CN104231031A - 一种曲安奈德的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种曲安奈德的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，经第一次消除反应，氧化反应，缩合反应，还原反应，第二次消除反应，水解反应，环氧反应，上氟反应，制得得终产物IX，9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德。本发明使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产；简化了多步保护和脱保护的操作，大大缩短了合成路线，降低了生产成本；基本阻止三位羰基在还原过程中被同时还原的可能性，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量。

Description

一种曲安奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种曲安奈德的制备方法。

背景技术

曲安奈德(曲安缩松)，英文名Triamcinolone acetonide，化学名为：9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种常见的皮肤病用药，主治过敏性与炎症性疾病，其作用与氢化可的松相似，外用适应于氢化可的松无效的湿疹皮炎类疾病和较小范围的银屑病等，注射剂可用于疤痕疙瘩、囊肿性痤疮、盘状红斑狼疮、斑秃等小片损害的局部注射；还可用于关节腔内局部注射。

化合物曲安奈德的制备，目前的生产工艺主要是以醋酸四烯物经氧化反应，缩合反应，环氧反应，上氟反应得醋酸曲安奈德，其反应式如下：

醋酸曲安奈德再经水解制得曲安奈德，其反应式如下：

该方法存在起始原料醋酸四烯物的价格较高，且在9(11)位环氧反应时由于21位有醋酸酯的存在会部分水解，会严重影响该步的收率和质量，致使用这种方法制备的曲安奈德成本居高不下。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物曲安奈德的制备方法，它使用相对比较便宜的起始原料，避开了在21位有醋酸酯存在的情况下进行9(11)位双键环氧反应，采用选择性还原技术，并简化了多步保护和脱保护，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：一种曲安奈德的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以下步骤：

A)第一次消除反应：将化合物I加入有机碱中，用卤代试剂和消除试剂对17位ɑ羟基进行消除，反应得化合物II；具体为，将化合物I投入有机碱中，搅拌，控制温度，慢慢加入卤代试剂搅拌10～15min，再通入消除试剂，恒温反应1～1.5h，反应毕，水析，过滤干燥，得化合物II；

B)氧化反应：将化合物II加入氧化溶剂中，在第一催化剂的作用下用氧化剂对16(17)位双键进行阶段性氧化，反应得化合物III；具体为，将化合物II投入氧化溶剂中，搅拌，控制温度，加入第一催化剂，滴加氧化剂，反应毕，加入偏重亚硫酸钠水溶液中止，分层，溶剂层减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物III；

C)缩合反应：将化合物III加入缩合剂中，在第二催化剂的作用下对16,17位双羟物进行缩合，反应得化合物IV；具体为，将化合物III投入到缩合剂中，搅拌控制温度，加入第二催化剂，恒温反应1h，反应毕，加入碳酸钠水溶液调PH至中性，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物IV；

D)还原反应：将化合物IV加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位酮基进行选择性还原，反应得化合物V；具体为，将化合物IV投入到还原溶剂中，搅拌，控制温度，加入保护剂，分批加入还原剂，反应毕，加入冰醋酸调PH至6～7，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物V；

E)第二次消除反应：将化合物V加入消除溶剂中，加入有机碱，用磺化试剂和消除试剂对11位β羟基进行消除，反应得化合物VI；具体为，将化合物V投入到消除溶剂中，加入有机碱，搅拌，控制温度，慢慢加入磺化试剂，搅拌5～10min，再通入消除试剂，恒温反应30min，反应毕，水析，过滤干燥，得化合物VI；

F)水解反应：将化合物VI加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得化合物VII；具体为，将化合物VI投入到水解溶剂中，氮气保护，搅拌，控制温度，快速滴入无机碱，控温反应1h，反应毕，加入冰醋酸调PH至中性，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物VII；

G)环氧反应：将化合物VII加入环氧溶剂中，加入第三催化剂，用溴化剂和无机碱对9(11)双键进行溴化环氧，反应得化合物VIII；具体为，将化合物VII投入到环氧溶剂中，搅拌，控制温度，加入溴化剂，慢慢滴加催化剂，滴加毕，恒温反应3h，反应毕加入亚硫酸钠水溶液接着加入无机碱水溶液室温搅拌10h，用冰醋酸调PH为中性，减压浓缩至无溶剂气味，水析，过滤干燥，得化合物VIII；

H)上氟反应：将化合物VIII加入氢氟酸溶液中进行上氟，反应得终产物IX，即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德；具体为，将化合物无VIII投入到氢氟酸溶液中，恒温反应10h，反应毕将反应液加入到冰水中水析，用氨水调PH＝6.5～7，抽虑干燥，得目标化合物IX粗品，将化合物IX粗品投入到甲醇和二氯甲烷中，溶清，加入活性炭脱色，重结晶，过滤干燥，得化合物IX成品，即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德。

其工艺路线如下：

进一步的，所述有机碱为烷基胺类、吡啶类、咪唑类、吡咯类中的一种或多种；所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三氧氯磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；所述消除试剂为二氧化硫；所述第一次消除反应的反应温度为-70～20℃，优选-20～15℃。

进一步的，所述氧化溶剂为低级脂肪酮、低级卤代烃中的一种或多种；所述第一催化剂为甲酸、甲醛、乙酸等低级脂肪酸中的一种或多种；所述氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、四氧化锇、过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的反应温度为-30～30℃，优选-10～10℃。

进一步的，所述缩合试剂为丙酮；所述第二催化剂为高氯酸、浓硫酸、对甲苯磺酸等有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述缩合反应的反应温度为0～60℃，优选20～45℃。

进一步的，所述还原溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷等低级脂肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述保护剂为氯化锌、氯化镍、氯化钙、氯化镁、氯化铁、四氯化钛等路易斯酸中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钾、氢化铝锂、氢化铝、氢化钠中的一种或多种；所述还原反应的反应温度为-40～40℃，优选-10～15℃。

进一步的，所述消除溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种；所述磺化试剂为芳香类磺酰氯；所述第二次消除反应的反应温度为-40～40℃，优选-10～15℃。

进一步的，所述水解溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷等低级脂肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为-40～40℃，优选-10～15℃。

进一步的，所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第三催化剂为高氯酸、浓硫酸、对甲苯磺酸等有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10～60℃，优选0～20℃。

进一步的，所述氢氟酸溶液为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40～60℃，优选-10～20℃。

与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。

本发明通过对氧化催化剂的使用，基本阻止其羟基进一步被氧化，使得副反应大大减少，提高了氧化反应的收率和质量。

本发明采用选择性还原技术，通过线路的设计优化，避开了传统工艺的必须优先保护20位羰基才能还原11位羰基的局限，利用16,17位缩酮基团和21位醋酸酯对20位酮基进行空间位置的包夹实现了直接对11位的选择性还原，简化了多步保护和脱保护的操作，大大缩短了合成路线，降低了生产成本。

本发明通过对还原保护剂的使用，基本阻止三位羰基在还原过程中被同时还原的可能性，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量。

本发明通过线路设计优化，避开了传统工艺在有21位醋酸酯存在的情况下进行9(11)位双键环氧反应，避免了21醋酸酯的水解，极大的提高了该步中间体的质量和收率，降低了整体生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明一种化合物曲安奈德的制备方法作进一步的详细说明。

实施例1

取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加入2-甲基吡啶300ml，醋酸泼尼松100g，室温搅拌10～15min，降温至-20℃，分批向反应液中加入的五氯化磷20g，搅拌10～15min，再向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-20～-10℃，时间约1.5-2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II92g，即21-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，质量收率：92％，HPLC纯度：98％。

向反应瓶中加入丙酮1000ml，化合物II50g，室温搅拌下溶清，加入甲醛10ml，降温至-10～-5℃，将高锰酸钾溶液(称取高锰酸钾24g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温，反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层45～50℃负压浓缩丙酮至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物III47.5g，即16,17ɑ-二羟基孕甾-1,4,-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：95％，HPLC纯度：97％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加丙酮750ml，化合物III50ml，搅拌20min，加入浓硫酸1.5ml，然后升温至40～45℃下反应1h，反应完全后，向反应液中加入碳酸钾溶液(2.5g碳酸钾溶于25ml水中)，调节PH＝6～7，转入浓缩瓶中，反应瓶用少量丙酮洗涤，合并反应液，开始负压浓缩至干，加水750ml析晶，过滤，烘干，得化合物IV50.5g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：101％，HPLC纯度：96％。

向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物IV50g，无水氯化锌30g，搅拌下完全溶清，降温至10～15℃左右，分批缓慢向反应液中加入硼氢化钾固体8g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH不变，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物V48.5g，即11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率97％，HPLC纯度96％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，加入二甲基甲酰胺300ml，吡啶100ml，化合物V50g，搅拌不能全溶，降温至-10℃左右，加入对乙氧基苯磺酰氯50g，加入后搅拌约3～4min，通入二氧化硫约2g，反应液慢慢溶清，反应毕，将反应液慢慢倒入降温至0℃的3000ml水中，析晶，搅拌30min，0℃以下静置3h以上，过滤，水洗至中性，烘干，得化合物VI46g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率92％，HPLC纯度96％。

向三口反应瓶中加入甲醇500ml，二氯甲烷200ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI50g，搅拌溶清，降温至-10℃左右，向反应液中滴加氢氧化钾甲醇溶液(4g氢氧化钾溶解于100ml甲醇中)，反应1h，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得化合物VII42g，即21-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，重量收率：84％，HPLC纯度96％。

向三口反应瓶中加入丙酮1000ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VII50g，降温至0℃左右，加入溴化二甲基溴代硫50g，继续搅拌10min，滴加3wt％硫酸水溶液200ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入10wt％亚硫酸钠水溶液100ml，接着加入10wt％碳酸钠水溶液600ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，负压浓缩至无丙酮，加入水1000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VIII48.5g，即21-羟基-9,11-环氧-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,-三烯-3,20-二酮，重量收率97％，HPLC纯度95％。

向聚四氟反应瓶中投入58wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液550ml，搅拌，降温至-10℃以下，投入化合物VIII50g，于-10～-5℃恒温搅拌反应15h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得终产物IX粗品48.5g，即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得曲安奈德成品43g，重量收率86％，HPLC纯度99％以上。

实施例2

取三口反应瓶，通入氮气保护，在反应瓶中加入吡啶300ml，醋酸泼尼松100g，室温搅拌10～15min，降温至15℃，向反应液中加入的N-溴代丁二酰亚胺54g，搅拌10～15min，向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在10～15℃，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II95g，即21-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，质量收率：95％，HPLC纯度：98％。

向反应瓶中加入丙酮1000ml，化合物II50g，室温搅拌下溶清，加入乙酸15ml，降温至5～10℃，将高锰酸钾溶液(称取高锰酸钾24g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温，反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层45～50℃负压浓缩丙酮至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物III47.5g，即16,17ɑ-二羟基孕甾-1,4,-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：95％，HPLC纯度：97％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加丙酮750ml，化合物III50ml，搅拌20min，加入高氯酸(70％)2.5ml，然后升温至20～25℃反应10h，反应完全后，向反应液中加入碳酸钾溶液(2.5g碳酸钾溶于25ml水中)调节PH＝6～7，转入浓缩瓶中，反应瓶用少量丙酮洗涤，合并反应液，开始负压浓缩至干，加水750ml析晶，过滤，烘干，得化合物IV52.5g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：105％，HPLC纯度：97％。

向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物IV50g，无水氯化钙25g，搅拌下完全溶清，降温至10～15℃左右，分批缓慢向反应液中加入乙酰基硼氢化钠固体15g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH不变，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物V48.5g，即11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率90％，HPLC纯度96％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，加入四氢呋喃700ml，咪唑50g，化合物V50g，搅拌降温至0～15℃，加入对氯苯磺酰氯60g，加入后搅拌约3～4min，通入二氧化硫约3g，反应液慢慢溶清，反应毕，将反应液慢慢倒入降温至0℃的3000ml水中，析晶，搅拌30min，0℃以下静置3h以上，过滤，水洗至中性，烘干，得化合物VI46.5g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率93％，HPLC纯度95％。

向三口反应瓶中加入乙醇600ml，三氯甲烷150ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI50g，搅拌溶清，降温至10～15℃，向反应液中滴加氢氧化钠乙醇溶液(3g氢氧化钠溶解于100ml乙醇中)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得化合物VII42.5g，即21-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，重量收率：85％，HPLC纯度95％。

向三口反应瓶中加入二甲基甲酰胺250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VII50g，降温至-5℃左右，加入二溴海因45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钠水溶液200ml，15～20℃反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VIII47g，即21-羟基-9,11-环氧-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,-三烯-3,20-二酮，重量收率94％，HPLC纯度97％。

向聚四氟反应瓶中投入70wt％氢氟酸水溶液450ml，搅拌，降温至-5℃以下，投入化合物VIII50g，于-10～0℃恒温搅拌反应20h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得终产物IX粗品49g，即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得曲安奈德成品43g，重量收率88％，HPLC纯度99％以上。

实施例3

取三口反应瓶，通入氮气保护，在反应瓶中加入二异丙胺400ml，醋酸泼尼松100g，室温搅拌10～15min，降温至-10℃，向反应液中加入的N-氯代丁二酰亚胺50g，搅拌10～15min，向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-10～-5℃以下，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II94g，即21-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，质量收率：94％，HPLC纯度：98％。

向三口反应瓶中加入甲基乙基酮1000ml，化合物II50g，通入氮气，室温搅拌下溶清，加入甲酸8ml，降温至10～15℃，将氯酸钾溶液(称取氯酸钾40g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于20℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层50～55℃负压浓缩至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物V47.5g，，即16,17ɑ-二羟基孕甾-1,4,-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：95％，HPLC纯度：97％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加丙酮750ml，化合物III50ml，搅拌20min，加入对甲苯磺酸2.5g，然后升温至35～40℃下反应3h，反应完全后，向反应液中加入碳酸钾溶液(2.5g碳酸钾溶于25ml水中)调节PH＝6～7，转入浓缩瓶中，反应瓶用少量丙酮洗涤，合并反应液，开始负压浓缩至干，加水750ml析晶，过滤，烘干，得化合物IV52.5g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：105％，HPLC纯度：97％。

向三口反应瓶中加入乙醇250ml，三氯甲烷250ml，化合物IV50g，无水氯化镍30g，搅拌下完全溶清，降温至-10～0℃左右，分批缓慢向反应液中加入硼氢化钠固体4g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH不变，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物V48.5g，即11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率97％，HPLC纯度96％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，加入二氧六环700ml，二异丙胺50g，化合物V50g，搅拌降温至-5℃左右，加入对甲苯磺酰氯65g，加入后搅拌约3～4min，通入二氧化硫约3g，反应液慢慢溶清，反应毕，将反应液慢慢倒入降温至0℃的3000ml水中，析晶，搅拌30min，0℃以下静置3h以上，过滤，水洗至中性，烘干，得化合物VI46.0g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率92％，HPLC纯度96％。

向三口反应瓶中加入甲醇500ml，氯仿100ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI50g，搅拌溶清，降温至10℃左右，向反应液中滴加碳酸钠水溶液(称取碳酸钠50g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得化合物VII42.5g，即21-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，重量收率：85％，HPLC纯度95％。

向三口反应瓶中加入四氢呋喃250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VII50g，降温至10～20℃，加入N-溴代丁二酰亚胺45g，继续搅拌10min，滴加2wt％对甲苯磺酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钾水溶液200ml，15～20℃搅拌反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VIII47g，即21-羟基-9,11-环氧-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,-三烯-3,20-二酮，重量收率94％，HPLC纯度97％。

向聚四氟反应瓶中投入40wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液500ml，搅拌，降温至10℃以下，投入化合物VIII50g，于15～20℃恒温搅拌反应5h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得终产物IX粗品48g，即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得曲安奈德成品41g，重量收率82％，HPLC纯度99％以上。

实施例4

取三口反应瓶，通入氮气保护，在反应瓶中加入咪唑50g，醋酸泼尼松100g，室温搅拌10～15min，降温至-15℃，向反应液中加入的三氧氯磷54g，搅拌10～15min，向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-10～-5℃以下，时间约1.5～2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II94g，即21-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，质量收率：94％，HPLC纯度：98％。

向三口反应瓶中加入二氯甲烷500ml，化合物II50g，通入氮气，室温搅拌下溶清，加入冰醋酸10ml，降温至0～5℃，将过氧乙酸溶液100ml缓慢滴加至反应瓶中，保温反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，有机层45～50℃负压浓缩至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物III47.5g，即16,17ɑ-二羟基孕甾-1,4,-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：95％，HPLC纯度：97％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加丙酮750ml，化合物III50ml，搅拌20min，加入高氯酸2.5ml，然后升温至35～40℃下反应3h，反应完全后，向反应液中加入碳酸钾溶液(2.5g碳酸钾溶于25ml水中)调节PH＝6～7，转入浓缩瓶中，反应瓶用少量丙酮洗涤，合并反应液，开始负压浓缩至干，加水750ml析晶，过滤，烘干，得化合物IV52.5g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：105％，HPLC纯度：97％。

向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物IV50g，无水氯化钙30g，搅拌下完全溶清，降温至15～20℃左右，分批缓慢向反应液中加入乙酰基硼氢化钠固体9g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH未有变化，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物V48.5g，即11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率90％，HPLC纯度96％。

取三口反应瓶，通入氮气保护，加入二甲基亚砜700ml，吡咯50ml，化合物V50g，搅拌降温至-5℃左右，加入对甲苯磺酰氯65g，加入后搅拌约3～4min，通入二氧化硫约3g，反应液慢慢溶清，反应毕，将反应液慢慢倒入降温至0℃的3000ml水中，析晶，搅拌30min，0℃以下静置3h以上，过滤，水洗至中性，烘干，得化合物VI46.5g，即16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，重量收率93％，HPLC纯度95％。

向三口反应瓶中加入乙醇500ml，三氯甲烷200ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI50g，搅拌溶清，降温至0℃左右，向反应液中滴加碳酸钾水溶液(称取碳酸钾75g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得化合物VII42.5g，即21-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，重量收率：85％，HPLC纯度95％。

向三口反应瓶中加入二氧六环250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VII50g，降温至-10℃左右，加入五溴化磷45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入1wt％氢氧化钾水溶液200ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VIII47.5g，即21-羟基-9,11-环氧-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4,-三烯-3,20-二酮，重量收率95％，HPLC纯度97％。

向聚四氟反应瓶中投入70wt％氢氟酸水溶液500ml，搅拌，降温至-5℃以下，投入化合物VIII50g，于-10～0℃恒温搅拌反应20h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得终产物IX粗品49g，即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得曲安奈德成品43g，重量收率88％，HPLC纯度99％以上。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种曲安奈德的制备方法，其特征在于，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以下步骤：

A)第一次消除反应：将化合物I加入有机碱中，用卤代试剂和消除试剂对17位ɑ羟基进行消除，反应得化合物II，化合物II的化学式为：

B)氧化反应：将化合物II加入氧化溶剂中，在第一催化剂的作用下用氧化剂对16(17)位双键进行阶段性氧化，反应得化合物III，化合物III的化学式为：

C)缩合反应：将化合物III加入缩合剂中，在第二催化剂的作用下对16,17位双羟物进行缩合，反应得化合物IV，化合物IV的化学式为：

D)还原反应：将化合物IV加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位酮基进行选择性还原，反应得化合物V，化合物V的化学式为：

E)第二次消除反应：将化合物V加入消除溶剂中，加入有机碱，用磺化试剂和消除试剂对11位β羟基进行消除，反应得化合物VI，化合物VI的化学式为：

F)水解反应：将化合物VI加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得化合物VII，化合物VII的化学式为：

G)环氧反应：将化合物VII加入环氧溶剂中，加入第三催化剂，用溴化剂和无机碱对9(11)双键进行溴化环氧，反应得化合物VIII，化合物VIII的化学式为：

H)上氟反应：将化合物VIII加入氢氟酸溶液中进行上氟，反应得终产物IX，终产物IX的化学式为：

即9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德。

2.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述有机碱为烷基胺类、吡啶类、咪唑类、吡咯类中的一种或多种；所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三氧氯磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；所述消除试剂为二氧化硫；所述第一次消除反应的反应温度为-70～20℃。

3.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述氧化溶剂为低级脂肪酮、低级卤代烃中的一种或多种；所述第一催化剂为低级脂肪酸中的一种或多种；所述氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、四氧化锇、过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的反应温度为-30～30℃。

4.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述缩合试剂为丙酮；所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述缩合反应的反应温度为0～60℃。

5.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述还原溶剂为低级脂肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述保护剂为路易斯酸中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钾、氢化铝锂、氢化铝、氢化钠中的一种或多种；所述还原反应的反应温度为-40～40℃。

6.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述消除溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种；所述磺化试剂为芳香类磺酰氯；所述第二次消除反应的反应温度为-40～40℃。

7.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述水解溶剂为低级脂肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为-40～40℃。

8.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10～60℃。

9.根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述氢氟酸溶液为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40～60℃。