CN101475530A - 通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法，将苯磺酸阿曲库铵用流动相溶解后，负载在制备液相色谱硅胶柱上，在流动相的洗脱下进行正相或反相液相色谱分离，回收顺苯磺酸阿曲库铵；其中固定相硅胶为经修饰键合硅胶，其粒径为1～200微米，固定相硅胶对阿曲库铵的负载比率不大于1000，硅胶柱的柱压为250～400psi。本方法得到的顺苯磺酸阿曲库铵纯度高，收率高，成本低，使用的有机溶剂少，污染轻，可操作性强。本方法的处理时间比现有方法缩短了10倍左右，同时还可连续进样，实现自动化操作等。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法。
背景技术
苯磺酸阿曲库铵为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中应用普遍。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。
顺苯磺阿曲库铵的结构式如下：
苯磺酸阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体，顺苯磺阿曲库铵为其中的一种单一构型的异构体—1R，1′R，2R，2′R异构体(也有说1R-cis，1′R-cis异构体)。
美国药典USP31版中对苯磺酸阿曲库铵的定义中说明苯磺酸阿曲库铵含有约55—60％的cis-cis构型；34.5—38.5％的cis-trans和5.0—6.5％的trans-trans。苯磺酸阿曲库铵的顺反结构是指C1位和N2位连接的较大基团在同侧(cis)或在两侧(trans)，即C1连接的苄基和N2连接丙酸酯部分所处的相对位置。顺苯磺酸阿曲库铵为cis-cis构型中三种中的一种，即(1R，1′R)-cis-cis异构体，约占苯磺酸阿曲库铵混合物总量的15％。化学文摘(CA)顺苯磺酸阿曲库铵的化学名称为：(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-Dioxo-4，10-dioxatridecamethylene)bis(1，2，3，4-tetrahydro-6，7-dimethoxy-2-methyl-1-veratrylisoquinolinium)dibenzenesulfonate。即：(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三烷基)双[6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二苯磺酸盐。
顺苯磺阿曲库铵文献报道的合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后与1，5-戊撑二丙稀酸酯反应得到(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得(1R，1′R，2R，2′R)-苯磺酸阿曲库铵。该路线合成顺苯磺阿曲库铵的关键在于R-四氢罂粟碱的光学纯度和最后一步(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐与苯磺酸甲酯反应的选择性。该路线的生产成本高，反应收率低，污染较大。
药物的分离和纯化的方法有多种。最常用的有结晶法，但由于阿曲库铵的多种同分异构体在溶剂中随温度变化溶解度差异不大，无法通过结晶法来达到分离目的。另外，分离纯化阿曲库铵的常规方法是柱层析法，这种方法的缺点是多次手动固体处理操作，导致更多操作人员与药物接触，并伴随机械控制和个人保护设备的依赖，大量使用有机溶剂也导致更多的蒸发。这些操作可能是单调乏味的。
制备色谱不同于分析色谱。分析色谱一般要求每个峰完全分离，通常在柱子上负载无限小量的样品且使用小粒径(5微米以下)实现峰分离。与制备色谱中的固定相相比，小粒径产生更高的压力。这种更高的压力要求使用非常大、强且昂贵的色谱设备。而制备色谱中的固定相的粒径通常大于10微米，从而降低了设备压力。制备色谱根据所需样品的限制，通常负载最大量的样品，从而允许产物以最大浓度离开柱子，最小化了下游设备的大小，尤其是蒸发和浓缩设备。现有的应用于顺苯磺酸阿曲库铵的分析色谱的参考文献，均没有表明在现有已知的条件下可以用于工业化生产，且这些方法大都存在收率低、污染大、手动操作等缺点。
发明内容
本发明的目的是在现有方法的基础上，采用制备色谱在工业范围内从多个同分异构体中或不纯产品中分离和纯化顺苯磺酸阿曲库铵。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法，将苯磺酸阿曲库铵用流动相溶解后，负载在制备液相色谱硅胶柱上，在流动相的洗脱下进行正相或反相液相色谱分离，回收顺苯磺酸阿曲库铵；其中固定相硅胶为经修饰键合硅胶，其粒径为1～200微米，固定相硅胶对阿曲库铵的负载比率不大于1000，硅胶柱的柱压为250～400psi。
面积％：从分析色谱计算的纯度单位。其为所需成分的面积除以检测到的总面积
负载比率：固定相的质量除以分离过程中负载的苯磺酸阿曲库铵的量
流动相：上样后泵入柱子的液体，此液体洗脱这些成分
固定相：吸附上样到柱子上的成分的介质
产率：分离得到的顺苯磺酸阿曲库铵的质量除以上样到柱子上样品的质量
百分比：除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的百分比的量为重量比
首先按常规方法制备苯磺酸阿曲库铵(尤其是1R，1’R苯磺酸阿曲库铵)。合成后，可以先用常规结晶方法得到苯磺酸阿曲库铵(尤其是1R，1’R苯磺酸阿曲库铵)固体。但通过结晶法得到固体不是不可或缺的，即可以将固体或未经处理的反应液直接用流动相溶解，形成色谱法样品。然后通过色谱柱纯化顺苯磺酸阿曲库铵。将纯化的有机液经结晶或冷冻干燥法处理形成顺苯磺酸阿曲库铵。
所提方法中阿曲库铵样品纯度不作限制。经提纯后的顺苯磺酸阿曲库铵纯度至少为95％，优选为97％以上。所提方法中纯度收率至少为70％，优选为约85％且总回收率为约80％。
一般来说，先将苯磺酸阿曲库铵(或1R，1’R苯磺酸阿曲库铵)溶解于溶剂中，再将溶液负载在硅胶柱上。其中所述的溶剂选自有机醇、卤化烷或有机腈中的一种或几种，具体的如甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈等，其中优选使用二氯甲烷。
流动相含有一种或多种溶剂，其中溶剂如上所述为有机醇、卤化烷或有机腈；优选为二氯甲烷：甲醇、二氯甲烷：乙醇、三氯甲烷：甲醇或二氯甲烷：乙腈，其体积比为100：1～50；进一步优选使用二氯甲烷：甲醇＝100：1～25，最优选使用二氯甲烷：甲醇＝100：10～25。流动相需要加入适量的无机酸或有机酸将pH值调至1～7，优选pH值为约3～4。适合的无机酸包括硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、硝酸及其混合物。适合的有机酸包括苯磺酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、甲酸、草酸、乳酸及其混合物。优选采用有机酸苯磺酸、柠檬酸或其混合酸进行调节。
固定相可以选用但不局限于经修饰键合硅胶，如烷基硅烷、芳基硅烷、卤代烷基硅烷、烷基酯硅烷、芳基酯硅烷、烷基胺硅烷、烷基硅烷、腈基硅烷、苯基化合物硅烷、烷基二醇硅烷、烷基醚硅烷、芳基醚硅烷、卤化烷基醚硅烷、烷基酸硅烷、芳基酸硅烷、聚苯烯硅烷、氨基聚已内酰胺硅烷及其混合物等。本发明优选使用球形多孔硅胶，其粒径为1～200微米，优选为10～40微米，进一步优选5～20微米，最优选为10微米。
本发明的方法中在使用流动相之前，使用的负载比率约1至1000克介质/克苯磺酸阿曲库铵。优选负载比例从约1到约200。众所周知，分析用的HPLC中负载比率在10000以上。
在操作中，将苯磺酸阿曲库铵(尤其是1R，1’R苯磺酸阿曲库铵)样品溶液负载到填充柱后，使用流动相洗涤，洗脱组份依次是四氢异喹啉类杂质、顺—顺苯磺酸阿曲库铵、顺—反苯磺酸阿曲库铵、反—反苯磺酸阿曲库铵、其它杂质。洗脱组份的流出顺序可因流动相极性而改变。
本发明的制备液相色谱方法一般在约0—30℃下进行(即柱温)，优选为约5—10℃。但使用较低的温度有利于样品的稳定性。本发明对于流速并无特定限制，对于一般的柱子而言，流动相流速一般采用100～400ml/s，但如果换较大或较小的柱子，或者工业柱时，或压力有变化时，流速也会有适当地调整。
最终收集到的顺苯磺酸阿曲库铵经过盐水洗涤，有机层减压浓干后即可得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体；或者在有机层减压浓干后再加入苯磺酸调pH至4.0，冷冻干燥后得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体。
本方法得到的顺苯磺酸阿曲库铵纯度高，收率高，成本低，使用的有机溶剂少，污染轻，可操作性强。本方法的处理时间比现有方法缩短了10倍左右，同时还可连续进样，实现自动化操作等。
具体实施方式
实施例1
仪器设备：Varian SD-1preparative HPLC
色谱柱：球形硅胶，16um，250mm×110mmID
流动相：A二氯甲烷；B甲醇＝100：10，用苯磺酸调pH值至3～4
负载比：150
柱压：300psi
柱温：5—10℃
流速：300ml/min
检测波长：280nm
进样量：10g/injection
将合成得到的苯磺酸阿曲库铵粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集得到顺阿曲库铵溶液，用10％盐水洗涤，有机层减压浓干，浓缩液加水溶解，用苯磺酸调pH＝4.0，冷冻干燥，得类白色或类白色固体—顺苯磺酸阿曲库铵，产品收率为82％，纯度97％。
实施例2
将固定相调整为10微米的球形硅胶，流动相调整为二氯甲烷：甲醇＝100：20，负载比为100，其他同实施例1，最终产品收率为80％，纯度大于96％。
对比例1
将合成得到的苯磺酸阿曲库铵粗品用流动相溶解后，通过普通硅胶层析柱(100～200目，无定形)，负载比为25，操作同上，收率为25％，产品纯度95％。
将实施例2与对比例1的操作及结果做对比如下：
| 对比例1 | 实施例2 | |
| 负载比率 | 25 | 100 |
| 进样量(g) | 10 | 10 |
| 收集量(g) | 2.5 | 4.0 |
| 产品纯度 | 95％ | >97％ |
| 收率(％) | 25 | >80 |
| 处理时间(min) | 360～480 | 45 |
| 连续进样 | 否 | 是 |
| 自动化操作 | 否 | 是 |
| 套用循环次数 | 1 | 500 |
Claims (9)
1、一种通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法，其特征在于，将苯磺酸阿曲库铵用流动相溶解后，负载在制备液相色谱柱固定相填料上，在流动相的洗脱下进行正相或反相液相色谱分离，回收顺苯磺酸阿曲库铵；其中固定相填料为硅胶或经修饰键合硅胶，其粒径为1～200微米，固定相硅胶对阿曲库铵的负载比率不大于1000，硅胶柱的柱压为250～400psi。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的苯磺酸阿曲库铵为1R，1’R-苯磺酸阿曲库铵。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的经修饰键合硅胶为球形多孔硅胶，其粒径为5～20微米。
4、根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的经修饰键合硅胶为烷基硅烷、芳基硅烷、卤代烷基硅烷、烷基酯硅烷、芳基酯硅烷、烷基胺硅烷、烷基硅烷、腈基硅烷、苯基化合物硅烷、烷基二醇硅烷、烷基醚硅烷、芳基醚硅烷、卤化烷基醚硅烷、烷基酸硅烷、芳基酸硅烷、聚苯烯硅烷或氨基聚已内酰胺硅烷。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相选自有机醇、卤化烷或有机腈中的一种或几种。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相的pH值为1～7。
7、根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述的流动相为二氯甲烷：甲醇、二氯甲烷：乙醇、三氯甲烷：甲醇或二氯甲烷：乙腈，其体积比为100：1～50；流动相采用有机酸或无机酸调pH值至3～4。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的流动相为二氯甲烷：甲醇＝100：1～25，流动相采用苯磺酸调至pH值至3～4。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，回收的顺苯磺酸阿曲库铵的纯度在95％以上。
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