CN105218645B - 一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法 - Google Patents
一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质C0的制备方法，步骤1，将含有纽莫康定B0和C0的固体，进行制备中间体Ⅰ；步骤2，将中间体Ⅰ进行制备中间体Ⅱ粗品，再依次进行反相色谱法和正相色谱法进行色谱纯化分离，得到中间体Ⅱ；步骤3，将中间体Ⅱ进行制备卡泊芬净杂质C0的粗品，再进行反相色谱法进行色谱分离，得到高纯度的卡泊芬净杂质C0，本发明通过特定的原料组合和纯化方法，能得到HPLC纯度大于97％的卡泊芬净杂质C0，从而为制备卡泊芬净杂质C0提供了一条路径，该方法所得到产品纯度完全能满足要求，工艺相对简单。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质C0的制备方法。
背景技术
卡泊芬净(caspofungin)是第一个获准上市的棘白菌素类新型抗真菌药物，属于一种半合成环状脂质化合物，是非竞争性β(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂。β(1,3)-D-葡聚糖是多种病原体真菌及卡氏肺囊虫细胞壁的重要组成成分，不存在于哺乳动物的细胞中。卡泊芬净通过抑制其合成，破坏真菌细胞壁的完整和渗透平衡，达到溶胞的作用。其结构如下:
卡泊芬净杂质C0是一种卡泊芬净的同分异构体，其结构如下：
在药品检测领域，需要卡泊芬净杂质C0作为对照品。卡泊芬净杂质C0是制备卡泊芬净过程中的副产物，现有的研究都集中在如何尽量降低该副产物的含量，因为该杂质的存在会对患者产生一定安全隐患。现有技术中，还没有如何制备高纯卡泊芬净杂质C0的报道，因此，需要开发出一种制备高纯度的卡泊芬净杂质C0的方法，以满足市场上对卡泊芬净杂质C0的需要。
发明内容
本发明目的是提供一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质C0的制备方法，解决现有技术中没有如何大量得到高纯度的卡泊芬净杂质C0的方法的问题。
本发明的技术方案为：一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质C0的制备方法，包括如下步骤：
(1)在搅拌下向乙腈中加入纽莫康定B0和纽莫康定C0的混合物、苯硼酸、苯硫酚，降温至- 20±5℃，滴加三氟甲磺酸，滴加完毕后继续反应3-4小时，滴加乙酸钠水溶液，滴加完毕后搅拌，过滤，将过滤得到的固体干燥得到中间体Ⅰ；其中，纽莫康定B0和纽莫康定B0重量比不大于4 ︰1；
(2)在搅拌下向四氢呋喃中加入步骤(1)得到的中间体Ⅰ、苯硼酸，共沸通过分子筛除水，然后降至室温，加入BSTFA搅拌，降温至-5～0℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液，反应6～8h，加入HCl淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，得到中间体Ⅱ粗品，用反相色谱和正相色谱纯化中间体Ⅱ粗品，得到中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ用甲醇溶解，滴加乙二胺，室温反应25～29h，用醋酸溶液淬灭反应，加入正己烷进行萃取，得到含有卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相；用反相色谱纯化甲醇水相得到卡泊芬净杂质C0。
进一步地，步骤(1)的具体方法为：在搅拌下向乙腈中加入纽莫康定B0和纽莫康定C0的混合物 1eq(B0/C0≤4/1)、苯硼酸2eq、苯硫酚3eq，降温至-20±5℃，滴加三氟甲磺酸3eq，滴加完毕后继续反应3-4小时，滴加乙酸钠水溶液，滴加完毕后搅拌，过滤，将过滤得到的固体干燥得到中间体Ⅰ。
进一步地，步骤(2)中，反相色谱纯化的填料为C8或C18，用体积百分比为95％甲醇水溶液装柱，再用体积百分比为50％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇平衡柱子，用体积百分比为 50％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液将中间体Ⅱ粗品溶解后上样，再用体积百分比为50％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液冲洗柱子，用体积百分比为70％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液进行解析，分段收集，将HPLC纯度≥85％的收集液合并在 40℃进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ反相色谱纯化样；正相色谱填料为正相硅胶，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液装柱，再用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝ 8/1/1的混合溶液平衡柱子，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液将中间体Ⅱ反相色谱纯化样溶解后上样，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％收集液合并进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ。
进一步地，步骤(3)的具体方法为：将中间体Ⅱ用甲醇溶解，滴加乙二胺，室温反应25～29h，用60％醋酸水溶液淬灭反应，加入正己烷进行萃取，得到含有卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相；反相色谱纯化填料C8或C1850ml，用体积百分比为95％甲醇装柱，再用体积百分比为10％的含有体积百分比为0.5％的冰乙酸的乙腈平衡柱子，用0.5％的冰乙酸水溶液将含卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相稀释至甲醇体积百分比低于10％，上样，用体积百分比为10％的含有体积百分比为 0.5％的冰乙酸的乙腈冲洗柱子，再用体积百分比为20％的含有体积百分比为0.5％的冰乙酸的乙腈进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％的收集液合并进行冻干，得到卡泊芬净杂质C0。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过特定的原料组合和纯化方法，能得到HPLC纯度大于97％的卡泊芬净杂质C0，从而为制备高纯卡泊芬净杂质C0提供了一条路径，该方法所得到产品纯度完全能满足要求，工艺相对简单。
附图说明
图1为本发明制备的卡泊芬净杂质C0正相图谱；
图2为本发明制备的卡泊芬净杂质C0的质谱及数据；
图3为本发明制备的卡泊芬净杂质C0的1H-NMR谱图；
图4为本发明制备的卡泊芬净杂质C0的13C-NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
步骤1在250ml三颈瓶中加入100ml乙腈，搅拌下将10g含纽莫康定B0和C0的固体(HPLC纯度 B0+C0为96.1％，B0/C0＝80/20)，2.3g苯硼酸，3.1g苯硫酚，置于-25～-20℃外浴，内温降至- 20℃时，缓慢滴加4.3g三氟甲磺酸，滴加完毕后，继续反应3～4h，TLC检测反应(EA/MeOH/10％冰乙酸＝82/8/8)，至原料基本反应完全后，停止反应。再向三颈瓶中滴加乙酸钠水溶液(2.3g/23ml)，逐渐有大量白色固体析出，滴加完后，搅拌1h，过滤，所固体40℃鼓风干燥得到中间体Ⅰ9.8g,HPLC纯度91.6％(B0+C0为91.6％，B0/C0＝82/18)，收率90.2％。
步骤2在250ml三颈瓶中加入100ml四氢呋喃，搅拌下将9.8g中间体Ⅰ，1.1g苯硼酸，共沸通过3A分子筛除水，然后降至室温，加入6.5mlBSTFA搅拌1h，将内温降至-5～0℃，滴加24.5ml(1N)硼烷四氢呋喃溶液，反应6～8h，停止反应。加入(1N)HCl淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，得到中间体Ⅱ粗品(B0+C0为60.9％，B0/C0＝81/19)。将反相色谱纯化填料C8或C18100ml，用体积百分比为95％甲醇100ml装柱，再用体积百分比为50％的甲醇200ml，该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸，平衡柱子，用体积百分比为50％的甲醇60ml(该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸)将中间体Ⅱ粗品溶解后上样，再用体积百分比为50％的甲醇200ml，该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸，冲洗柱子，用体积百分比为70％的甲醇600ml，该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸进行解析，分段收集，将HPLC纯度≥85％的收集液合并在 40℃进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ反相色谱纯化样；将正相色谱分离所用填料普通正相硅胶50ml，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/150ml装柱，再用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇 /1％冰乙酸＝8/1/150ml平衡柱子，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/150ml将中间体Ⅱ反相色谱纯化样溶解后上样，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/11000ml进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％收集液合并进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ0.45g，HPLC纯度 92.4％(B0+C0为92.4％，B0/C0＝1.5/98.5)，收率23.7％。
步骤3，将中间体Ⅱ0.45g用2ml甲醇溶解，缓慢滴加2ml乙二胺，室温反应25～29h，HPLC 检测原料基本反应完全，停止反应，用60％醋酸溶液淬灭反应，淬灭完pH约5～5.5，加入2ml正己烷进行萃取，弃去正己烷相，甲醇水相含卡泊芬净杂质C0粗品(B0+C0为68.5％，B0/C0＝ 1.5/98.5)。将反相色谱纯化填料C8或C1850ml，用体积百分比为95％甲醇50ml装柱，再用体积百分比为10％的乙腈100ml，该溶液同时含有体积百分比为0.5％的冰乙酸，平衡柱子，用0.5％的冰乙酸水溶液20ml将含上样含卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相稀释至甲醇体积百分比低于 10％，上样，用用体积百分比为10％的乙腈200ml，该溶液同时含有体积百分比为0.5％的冰乙酸，冲洗柱子，再用体积百分比为20％的乙腈500ml，该溶液同时含有体积百分比为0.5％的冰乙酸进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％的收集液合并进行冻干，得到卡泊芬净杂质 C00.25g，HPLC纯度97.14％(B0+C0为97.4％，B0/C0＝2.1/97.9),收率54％。
实施例2
步骤1在250ml三颈瓶中加入100ml乙腈，搅拌下将10g含纽莫康定B0和C0的固体(HPLC纯度 B0+C0为95.1％，B0/C0＝71/29)，2.3g苯硼酸，3.1g苯硫酚，置于-25～-20℃外浴，内温降至- 20℃时，缓慢滴加4.3g三氟甲磺酸，滴加完毕后，继续反应3～4h，TLC检测反应(EA/MeOH/10％醋酸＝82/8/8)，至原料基本反应完全后，停止反应。再向三颈瓶中滴加醋酸钠水溶液 (2.3g/23ml)，逐渐有大量白色固体析出，滴加完后，搅拌1h，过滤，所固体40℃鼓风干燥得到中间体Ⅰ10.3g,HPLC纯度90.3％(B0+C0为90.3％，B0/C0＝72/28)，收率94.5％。
步骤2在250ml三颈瓶中加入100ml四氢呋喃，搅拌下将10.3g中间体Ⅰ，1.2g苯硼酸，共沸通过3A分子筛除水，然后降至室温，加入6.8mlBSTFA搅拌1h，将内温降至-5～0℃，滴加25.8ml(1N)硼烷四氢呋喃溶液，反应6～8h，停止反应。加入(1N)HCl淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，得到中间体Ⅱ粗品(B0+C0为63.7％，B0/C0＝71/29)。将反相色谱纯化填料C8或 C18100ml，用体积百分比为95％甲醇100ml装柱，再用体积百分比为50％的甲醇200ml，该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸，平衡柱子，用体积百分比为50％的甲醇60ml(该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸)将中间体Ⅱ粗品溶解后上样，再用体积百分比为50％的甲醇200ml，该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸，冲洗柱子，用体积百分比为70％的甲醇600ml，该溶液同时含有体积百分比为1％的冰乙酸进行解析，分段收集，将HPLC纯度≥85％的收集液合并在 40℃进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ反相色谱纯化样；将正相色谱分离所用填料普通正相硅胶50ml，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1 50ml装柱，再用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇 /1％冰乙酸＝8/1/150ml平衡柱子，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/150ml将中间体Ⅱ反相色谱纯化样溶解后上样，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/11000ml进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％收集液合并进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ1.1g，HPLC纯度 97.75％(B0+C0为99.37％，B0/C0＝1.6/98.4)，收率36.0％。
步骤3，将中间体Ⅱ1.1g用4.9ml甲醇溶解，缓慢滴加4.9ml乙二胺，室温反应25～29h， HPLC检测原料基本反应完全，停止反应，用60％醋酸溶液淬灭反应，淬灭完pH约5～5.5，加入 5ml正己烷进行萃取，弃去正己烷相，甲醇水相含卡泊芬净杂质C0粗品(B0+C0为71.1％，B0/C0＝ 0.9/99.1)。将反相色谱纯化填料C8或C18100ml，用体积百分比为95％甲醇100ml装柱，再用体积百分比为10％的乙腈200ml，该溶液同时含有体积百分比为0.5％的冰乙酸，平衡柱子，用 0.5％的冰乙酸水溶液40ml将含上样含卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相稀释至甲醇体积百分比低于 10％，上样，用用体积百分比为10％的乙腈400ml，该溶液同时含有体积百分比为0.5％的冰乙酸，冲洗柱子，再用体积百分比为20％的乙腈1000ml，该溶液同时含有体积百分比为0.5％的冰乙酸进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％的收集液合并进行冻干，得到卡泊芬净杂质 C00.57g，HPLC纯度97.6％(B0+C0为97.6％，B0/C0＝0.9/99.1)，收率50.4％。
从图1-图4可以看出，在约0.85、0.87、0.95、1.16、1.57、1.90、1.84、2.23、2.87、3.00、3.05、3.80、4.05、4.27、4.50、4.97、6.75、7.12具有氢化学位移的1HNMR谱；在约11.6、19.9、20.2、20.7、24.1、27.1、28.0、30.3、30.4、30.6、30.7、30.8、31.2、31.3、 32.9、35.8、36.9、38.1、38.5、39.1、39.4、40.4、44.1、45.9、51.2、56.0、56.9、57.2、 57.8、58.4、60.8、52.7、64.1、68.3、70.0、71.1、71.3、72.3、75.6、77.3、116.2、129.2具有碳化学位移的13CNMR谱；在HPLC分析中，正相色谱保留时间为约18.9min。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。
Claims (1)
1.一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质C0的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在搅拌下向乙腈中加入纽莫康定B0和纽莫康定C0的混合物1mol、苯硼酸2mol、苯硫酚3mol，降温至-20±5℃，滴加三氟甲磺酸3mol，滴加完毕后继续反应3-4小时，滴加乙酸钠水溶液，滴加完毕后搅拌，过滤，将过滤得到的固体干燥得到中间体Ⅰ；其中，纽莫康定B0和纽莫康定C0重量比不大于4︰1；
(2)在搅拌下向四氢呋喃中加入步骤(1)得到的中间体Ⅰ、苯硼酸，共沸通过分子筛除水，然后降至室温，加入BSTFA搅拌，降温至-5～0℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液，反应6～8h，加入HCl淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，得到中间体Ⅱ粗品，用反相色谱和正相色谱纯化中间体Ⅱ粗品，其中反相色谱纯化的填料为C8或C18，用体积百分比为95％甲醇水溶液装柱，再用体积百分比为50％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液平衡柱子，用体积百分比为50％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液将中间体Ⅱ粗品溶解后上样，再用体积百分比为50％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液冲洗柱子，用体积百分比为70％的含有体积百分比为1％的冰乙酸的甲醇水溶液进行解析，分段收集，将HPLC纯度≥85％的收集液合并在40℃进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ反相色谱纯化样；正相色谱填料为正相硅胶，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液装柱，再用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液平衡柱子，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液将中间体Ⅱ反相色谱纯化样溶解后上样，用体积百分比为乙酸乙酯/甲醇/1％冰乙酸＝8/1/1的混合溶液进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％收集液合并进行减压浓缩，得到中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ用甲醇溶解，滴加乙二胺，室温反应25～29h，用60％醋酸溶液淬灭反应，加入正己烷进行萃取，得到含有卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相；用反相色谱纯化甲醇水相，其中反相色谱纯化填料C8或C18 50ml，用体积百分比为95％甲醇装柱，再用体积百分比为10％的含有体积百分比为0.5％的冰乙酸的乙腈平衡柱子，用0.5％的冰乙酸水溶液将含卡泊芬净杂质C0粗品的甲醇水相稀释至甲醇体积百分比低于10％，上样，用体积百分比为10％的含有体积百分比为0.5％的冰乙酸的乙腈冲洗柱子，再用体积百分比为20％的含有体积百分比为0.5％的冰乙酸的乙腈进行解析，分段收集，将HPLC纯度大于95％的收集液合并进行冻干，得到卡泊芬净杂质C0。
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| CN105218645A (zh) | 2016-01-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Method for the Preparation of High Purity and High Yield Caspofungin Pure Impurity C0 Effective date of registration: 20190425 Granted publication date: 20180807 Pledgee: Chengdu technical transformation incubator management Co., Ltd. Pledgor: Chengdu Yatu Biotechnology Co., Ltd. Registration number: 2019510000049 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20200708 Granted publication date: 20180807 Pledgee: Chengdu technical transformation incubator management Co.,Ltd. Pledgor: YACHT BIOTECHNOLOGY Co. Registration number: 2019510000049 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |