法，其包括以下步骤：
（a）在碱性条件下，使卤代烷基吡啶衍生物或其盐与2-巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；
（b）使步骤（a）中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化；
Figure 909926DEST_PATH_IMAGE001
I
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8任选地选自H、CHmHalqOp(CH2)nOr、或
Figure 948289DEST_PATH_IMAGE002
；m = 0~3，q = 0~3，p = 0~1，n = 0~6，r = 0~1，且m+q = 3；Hal表示卤素；X选自C或N，当X为N时，R5不存 在。
在本发明的化学结构中，
Figure 505303DEST_PATH_IMAGE003
表示原子间的连接键。
优选地，所述卤代烷基吡啶衍生物如式II所示，所述2-巯基苯并咪唑衍生物如式III所示：
Figure 961824DEST_PATH_IMAGE004
Figure 359307DEST_PATH_IMAGE005
II III
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8以及X如前所定义，R9选自卤素。
优选地，R9选自Cl、Br或I。
优选地，上述步骤（b）中所述第一析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，并保温。
进一步优选地，在所述第一析晶步骤中，所述水与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的重量比为8~12:1。具体地，在所述第一析晶步骤中，所述水与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的重量比可以选择12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
优选地，在所述第一析晶步骤中，所述保温的时间为0.5 h~1 h。
优选地，上述步骤（b）中所述第二析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，添加完毕后降温至10°C~20°C，并保温。
优选地，在所述第二析晶步骤中，所述水与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的重量比为2~5:1。具体地，在所述第二析晶步骤中，所述水与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的重量比可以选择5:1、4:1、3:1、2:1、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
优选地，在所述第二析晶步骤中，所述保温的时间为0.5 h~1 h。
具体地，所述第一析晶步骤和所述第二析晶步骤中所添加的水的温度可以选择35°C、36°C、37°C、38°C、39C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
具体地，所述第一析晶步骤和所述第二析晶步骤中保温时间可以选择0.5 h、0.6h、0.7 h、0.8 h、0.9 h、1 h、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
优选地，所述卤代烷基吡啶衍生物或其盐与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的摩尔比为1~1.2:1。具体地，所述卤代烷基吡啶衍生物或其盐与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的摩尔比可以选择1:1、1.1:1、1.2:1、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
优选地，所述2-巯基苯并咪唑衍生物与所述水溶性有机溶剂的重量比为1:7~10。具体地，所述2-巯基苯并咪唑衍生物与所述水溶性有机溶剂的重量比可以选择1:7、1:8、1:9、1:10、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
所述卤代烷基吡啶衍生物的盐可以选自卤代烷基吡啶衍生物的无机酸盐和/或有机酸盐。优选地，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的至少一种。更优选地，所述无机酸盐选自盐酸盐。优选地，所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、对羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐中的至少一种。更优选地，所述有机酸盐选自乙酸盐。
优选地，上述步骤（a）中的所述碱性条件使得反应中所述2-巯基苯并咪唑衍生物与游离的氢氧根的摩尔比为1:1~1.8。具体地，上述步骤（a）中的所述碱性条件使得反应中所述2-巯基苯并咪唑衍生物与游离的氢氧根的摩尔比可以选择1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。
本发明中，所述“游离的氢氧根”是指未被消耗的氢氧根。在添加碱金属的氢氧化物提供碱性条件时，所添加的碱金属的氢氧化物有可能会因为发生中和反应而被消耗，未被消耗的部分即视为游离状态。换言之，本发明中，上述步骤（a）中的所述碱性条件使得反应中所述2-巯基苯并咪唑衍生物与未被消耗的氢氧根的摩尔比为1:1~1.8。
所述碱性条件可以通过添加碱金属的氢氧化物提供。优选地，所述碱金属选自锂、钠、钾中的至少一种。更选地，所述碱金属为钠和/或钾。
优选地，上述步骤（a）中所述水溶性有机溶剂选自醇。更优选地，所述醇选自C1~C5的一元醇或二元醇。进一步优选地，所述醇为甲醇和/或乙醇。
优选地，上述步骤（a）中所述反应的温度为30°C~50°C。
优选地，上述步骤（a）中所述反应的时间为1 h~4 h。
优选地，上述步骤（b）中所述纯化包括过滤和/或洗涤和/或干燥。更选地，所述纯化包括过滤、洗涤和干燥。
优选地，所述干燥的温度为40°C~50°C，所述干燥的时间为15 h~25 h。优选地，所述干燥在真空下进行。更优选地，所述干燥使所述硫醚的含水量在3%以下。进一步优选地，所述干燥使所述硫醚的含水量在0.5%以下。
优选地，所述洗涤采用水进行。
优选地，所述硫醚选自奥美拉唑硫醚、雷贝拉唑硫醚、兰索拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚、艾普拉唑硫醚或泰妥拉唑硫醚中至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述硫醚的结构如下所示：
Figure 901278DEST_PATH_IMAGE006
Figure 776830DEST_PATH_IMAGE007
奥美拉唑硫醚 兰索拉唑硫醚
Figure 805966DEST_PATH_IMAGE008
Figure 656241DEST_PATH_IMAGE009
泮托拉唑硫醚 雷贝拉唑硫醚
Figure 403617DEST_PATH_IMAGE010
Figure 833593DEST_PATH_IMAGE011
艾普拉唑硫醚 泰妥拉唑硫醚
作为一种具体的实施方案，本发明提供的如式I所示的硫醚的制备方法包括以下步骤：
（a）在碱性条件下，使卤代烷基吡啶衍生物或其盐与2-巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；
（b）使步骤（a）中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化；其中，所述第一析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，并保温；所述第二析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，添加完毕后降温至10°C~20°C，并保温。
作为另一种具体的实施方案，本发明提供的如式I所示的硫醚的制备方法包括以下步骤：
（a）在碱性条件下，使如式II所示的卤代烷基吡啶衍生物或其盐与如式III所示的2-巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；
（b）使步骤（a）中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化；其中，所述第一析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，并保温；所述第二析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，添加完毕后降温至10°C~20°C，并保温；
Figure 982814DEST_PATH_IMAGE012
Figure 722100DEST_PATH_IMAGE013
II III
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8以及X如前所定义，R9选自卤素。优选地，R9选自Cl、Br或I。
作为一种具体的实施方案，选用式II所示卤代烷基吡啶衍生物的盐酸盐与式III所示2-巯基苯并咪唑衍生物反应制备硫醚，两者的摩尔比选择1:1，通过添加氢氧化钠提供碱性条件；由于盐酸盐会消耗所添加的氢氧化钠的氢氧根，因此为了使得反应体系内2-巯基苯并咪唑衍生物与游离的氢氧根的摩尔比保持在例如1:1.4，则2-巯基苯并咪唑衍生物与初始添加的氢氧化钠的氢氧根的摩尔比应该在1:2.4。
本发明至少具有如下有益效果：
（1）本发明提供的硫醚的制备方法经过两次控温析晶及晶体熟化，获得了易于干燥、含水量低且含水量均匀的硫醚，纯度大于99.0%，最大单杂控制在0.15%以下。
（2）本发明提供的硫醚的制备方法不需要减压浓缩、干燥剂干燥以及其他溶剂重结晶，克服了现有技术中硫醚产物不易过滤和干燥、含水量高且不均匀或无法析晶的问题，具有显著的优势。
（3）根据本发明提供的硫醚的制备方法制备获得的硫醚有利于后续硫醚不对称氧化反应中的反应体系含水量的控制，确保不对称氧化反应的高选择性及可重现性。
（4）本发明提供硫醚的制备方法工艺简单、重现性好、更有利于大规模生产，这对于经由硫醚的不对称氧化放大生产得到稳定的光学纯拉唑类药物具有重要的产业化意义。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制备的艾普拉唑硫醚HPLC谱图；
图2为实施例9制备的艾普拉唑硫醚HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在本发明中，奥美拉唑氯甲基吡啶是指3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶，奥美拉唑2-巯基苯并咪唑是指5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑；其他可类比，如艾普拉唑氯甲基吡啶是指3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶，艾普拉唑2-巯基苯并咪唑是指5-吡咯基-2-巯基苯并咪唑。
若无具体限定或特殊说明，本发明的实施例中涉及到的原料和试剂可以来自市售产品。
若无具体限定或特殊说明，本发明的操作在室温下操作，室温意指20°C~30°C的温度范围。
在本发明的一些实施例中，反应制备硫醚的过程中会伴随有固体的析出。
本发明的实施例中，产物纯度检测的方法、仪器以及谱图采集参数列于表1中：
表1 产物纯度检测手段和参数
Figure 707505DEST_PATH_IMAGE015
在本发明的实施例中，产物的含水量的测试方法列于表2中：
表2 产物的含水量的测试方法
试剂 无水甲醇、费休氏试液
仪器 卡氏水分滴定仪、分析天平
标定 精密称取纯化水10 mg~30 mg，用水分滴定仪直接测定，连续3次RSD不得大于1.0%。
测定 精密称取本品适量，溶剂为无水甲醇，用水分滴定仪直接测定，平行测定两份。
实施例1
将艾普拉唑氯甲基吡啶盐酸盐20.01 g溶解在60 ml的甲醇中，备用。室温下，将艾普拉唑2-巯基苯并咪唑20.61 g、氢氧化钠9.21 g溶解在150 ml的甲醇中，搅拌使之溶解，溶解完毕，控制时间在10 min~30 min加入上述配制的甲醇溶液，加毕升温至40°C，反应2h，以乙酸乙酯为展开剂的薄层色谱法（TLC）检测确认反应完全。
反应完全后，向反应液经20 min~30min缓慢加入第一次析晶用210 ml预先加热至40°C的水，保温搅拌0.5 h；然后经10 min~15 min缓慢加入第二次析晶用预先加热至40°C的纯化水70 ml；加毕，降温至15°C，搅拌30 min后，过滤；将滤饼用纯化水洗涤至中性并置于45°C下真空干燥24 h，得固体，摩尔收率93.6%，产物艾普拉唑硫醚的主峰纯度99.81%，最大单杂0.1%，水分含量0.8%。
所得艾普拉唑硫醚的HPLC谱图如图1中所示，并将图1中的结果总结于表3中。
表3 图1中谱图的结果
保留时间（min） 峰面积 峰面积（%）
2.502 7.815 0.06
3.294 2.405 0.02
4.645 3.519 0.03
17.545 13957.581 99.81
43.640 13.475 0.10
总和 13984.80 -
实施例2
将艾普拉唑氯甲基吡啶盐酸盐23.5 g溶解在70 ml的甲醇中，备用。室温下，将艾普拉唑2-巯基苯并咪唑20.5 g、氢氧化钠8.5 g溶解在110 ml的甲醇中，搅拌使之溶解，溶解完毕，控制时间在10 min~30 min加入上述配制的甲醇溶液，加毕升温至35°C，反应3 h，TLC检测反应完全。
反应完全后，向反应液经20 min~30 min缓慢加入第一次析晶用150 ml预先加热至35°C的水，保温搅拌45 min；然后经10 min~15 min缓慢加入第二次析晶用预先加热至35°C的纯化水45 ml，加毕，降温至10°C，搅拌45 min后，过滤；将滤饼用纯化水洗涤至中性并置于45°C下真空干燥18 h。所得艾普拉唑硫醚的HPLC结果与实施例1中类似，检测水分含量1.3%。
实施例3
将艾普拉唑氯甲基吡啶盐酸盐22.05 g溶解在70 ml的乙醇中，备用。室温下，将艾普拉唑2-巯基苯并咪唑20.5 g、氢氧化钾15 g溶解在180 ml的乙醇中，搅拌使之溶解，溶解完毕，控制时间在25 min~30 min加入上述配制的乙醇溶液，加毕升温至45°C，反应2 h，TLC检测反应完全。
反应完全后，向反应液经20 min~30 min缓慢加入第一次析晶用240 ml预先加热至45°C的水，保温搅拌1 h；然后经10 min~15 min缓慢加入第二次析晶用预先加热至45°C的纯化水100 ml，加毕，降温至20°C，搅拌1 h后，过滤；将滤饼用纯化水洗涤至中性并置于45°C下真空干燥20 h。所得艾普拉唑硫醚的HPLC结果与实施例1中类似，检测水分含量2.0%。
实施例4
按照实施例1中的方法，反应物料为泰妥拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、泰妥拉唑2-巯基苯并咪唑；其中泰妥拉唑2-巯基苯并咪唑为20.59 g，泰妥拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、氢氧化钠的用量为实施例1中对应的摩尔比计算的量，其他不变，制备泰妥拉唑硫醚。干燥后，得水分含量为1.1%的泰妥拉唑硫醚。
实施例5
按照实施例1中的方法，反应物料为雷贝拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、雷贝拉唑2-巯基苯并咪唑；其中雷贝拉唑2-巯基苯并咪唑为20.5 g，雷贝拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、氢氧化钠的用量为实施例1中对应的摩尔比计算的量，其他不变，制备雷贝拉唑硫醚。干燥后，得水分含量为1.3%的雷贝拉唑硫醚。
实施例6
按照实施例2的方法，反应物料为兰索拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、兰索拉唑2-巯基苯并咪唑；其中兰索拉唑2-巯基苯并咪唑为20.5 g，兰索拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、氢氧化钠的用量为实施例2中对应的摩尔比计算的量，其他不变，制备兰索拉唑硫醚。干燥后，得水分含量为1.5%的兰索拉唑硫醚。
实施例7
按照实施例3的方法，反应物料为泮托拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、泮托拉唑2-巯基苯并咪唑；其中泮托拉唑2-巯基苯并咪唑为20.5 g，泮托拉唑氯甲基吡啶盐酸盐、氢氧化钾的用量为实施例3中对应的摩尔比计算的量，其他不变，制备泮托拉唑硫醚。干燥后，得水分含量为2.5%的泮托拉唑硫醚。
实施例8
按照实施例1的方法，其中艾普拉唑2-巯基苯并咪唑200 g，其他物料用量按照实施例1比例换算，甲醇溶液控制在20 min~30 min加入，制备艾普拉唑硫醚。干燥后，得到艾普拉唑硫醚水分含量为0.9%，纯度99.2%，摩尔收率96.8%。
实施例9
按照实施例1的方法，其中艾普拉唑2-巯基苯并咪唑为12 kg，其他物料用量按照实施例1比例换算，甲醇溶液控制在30 min~60 min加入，干燥后，分层取样9份，测试得到艾普拉唑硫醚水分含量在0.8%~1%，主峰纯度99.82%，最大单杂0.1%，摩尔收率94.2%。所得艾普拉唑硫醚的HPLC谱图如图2中所示，并将图2中的结果总结于表4中。
分层取样具体如下：对所得艾普拉唑硫醚产物分层取样，选取不同层的不同位点取样，例如分上中下三层，每层取三个样品，共9份样品，测定样品含水量，根据不同层不同位点的含水量结果评价含水量及其均匀性。
表4 图2中谱图的结果
保留时间（min） 峰面积 峰面积（%）
2.487 5.624 0.04
3.295 2.038 0.01
4.148 2.697 0.02
4.653 2.156 0.01
17.547 15669.919 99.82
43.811 16.268 0.10
总和 15698.70 -
从各实施例中制备方法和所获得的硫醚的纯度及含水量结果可知，本发明提供的硫醚的制备方法，经过两次控温析晶及晶体熟化，获得了易于干燥、含水量低且含水量均匀的高纯度、高收率的硫醚，过程中无需减压浓缩、干燥剂干燥以及其他溶剂重结晶。由实施例8和实施例9的放大实验可以发现，在几百克以及10 kg以上规模的投料量下制备硫醚，同样能够较好地确保产物硫醚的低含水量和高纯度、高收率。
对比例1
参考中国专利申请公开文本CN104650039A中实施例6所记载的方法制备艾普拉唑硫醚，其中艾普拉唑2-巯基苯并咪唑为1 kg，其他物料用量按照比例换算。研究发现，反应液过滤困难，滤饼在45°C下真空干燥24 h。
采用与实施例9中同样的分层（或不同点）取样方法，测定和评价硫醚产物的含水量及其均匀性。结果发现，硫醚产物的含水量在1%~8%之间，可见含水量极不均匀。
实施例9中，在10 kg以上的规模下，分层取样的样品的含水量分布在0.8%~1%之间，表明所得艾普拉唑硫醚产物的含水量分布非常均匀。然而，对比例1中以现有技术中的方法在1 kg制备规模下制备硫醚，硫醚产物的含水量在1%~8%之间，可见含水量极不均匀；如果将制备规模继续放大至实施例9中的10 kg以上的规模，则产品的含水量及其分布将会更加不理想。这种含水量的极不均匀将导致无法准确计算后续不对称氧化水的添加量，从而造成不对称氧化反应重现性低。
以上所述，仅是本发明的几个示例性实施例，并非对本发明做任何形式的限制。虽然本发明以较佳的实施例揭示如上，然而并非用以限制本发明。任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于本发明技术方案范围内。

Claims (6)

1.一种如式I所示的硫醚的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)在碱性条件下，使卤代烷基吡啶衍生物或其盐与2-巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；所述碱性条件使得反应中所述2-巯基苯并咪唑衍生物与游离的氢氧根的摩尔比为1:1～1.8；
所述卤代烷基吡啶衍生物或其盐与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的摩尔比为1～1.2:1；
所述2-巯基苯并咪唑衍生物与所述水溶性有机溶剂的重量比为1:7～10；
(b)使步骤(a)中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化；
所述第一析晶步骤包括：在搅拌下向反应液中添加35℃～45℃的水，并保温；所述水与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的重量比为8～12:1；所述保温的时间为0.5h～1h；
所述第二析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35℃～45℃的水，添加完毕后降温至10℃～20℃，并保温；所述水与所述2-巯基苯并咪唑衍生物的重量比为2～5:1；所述保温的时间为0.5h～1h；
Figure FDA0003523270460000011
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8任选地选自H、CHmHalqOp(CH2)nOr、或
Figure FDA0003523270460000012
m＝0～3，q＝0～3，p＝0～1，n＝0～6，r＝0～1，且m+q＝3；Hal表示卤素；X选自C或N，当X为N时，R5不存在。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫醚为艾普拉唑硫醚。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述卤代烷基吡啶衍生物的盐选自无机酸盐和/或有机酸盐；
所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的至少一种；
所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、对羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述碱性条件通过添加碱金属的氢氧化物提供；所述碱金属选自锂、钠、钾中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述水溶性有机溶剂选自醇；所述醇选自C1～C5的一元醇或二元醇。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述纯化包括过滤和/或洗涤和/或干燥；
所述干燥的温度为40℃～50℃，所述干燥的时间为15h～25h；
所述干燥使所述硫醚的含水量在3％以下。
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