CN115322243A - 一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法,该方法以一锅法工艺，完成从3TR到化合物Ⅰ这四步反应，包括氧化、缩合、溴羟、环氧四步反应，得到曲安奈德关键中间体。本发明可以大幅简化工业应用中多次离心、干燥、投料的繁杂工序，提高生产效率；同时可以减少废液中目标物损失，提高反应收率且可以减少废液、废气的产生，降低废液处理成本和生产成本；减少离心、干燥环节，也可以降低有机物对工人和环境的危害，适合工业化应用。

Description

一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法
技术领域
本发明属于药物生产技术领域，特别是涉及一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法。
背景技术
曲安奈德，英文名Triamcinolone acetonide，是一种糖皮质激素，具有抗炎、止痒及抗过敏作用，用于活动性风湿病及类风湿关节炎的药物。目前现有商用的曲安奈德依赖进口，价格昂贵，而现有技术中给出的工艺方法收率低且步骤繁琐。其结构式如下：
Figure BDA0003854066930000011
曲安奈德的经典合成路线多以3TR为原料，参考专利US5426198(1995)，其经过氧化等6步合成反应，中间多步骤出料，步骤繁琐且收率低，不宜工业化应用。专利WO2016120891A1，其经过溴羟等6步合成反应，虽然步骤3中未出料，但总收率较低，同样不宜工业化应用；近几年国内也有专利，比如专利号CN106986914、CN106905406，公开了曲安奈德的合成路线，其将水解反应放到了第三步，在后续反应中，易导致21位羟基氧化，产生杂质，且收率和工业化应用都不尽理想。
综上，现有技术中公开的曲安奈德中间体及原料药的合成方法，所采用工艺方法操作复杂，收率低，不宜工业化应用。
发明内容
为解决上述生产工艺中存在的问题，本发明提供了一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法，该方法先不对21位酯基水解，可有效避免其水解后21位羟基氧化的问题，一锅煮的方法也解决了其他工艺操作复杂性和收率低的问题。参照本发明方法得到曲安奈德关键中间体后，后续再经加氟、水解两步反应即可得到曲安奈德。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法，以3TR为原料，一锅法完成氧化、缩合、溴羟、环氧四步反应，得到化合物Ⅰ；所述化合物Ⅰ的结构式为：
Figure BDA0003854066930000021
该方法包括如下步骤：
氧化工序：在反应瓶中加入3TR、0.5w～0.6w的甲酸、2.5w～3.0w的水以及40-50V的有机溶剂，在-10～10℃下分多次加入0.625w～1.0w的高锰酸钾，反应完毕后，加入0.25W～0.5w保险粉，过滤除掉固体杂质，取30％～70％反应液进行减压浓缩至稠，然后将剩余的反应液与之混合，升温溶清，加入0.5～5w吸水剂，搅拌0.5～5h过滤，得到含化合物Ⅱ溶液；
缩合工序：氮气保护下，在反应瓶中，控温滴加0.15w～0.2w高氯酸至含化合物Ⅱ溶液中，然后在20～40℃反应完毕后，降温至0～15℃保持，得到含化合物Ⅲ溶液；
溴羟工序：氮气保护下，在反应瓶中，将2.5w水、0.5w～0.55w的二溴海因加入到含化合物Ⅲ溶液中，控温10～25℃滴加0.2w～0.3w高氯酸，然后在20～30℃反应完毕后，降温至0～20℃保持，得到含化合物Ⅳ溶液；
环氧工序：在反应瓶中，控温0～20℃滴加11.25w～12.5w碳酸盐水溶液至含化合物Ⅳ溶液中，然后在25～35℃反应完毕后，滴加1.375w～1.5w冰醋酸，然后滴加25w～30w水，降温至0～10℃析晶，过滤，得到化合物Ⅰ固体；
精制工序：在反应瓶中加入化合物Ⅰ固体、10w～12.5w甲醇、2.5w～3.0w水，升温至20～40℃，搅拌溶清，然后加入萃取剂，搅拌、分层，萃取剂相中加入甲醇水反萃，然后合并下层甲醇水相；将反应体系升温至40-60℃，控温缓慢滴加5-10倍体积的水，然后以每小时降温5-10℃的速度将反应温度降至0-10℃，养晶、过滤、干燥得到化合物Ⅰ。
进一步地，该方法中反应采用的溶剂为丙酮、丁酮中的一种或两者的混合物。
进一步地，氧化工序中，所述吸水剂为无水氯化钙、无水硫酸钠的一种或者两者的混合物；
进一步地，缩合工序和溴羟工序中，高氯酸用量均为3TR投料量的0.1w～0.5w。
进一步地，缩合工序中高氯酸的滴加温度为20～40℃；溴羟工序中高氯酸的滴加温度为 10～25℃。
进一步地，环氧工序中碳酸盐为碳酸钾。
进一步地，精制工序中，萃取剂为甲苯或者二甲苯，优选甲苯。
本发明的有益效果体现在：
(1)本发明提供了一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法，方法包括：一锅煮的方法，以3TR为起始物料，经过氧化、缩合、溴羟、环氧四步反应，得到曲安奈德关键中间体，工艺简单，易操作。
(2)本发明方法采用先后在缩合反应前增加除水剂、控制高氯酸添加量等措施，使反应效果更好、所得产品纯度更高；
(3)本发明方法中，仅离心两次、干燥一次，可以大幅简化工业应用中多次离心、干燥、投料的繁杂工序，提高生产效率；同时可以减少废液中目标物损失，提高反应收率且可以减少废液、废气的产生，对环境更加友好，同时大幅的降低处理废液、废气成本。
(4)本发明精制工序在萃取剂分层和结晶操作中，以每小时降温5-10℃的速度将体系温度降低至0-10℃的策略，可以较好的去除多步反应累积下来的杂质，使得曲安奈德关键中间体精品中所含杂质含量低。同时，采用本发明方法所获得曲安奈德关键中间体精品的收率及纯度较更高，并且本发明所使用的有机溶剂毒性小，安全性高，对人体和环境的危害较小。
附图说明
本发明上述的以及其他的特征、性质和优势将通过下面结合附图和实施例的描述而变的更加明显，在附图中相同的附图标记始终表示相同的特征，其中：
图1是本发明的曲安奈德关键中间体合成路线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现详细说明本发明的具体实施方式。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法，合成路线参照图1所示：
在2L反应瓶中加入40g 3TR、20g甲酸、120g水以及1600ml丙酮，在0～10℃下分多次加入25g高锰酸钾，反应1-2h完毕后，加入10g保险粉，反应液过滤除掉固体杂质，然后取一半反应液进行减压浓缩稠，然后将剩余的反应液与之混合，升温至30-40℃，体系溶清，加入80g无水硫酸钠，搅拌0.5h过滤。氮气保护下，然后控温20～30℃滴加6g 高氯酸至滤液中，在30～40℃反应2-3h完毕后，降温至0～15℃。氮气保护下，加入100g 水、20g二溴海因，控温10～25℃滴加10g高氯酸，然后在20～30℃反应4-6h完毕后，降温至0～20℃；控温0～20℃滴加450g 30％碳酸钾水溶液，在25～35℃反应6-8h完毕后，滴加55g冰醋酸，然后滴加1000g水，降温至0～10℃析晶，过滤，得到化合物Ⅰ粗品湿品，纯度96.5％。
LC-MS检测[M+1]+＝457。
13C NMR(CDCl3):δ17.08(CH3)；20.39(CH3)；23.61(CH3)；25.60(CH3)；26.72(CH3)；29.50(CH2)；31.38(CH2)；31.46(CH2)；33.04(CH)；34.71(CH2)；43.96(C)；44.92(C)；47.82(CH)；62.67(CH)；65.93(C)；67.19(CH2)；81.11(CH)；97.16(C)；111.31(C)；124.91(CH)；128.15(CH)；151.82(CH)；164.52(C)；17.14(C)；186.01(C)；203.22(C).
精制过程：在1000ml反应瓶中加入得到的化合物Ⅰ粗品湿品、400ml甲醇、100ml水，升温至30～40℃，搅拌溶清，然后加入300ml二甲苯，搅拌、分层，二甲苯相中加入150ml 甲醇水(4：1)反萃，然后合并下层甲醇水相；将反应体系升温至40-50℃，控温缓慢滴加300ml的水，然后以每小时降温5-10℃的速度将反应温度降至0-10℃，养晶、过滤、干燥得到44.8g化合物Ⅰ，摩尔收率90.0％，纯度99.1％。
实施例2一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法：
在3000ml反应瓶中加入40g 3TR、24g甲酸、100g水1000ml丙酮及800ml丁酮，在 0～10℃下分多次加入40g高锰酸钾，反应1-2h完毕后，加入20g保险粉，反应液过滤除掉固体杂质，然后取1100ml反应液进行减压浓缩稠，然后将剩余的反应液与之混合，升温至30-40℃，体系溶清，加入160g无水氯化钙，搅拌0.5h过滤。氮气保护下，然后控温 20～30℃滴加8g高氯酸至滤液中，在30～40℃反应2-3h完毕后，降温至0～15℃。氮气保护下，加入100g水、20g二溴海因，控温10～25℃滴加8g高氯酸，然后在30～35℃反应4-6h 完毕后，降温至0～20℃；控温0～20℃滴加500g 30％碳酸钾水溶液，在25～35℃反应6-8h 完毕后，滴加60g冰醋酸，然后滴加1200g水，降温至0～10℃析晶，过滤，得到化合物Ⅰ粗品湿品，纯度96.1％。
LC-MS检测[M+1]+＝457。
13C NMR(CDCl3):δ17.08(CH3)；20.39(CH3)；23.61(CH3)；25.60(CH3)；26.72(CH3)；29.50(CH2)；31.38(CH2)；31.46(CH2)；33.04(CH)；34.71(CH2)；43.96(C)；44.92(C)；47.82(CH)；62.67(CH)；65.93(C)；67.19(CH2)；81.11(CH)；97.16(C)；111.31(C)；124.91(CH)；128.15(CH)；151.82(CH)；164.52(C)；17.14(C)；186.01(C)；203.22(C).
精制过程：在1000ml反应瓶中加入得到的化合物Ⅰ粗品湿品、500ml甲醇、120ml水，升温至30～40℃，搅拌溶清，然后加入300ml甲苯，搅拌、分层，甲苯相中加入150ml甲醇水(4：1)反萃，然后合并下层甲醇水相；将反应体系升温至40-50℃，控温缓慢滴加 300ml的水，然后以每小时降温5-10℃的速度将反应温度降至0-10℃，养晶、过滤、干燥得到43.9g化合物Ⅰ，摩尔收率88.2％，纯度99.3％。
实施例3一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法：
在3000ml反应瓶中加入40g 3TR、20g甲酸、100g水以及1600ml丙酮，在0～10℃下分多次加入25g高锰酸钾，反应1-2h完毕后，加入10g保险粉，反应液过滤除掉固体杂质，然后600ml反应液进行减压浓缩稠，然后将剩余的反应液与之混合，升温至30-40℃，体系溶清，加入80g无水硫酸钠，搅拌1h过滤。氮气保护下，然后控温20～30℃滴加6g高氯酸至滤液中，在20～30℃反应4-5h完毕后，降温至0～15℃。氮气保护下，加入100g水、 22g二溴海因，控温10～25℃滴加14g高氯酸，然后在20～30℃反应4-6h完毕后，降温至 0～10℃；控温0～10℃滴加450g 30％碳酸钠水溶液，在25～35℃反应6-8h完毕后，滴加55g 冰醋酸，然后滴加1000g水，降温至0～10℃析晶，过滤，得到化合物Ⅰ粗品湿品，纯度 97.0％。
LC-MS检测[M+1]+＝457。
13C NMR(CDCl3):δ17.08(CH3)；20.39(CH3)；23.61(CH3)；25.60(CH3)；26.72(CH3)；29.50(CH2)；31.38(CH2)；31.46(CH2)；33.04(CH)；34.71(CH2)；43.96(C)；44.92(C)；47.82(CH)；62.67(CH)；65.93(C)；67.19(CH2)；81.11(CH)；97.16(C)；111.31(C)；124.91(CH)；128.15(CH)；151.82(CH)；164.52(C)；17.14(C)；186.01(C)；203.22(C).
精制过程：在1000ml反应瓶中加入实例一得到的化合物Ⅰ粗品湿品、400ml甲醇、100ml水，升温至30～40℃，搅拌溶清，然后加入300ml甲苯，搅拌、分层，甲苯相中加入150ml甲醇水(4：1)反萃，然后合并下层甲醇水相；将反应体系升温至40-50℃，控温缓慢滴加240ml的水，然后以每小时降温5-10℃的速度将反应温度降至0-10℃，养晶、过滤、干燥得到43.1g化合物Ⅰ，摩尔收率86.5％，纯度99.5％。
以上对本发明所提供的一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种一锅法制备曲安奈德关键中间体的方法，其特征在于，以3TR为原料，一锅法完成氧化、缩合、溴羟、环氧四步反应，得到化合物Ⅰ；所述化合物Ⅰ的结构式为：
Figure FDA0003854066920000011
该方法包括如下步骤：
氧化工序：在反应瓶中加入3TR、0.5w～0.6w的甲酸、2.5w～3.0w的水以及40-50V的有机溶剂，在-10～10℃下分多次加入0.625w～1.0w的高锰酸钾，反应完毕后，加入0.25W～0.5w保险粉，过滤除掉固体杂质，取30％～70％反应液进行减压浓缩至稠，然后将剩余的反应液与之混合，升温溶清，加入0.5～5w吸水剂，搅拌0.5～5h过滤，得到含化合物Ⅱ溶液；
缩合工序：氮气保护下，在反应瓶中，控温滴加0.15w～0.2w高氯酸至含化合物Ⅱ溶液中，然后在20～40℃反应完毕后，降温至0～15℃保持，得到含化合物Ⅲ溶液；
溴羟工序：氮气保护下，在反应瓶中，将2.5w水、0.5w～0.55w的二溴海因加入到含化合物Ⅲ溶液中，控温10～25℃滴加0.2w～0.3w高氯酸，然后在20～30℃反应完毕后，降温至0～20℃保持，得到含化合物Ⅳ溶液；
环氧工序：在反应瓶中，控温0～20℃滴加11.25w～12.5w碳酸盐水溶液至含化合物Ⅳ溶液中，然后在25～35℃反应完毕后，滴加1.375w～1.5w冰醋酸，然后滴加25w～30w水，降温至0～10℃析晶，过滤，得到化合物Ⅰ固体；
精制工序：在反应瓶中加入化合物Ⅰ固体、10w～12.5w甲醇、2.5w～3.0w水，升温至20～40℃，搅拌溶清，然后加入萃取剂，搅拌、分层，萃取剂相中加入甲醇水反萃，然后合并下层甲醇水相；将反应体系升温至40-60℃，控温缓慢滴加5-10倍体积的水，然后以每小时降温5-10℃的速度将反应温度降至0-10℃，养晶、过滤、干燥得到化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法中反应采用的溶剂为丙酮、丁酮中的一种或两者的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化工序中，所述吸水剂为无水氯化钙、无水硫酸钠的一种或者两者的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合工序和溴羟工序中，高氯酸用量均为3TR投料量的0.1w～0.5w。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合工序中高氯酸的滴加温度为20～40℃；溴羟工序中高氯酸的滴加温度为10～25℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环氧工序中碳酸盐为碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，精制工序中，萃取剂为甲苯或者二甲苯，优选甲苯。
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