CN110256344A - 一种苯磺顺阿曲库铵中杂质w的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，属于化学物质合成技术领域，包括A．取1,5‑戊二醇、冰乙酸、催化剂反应，得反应液；B．向反应液中加水和正己烷，搅拌分液，收集水层溶液；C．用正己烷洗涤水层溶液，收集洗后的水层溶液；D．用二氯甲烷对水层溶液萃取，收集二氯甲烷层溶液；E．向二氯甲烷层溶液中加干燥剂、过滤、浓缩，得到1,5‑戊二醇乙酸单酯；F．1,5‑戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A反应，加溶析剂、搅拌、过滤，得杂质W结晶，干燥得终产物杂质W。本发明制备得到的苯磺顺阿曲库铵杂质W的纯度高，制备方法简单，制备得到的杂质W可直接作为标准品用于苯磺顺阿曲库铵中杂质W的定量检测过程。

Description

一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法
技术领域
本发明涉及苯磺顺阿曲库铵，尤其是一种苯磺顺阿曲库铵中的杂质，属于化学物质合成技术领域。
背景技术
苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate)，分子式为C53H72N2O12.2(C6H5O3S)；C65H82N2O18S2，是一种化学药品，是最新一代肌松剂，与目前临床主要肌松麻醉药比较，苯磺顺阿曲库铵具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比阿曲库铵作用强3倍，无心血管副作用。苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，国外已逐渐代替维库溴铵和阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。
欧洲药典9.0中列出了苯磺顺阿曲库铵中可能的存在的一些杂质，其中一种代号为杂质W的物质，其英文名称为(1R,2R)-2-[3-[[5-(acetyloxy)pentyl]oxy]]-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3-oxopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium besylate，结构式如下所示：
目前并未有对杂质W进行相关研究的报道，杂质W的含量高低对苯磺顺阿曲库铵药效及副作用方面的影响也并不清楚，因此有必要控制杂质W在苯磺顺阿曲库铵中的含量；为对苯磺顺阿曲库铵产品中杂质W的含量进行定量检测及分析等，有必要获取纯度较高的杂质W，因苯磺顺阿曲库铵中杂质W的含量较低，从苯磺顺阿曲库铵中提纯出高纯度的杂质W极其困难，因此，如何制备得到纯度较高的杂质W对关于杂质W的研究极为重要。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，提高产物杂质W的纯度，使之能作为标准品用于苯磺顺阿曲库铵中杂质W的定量检测过程。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，杂质W的结构如式(Ⅰ)所示，
式(Ⅰ):
杂质W的制备方法包括如下步骤：
A.取1,5-戊二醇、冰乙酸、催化剂进行反应，得到反应液；
B.向反应液中加入水和正己烷的混合溶液，搅拌后进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；
C.用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤，收集洗涤后的水层溶液；
D.用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液进行萃取，收集二氯甲烷层溶液；
E.向步骤D得到的二氯甲烷层溶液中加入干燥剂进行干燥、过滤除去干燥剂、浓缩除去二氯甲烷，即得到1,5-戊二醇乙酸单酯；
F.将步骤E得到的1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A进行反应，反应结束后向反应体系中加入溶析剂、搅拌、过滤，得到杂质W的固体结晶，干燥后得到终产物杂质W。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中催化剂为对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇、冰乙酸和催化剂的摩尔比为1：1.4～1.6:0.4～0.6。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A反应过程中向反应体系中持续通入沸腾的正己烷进行回流分水，反应结束后弃去正己烷。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B混合溶液中水和正己烷的体积比为1:3～5，步骤B中加入的混合溶液与反应液的体积比为2～4:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中洗涤次数为1～2次，每次洗涤均是向水层溶液中加入正己烷、搅拌后进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；每次洗涤所用正己烷与收集到的待洗涤的水层溶液的体积比为2～3:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中用二氯甲烷进行萃取共2～3次，每次萃取均是向水层溶液中加入二氯甲烷、搅拌进行分液，收集二氯甲烷层的溶液和剩余的水层溶液，剩余的水层溶液再次用二氯甲烷进行萃取，最后将所有的二氯甲烷层溶液进行合并；每次萃取所用二氯甲烷与待萃取的水层溶液的体积比为3～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中干燥剂为无水硫酸镁，加入干燥剂的重量克数与二氯甲烷层溶液的体积毫升数之比为2～5:100；浓缩的过程是将反应体系在40～45℃条件下加热3～5h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤F中1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A的摩尔比为1:2～2.5。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤F中溶析剂是由甲醇和二氯甲烷混合成的混合溶液，甲醇和二氯甲烷的体积比为2～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤F中加入溶析剂的体积毫升数与1,5-戊二醇乙酸单酯的重量克数比为20～30:1，加入溶析剂后在25～35℃条件下搅拌2～3h，干燥是在40～60℃条件下放置3～5h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明制备得到的苯磺顺阿曲库铵杂质W的纯度高，制备方法简单、合理，制备得到的杂质可直接作为标准品用于苯磺顺阿曲库铵中杂质的检测过程。
本发明通过原料的选择，将1,5-戊二醇和冰乙酸作为初始反应原料，用对甲基苯磺酸作为催化剂催化酯化反应的进行，再依次用水和正己烷的混合溶液、正己烷、二氯甲烷进行杂质分离，得到纯度较高的1,5-戊二醇乙酸单酯，然后与苯磺顺阿曲库铵中杂质A进行反应、结晶得到杂质W，在本发明限定的原料、溶剂及反应温度及时间等反应条件范围内，制备得到了纯度较高的杂质W，制备过程所用各物质均为化学领域常用物质，所用设备均为化学领域常用设备，也无需复杂极端的反应环境，制备方法较简单，制备得到的杂质W可直接作为标准品用于苯磺顺阿曲库铵中杂质W的定量检测，促进了对杂质W的研究。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，杂质W的结构如式(Ⅰ)所示，
式(Ⅰ):
杂质W的制备方法包括如下步骤：
A.取1,5-戊二醇、冰乙酸、催化剂进行反应，得到反应液；其中催化剂为对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇、冰乙酸和催化剂的摩尔比为1：1.4～1.6:0.4～0.6；在反应过程中向反应体系中持续通入沸腾的正己烷(如可将正己烷加热到70～80℃)进行回流分水(沸腾的正己烷进入反应体系中向体系外循环的过程中会将反应体系中生成的水带出，促进反应的正向进行，当带有水的正己烷从体系中排出后先经过分液装置将水分去除，除水后的正己烷继续进入反应体系中)，反应结束后沸腾的正己烷从体系中排出后不再进入反应体系，从而弃去正己烷；其中弃去正己烷优选采用旋蒸的方法将正己烷从体系中除去。
B.向反应液中加入水和正己烷的混合溶液，搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；其中混合溶液中水和正己烷的体积比为1:3～5，加入的混合溶液与反应液的体积比为2～4:1；
C.用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤，收集洗涤后的水层溶液；具体的用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤的过程为：向步骤B收集到的水层溶液中加入水层溶液体积2～3倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液即为洗涤后的水层溶液，也可对收集到的水层溶液再次加入其体积2～3倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液即为洗涤后的水层溶液；即可将步骤B收集到的水层溶液用正己烷洗涤1～2次；
D.用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液进行萃取，收集二氯甲烷层溶液；其中萃取的过程具体为向步骤C收集到的水层溶液中加入其体积3～5倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，对收集到的水层溶液再次加入其体积3～5倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，将两次收集到的二氯甲烷层溶液合并后进行后续操作；也可对第二次收集到的水层溶液再次加入其体积3～5倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，收集二氯甲烷层溶液，将三次收集到的二氯甲烷层溶液合并后进行后续操作；即用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液萃取2～3次；
E.向步骤D得到的二氯甲烷层溶液中加入干燥剂进行干燥、过滤除去干燥剂、浓缩除去二氯甲烷，即得到1,5-戊二醇乙酸单酯；其中干燥剂为无水硫酸镁，加入干燥剂的重量克数与二氯甲烷层溶液的体积毫升数之比为2～5:100，浓缩的过程是将反应体系在40～45℃条件下加热3～5h；
F.将步骤E得到的1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A进行反应，反应结束后向反应体系中加入溶析剂、搅拌、过滤，得到杂质W的固体结晶，干燥后得到终产物杂质W；其中1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A的摩尔比为1:2～2.5，酯化反应过程优选在催化剂的作用下进行，催化剂优选对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇乙酸单酯、苯磺顺阿曲库铵中杂质A、催化剂三者之间的摩尔比为1:2～2.5:0.4～0.6，酯化反应的温度优选60～80℃；溶析剂优选甲醇和二氯甲烷混合成的混合溶液，甲醇和二氯甲烷的体积比优选2～5:1；加入溶析剂体积毫升数与1,5-戊二醇乙酸单酯的重量克数比为20～30:1，加入溶析剂后在25～35℃条件下搅拌2～3h，干燥是在40～60℃条件下放置3～5h。
其中苯磺顺阿曲库铵中杂质A为欧洲药典9.0中规定的杂质A(英文名称为：(1R,2R)-2-(2-carboxyethyl)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinium besylate，其化学结构式为：
按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)测定杂质W的纯度，具体的检测方法如下：
色谱条件与系统适应性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.02％磷酸二氢钾缓冲溶液(磷酸调节pH至3.1)-甲醇-乙腈(75：5：20)为流动相A，以1.02％磷酸二氢钾缓冲溶液(磷酸调节pH至3.1)-甲醇-乙腈(50：30：20)为流动相B,按下表进行梯度洗脱，流速为l.0ml/min,检测波长为280nm，理论板数按主成分色谱峰计算应不低于2000，主成分色谱峰与各杂质峰的分离度应符合要求。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 80 20
5 80 20
15 40 60
25 40 60
30 0 100
45 0 100
测定时，取本品适量，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液。取供试品溶液20μl注入液相色谱仪中，按面积归一法计算纯度。
实施例1
一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，杂质W的结构如式(Ⅰ)所示，
式(Ⅰ):
杂质W的制备方法包括如下步骤：
A.取1,5-戊二醇、冰乙酸、催化剂进行反应，得到反应液；其中催化剂为对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇、冰乙酸和催化剂的摩尔比为1：1.4:0.4；在反应过程中向反应体系中持续通入沸腾的正己烷(如可将正己烷加热到70℃)进行回流分水，反应结束后沸腾的正己烷从体系中排出后不再进入反应体系，从而弃去正己烷；
B.向反应液中加入水和正己烷的混合溶液，搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；其中混合溶液中水和正己烷的体积比为1:3，加入的混合溶液与反应液的体积比为2:1；
C.用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤，收集洗涤后的水层溶液；具体的用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤的过程为：向步骤B收集到的水层溶液中加入水层溶液体积2倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液，对收集到的水层溶液再次加入其体积2倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液即为洗涤后的水层溶液；即可将步骤B收集到的水层溶液用正己烷洗涤2次；
D.用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液进行萃取，收集二氯甲烷层溶液；其中萃取的过程具体为向步骤C收集到的水层溶液中加入其体积3倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，对收集到的水层溶液再次加入其体积3倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，第二次收集到的水层溶液再次加入其体积3倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，收集二氯甲烷层溶液，将三次收集到的二氯甲烷层溶液合并后进行后续操作；即用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液萃取3次；
E.向步骤D得到的二氯甲烷层溶液中加入干燥剂进行干燥、过滤除去干燥剂、浓缩除去二氯甲烷，即得到1,5-戊二醇乙酸单酯；其中干燥剂为无水硫酸镁，加入干燥剂的重量克数与二氯甲烷层溶液的体积毫升数之比为2:100，浓缩的过程是将反应体系在40℃条件下加热5h；
F.将步骤E得到的1,5-戊二醇乙酸单酯、苯磺顺阿曲库铵中杂质A在对甲基苯磺酸催化作用下进行反应，反应温度为60℃，反应结束后向反应体系中加入溶析剂、搅拌、过滤，得到杂质W的固体结晶，干燥后得到终产物杂质W；其中1,5-戊二醇乙酸单酯、苯磺顺阿曲库铵中杂质A、对甲基苯磺酸三者的摩尔比为1:2:0.4；溶析剂为甲醇和二氯甲烷混合成的混合溶液，甲醇和二氯甲烷的体积比优选2:1；加入溶析剂体积毫升数与1,5-戊二醇乙酸单酯的重量克数比为20:1，加入溶析剂后在25℃条件下搅拌3h，干燥是在40℃条件下放置5h。
高效液相色谱对杂质W进行检测，杂质W的纯度为99.8％，摩尔收率为38.7％(以1,5-戊二醇计)。
实施例2
一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，杂质W的结构如式(Ⅰ)所示，
式(Ⅰ):
杂质W的制备方法包括如下步骤：
A.取1,5-戊二醇、冰乙酸、催化剂进行反应，得到反应液；其中催化剂为对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇、冰乙酸和催化剂的摩尔比为1:1.6:0.6；在反应过程中向反应体系中持续通入沸腾的正己烷(如可将正己烷加热到80℃)进行回流分水，反应结束后沸腾的正己烷从体系中排出后不再进入反应体系，从而弃去正己烷；
B.向反应液中加入水和正己烷的混合溶液，搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；其中混合溶液中水和正己烷的体积比为1:5，加入的混合溶液与反应液的体积比为4:1；
C.用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤，收集洗涤后的水层溶液；具体的用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤的过程为：向步骤B收集到的水层溶液中加入水层溶液体积3倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液即为洗涤后的水层溶液，即可将步骤B收集到的水层溶液用正己烷洗涤1次；
D.用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液进行萃取，收集二氯甲烷层溶液；其中萃取的过程具体为向步骤C收集到的水层溶液中加入其体积5倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，对收集到的水层溶液再次加入其体积5倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，将两次收集到的二氯甲烷层溶液合并后进行后续操作；即用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液萃取2次；
E.向步骤D得到的二氯甲烷层溶液中加入干燥剂进行干燥、过滤除去干燥剂、浓缩除去二氯甲烷，即得到1,5-戊二醇乙酸单酯；其中干燥剂为无水硫酸镁，加入干燥剂的重量克数与二氯甲烷层溶液的体积毫升数之比为5:100，浓缩的过程是将反应体系在45℃条件下加热3h；
F.将步骤E得到的1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A在对甲基苯磺酸催化作用下进行反应，反应温度为80℃，反应结束后向反应体系中加入溶析剂、搅拌、过滤，得到杂质W的固体结晶，干燥后得到终产物杂质W；其中1,5-戊二醇乙酸单酯、苯磺顺阿曲库铵中杂质A、对甲基苯磺酸三者的摩尔比为1:2.5:0.6；溶析剂为甲醇和二氯甲烷混合成的混合溶液，甲醇和二氯甲烷的体积比优选5:1；加入溶析剂体积毫升数与1,5-戊二醇乙酸单酯的重量克数比为20:1，加入溶析剂后在35℃条件下搅拌2h，干燥是在60℃条件下放置3h。
高效液相色谱对杂质W进行检测，杂质W的纯度为99.7％，摩尔收率为38.9％(以1,5-戊二醇计)。
实施例3
一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，杂质W的结构如式(Ⅰ)所示，
式(Ⅰ):
杂质W的制备方法包括如下步骤：
A.取1,5-戊二醇、冰乙酸、催化剂进行反应，得到反应液；其中催化剂为对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇、冰乙酸和催化剂的摩尔比为1：1.5:0.5；在反应过程中向反应体系中持续通入沸腾的正己烷(如可将正己烷加热到75℃)进行回流分水，反应结束后沸腾的正己烷从体系中通过旋蒸的方法排出后不再进入反应体系，从而弃去正己烷；
B.向反应液中加入水和正己烷的混合溶液，搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；其中混合溶液中水和正己烷的体积比为1:4，加入的混合溶液与反应液的体积比为3:1；
C.用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤，收集洗涤后的水层溶液；具体的用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤的过程为：向步骤B收集到的水层溶液中加入水层溶液体积2.5倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液，对收集到的水层溶液再次加入其体积2.5倍的正己烷，充分搅拌后静置分层进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液即为洗涤后的水层溶液；即可将步骤B收集到的水层溶液用正己烷洗涤2次；
D.用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液进行萃取，收集二氯甲烷层溶液；其中萃取的过程具体为向步骤C收集到的水层溶液中加入其体积4倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，对收集到的水层溶液再次加入其体积4倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，分别收集二氯甲烷层溶液和水层溶液，对第二次收集到的水层溶液再次加入其体积4倍的二氯甲烷，充分搅拌后静置分层进行分液，收集二氯甲烷层溶液，将三次收集到的二氯甲烷层溶液合并后进行后续操作；即用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液萃取3次；
E.向步骤D得到的二氯甲烷层溶液中加入干燥剂进行干燥、过滤除去干燥剂、浓缩除去二氯甲烷，即得到1,5-戊二醇乙酸单酯；其中干燥剂为无水硫酸镁，加入干燥剂的重量克数与二氯甲烷层溶液的体积毫升数之比为3:100，浓缩的过程是将反应体系在42℃条件下加热4h；
F.将步骤E得到的1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A在对甲基苯磺酸催化作用下进行反应，反应温度为70℃，反应结束后向反应体系中加入溶析剂、搅拌、过滤，得到杂质W的固体结晶，干燥后得到终产物杂质W；其中1,5-戊二醇乙酸单酯、苯磺顺阿曲库铵中杂质A、对甲基苯磺酸三者的摩尔比为1:2.3:0.5；溶析剂为甲醇和二氯甲烷混合成的混合溶液，甲醇和二氯甲烷的体积比优选3:1；加入溶析剂体积毫升数与1,5-戊二醇乙酸单酯的重量克数比为25:1，加入溶析剂后在30℃条件下搅拌2.5h，干燥是在50℃条件下放置4h。
高效液相色谱对杂质W进行检测，杂质W的纯度为99.9％，摩尔收率为39.9％(以1,5-戊二醇计)。
对比例1
对比例1为实施例1的对比试验，区别点在于对比例1中将实施例1中的正己烷用正庚烷代替；其余步骤及参数与实施例1相同。结果用高效液相色谱法对对比例1中得到的杂质W进行检测，对比例1中杂质W的纯度为45.2％，摩尔收率为13.1％(以1,5-戊二醇计)。
对比例2-3
对比例2-3为实施例2的对比试验，区别点在于对比例2中步骤B混合溶液中水和正己烷的体积比为1:1，对比例3中步骤B混合溶液中水和正己烷的体积比为1:7，其余步骤及参数与实施例2相同。结果用高效液相色谱法对对比例2-3中得到的杂质W进行检测，对比例2中杂质W的纯度为76.3％，摩尔收率为30.1％(以1,5-戊二醇计)；对比例3中杂质W的纯度为69.7％，摩尔收率为32.0％(以1,5-戊二醇计)。
对比例4
对比例4为实施例3的对比试验，区别点在于对比例4中步骤顺序为A-D-B-C-E-F，即将步骤A得到的反应液先用二氯甲烷进行提取，得到的二氯甲烷层溶液再加入水和正己烷的混合溶液，然后再用正己烷进行洗涤，其中各步骤的参数等与实施例3相同。结果高效液相色谱对对比例4制备得到的杂质W进行检测，杂质W的纯度为5.1％，摩尔收率为3.7％(以1,5-戊二醇计)，即说明顺序颠倒后几乎不能得到杂质W。
对比例5-7
对比例5-7为实施例3的对比试验，区别点在于对比例5中步骤F中所用溶析剂为甲醇，对比例6中步骤F中甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1，对比例7中步骤F中甲醇与二氯甲烷的体积比为6:1，其余与实施例3步骤及参数相同。结果高效液相色谱对对比例5制备得到的杂质W进行检测，杂质W的纯度为91.2％，摩尔收率为38.7％(以1,5-戊二醇计)；高效液相色谱对对比例6制备得到的杂质W进行检测，杂质W的纯度为97.6％，摩尔收率为20.1％(以1,5-戊二醇计)；高效液相色谱对对比例7制备得到的杂质W进行检测，杂质W的纯度为93.2％，摩尔收率为39.2％(以1,5-戊二醇计)。

Claims (10)

1.一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，杂质W的结构如式(Ⅰ)所示，
式(Ⅰ):
其特征在于杂质W的制备方法包括如下步骤：
A.取1,5-戊二醇、冰乙酸、催化剂进行反应，得到反应液；
B.向反应液中加入水和正己烷的混合溶液，搅拌后进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；
C.用正己烷对步骤B收集到的水层溶液进行洗涤，收集洗涤后的水层溶液；
D.用二氯甲烷对步骤C收集到的水层溶液进行萃取，收集二氯甲烷层溶液；
E.向步骤D得到的二氯甲烷层溶液中加入干燥剂进行干燥、过滤除去干燥剂、浓缩除去二氯甲烷，即得到1,5-戊二醇乙酸单酯；
F.将步骤E得到的1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A进行反应，反应结束后向反应体系中加入溶析剂、搅拌、过滤，得到杂质W的固体结晶，干燥后得到终产物杂质W。
2.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤A中催化剂为对甲基苯磺酸，1,5-戊二醇、冰乙酸和催化剂的摩尔比为1：1.4～1.6:0.4～0.6。
3.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤A反应过程中向反应体系中持续通入沸腾的正己烷进行回流分水，反应结束后弃去正己烷。
4.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤B混合溶液中水和正己烷的体积比为1:3～5，步骤B中加入的混合溶液与反应液的体积比为2～4:1。
5.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤C中洗涤次数为1～2次，每次洗涤均是向水层溶液中加入正己烷、搅拌后进行分液，弃去正己烷层溶液，收集水层溶液；每次洗涤所用正己烷与收集到的待洗涤的水层溶液的体积比为2～3:1。
6.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤D中用二氯甲烷进行萃取共2～3次，每次萃取均是向水层溶液中加入二氯甲烷、搅拌进行分液，收集二氯甲烷层的溶液和剩余的水层溶液，剩余的水层溶液再次用二氯甲烷进行萃取，最后将所有的二氯甲烷层溶液进行合并；每次萃取所用二氯甲烷与待萃取的水层溶液的体积比为3～5:1。
7.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤E中干燥剂为无水硫酸镁，加入干燥剂的重量克数与二氯甲烷层溶液的体积毫升数之比为2～5:100；浓缩的过程是将反应体系在40～45℃条件下加热3～5h。
8.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤F中1,5-戊二醇乙酸单酯与苯磺顺阿曲库铵中杂质A的摩尔比为1:2～2.5。
9.根据权利要求1所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤F中溶析剂是由甲醇和二氯甲烷混合成的混合溶液，甲醇和二氯甲烷的体积比为2～5:1。
10.根据权利要求9所述的一种苯磺顺阿曲库铵中杂质W的制备方法，其特征在于：步骤F中加入溶析剂的体积毫升数与1,5-戊二醇乙酸单酯的重量克数比为20～30:1，加入溶析剂后在25～35℃条件下搅拌2～3h，干燥是在40～60℃条件下放置3～5h。
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