CN113372271A - 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 - Google Patents
一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113372271A CN113372271A CN202011553950.9A CN202011553950A CN113372271A CN 113372271 A CN113372271 A CN 113372271A CN 202011553950 A CN202011553950 A CN 202011553950A CN 113372271 A CN113372271 A CN 113372271A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- solvent
- esterification reaction
- reaction
- percent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L cisatracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L 0.000 title claims abstract description 22
- 229960000970 cisatracurium besylate Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 42
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 claims abstract description 10
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 description 5
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- YXWQTVWJNHKSCC-MRXNPFEDSA-N (R)-tetrahydropapaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- XQLXSGCTOLBFAK-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoyloxypentyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCC(OC(=O)C=C)OC(=O)C=C XQLXSGCTOLBFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960000358 cisatracurium Drugs 0.000 description 1
- YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N cisatracurium Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。该方法包括以下步骤：在催化剂作用下，将化合物5和1,5‑戊二醇在有机溶剂中进行如下所示的酯化反应，得到化合物1；其中，所述的酯化反应的温度为40‑55℃，在所述的酯化反应中，通过分水器除去反应生成的水。本发明的制备方法收率较高、杂质含量低、工艺稳定性好、后处理简单、反应条件温和以及绿色环保，具有好应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。
背景技术
顺苯磺酸阿曲库铵为雅培和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)联合研发的新一代肌松剂，于1996年在英国上市，商品名为Nimbex。
作为新型中时强效肌松药，不会产生麻醉作用，具有起效及恢复迅速，不释放组胺，对心血管影响小，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应等优点。广泛用于手术操作以及重症监护治疗，作为全麻的辅助用药或在重症监护病房(ICU)起镇静作用，它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行，不仅便于手术操作，也有助于避免深麻醉带来的危害。
顺苯磺酸阿曲库铵是阿曲库铵的升级产品，肌松效能优于阿曲库铵，约为3-4倍，安全性也显著优于阿曲库铵，具体结构如下：
目前顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法主要有以下几种路线：
路线1：以四氢罂粟碱和双丙烯酸戊二醇酯缩合，所得缩合物和苯磺酸甲酯反应成季铵盐，即为苯磺酸阿曲库铵。顺苯磺酸阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵的十个同分异构体之一，然后再分离得到顺苯磺酸阿曲库铵。此路线简单但是分离难度较大。
路线2：WO1992000965中公开的方法，路线与路线1类似，用四氢罂粟碱拆分后得到的R-四氢罂粟碱作为原料，经缩合成季铵盐得到含有顺顺、顺反、反反三个组分的混合物，通过柱层析方式分离纯化即可得到苯磺酸顺曲库铵产品，其中反反异构体小于3％、顺反异构体小于5％。该方法是目前较主流的顺苯磺酸阿曲库铵合成路线，但是其他两种异构体较难分离除去，仍不能满足作为药物的基本要求。
在WO2010128518、CN102898370、CN106008341等多个专利中也均以上述路线为基础，虽然优化了不同的反应条件与纯化方式，但仍避免不了在最后一步成品的纯化中，使用硅胶柱层析法、中性氧化铝柱层析法、大孔树脂洗脱、制备液相等分离纯化方式。生产成本巨大，操作繁琐，难以产业化。
路线3：专利WO2008132746采用R-四氢罂粟碱与丙烯酸叔丁酯反应生成草酸盐，再与苯磺酸甲酯反应得到季胺盐，其中季胺盐有顺反两种构型，经过溶剂乙酸乙酯与二氯甲烷纯化得到顺式构型，纯度在97％以上，将季胺盐在TFA条件下水解，后再与1,5-戊二醇在酰氯条件下酯化得到顺阿曲库铵，收率23％。该路线的优势在于最后得到的苯磺酸顺曲库铵产品不需要柱层析纯化，可通过中间体结晶的方式就将手性纯度控制，但是所述实施例方法中，季铵化反应所得化合物4未能纯化至终产品手性纯度要求，水解反应所得化合物5无纯化方法将直接导致终产品纯度不合格，酯化反应转化率及收率低下，无产业化前景及可能。
专利WO2009133556在路线3的基础上，酯化步骤使用硫酸钙/苯磺酸、硫酸氢钠/二氧化硅，大孔树脂等酸性催化剂/除水剂以推进反应向酯化进行，提高转化率和收率。所用除水剂均需经过高温预处理。申请人在重复WO2009133556实施例9，但实验证明，该方法的工艺不稳定，重现性极差，存在30～40％单酯中间态副产物
另外鉴于固液反应非均相的特点，固液反应对搅拌要求高，反应条件较为苛刻，且产生大量废固。可见该方法重现性差、反应条件苛刻、成本高以及对环境污染，不利于产业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术顺苯磺酸阿曲库铵制备方法中收率低、单酯中间态副产物含量高、副产物含量高、分离难度大、后处理复杂、重现性极差、反应条件苛刻等的缺陷，而提供了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。该制备方法具有收率高、单酯中间态副产物含量低、单杂含量低、工艺稳定性好、后处理简单、反应条件温和以及绿色环保的优势。
本发明提供了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂作用下，将化合物5和1,5-戊二醇在有机溶剂中进行如下所示的酯化反应，得到化合物1；其中，所述的酯化反应的温度为40-55℃；在所述的酯化反应中，通过分水器除去反应生成的水；
所述的酯化反应中的条件和操作为本领域常规的操作和条件，本发明特别优选以下条件：
所述的酯化反应中，所述的催化剂较佳地为苯磺酸。
所述的酯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比较佳地为0.5:1-2.0:1，例如1.05:1或1.10:1。
所述的酯化反应中，所述的化合物5的纯度较佳为≥95％，例如≥99.8％。
所述的酯化反应中，所述的化合物5的异构体的含量为≤1％，例如0.5％。
所述的酯化反应中，所述的1,5-戊二醇与所述的化合物5的摩尔比较佳地为0.45:1-0.6:1，更佳地为0.45:1-0.55:1(例如0.50:1)，最佳地为0.45:1-0.48:1(例如0.48:1)。
所述的酯化反应中，所述的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷和/或氯仿，更佳地为二氯甲烷。
所述的酯化反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物5的体积质量比较佳地为5-25ml/g，例如20ml/g，例如1ml/g。
所述的酯化反应的温度较佳地为40℃-45℃。
所述的酯化反应的进程可以采用本领域常规的检测方法(例如HPLC)进行监测，优选以所述的化合物5不再反应作为反应的终点。所述的酯化反应的时间较佳地为2-12小时，更佳地为3-10小时，最佳地为4-8小时(例如8小时)。
所述的酯化反应的后处理可以为本领域常规的后处理。所述的后处理较佳地包括以下步骤：所述的酯化反应结束后，将反应液冷却、洗涤、浓缩、析晶、过滤和烘干。
所述的后处理中，所述的冷却、所述的洗涤、所述的浓缩、所述的析晶、所述的过滤和所述的烘干的操作和条件均为本领域常规的操作和条件，本领特别优选以下条件：
所述的洗涤所用的溶剂较佳地为水(例如纯水)。
所述的洗涤的次数较佳地以产品中的化合物5和
(简称化合物6)的含量作为判断标准，以化合物5的含量≤0.09％以及化合物6的含量≤0.06％作为洗涤的最少次数。所述的洗涤的次数较佳地为2-10次，更佳地为4-6次。所述的析晶步骤中所用的溶剂较佳地为醚类溶剂(例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃，又例如甲基叔丁基醚)、烷烃类溶剂(例如正己烷、环己烷、正庚烷)或芳烃类溶剂(例如甲苯)。
所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其还可包括以下步骤：将化合物4在溶剂中进行如下式的脱保护反应，得到所述的化合物5；
所述的脱保护反应的操作和条件可以为本领域此类反应常规的操作和条件，本发明特别优选如下条件：
所述的脱保护反应中，较佳地，所述的化合物4的手性纯度≥98％(例如99.98％)，更佳地，通过以下方法获得：在晶种存在下，将化合物4粗品在溶剂中进行重结晶，得到所述的化合物4；所述的溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。
所述的重结晶中，较佳地，所述的化合物4粗品的纯度≥95％，化合物4的异构体≤0.5％。
所述的重结晶中，所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂和酯类溶剂(例如卤代烃类溶剂与酯类溶剂的质量比为1:1-1:5，又例如1:2-1:3，还例如1:2)
所述的重结晶中，所述的醚类溶剂较佳为乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃。
所述的重结晶中，所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。
所述的重结晶中，所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。
所述的重结晶中，所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。
所述的重结晶中，加入所述的晶种的温度较佳地为35-45℃，更佳地为40-45℃。
所述的重结晶的温度较佳地为0-30℃，更佳地为15-25℃，最佳地为20-25℃。
所述的重结晶的保温时间较佳地为0.5-16小时，更佳地为1-5小时，最佳地为2-3小时。
所述的脱保护反应中，所述的溶剂较佳地为三氟醋酸。
所述的脱保护反应的温度较佳地为25-30℃。
所述的脱保护反应的进程可以采用本领域常规的检测方法(例如HPLC)进行监测，以所述的化合物4不再反应作为反应的终点。所述的脱保护反应的时间例如1-6小时，例如4小时。
所述的脱保护反应的后处理可以为本领域此类反应常规的后处理。所述的后处理步骤较佳地为浓缩和重结晶。
所述的重结晶包括以下步骤，在晶种存在下，将所述的脱保护反应的反应液浓缩后得到的混合物在溶剂中进行重结晶；所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:5-1:1。
所述的重结晶步骤中，所述的溶剂较佳地为丙酮。
所述的重结晶步骤中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量较佳地为1:3-1:2，例如1:3。
所述的重结晶步骤中，所述的晶种加入的温度较佳地为10-25℃，更佳地为20-25℃。
本发明还提供了一种化合物5的纯化方法，其包括以下步骤：在晶种存在下，将化合物5的粗品在溶剂中进行重结晶；所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:5-1:1；
较佳地，所述的化合物5的粗品的纯度≥95％，其异构体的含量为≤1％，例如0.5％。
所述的重结晶的条件和操作均同上述的脱保护反应的后处理中重结晶的条件和操作。
本发明中，“异构体”是指由分子中的手性原子产生的构象异构体，例如本发明中的化合物5
其异构体为
中的一种或多种。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法具有收率高、单酯中间态副产物含量低、单杂含量低、工艺稳定性好、后处理简单、反应条件温和以及绿色环保的优势。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
顺苯磺酸阿曲库铵检测方法采用中国药典2015版二部，621页，苯磺顺阿曲库铵有关物质检测方法。
实施例1化合物4的精制
所述化合物4粗品参考WO2008132746实施例14制备方法所得
反应瓶中加入化合物4粗品(纯度≥95％，异构体≤0.5％)293g，二氯甲烷780g，加热至40-45℃。40-45℃保温滴加乙酸乙酯1582g。加入晶种0.5g，40-45℃保温1h。缓慢降温，1h降温10℃，降温至20-25℃。20-25℃保温搅拌2h后，过滤，并用乙酸乙酯293g漂洗滤饼。将湿品真空干燥18-24h，温度55-60℃，真空度≤0.08Mpa。出烘，产量235g，摩尔收率80.5％，手性纯度99.98％。
实施例2化合物5的合成
反应瓶中加入828g三氟乙酸，184g化合物4，加热至30-40℃。保温反应2h后，取样检测HPLC，化合物5含量为99.1％。30-40℃减压浓缩至基本没有馏分。加入丙酮184g，浓缩至没有馏分。加入丙酮552g，加热至20-25℃，搅拌溶清。加入化合物5晶种0.5g，20-25℃保温搅拌4h，降温至0-10℃搅拌6h。过滤，并用丙酮92g漂洗滤饼。将湿品真空干燥18-24h，温度55-60℃，真空度≤0.08Mpa。出烘，产量114.3g摩尔收率68.0％，纯度99.96％。
实施例3化合物5的合成
反应瓶中加入1800g三氟乙酸，400g化合物4，加热至25-30℃。保温反应4h后，取样检测HPLC。30-40℃减压浓缩至没有馏分。加入丙酮400g，浓缩至基本没有馏分。加入丙酮1200g，加热至20-25℃，搅拌溶清。加入化合物5晶种2g，20-25℃保温搅拌6h，降温至3-8℃搅拌10h。过滤，并用丙酮200g漂洗滤饼。将湿品真空干燥18-24h，温度55-60℃，真空度≤0.08Mpa。出烘，产量263g摩尔收率72％，纯度99.98％。
实施例4：顺苯磺酸阿曲库铵的合成(小试)
氮气保护下，向反应瓶中加入10g化合物5和100ml二氯甲烷，加入1.05eq苯磺酸以及0.50eq的1,5-戊二醇，室温下搅拌至溶清。反应加热至40℃-45℃，加装分水器回流共沸除水。控制反应时间6小时，当反应体积≤50ml时，补加二氯甲烷至100ml。反应液HPLC中控检测，化合物5＝5.3％，化合物6＝3.1％，化合物1＝91.5％，化合物1的保留时间为18.9min。反应液降至室温，用纯化水洗4次，检测有机相，化合物5＝0.09％，化合物6＝0.06％，化合物1＝99.8％，浓缩有机相至50ml，滴加至500ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1小时，过滤烘干得到顺苯磺酸阿曲库铵成品8.9g收率86％，纯度99.8％，最大单杂0.09％。
实施例5：顺苯磺酸阿曲库铵的合成(公斤级)
氮气保护下，向反应瓶中加入1.2kg化合物5和1.2L二氯甲烷，加入1.1eq苯磺酸以及0.48eq的1,5-戊二醇，室温下搅拌至溶清。反应加热至40℃-45℃，加装分水器回流共沸除水。控制反应时间6-8小时，当反应体积≤0.6L时，补加二氯甲烷至1.2L。反应液HPLC中控检测，化合物5＝5.5％，化合物6＝3.6％，化合物1＝90.7％，化合物1的保留时间为18.9min。反应液降至室温，用纯化水洗6次，检测有机相，化合物5＝0.07％，化合物6＝0.06％，化合物1＝99.8％，浓缩有机相至50ml，滴加至500ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1小时，过滤烘干得到顺苯磺酸阿曲库铵成品1.04kg，收率81％，纯度99.8％，最大单杂0.07％。
Claims (10)
1.一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂作用下，将化合物5和1,5-戊二醇在有机溶剂中进行如下所示的酯化反应，得到化合物1；其中，所述的酯化反应的温度为40-55℃；在所述的酯化反应中，通过分水器除去反应生成的水；
2.如权利要求1所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的催化剂为苯磺酸；
和/或，所述的酯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比为0.5:1-2.0:1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的1,5-戊二醇与所述的化合物5的摩尔比为0.45:1-0.6:1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的纯度为≥95％；
和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的异构体的含量为≤1％；
和/或，所述的酯化反应中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，所述的酯化反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物5的体积质量比为5-25ml/g；
和/或，所述的酯化反应的温度为40℃-45℃；
和/或，所述的酯化反应的后处理包括以下步骤：将反应液冷却、洗涤、浓缩、析晶、过滤和烘干。
3.如权利要求2所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比为1.05:1或1.10:1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的1,5-戊二醇与所述的化合物5的摩尔比为0.45:1-0.55:1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的纯度为≥99.8％；
和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的异构体的含量为≤0.5％；
和/或，所述的酯化反应中，当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；
和/或，所述的酯化反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物5的体积质量比为20ml/g或1ml/g；
和/或，所述的后处理中，所述的洗涤所用的溶剂为水；
和/或，所述的洗涤的次数以所述的化合物5和
的含量作为判断标准，以化合物5的含量≤0.09％以及
的含量≤0.06％作为洗涤的最少次数。
4.如权利要求3所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的1,5-戊二醇与所述的化合物5的摩尔比0.45:1-0.48:1；
和/或，所述的酯化反应中，当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法还包括以下步骤：将化合物4在溶剂中进行如下式的脱保护反应，得到所述的化合物5；
6.如权利要求5所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的化合物4的手性纯度≥98％；
和/或，所述的脱保护反应中，所述的溶剂为三氟醋酸；
和/或，所述的脱保护反应的温度为25-30℃。
7.如权利要求6所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的化合物4通过以下方法获得：在晶种存在下，将化合物4粗品在溶剂中进行重结晶，得到所述的化合物4；所述的溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。
8.如权利要求5-7任一项所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的脱保护反应的后处理步骤为浓缩和重结晶，所述的重结晶包括以下步骤，在晶种存在下，将所述的脱保护反应的反应液浓缩后得到的混合物在溶剂中进行重结晶；所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:5-1:1。
9.如权利要求8所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的重结晶步骤中，所述的溶剂为丙酮；
和/或，所述的重结晶步骤中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:3-1:2；
和/或，所述的重结晶步骤中，所述的晶种加入的温度为10-25℃，较佳地为20-25℃。
10.一种化合物5的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：在晶种存在下，将化合物5的粗品在溶剂中进行重结晶；所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:5-1:1；
较佳地，所述的化合物5的粗品的纯度≥95％，其异构体的含量为≤1％；
所述的重结晶的条件和操作均权利要求9所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011553950.9A CN113372271A (zh) | 2020-12-24 | 2020-12-24 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011553950.9A CN113372271A (zh) | 2020-12-24 | 2020-12-24 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113372271A true CN113372271A (zh) | 2021-09-10 |
Family
ID=77569096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011553950.9A Pending CN113372271A (zh) | 2020-12-24 | 2020-12-24 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113372271A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114014806A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-08 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 |
| CN115947685A (zh) * | 2023-02-07 | 2023-04-11 | 山东铂源药业股份有限公司 | 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008132748A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| CN101475530A (zh) * | 2009-01-16 | 2009-07-08 | 东英（江苏）药业有限公司 | 通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| CN102249998A (zh) * | 2011-06-20 | 2011-11-23 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| CN106008341A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-10-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法 |
| CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN110724100A (zh) * | 2019-11-26 | 2020-01-24 | 山东铂源药业有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵中间体的制备方法 |
| CN112047883A (zh) * | 2019-06-06 | 2020-12-08 | 上海特化医药科技有限公司 | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
-
2020
- 2020-12-24 CN CN202011553950.9A patent/CN113372271A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008132748A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| CN101475530A (zh) * | 2009-01-16 | 2009-07-08 | 东英（江苏）药业有限公司 | 通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| CN102249998A (zh) * | 2011-06-20 | 2011-11-23 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| CN106008341A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-10-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法 |
| CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN112047883A (zh) * | 2019-06-06 | 2020-12-08 | 上海特化医药科技有限公司 | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN110724100A (zh) * | 2019-11-26 | 2020-01-24 | 山东铂源药业有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵中间体的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114014806A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-08 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 |
| CN115947685A (zh) * | 2023-02-07 | 2023-04-11 | 山东铂源药业股份有限公司 | 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113372271A (zh) | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN104250232A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN109180436A (zh) | 一种间苯三酚的合成方法 | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| CN111100084B (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| CN113214320A (zh) | 一种瑞德西韦化合物的制备方法 | |
| CN106256825A (zh) | 达卡他韦的合成方法 | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| CN108947800B (zh) | 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法 | |
| CN110845562B (zh) | 倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法 | |
| CN1271049C (zh) | 一种合成多卡巴胺的方法 | |
| CN106866453B (zh) | 一种微反应器制备拉科酰胺的方法 | |
| CN111777554A (zh) | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 | |
| CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| CN111116655B (zh) | 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 | |
| CN113233973B (zh) | 一种对称芳香酸酐类化合物的制备方法 | |
| CN112142595B (zh) | 一种2，4，5三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法及纯化方法 | |
| CN108503583B (zh) | 一种含氮氢类化合物的烷基化方法及其应用 | |
| KR100403143B1 (ko) | 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법 | |
| CN111072543B (zh) | 一种(3r,4s)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用 | |
| CN107628983B (zh) | 高手性纯度的阿普斯特 | |
| EP3724166A1 (en) | Process for the manufacture of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors | |
| CN115677579A (zh) | 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 | |
| CN116041250A (zh) | 一种高纯度西尼地平的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210910 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |