CN114276416B - 醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本申请属于化学制药技术领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，包括如下步骤：向醋酸卡泊芬净中加入一定量的酸性溶液，升温至10‑50℃反应1‑24 h，得到醋酸卡泊芬净与该杂质的混合溶液，然后用碱性溶液调节混合溶液的pH至5‑7，进行高压制备液相色谱分离提纯，得到该杂质。本申请的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，通过向醋酸卡泊芬净中加入酸性溶液，将醋酸卡泊芬净转化为本申请所要制备的杂质，然后通过高压制备液相色谱分离提纯，得到该杂质，该方法操作快捷方便，工艺安全性较高，使用高压制备柱对该杂质的分离提纯效果好，获得该杂质简便快捷，便于大量生产。

Description

醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺
技术领域
本申请属于化学制药技术领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺。
背景技术
醋酸卡泊芬净是首个棘白菌素半合成类抗真菌药，能够抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份——β-(1,3)-D-葡聚糖的合成，具有较为广泛的抗菌谱，抗菌作用显著。醋酸卡泊芬净的结构式如下所示：
Figure BDA0003432264860000011
药物的杂质研究是药品质量保证的关键要素之一，药品质量的稳定是保证药品安全有效的前提，杂质的研究是保证产品安全性的需要。其次，药品的杂质研究涉及药学研究的全过程，杂质的来源、检验、限度等对工艺研究、处方研究、分析方法研究以及产品储存有较大影响。
因此，对醋酸卡泊芬净的杂质进行研究对于醋酸卡泊芬净药品质量的控制是很有必要的，对醋酸卡泊芬净杂质的研究不仅可以了解该杂质对醋酸卡泊芬净制备工艺的影响，而且有利于对分析方法的研究，另外，在制备处方药时，需要严格控制药品质量，控制有效成分的含量，在此过程中，杂质可以作为对照品，保证药品的安全有效。
发明内容
为了提供醋酸卡泊芬净药物研究的基础，本申请公开了一种醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，通过向醋酸卡泊芬净中加入酸性溶液，将醋酸卡泊芬净转化为本申请所要制备的杂质，然后通过高压制备液相色谱分离提纯，得到该杂质，该方法操作快捷方便，工艺安全性较高，使用高压制备柱对该杂质的分离提纯效果好，获得该杂质简便快捷，便于大量生产。
本申请提供一种醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，采用如下的技术方案：
一种醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，包括如下步骤：向醋酸卡泊芬净中加入一定量的酸性溶液，升温至10-50℃反应1-24h，得到醋酸卡泊芬净与该杂质的混合溶液，然后用碱性溶液调节混合溶液的pH至5-7，进行高压制备液相色谱分离提纯，得到该杂质。
向醋酸卡泊芬净中加入酸性溶液，可以将醋酸卡泊芬净转化为本申请所要制备的杂质，该方法操作快捷方便，工艺安全性较高，使用高压制备柱对该杂质的分离提纯效果好，获得该杂质简便快捷，便于大量生产。
作为优选，所述酸性溶液是浓度为0.1-1mol/L的有机酸溶液或无机酸溶液；所述碱性溶液为有机碱溶液或无机碱溶液。
作为优选，所述反应温度为20-30℃，所述反应时间为8-12h，所述酸性溶液的浓度为0.5-1mol/L。
发明人通过大量试验发现，采用上述反应条件有助于获得较高的转化率，提高杂质的含量。
作为优选，所述高压制备液相色谱使用的流动相A为纯化水，流动相B为乙腈。
作为优选，所述流动相A和流动相B在体积比5-88:12-95内进行梯度洗脱。
作为优选，所述高压制备液相色谱分离提纯过程中：温度为室温，流速为70-80mL/min，检测波长为200-220nm；
所述高压制备液相色谱使用的填料为SP-100-10-ODS-P或其他C18类似填料。
作为优选，所述高压制备液相色谱分离提纯过程中：温度为室温，流速为75mL/min，检测波长为210nm；
所述酸性溶液为盐酸溶液/硫酸溶液/硝酸溶液/三氟乙酸溶液中的一种或几种；
所述碱性溶液为醋酸钠溶液、NaOH溶液、三乙胺溶液中的一种或几种。
作为优选，所述高压制备液相色谱分离提纯过程中，按如下梯度进行洗脱：
0分钟：流动相A 88％，流动相B12％；
85分钟：流动相A 88％，流动相B12％；
86分钟：流动相A 50％，流动相B 50％；
100分钟：流动相A 50％，流动相B 50％；
101分钟：流动相A 5％，流动相B 95％；
118分钟：流动相A 5％，流动相B 95％。
发明人通过大量试验发现，采用上述梯度洗脱条件可以将杂质回收效率提高至95％，纯度提高至97％以上。
作为优选，所述进行高压制备液相色谱分离提纯之后，将收集的杂质溶液浓缩至干，再用纯化水溶解得到杂质溶解液，最后将杂质溶解液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
作为优选，所述浓缩为减压浓缩，温度为10-50℃，真空度≤-0.090MPa。
本申请具有如下的有益效果：
(1)本申请的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，通过向醋酸卡泊芬净中加入酸性溶液，将醋酸卡泊芬净转化为本申请所要制备的杂质，然后通过高压制备液相色谱分离提纯，得到该杂质，该方法操作快捷方便，工艺安全性较高，使用高压制备柱对该杂质的分离提纯效果好，获得该杂质简便快捷，便于大量生产。
(2)本申请制备杂质的反应过程中，控制反应温度为20-30℃，反应时间为8-12h，酸性溶液的浓度为0.5-1mol/L，有助于提高醋酸卡泊芬净转化为杂质的转化率，提高混合溶液中杂质的含量。
(3)本申请采用特殊的过柱条件和梯度洗脱条件，可将杂质的回收效率提高至95％以上，杂质纯度提高至97％以上。
附图说明
下面结合附图和实施例对本申请进一步说明。
图1是本申请实施例1的分离图谱；
图2是本申请实施例1制备的醋酸卡泊芬净杂质的HPLC谱图；
图3是本申请实施例1制备的醋酸卡泊芬净杂质的1H-NMR谱图；
图4是本申请实施例1制备的醋酸卡泊芬净杂质的13C-NMR谱图；
图5是本申请对比例1的分离图谱；
图6是本申请对比例2的分离图谱；
图7是本申请对比例3的分离图谱；
图8是本申请对比例4的分离图谱。
具体实施方式
现在结合实施例对本申请作进一步详细的说明。
杂质的制备，制备例1-14如表1所示：
表1
温度(℃) 时间(h) 酸浓度(mol/L) 混合溶液杂质的含量(％)
制备例1 10 1 0.1 1.5
制备例2 10 24 0.1 12.7
制备例3 20 2 0.5 8.4
制备例4 30 2 0.5 15.2
制备例5 50 2 1 32.7
制备例6 20 5 0.5 28.5
制备例7 30 5 0.5 40.2
制备例8 50 5 0.5 40.0
制备例9 20 10 0.5 55.4
制备例10 30 10 0.5 56.1
制备例11 50 10 0.5 51.6
制备例12 20 10 1 70.5
制备例13 30 10 1 68.9
制备例14 50 10 1 59.7
制备例15 20 10 1.5 69.2
制备例16 30 10 1.5 65.3
制备例17 50 10 1.5 52.1
从表1可以看出较长的反应时间、较高的反应温度和较高的酸浓度有利于提高混合溶液中杂质的含量，但在相同条件下，过高的反应温度和过大的酸浓度无法继续提高杂质的转化率，反应时间过长则不利于生产效率，因此，将反应条件限定在以下范围内：反应温度为20-30℃，反应时间为8-12h，酸性溶液的浓度为0.5-1mol/L。
将制备例12所获得的混合溶液用醋酸钠调节pH至7，然后经高压制备液相(DAC50)进行分离提纯，流动相A为纯化水，流动相B为乙腈，温度为室温，检测波长为210nm，具体方法和结果如下所示：
实施例1
Figure BDA0003432264860000041
将收集的含有该杂质的溶液进行浓缩，控制温度20℃，真空≤-0.090Mpa，减压浓缩至干，再加入10mL纯化水溶解，将溶液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
从图1可以看出，采用本实施例的梯度洗脱条件对杂质的分离效果好。
从图2可以看出，主峰的保留时间为21.48min，含量为97.78％，说明杂质的纯度达到97％以上。
本申请所制备的醋酸卡泊芬净杂质的结构式如下所示，实施例1所制备的该杂质的1H-NMR谱图和13C-NMR谱图分别如图3和图4所示。
Figure BDA0003432264860000051
对比例1
Figure BDA0003432264860000052
将收集的含有该杂质的溶液进行浓缩，控制温度20℃，真空≤-0.090Mpa，减压浓缩至干，再加入10mL纯化水溶解，将溶液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
从图5可以看出，采用本对比例的梯度洗脱条件对杂质的分离效果好，但从上表可知，杂质回收效率为85％，回收效率较低。
对比例2
Figure BDA0003432264860000061
将收集的含有该杂质的溶液进行浓缩，控制温度20℃，真空≤-0.090Mpa，减压浓缩至干，再加入10mL纯化水溶解，将溶液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
从图6可以看出，采用本对比例的梯度洗脱条件对杂质的分离效果较差，且从上表可知，杂质回收效率为65％，回收效率显著下降；纯度≥95％，低于实施例1。
对比例3
Figure BDA0003432264860000062
将收集的含有该杂质的溶液进行浓缩，控制温度20℃，真空≤-0.090Mpa，减压浓缩至干，再加入10mL纯化水溶解，将溶液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
从图7可以看出，采用本对比例的梯度洗脱条件对杂质的分离效果较好，但从上表可知，制备纯化分离时间长，梯度洗脱时间达到200分钟；杂质回收效率为88％，低于实施例1。
对比例4
Figure BDA0003432264860000063
将收集的含有该杂质的溶液进行浓缩，控制温度20℃，真空≤-0.090Mpa，减压浓缩至干，再加入10mL纯化水溶解，将溶液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
从图8可以看出，采用本对比例的梯度洗脱条件对杂质的分离效果很差，且从上表可知，杂质回收效率仅为65％，回收效率显著下降；纯度≥95％，低于实施例1。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项申请技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项申请的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.一种醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：向醋酸卡泊芬净中加入一定量的酸性溶液，升温至10-50℃反应1-24 h，得到醋酸卡泊芬净与该杂质的混合溶液，然后用碱性溶液调节混合溶液的pH至5-7，进行高压制备液相色谱分离提纯，得到该杂质；
所述酸性溶液是浓度为0.1-1mol/L的有机酸溶液或无机酸溶液；
所述碱性溶液为有机碱溶液或无机碱溶液；
所述反应温度为20-30℃，反应时间为8-12 h；
所述醋酸卡泊芬净杂质的结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述酸性溶液的浓度为0.5-1 mol/L。
3.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述高压制备液相色谱使用的流动相A为纯化水，流动相B为乙腈。
4.如权利要求3所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述流动相A和流动相B在体积比5-88:12-95内进行梯度洗脱。
5.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述高压制备液相色谱分离提纯过程中：温度为室温，流速为70-80 mL/min，检测波长为200-220 nm；
所述高压制备液相色谱使用的填料为SP-100-10-ODS-P或其他C18类似填料。
6.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述高压制备液相色谱分离提纯过程中：温度为室温，流速为75 mL/min，检测波长为210 nm；
所述酸性溶液为盐酸溶液/硫酸溶液/硝酸溶液/三氟乙酸溶液中的一种或几种；
所述碱性溶液为醋酸钠溶液、NaOH溶液、三乙胺溶液中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述高压制备液相色谱分离提纯过程中，按如下梯度进行洗脱：
0分钟：流动相A 88%，流动相B 12%；
85分钟：流动相A 88%，流动相B 12%；
86分钟：流动相A 50%，流动相B 50%；
100分钟：流动相A 50%，流动相B 50%；
101分钟：流动相A 5%，流动相B 95%；
118分钟：流动相A 5%，流动相B 95%。
8.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述进行高压制备液相色谱分离提纯之后，将收集的杂质溶液浓缩至干，再用纯化水溶解得到杂质溶解液，最后将杂质溶解液加入冻干机中冻干，得到该杂质。
9.如权利要求8所述的醋酸卡泊芬净杂质的制备工艺，其特征在于：所述浓缩为减压浓缩，温度为10-50℃，真空度≤-0.090 MPa。
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