CN104311625A - 一种醋酸氟轻松中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种醋酸氟轻松中间体即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制备方法，以化合物I即11α-羟基-ADD为起始原料，经消除反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应，溴代环氧反应和置换反应制得。本发明使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产；通过线路设计优化，避开了传统工艺在有21位醋酸酯存在的情况下进行9(11)位双键环氧反应，避免了21醋酸酯的水解，极大的提高了该步中间体的质量和收率，降低了整体生产成本。

Description

一种醋酸氟轻松中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的化学合成方法，具体涉及一种醋酸氟轻松中间体即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制备方法。

背景技术

醋酸氟轻松，又名氟轻松，肤轻松，英文名Fluocinolone Acetonide，化学名为：11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，其结构式如下：

是一种肾上腺皮质激素类药，适用于对糖皮质激素有效的皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。

化合物21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮作为合成醋酸氟轻松的最重要的中间体其成本高低直接决定了醋酸氟轻松的成本。目前化合物21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮主要是以泼尼松龙为起始原材料，经21位羟基酯化保护，11位羟基消除反应，9(11)位溴化环氧制得化合物21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4,-二烯-3,20-二酮，其反应路线如下：

该方法存在起始原料泼尼松龙的价格较高，且该物质在溶解状态下易发生重排，给反应操作带来了极大的不方便；而在21位醋酸酯存在的情况下进行消除副反应较多，致使这步收率很难做到理想状态；同样在有21位醋酸酯存在的情况下进行溴化环氧反应也会不可避免的致使部分21位醋酸酯发生水解反应，致使最终的精制收率不高，从而造成用这种方法制备的21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮成本居高不下，直接决定了醋酸氟轻松的成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物的化学合成方法，具体涉及一种醋酸氟轻松中间体即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4,-二烯-3,20-二酮的制备方法，它使用相对比较便宜的起始原料，避开了溶清状态下易发生重排的底物泼尼松龙，并且避开了在21位有醋酸酯存在的情况下进行9(11)位双键环氧反应，并简化了多步保护和脱保护，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：一种醋酸氟轻松中间体的制备方法，以化合物I即11α-羟基-ADD为起始原料，包括以下步骤：

a)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用卤代试剂和消除试剂对11位α羟基进行消除，反应得化合物II；具体为，将化合物I投入消除溶剂中，搅拌，控制温度，慢慢加入卤代试剂搅拌10～15min，再通入消除试剂，恒温反应1～1.5h，反应毕，水析，过滤干燥，得化合物II；

b)氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下与氰化试剂反应，得化合物III；具体为，将化合物II投入氰化溶剂中，投入氰化试剂，搅拌控制温度，加入第一催化剂水溶液，控温反应20～40h，反应毕，水析，出料过滤，干燥，得化合物III；

c)硅烷氧基保护反应：将化合物III加入保护溶剂中，在有机碱存在下与硅烷氧基试剂反应，得化合物IV；具体为，将化合物III投入保护溶剂中，投入有机碱，搅拌控制温度，滴加硅烷氧基试剂，3～4h滴加完毕，滴毕在反应温度下保温反应0.5～1h，保温毕，加入水终止，分液，油层浓缩至干，水析，出料过滤，干燥，得化合物IV；

d)分子内亲核取代反应：将化合物IV加入取代溶剂中，与氨基碱金属试剂反应，得化合物V；具体为，氮气保护下，将化合物IV投入取代溶剂中，搅拌控制温度，滴加氨基碱金属试剂，4～8h滴加完毕，滴毕在反应温度下保温反应0.5～1h，保温毕，加入盐酸终止，分液，油层浓缩至干，水析，出料过滤，干燥，得化合物V；

e)溴化环氧反应：将化合物V加入环氧溶剂中，在第二催化剂作用下，与溴化剂和无机碱反应，得化合物VI；具体为，将化合物V投入到环氧溶剂中，搅拌，控制温度，加入溴化剂，慢慢滴加第二催化剂水溶液，滴加毕，恒温反应3h，反应毕加入亚硫酸钠水溶液接着加入无机碱水溶液室温搅拌10h，用冰醋酸调PH为中性，减压浓缩至无溶剂气味，水析，过滤干燥，得化合物VI；

f)置换反应：将化合物VI加入置换溶剂中，与有机醋酸盐反应得化合物VII；具体为，将化合物VI投入置换溶剂中，加入有机醋酸盐，搅拌控制温度，恒温反应15～25h，反应毕，水析出料过滤，干燥，得化合物VII即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。

其工艺路线如下：

进一步的，所述消除溶剂为烷基胺类、吡啶类、咪唑类、吡咯类中的一种或多种；所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三氯氧磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；所述消除试剂为二氧化硫；所述消除反应的反应温度为-70～20℃。

进一步的，所述氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为0～50℃。

进一步的，所述保护溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度为0～60℃。

进一步的，所述取代溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、低级芳香烃中的一种或多种；所述氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-10～50℃。

进一步的，所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10～60℃。

进一步的，所述置换溶剂为冰醋酸、低级脂肪酮、DMF中的一种或多种；所述有机醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠中的一种或两种；所述置换反应的反应温度为0～80℃。

与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。

本发明通过线路的设计优化，避开了溶清状态下易发生重排的底物泼尼松龙。

本发明通过线路的设计优化，避开了在21位醋酸酯存在的情况下进行消除，使得副反应大大减少，提高了消除反应的收率和质量。

本发明通过线路设计优化，避开了传统工艺在有21位醋酸酯存在的情况下进行9(11)位双键环氧反应，避免了21醋酸酯的水解，极大的提高了该步中间体的质量和收率，降低了整体生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明一种醋酸氟轻松中间体的制备方法作进一步的详细说明。

实施例1

取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加入2-甲基吡啶300ml，化合物I即11α-羟基-ADD 100g，室温搅拌10～15min，降温至-20℃，分批向反应液中加入的五氯化磷20g，搅拌10～15min，再向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-20～-10℃，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II 92g，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17二酮，质量收率：92％，HPLC纯度：98％。

往一洁净四口反应瓶中依次加入200ml甲醇、100ml丙酮氰醇、200.0g化合物II，搅拌均匀后，加入10wt％的碳酸钾水溶液200ml，体系控温于40～50℃反应30h，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 210g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮，质量收率：105％，HPLC纯度为97.8％。

往一洁净干燥的四口反应瓶中依次加入250ml三氯甲烷、100.0g化合物III、52g咪唑，搅拌均匀后，控温至30℃到40℃，缓慢滴加210g氯甲基二甲基溴硅烷，3～4h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。往反应体系滴加200ml水中，搅拌0.5h，分液。三氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 130.0g，即17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：130％，HPLC纯度为97.1％。

氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入600ml四氢呋喃、100.0g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至-10℃到0℃，缓慢滴加358ml2mol/L的二异丙基胺基锂，约4～6h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤10℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 81g，即21-氯-17a-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：81.0％，HPLC纯度为97.0％。

向三口反应瓶中加入丙酮1000ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V50g，降温至0℃左右，加入溴化二甲基溴代硫50g，继续搅拌10min，滴加3wt％硫酸水溶液200ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入10wt％亚硫酸钠水溶液100ml，接着加入10wt％碳酸钠水溶液600ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，负压浓缩至无丙酮，加入水1000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 48.5g，即21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率97％，HPLC纯度95％。

往一洁净干燥的四口反应瓶中依次加入350ml二甲基甲酰胺(DMF)、70g化合物VI、28g醋酸钾，搅拌均匀后，体系升温至70℃～80℃，保温反应15小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加700ml水，滴加完毕后继续搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物VII 70g，即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，收率：100.0％，HPLC纯度大于96.0％。

实施例2

取三口反应瓶，通入氮气保护，在反应瓶中加入吡啶300ml，化合物I即11α-羟基-ADD 100g，室温搅拌10～15min，降温至15℃，向反应液中加入的N-溴代丁二酰亚胺54g，搅拌10～15min，向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在10～15℃，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II 95g，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17二酮，质量收率：95％，HPLC纯度：98％。

往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入300ml丙酮、120ml丙酮氰醇、200.0g化合物II，搅拌均匀后，加入10wt％的碳酸钠溶液150ml，体系控温于40～50℃反应20h，TLC检测原料不再减少。向反应体系滴加1000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 208g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮,质量收率：104％，HPLC纯度97.5％。

往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入600ml甲苯、100g化合物III、54g三乙胺，搅拌均匀后，控温至50℃到60℃，缓慢滴加70g氯甲基二甲基氯硅烷，约4h滴加完毕，保温反应1h，TLC检测无原料剩余。向反应体系滴加200ml水，搅拌1h。分液，甲苯层浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 131g，即17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：131％，HPLC纯度为97.4％。

氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入700ml二甲基四氢呋喃、100g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至10℃到15℃，缓慢滴加358ml2mol/L二异丙基胺基锂，约5h滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 82g，即21-氯-17a-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：82.0％，HPLC纯度为97.3％。

向三口反应瓶中加入二甲基甲酰胺250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，降温至-5℃左右，加入二溴海因45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钠水溶液200ml，15～20℃反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 47g，即21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率94％，HPLC纯度97％。

往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入460ml冰醋酸、70g化合物VI、30g醋酸钠、24ml水，搅拌均匀后，体系升温至30℃～40℃，保温反应30小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加1500ml水，滴加完毕后继续搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物VII 69g，即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率：98.5％，HPLC纯度为97％。

实施例3

取三口反应瓶，通入氮气保护，在反应瓶中加入二异丙胺400ml，化合物I即11α-羟基-ADD，室温搅拌10～15min，降温至-10℃，向反应液中加入的N-氯代丁二酰亚胺50g，搅拌10～15min，向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-10～-5℃以下，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II 94g，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17二酮，质量收率：94％，HPLC纯度：98％。

往一洁净四口反应瓶中依次加入200ml甲醇、160g氰化钠、200.0g化合物II，体系控温于0～10℃，搅拌均匀后，滴加入128ml冰醋酸，体系控温于10～20℃反应40h，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 210g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮，质量收率：105％，HPLC纯度为97.8％。

往一洁净干燥的四口反应瓶中依次加入300ml二氯甲烷、100.0g化合物III、100ml DBU，搅拌均匀后，控温至0℃到10℃，缓慢滴加300g氯甲基二甲基碘硅烷，3～4h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。往反应体系滴加200ml水中，搅拌0.5h，分液。二氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 128.0g，即17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：128％，HPLC纯度为97.1％。

氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入800ml环己烷、100.0g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至40℃到50℃，缓慢滴加358ml 2mol/L二异丙基胺基锂，约4～6h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤10℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 79g，即21-氯-17α-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：79.0％，HPLC纯度为96.0％。

向三口反应瓶中加入四氢呋喃250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，降温至10～20℃，加入N-溴代丁二酰亚胺45g，继续搅拌10min，滴加2wt％对甲苯磺酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钾水溶液200ml，15～20℃搅拌反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 47g，即21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，重量收率94％，HPLC纯度97％。

往一洁净干燥的四口反应瓶中依次加入210ml丙酮、70g化合物VI、28g醋酸钾，搅拌均匀后，体系控温至0℃～30℃，保温反应50h。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加500ml水，滴加完毕后继续搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物VII 65g，即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，收率：92.9％，HPLC纯度大于98.0％。

实施例4

取三口反应瓶，通入氮气保护，在反应瓶中加入咪唑50g，化合物I即11α-羟基-ADD，室温搅拌10～15min，降温至-15℃，向反应液中加入三氯氧磷54g，搅拌10～15min，向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-10～-5℃以下，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II 94g，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，质量收率：94％，HPLC纯度：98％。

往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入300ml乙醇、180g氰化钾、200.0g化合物II，体系控温于0～5℃，搅拌均匀后，滴加入80ml磷酸，体系控温于10～20℃反应20h，TLC检测原料不再减少。向反应体系滴加1000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 204g，即17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮，质量收率：102％，HPLC纯度：97.5％。

往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入600ml苯、100g化合物III、100ml 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀后，控温至40℃到45℃，缓慢滴加70g氯甲基二甲基氯硅烷，约4h滴加完毕，保温反应1h，TLC检测无原料剩余。向反应体系滴加200ml水，搅拌1h。分液，苯层浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 128g，即17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：128％，HPLC纯度：96.4％。

氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入800ml甲苯、100g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至10℃到15℃，缓慢滴加358ml 2mol/L二异丙基胺基锂，约5h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 82g，即21-氯-17a-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：82.0％，HPLC纯度：97.3％。

向三口反应瓶中加入二氧六环250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，降温至-10℃左右，加入五溴化磷45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入1wt％氢氧化钾水溶液200ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 47.5g，即21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率95％，HPLC纯度：97％。

往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入460ml冰醋酸、70g化合物VI、40g醋酸钾、24ml水，搅拌均匀后，体系升温至55℃～60℃，保温反应20h。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加1500ml水，滴加完毕后继续搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物VII 69g，即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率：98.5％，HPLC纯度：97％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于，以化合物I即11α-羟基-ADD为起始原料，化合物I的化学式为： 

包括以下步骤： 

a)消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用卤代试剂和消除试剂对11位α羟基进行消除，反应得化合物II，化合物II的化学式为： 

b)氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下与氰化试剂反应，得化合物III，化合物III的化学式为： 

c)硅烷氧基保护反应：将化合物III加入保护溶剂中，在有机碱存在下与硅烷氧基试剂反应，得化合物IV，化合物IV的化学式为： 

d)分子内亲核取代反应：将化合物IV加入取代溶剂中，与氨基碱金属试剂反应，得化合物V，化合物V的化学式为： 

e)溴化环氧反应：将化合物V加入环氧溶剂中，在第二催化剂作用下，与溴化剂和无机碱反应，得化合物VI，化合物VI的化学式为： 

f)置换反应：将化合物VI加入置换溶剂中，与有机醋酸盐反应得化合物VII，即21-醋酸酯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，化合物VII的化学式为： 

。

2.根据权利要求1所述的醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于，所述消除溶剂为烷基胺类、吡啶类、咪唑类、吡咯类中的一种或多种；所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三氯氧磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；所述消除试剂为二氧化硫；所述消除 反应的反应温度为-70～20℃。 

3.根据权利要求1所述的醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于，所述氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为0～50℃。 

4.根据权利要求1所述的醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于，所述保护溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度为0～60℃。 

5.根据权利要求1所述的醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于，所述取代溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、低级芳香烃中的一种或多种；所述氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-10～50℃。 

6.根据权利要求1所述的醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于，所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10～60℃。 

7.根据权利要求1所述的醋酸氟轻松中间体的制备方法，其特征在于， 所述置换溶剂为冰醋酸、低级脂肪酮、DMF中的一种或多种；所述有机醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠中的一种或两种；所述置换反应的反应温度为0～80℃。