CN107353248A - 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，包括以下步骤：A.将无定形顺苯磺酸阿曲库铵加入20‑40倍体积的极性溶剂中，搅拌至溶清；B.将上步所得溶液经微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于22±5℃下搅拌5‑30小时；C.过滤得到滤饼，滤饼在30‑40℃下真空干燥2‑14小时得白色粉末。本发明提供了新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，其X射线衍射图中2θ在7.0±0.2，8.6±0.2，11.2±0.2，12.8±0.2，17.4±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，20.8±0.2和23.9±0.2有主要特征衍射峰；其稳定性较好，便原料药的储存运输；其纯化方法简单，适合工业化生产。

Description

一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法
技术领域
本发明涉及顺苯磺酸阿曲库铵的纯化技术领域，具体是一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法。
背景技术
顺苯磺酸阿曲库铵的化学名为：(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代–4,10–二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧–2-甲基–1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，化学结构如下：
顺苯磺酸阿曲库铵（Cisatracurium Besilate），是由葛兰素史克（GSK）公司研发的一种神经肌肉阻滞剂，商品名NimbexTM。该药1996年在英国上市，用于手术和其他操作以及重症监护治疗。作为全麻的辅助用药或在重症监护病房(ICU)起镇静作用。
US5453510最早给出顺苯磺酸阿曲库铵的合成方法，通过制备色谱分离得到异构体纯度为99%的产品。由于制备色谱法的限制，该方法无法应用于工业化生产。
US20100234602报道了两种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶形态，以及一种利用顺苯磺酸阿曲库铵四氟硼酸酯进行纯化的方法。先将顺苯磺酸阿曲库铵粗品加入四氟硼酸水溶液中反应得到其四氟硼酸酯，然后通过结晶、打浆等方法纯化该四氟硼酸酯，最后在酸性条件下将该四氟硼酸酯水解得到纯度较高的产品。该方法的缺点是操作复杂，收率低，反复操作之后对纯度的提高很有限。繁琐的操作过程增加了原料成本，降低了时空产率，不适合作为工业化方法。
从结构上看，顺苯磺酸阿曲库铵分子由两个较大的刚性片段通过一根较长的柔性链相连。这种分子结构存在非常多的稳定构象，结晶过程需要分子以统一的构象排列，由于稳定构象很多，需要较长的时间进行构象转化，因此顺苯磺酸阿曲库铵结晶过程速度很慢。此外，分子中两个季铵盐结构造成顺苯磺酸阿曲库铵固体形态下吸湿性很强，当溶剂中水分含量较多时就会形成油状物，不能有效结晶。多变的构象造成了很难找到一种顺苯磺酸阿曲库铵有效的结晶条件。
WO2010128518给出一种顺苯磺酸阿曲库铵的纯化条件。将顺苯磺酸阿曲库铵溶于乙腈和异丙醇的混合溶剂中，形成油状物，然后加入乙酸乙酯形成两相体系，用乙酸乙酯洗去油状物中的杂质。然后将顺苯磺酸阿曲库铵溶液滴加入乙醚中析出固体。该方法两相萃取体系中下层油状物粘稠，可操作性较差；乙醚沸点较低，不适合放大。
EP0882020 给出一种结晶方案，使用乙腈-异丙醇-甲苯-乙酸乙酯-正庚烷复合溶剂体系。该方法太特殊，很难重现，极少会在一步结晶操作中使用这么复杂的溶剂系统。
一方面，从放大角度需要简便的适合工业化的操作方法；另一方面，由于顺苯磺酸阿曲库铵容易降解，需要找到稳定性较好的结晶形态，以便原料药的储存运输。因此有必要发现顺苯磺酸阿曲库铵新的结晶形态，开发有效的结晶纯化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法，包括以下步骤：
A.将无定形顺苯磺酸阿曲库铵加入20-40倍体积的极性溶剂中，搅拌至溶清；
B.将上步所得溶液经微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于22±5℃下搅拌5-30小时；
C.过滤得到滤饼，滤饼在30-40℃下真空干燥2-14小时得白色粉末，即得新晶型顺苯磺酸阿曲库铵。
作为本发明进一步的方案：所述微孔滤膜采用0.45μm微孔滤膜。
作为本发明进一步的方案：所述极性溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述无定型苯磺酸阿曲库铵的制备方法为：在2L反应瓶中加入700mL乙腈，搅拌，在10±2℃加入140g的顺苯磺酸阿曲库铵粗品，搅拌30-60min；过滤，收集滤液；将滤液慢慢加入到装有2800mL乙醚的5L反应瓶中，10±2℃下搅拌析晶6h；抽滤，并用200mL乙醚洗涤滤饼；滤饼在35℃减压干燥8h，得到100g白色固体，即得无定型顺苯磺酸阿曲库铵。
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法制成的顺苯磺酸阿曲库铵。
作为本发明进一步的方案：所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在7.0±0.2，8.6±0.2，11.2±0.2，12.8±0.2，17.4±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，20.8±0.2和23.9±0.2有主要特征衍射峰；新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的化学名为(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代–4,10–二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧–2-甲基–1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了新多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵，其X射线衍射图中2θ在7.0±0.2，8.6±0.2，11.2±0.2，12.8±0.2，17.4±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，20.8±0.2和23.9±0.2有主要特征衍射峰；其稳定性较好，便原料药的储存运输；其纯化方法简单，适合工业化生产，是一种有效的结晶纯化方法。
附图说明
图1为无定型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD谱图。
图2为本发明实施例1的XRPD谱图。
图3为本发明实施例2的XRPD谱图。
图4为本发明实施例3的XRPD谱图。
图5为本发明实施例4的XRPD谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
本发明提供了新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，其X射线衍射图中2θ在7.0±0.2，8.6±0.2，11.2±0.2，12.8±0.2，17.4±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，20.8±0.2和23.9±0.2有主要特征衍射峰，如图2所示。新晶型顺苯磺酸阿曲库铵即多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵，多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图特征数据表见下表；
多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图特征数据表
实施例1
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，包括以下步骤：
（1）无定型顺苯磺酸阿曲库铵制备：在2L反应瓶中加入700mL乙腈，搅拌，在10±2℃加入140g的顺苯磺酸阿曲库铵粗品，搅拌30-60min；过滤，收集滤液；将滤液慢慢加入到装有2800mL乙醚的5L反应瓶中，10±2℃下搅拌析晶6h；抽滤，并用200mL乙醚洗涤滤饼；滤饼在35℃减压干燥8h，得到100g白色固体，即得无定型顺苯磺酸阿曲库铵，收率71%，纯度93.3%。无定型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图1所示。
（2）新晶型顺苯磺酸阿曲库铵制备，包括以下步骤：
A.将2.0g无定形顺苯磺酸阿曲库铵，溶清于60mL异丙醇中，搅拌至溶清；
B.将上步所得溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于22℃下搅拌18小时；
C.过滤得到滤饼，滤饼在35℃下真空干燥6小时得白色粉末，即得新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，产量为1.42g，纯度为99.6%。
新多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图2所示。
实施例2
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，包括以下步骤：
（1）无定型顺苯磺酸阿曲库铵制备：在2L反应瓶中加入700mL乙腈，搅拌，在10±2℃加入140g的顺苯磺酸阿曲库铵粗品，搅拌30-60min；过滤，收集滤液；将滤液慢慢加入到装有2800mL乙醚的5L反应瓶中，10±2℃下搅拌析晶6h；抽滤，并用200mL乙醚洗涤滤饼；滤饼在35℃减压干燥8h，得到100g白色固体，即得无定型顺苯磺酸阿曲库铵，收率71%，纯度93.3%。无定型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图1所示。
（2）新晶型顺苯磺酸阿曲库铵制备，包括以下步骤：
A.将1.0g无定形顺苯磺酸阿曲库铵，溶清于40mL乙酸乙酯中，搅拌至溶清；
B.将上步所得溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于25℃下搅拌30小时；
C.过滤得到滤饼，滤饼在40℃下真空干燥14小时得白色粉末，即得新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，产量为0.74g，纯度为99.4%。
新多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图3所示。
实施例3
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，包括以下步骤：
（1）无定型顺苯磺酸阿曲库铵制备：在2L反应瓶中加入700mL乙腈，搅拌，在10±2℃加入140g的顺苯磺酸阿曲库铵粗品，搅拌30-60min；过滤，收集滤液；将滤液慢慢加入到装有2800mL乙醚的5L反应瓶中，10±2℃下搅拌析晶6h；抽滤，并用200mL乙醚洗涤滤饼；滤饼在35℃减压干燥8h，得到100g白色固体，即得无定型顺苯磺酸阿曲库铵，收率71%，纯度93.3%。无定型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图1所示。
（2）新晶型顺苯磺酸阿曲库铵制备，包括以下步骤：
A.将1.0g无定形顺苯磺酸阿曲库铵，溶清于20mL乙酸甲酯中，搅拌至溶清；
B.将上步所得溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于15℃下搅拌5小时；
C.过滤得到滤饼，滤饼在30℃下真空干燥2小时得白色粉末，即得新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，产量为0.35g，纯度为99.8%。
新多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图4所示。
实施例4
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，包括以下步骤：
（1）无定型顺苯磺酸阿曲库铵制备：在2L反应瓶中加入700mL乙腈，搅拌，在10±2℃加入140g的顺苯磺酸阿曲库铵粗品，搅拌30-60min；过滤，收集滤液；将滤液慢慢加入到装有2800mL乙醚的5L反应瓶中，10±2℃下搅拌析晶6h；抽滤，并用200mL乙醚洗涤滤饼；滤饼在35℃减压干燥8h，得到100g白色固体，即得无定型顺苯磺酸阿曲库铵，收率71%，纯度93.3%。无定型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图1所示。
（2）新晶型顺苯磺酸阿曲库铵制备，包括以下步骤：
A.将1.0g无定形顺苯磺酸阿曲库铵，溶清于30mL乙醇中，搅拌至溶清；
B.将上步所得溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于21℃下搅拌25小时；
C.过滤得到滤饼，滤饼在36℃下真空干燥8小时得白色粉末，即得新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，产量为0.51g，纯度为99.1%。
新多晶型物I型顺苯磺酸阿曲库铵的XRPD图见图5所示。
本发明提供了新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法，其X射线衍射图中2θ在7.0±0.2，8.6±0.2，11.2±0.2，12.8±0.2，17.4±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，20.8±0.2和23.9±0.2有主要特征衍射峰；其稳定性较好，便原料药的储存运输；其纯化方法简单，适合工业化生产，是一种有效的结晶纯化方法。
在本新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“相连”及“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (6)

1.一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.将无定形顺苯磺酸阿曲库铵加入20-40倍体积的极性溶剂中，搅拌至溶清；
B.将上步所得溶液经微孔滤膜过滤，然后将滤液放置于22±5℃下搅拌5-30小时；
C.过滤得到滤饼，滤饼在30-40℃下真空干燥2-14小时得白色粉末，即得新晶型顺苯磺酸阿曲库铵。
2.根据权利要求1所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法，其特征在于，所述微孔滤膜采用0.45μm微孔滤膜。
3.根据权利要求1所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法，其特征在于，所述极性溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法，其特征在于，所述无定型苯磺酸阿曲库铵的制备方法为：在2L反应瓶中加入700mL乙腈，搅拌，在10±2℃加入140g的顺苯磺酸阿曲库铵粗品，搅拌30-60min；过滤，收集滤液；将滤液慢慢加入到装有2800mL乙醚的5L反应瓶中，10±2℃下搅拌析晶6h；抽滤，并用200mL乙醚洗涤滤饼；滤饼在35℃减压干燥8h，得到100g白色固体，即得无定型顺苯磺酸阿曲库铵。
5.一种如权利要求1-3任一所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法制成的顺苯磺酸阿曲库铵。
6.根据权利要5所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯化方法制成的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，其特征在于，所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在7.0±0.2，8.6±0.2，11.2±0.2，12.8±0.2，17.4±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，20.8±0.2和23.9±0.2有主要特征衍射峰；新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的化学名为(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代–4,10–二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧–2-甲基–1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐。
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