CN110845562B - 倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法 - Google Patents

倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法，包括步骤：从母料液提取式1所示化合物；将式1所示化合物进行20位羟基基团的保护反应，得到式2所示化合物；将式2所示化合物进行21位醛基的还原反应，得到式3所示化合物，继续进行氧化反应和水解反应，得到式4所示化合物，所述式4所示化合物即为倍他米松或地塞米松；

Description

倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及一种倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法。
背景技术
倍他米松和地塞米松的合成工艺中的最后一步都是上氟反应，反应在氢氟酸中进行。以倍他米松的合成工艺为例，反应式如下所示。
Figure BDA0002287294260000011
由于上述反应在高浓度的氢氟酸中进行，该反应过程中无可避免生成了很多副产物，经过精制纯化后地塞米松和倍他米松的摩尔收率只有80％～85％左右，大量的杂质进入了地塞米松和倍他米松合成的母液料中。目前的生产工艺中，母液料由于杂质含量较大，焦油较多，基本无法回收，浓缩后当做固废处理，造成污染及物料大大的浪费。
发明内容
基于此，有必要提供一种药用价值和经济效益高的倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法。
一种倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法，
所述母料液来自倍他米松和/或地塞米松的如下合成步骤：
Figure BDA0002287294260000021
所述回收利用方法包括如下步骤：
从所述母料液提取式1所示化合物；
将所述式1所示化合物进行20位羟基基团的保护反应，得到式2所示化合物；
将所述式2所示化合物进行21位醛基的还原反应，得到式3所示化合物，继续进行氧化反应和水解反应，得到式4所示化合物，所述式4所示化合物即为倍他米松或地塞米松；
Figure BDA0002287294260000022
其中，R为羟基保护基团。
上述倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法，以上述被当作固废处理的母料液作为原料，从中提取式1所示化合物，经过羟基保护、21位醛基还原、氧化和水解反应，能制得药用价值和经济效益高的倍他米松或地塞米松。本发明给倍他米松或地塞米松母液料提供了一种回收利用的新方法，避免了目前母料液基本无法回收被浓缩当作固废处理造成污染和浪费的问题，同时还有助于提高倍他米松或地塞米松的总收率，降低了成本，减少了污染物排放，符合绿色环保的需求，具有巨大的经济效益。
在其中一些实施例中，所述还原反应所采用的还原剂为硼氢化物，所述还原剂与所述式2所示化合物的物质的量比为(0.25～1.0):1。
在其中一些实施例中，所述还原反应的温度为0℃～10℃。
在其中一些实施例中，所述氧化反应所采用的氧化剂为过氧化物。
在其中一些实施例中，所述氧化反应的反应温度为-10℃～50℃。
在其中一些实施例中，所述水解反应在酸性条件下进行，所述水解反应的温度为30℃-35℃。
在其中一些实施例中，还包括在所述水解反应后对所述式4所示化合物进行粗提纯的步骤：调节酸碱度至中性，蒸发体系的溶剂，析出固体，加入水混合，过滤，得粗品。
在其中一些实施例中，还包括在所述粗品进行精制的步骤：将所述粗品溶解于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入活性炭进行回流，回流结束后趁热过滤，浓缩滤液，加入甲醇置换溶剂，降温析晶，过滤得固体。
在其中一些实施例中，R为甲基、乙基、乙酰基或三甲基硅基。
在其中一些实施例中，从所述母料液提取所述式1所示化合物的步骤具体为：将所述母料液溶解于有机溶剂，经过硅胶吸附除油，过滤后结晶富集，结晶方式为采用乙酸乙酯作为溶剂重结晶。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施方式提供了一种倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法，包括如下步骤S1～S3。
其中，母料液来自倍他米松和/或地塞米松的如下合成步骤：
Figure BDA0002287294260000041
本发明的研究人员通过对上述母料液进行分析，发现其中的主要杂质成分为式1所示化合物。如此可以将上述母料液通过上述合成步骤回收利用，进而转化成药用价值和经济效益高的倍他米松或地塞米松。
Figure BDA0002287294260000042
步骤S1：从母料液提取式1所示化合物。
步骤S2：将式1所示化合物进行20位羟基基团的保护反应，得到式2所示化合物。
步骤S3：将式2所示化合物进行21位醛基的还原反应，得到式3所示化合物，继续进行氧化反应和水解反应，得到式4所示化合物。其中，式4所示化合物即为倍他米松或地塞米松。当式4所示化合物中16位为β甲基，则式4所示化合物即为倍他米松；当式4所示化合物中16位为α甲基，则式4所示化合物即为地塞米松。
上述倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法的合成路线如下：
Figure BDA0002287294260000051
其中，R为羟基保护基团。
可理解，步骤S2中保护反应所采用的试剂可为常规的羟基的保护试剂，在一些示例中，R为甲基、乙基、乙酰基或三甲基硅基等等。
在一些实施例中，步骤S1具体为：将母料液溶解于有机溶剂，经过硅胶吸附除油，过滤后结晶富集，结晶方式为采用乙酸乙酯作为溶剂重结晶；可以得到式1所示化合物含量在55wt％-75wt％的原料。
在具体示例中，步骤S1具体为：将母料液溶解于二氯甲烷，经过硅胶吸附除油，过滤后结晶富集，结晶方式为浓缩去掉二氯甲烷并加入乙酸乙酯重结晶。
在一些实施例中，步骤S2还包括对式2所示化合物的提纯步骤：在保护反应结束后，加入水，分层，取有机相加水洗涤，浓缩并加入丙酮置换溶剂，降温在丙酮中析晶，即得。
在一些实施例中，步骤S3中还原反应所采用的还原剂为硼氢化物，例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或三乙酰氧基硼氢钠等等，优选硼氢化钾。
进一步地，硼氢化物与式2所示化合物的物质的量比为(0.25～1.0):1，优选0.3:1。
进一步地，还原反应的温度为0℃～10℃。
在一些实施例中，氧化反应所采用的氧化剂为过氧化物；双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸(m-CBPA)、叔丁基过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸及单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)中的至少一种。氧化剂优选过氧化邻苯二甲酸。
在一些实施例中，氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种，优选二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂。
进一步地，氧化反应的反应温度为-10℃～50℃，优选10℃。
在一些实施例中，水解反应在酸性条件下进行，水解的温度为30℃-35℃。
在一些实施例中，还包括在水解反应后对式4所示化合物进行粗提纯的步骤：调节酸碱度至中性，蒸发体系的溶剂，析出固体，加入水混合，过滤，得粗品。进一步地，调节pH值所采用的试剂为氢氧化物，优选NaOH溶液。
在一些实施例中，还包括在粗品进行精制的步骤：将粗品溶解于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入活性炭进行回流，回流结束后趁热过滤，浓缩滤液，加入甲醇置换溶剂，降温析晶，过滤得固体。
上述倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法，以上述被当作固废处理的母料液作为原料，从中提取式1所示化合物，经过羟基保护、21位醛基还原、氧化和水解反应，能制得药用价值和经济效益高的倍他米松或地塞米松。本发明给倍他米松或地塞米松母液料提供了一种回收利用的新方法，避免了目前母料液基本无法回收被浓缩当作固废处理造成污染和浪费的问题，同时还有助于提高倍他米松或地塞米松的总收率，降低了成本，减少了污染物排放，符合绿色环保的需求，具有巨大的经济效益。
以下为具体实施例。
实施例1
Figure BDA0002287294260000071
收集倍他米松的如上的上氟合成步骤产生的母料液2000mL，减压浓缩至无馏份，加入二氯甲烷加热至回流，加入100g硅胶搅拌1h，过滤，收集滤液，浓缩至小体积，加入200mL乙酸乙酯置换，浓缩至糊状，降温至室温，过滤，得棕色固体，干燥得45g固体1a(如下所示)，纯度71％。进一步柱层析提纯后表征确定结构为1a结构，MS-ESI(m/z):375.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ9.62(s,1H),7.71(s,1H),7.29(d,J＝10.4,1H),6.20-6.23(m,1H),6.01(s,1H),5.40-5.42(m,1H),4.07-4.10(m,1H),3.34-3.32(m,2H),2.32-2.66(m,4H),1.86-2.00(m,2H),1.19-1.52(m,12H)
1)保护反应：
Figure BDA0002287294260000072
于三口瓶中，加入30g上述固体1a、150mL二氯甲烷、30mL三乙胺和0.5gDMAP，降温至0-10℃，氮气保护下，缓慢滴加30mL醋酐，保温0-10℃继续反应1-2h，TLC跟踪反应，原料基本消失，滴加30mL甲醇淬灭反应，加入100mL水，分液，有机层再次加入100mL水洗涤一次，减压浓缩至小体积，加入丙酮置换，保留丙酮约30mL，降温至0-5℃析晶1h，过滤，干燥得化合物2a-1。重量收率61％，纯度88％。
2)还原反应、氧化水解反应：
Figure BDA0002287294260000081
反应瓶中加入20g化合物2a-1，加入50mL二氯甲烷合30mL乙醇，搅拌均匀，降温至0-10℃，缓慢加入硼氢化钾0.65g，分四次加入，加入完毕继续保温反应30min，TLC监测反应，原料基本消失，滴加0.2mL冰乙酸淬灭反应，得到含有化合物3a-1的溶液。
将过氧化邻苯二甲酸溶于乙酸乙酯(浓度约10％)，控制温度0-10℃缓慢将200mL过氧化邻苯二甲酸酐的溶液滴入上述化合物3a-1的溶液中，保温反应6h-8h，TLC监测原料基本消失时停止反应，加入60mL的10wt％亚硫酸钠溶液,淬灭反应，继续搅拌1h，加入20mL浓盐酸将体系调至强酸性，升温至30-35℃搅拌水解1h，加入5wt％NaOH溶液调节酸碱度至中性，浓缩有机溶剂至干，固体析出，加入100mL水继续搅拌均匀，过滤，适量水冲洗滤饼，得倍他米松粗品。
倍他米松精制：在倍他米松粗品加入400mL甲醇合200mL二氯甲烷溶解清澈，加入活性炭回流30min，趁热过滤，滤液浓缩，加入甲醇置换，浓缩至二氯甲烷完全浓缩干，补加甲醇50mL，降温至室温析晶1h，过滤得倍他米松精品。重量收率45％，纯度96％。1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ7.28(d,J＝0.4Hz,1H),6.20-6.22(m,1H),6.00(s,1H),5.20(s,1H),5.10(s,1H),4.35-4.44(m,2H),4.11-4.15(m,2H),2.62-2.63(m,1H),2.30-2.35(m,2H),1.89-2.08(m,5H),1.50(s,3H),1.30-1.40(m,2H),1.02-1.04(m,5H),0.97(s,3H).13C NMR(100.6MHz,DMSOd6):δ212.2,185.3,167.0,152.8,129.0,124.1,102.1,100.4,87.8,70.8(d,J＝18.5),67.8,48.0,46.8,42.9,39.5,36.2,34.6,30.4,27.6,23.0,19.8,17.0.MS-ESI(m/z):393.2[M+H]+
实施例2
Figure BDA0002287294260000091
收集地塞米松的如上的上氟合成步骤后的母料液2000mL，减压浓缩至无馏份，加入乙酸乙酯加热至回流，加入100g硅胶搅拌1h，过滤，收集滤液，浓缩至小体积，降温至室温析晶，过滤，得黄色固体，干燥得33g固体1b，纯度76％。
1)保护反应：
Figure BDA0002287294260000092
三口瓶中，加入30g固体1b，100mL DMF、10g碳酸钾和30mL碳酸二甲酯，反应升温至80-85℃反应2-3h，减压浓缩掉碳酸二甲酯及部分DMF，然后体系倒入至300mL冰水中，搅拌均匀，过滤，得化合物2b-2湿品，直接用于下一步反应。
2)还原反应、氧化水解反应：
Figure BDA0002287294260000093
反应瓶中加入上述全部化合物2b-2湿品，加入50mL二氯甲烷和30mL乙醇，搅拌均匀，降温至0-10℃，缓慢加入硼氢化钾0.7g，分四次加入，加入完毕继续保温反应30min，TLC监测反应，原料基本消失，滴加0.2mL冰乙酸淬灭反应，得到含有化合物3b-2的溶液。
将过氧化邻苯二甲酸溶于乙酸乙酯(浓度约10wt％)，控制温度0-10℃缓慢将200mL过氧化邻苯二甲酸酐的溶液滴入上述化合物3b-2的溶液中，保温反应6-8h，TLC监测原料基本消失时停止反应，加入60mL10wt％亚硫酸钠溶液,淬灭反应，继续搅拌1h，加入20mL浓盐酸将体系调至强酸性，升温至30-35℃搅拌水解1h，加入5wt％NaOH溶液调节酸碱度至中性，浓缩有机溶剂至干，固体析出，加入100mL水继续搅拌均匀，过滤，适量水冲洗滤饼，得地塞米松粗品。地塞米松精制：在地塞米松粗品中加入300mL甲醇，100mL二氯甲烷溶解清澈，加入活性炭回流30min，趁热过滤，滤液浓缩，加入甲醇置换溶剂，浓缩至二氯甲烷完全浓缩干，补加甲醇50mL，降温至室温析晶1h，过滤，烘干得地塞米松精品。相对于固体1b重量收率40％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.32(d,J＝10.4Hz,1H),6.25(d,J＝10.5Hz,1H),6.03(s,1H),5.31(s,1H),4.98(s,1H),4.70(s,1H),4.52(m,1H),4.30-3.97(m,2H),2.97(s,1H),2.64(s,1H),2.46-2.25(m,2H),2.13(m,2H),1.78(s,1H),1.65(m,1H),1.51(s,3H),1.47-1.26(m,2H),1.09(s,1H),0.89(s,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSOd6)δ211.62,185.78,167.53,153.28,129.48,102.58,90.66,71.41,71.04,66.77,48.57,48.35,47.96,43.78,36.34,35.41,32.52,30.80,27.77,23.21,17.15,15.78.
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种倍他米松或地塞米松合成母料液的回收利用方法，其特征在于，
所述母料液来自倍他米松和/或地塞米松的如下合成步骤：
Figure FDA0002779096630000011
所述回收利用方法包括如下步骤：
从所述母料液提取式1所示化合物；从所述母料液提取所述式1所示化合物的步骤具体为：将所述母料液溶解于有机溶剂，经过硅胶吸附除油，过滤后结晶富集，结晶方式为采用乙酸乙酯作为溶剂重结晶；
将所述式1所示化合物进行20位羟基基团的保护反应，得到式2所示化合物；
将所述式2所示化合物进行21位醛基的还原反应，得到式3所示化合物，继续进行氧化反应和水解反应，得到式4所示化合物，所述式4所示化合物即为倍他米松或地塞米松；
Figure FDA0002779096630000012
其中，R为羟基保护基团，所述羟基保护基团为甲基、乙基、乙酰基或三甲基硅基；
所述还原反应所采用的还原剂为硼氢化物，所述还原反应的温度为0℃～10℃；
所述氧化反应所采用的氧化剂为过氧化物，所述氧化反应的反应温度为-10℃～50℃；
所述水解反应在酸性条件下进行，所述水解反应的温度为30℃-35℃。
2.如权利要求1所述的回收利用方法，其特征在于，所述还原剂与所述式2所示化合物的物质的量比为(0.25～1.0):1。
3.如权利要求1所述的回收利用方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或三乙酰氧基硼氢化钠。
4.如权利要求1所述的回收利用方法，其特征在于，所述氧化反应所采用的氧化剂为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸及单过氧邻苯二甲酸镁中的至少一种。
5.如权利要求1所述的回收利用方法，其特征在于，所述氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
6.如权利要求1所述的回收利用方法，其特征在于，所述氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂。
7.如权利要求1所述的回收利用方法，其特征在于，还包括在所述水解反应后对所述式4所示化合物进行粗提纯的步骤：调节酸碱度至中性，蒸发体系的溶剂，析出固体，加入水混合，过滤，得粗品。
8.如权利要求7所述的回收利用方法，其特征在于，还包括在所述粗品进行精制的步骤：将所述粗品溶解于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入活性炭进行回流，回流结束后趁热过滤，浓缩滤液，加入甲醇置换溶剂，降温析晶，过滤得固体。
9.如权利要求7所述的回收利用方法，其特征在于，调节酸碱度至中性所采用的试剂为氢氧化物。
10.如权利要求1至9任一项所述的回收利用方法，其特征在于，还包括对所述式2所示化合物的提纯步骤：在保护反应结束后，加入水，分层，取有机相加水洗涤，浓缩并加入丙酮置换溶剂，降温在丙酮中析晶，即得。
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