CN107056699A - 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 - Google Patents

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刘志
卓长城
王从战
刘子畅
胡杨
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    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，包括以下步骤：式(Ⅲ)化合物与苯磺酸反应，所得式(Ⅳ)化合物发生取代反应生成式(Ⅴ)化合物，式(Ⅴ)化合物再与1,5‑二氯戊烷反应生成顺苯磺酸阿曲库铵，本发明制备苯磺顺阿曲库铵时采用中间体与氢氧化钠或碳酸氢钠成钠盐，这样相当于将中间体提纯，无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制，生产效率高，副反应小，产品纯度高，且氢氧化钠或碳酸氢钠容易获得，价格相对便宜。

Description

一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。
背景技术
苯磺阿曲库铵为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中应用普遍。苯磺顺阿曲库铵是苯磺阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为苯磺阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。
苯磺阿曲库铵是由十种立体同分异构体组成的混合物，苯磺顺阿曲库铵是苯磺阿曲库铵有效成分中的一种，约占苯磺阿曲库铵各种组成成分的15％。与苯磺阿曲库铵一样属于中时效卞异喹啉类非去极化肌松药，由于阿曲库铵有组胺释放及代谢产物N-甲四氢罂粟碱可能有中枢的兴奋作用等缺点。研究发现在这些对映体中有一种苯磺顺阿曲库铵可避免上述缺点，因此，苯磺顺阿曲库铵可完全替代苯磺阿曲库铵。
合成苯磺顺阿曲库铵现有文献报道是R-四氢罂粟碱与1，5-戊二醇的丙烯酸酯反应得到草酸盐，(1R,1’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应得到(顺，顺-)、(顺，反-)、(反，反-)三种阿曲库铵异构体，经柱层析得顺，顺-苯磺酸阿曲库铵，即本文目标化合物。
专利WO2009/133556描述了一种合成方法：R-四氢罂粟碱与丙烯酸叔丁酯反应生成草酸盐，再与苯磺酸甲酯反应得到季胺盐，其中季胺盐有顺反两种构型，经过溶剂乙酸乙酯与二氯甲烷拆分得到顺式构型，纯度在97％以上，将季胺盐加苯磺酸水解后再与1,5-戊二醇反应得到顺阿曲库铵，纯度在97％左右，收率70％。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种易于操作、经济、适于大规模生产高纯度苯磺顺阿曲库铵的制备方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，包括以下步骤：式(Ⅲ)化合物与苯磺酸反应，所得式(Ⅳ)化合物发生取代反应生成式(Ⅴ)化合物，式(Ⅴ)化合物再与1,5-二氯戊烷反应生成顺苯磺酸阿曲库铵。
优选地，所述式(Ⅳ)化合物与碳酸氢钠或氢氧化钠发生取代反应生成盐，即得式(Ⅴ)化合物。
优选地，所述式(Ⅳ)化合物与碳酸氢钠发生取代反应生成盐，即得式(Ⅴ)化合物。
优选地，所述取代反应的反应温度不高于50℃。
优选地，所述取代反应的时间为30min。
优选地，所述式(Ⅲ)化合物与苯磺酸反应时的反应温度为50℃。
本发明中，使用R-四氢罂粟碱与丙烯酸叔丁酯反应生成草酸盐，再与苯磺酸甲酯反应得到季胺盐，其中季胺盐有顺反两种构型，经过溶剂乙酸乙酯与二氯甲烷拆分得到顺式构型式(Ⅲ)化合物。本发明中，得到中间体式(Ⅴ)化合物纯度高(纯度99％以上)，式(Ⅴ)化合物再与1,5-二氯戊烷反应生成产品，这样产品的纯度与收率更高。
本发明制备苯磺顺阿曲库铵时采用中间体与氢氧化钠或碳酸氢钠成钠盐，这样相当于将中间体提纯。无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制，生产效率高，副反应小，产品纯度高。且氢氧化钠或碳酸氢钠容易获得，价格相对便宜。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例1：
在50ml反应瓶中加入6g式(Ⅲ)化合物和6ml70％苯磺酸，水浴加热，50℃保温反应2h，冷至室温。将20ml乙腈和0.8g碳酸氢钠加入反应瓶中，50℃以下反应30min，冷却析晶，得到固体状式(Ⅴ)化合物。式(Ⅴ)化合物加入到100ml反应瓶中，并加入60ml二氯甲烷，再称取1.3g 1,5-二氯戊烷加入至反应瓶中，开启搅拌，加热回流反应5h。料液搅拌下滴入240ml无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵3.96g，产率68.7％，纯度99.2％。
实施例2：
在50ml反应瓶中加入6g式(Ⅲ)化合物和6ml70％苯磺酸，水浴加热，50℃保温反应2h，冷至室温。将20ml乙腈和0.4g氢氧化钠加入反应瓶中，50℃以下反应30min，冷却析晶，得到固体状式(Ⅴ)化合物。式(Ⅴ)化合物加入到100ml反应瓶中，并加入60ml二氯甲烷，称取1.3g 1,5-二氯戊烷加入至反应瓶中，开启搅拌，加热回流反应5h。料液搅拌下滴入240ml无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵3.85g，产率66.8％，纯度99.0％。
实施例3：
在50ml反应瓶中加入6g式(Ⅲ)化合物和6ml 70％苯磺酸，水浴加热，50℃保温反应2h，冷至室温。将20ml乙腈和0.8g碳酸氢钠加入反应瓶中，30℃以下反应30min，冷却析晶，得到固体式(Ⅴ)化合物。式(Ⅴ)化合物加入到100ml反应瓶中，再加入60ml二氯甲烷，称取1.3g 1,5-二氯戊烷加入至反应瓶中，开启搅拌，加热回流反应5h。料液搅拌下滴入240ml无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵3.79g，产率65.7％，纯度98.9％。
实施例4：
在50ml反应瓶中加入6g式(Ⅲ)化合物和6ml70％苯磺酸，水浴加热，50℃保温反应2h，冷至室温。将20ml乙腈和0.4g氢氧化钠加入反应瓶中，30℃以下反应30min，冷却析晶，得到固体式(Ⅴ)化合物。式(Ⅴ)化合物加入到100ml反应瓶中，再加入60ml二氯甲烷，称取1.3g 1,5-二氯戊烷加入至反应瓶中，开启搅拌，加热回流反应5h。料液搅拌下滴入240ml无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵4.02g，产率69.8％，纯度99.1％。

Claims (6)

1.一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(Ⅲ)化合物与苯磺酸反应，所得式(Ⅳ)化合物发生取代反应生成式(Ⅴ)化合物，式(Ⅴ)化合物再与1,5-二氯戊烷反应生成顺苯磺酸阿曲库铵。
2.如权利要求1所述的高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅳ)化合物与碳酸氢钠或氢氧化钠发生取代反应生成盐，即得式(Ⅴ)化合物。
3.如权利要求2所述的高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅳ)化合物与碳酸氢钠发生取代反应生成盐，即得式(Ⅴ)化合物。
4.如权利要求1所述的高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应温度不高于50℃。
5.如权利要求1所述的高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述取代反应的时间为30min。
6.如权利要求1所述的高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与苯磺酸反应时的反应温度为50℃。
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