CN113801201A - 一种醋酸卡泊芬净杂质b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备醋酸卡泊芬净杂质B的方法，包含以下步骤：1）将醋酸卡泊芬净杂质B粗品配制成溶液并过滤；2）将过滤后的粗品溶液经过制备系统中的色谱柱进行分离纯化，并收集洗脱液；3）将合格的洗脱液进行冷冻干燥，得到纯度达95%以上的醋酸卡泊芬净杂质B固体粉末。本发明通过制备色谱的方法，采用0.1%醋酸和乙腈的混合液作为流动相进行等度和梯度洗脱，最后得到纯度大于95%的杂质B固体粉末，提供了高纯度醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，能够满足企业自身和市场的要求；本发明的制备方法条件稳定，适合规模化生产，收率高。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法。
背景技术
醋酸卡泊芬净是第一个棘白菌素类抗真菌药,2001年被美国FDA批准上市，主要用于治疗侵袭性念珠菌病、对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病以及经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染，作为新一类棘白菌素类抗菌药物的代表,醋酸卡泊芬净具有选择性高、抗菌活性好、安全性高、耐药性少等方面的明显优势。
醋酸卡泊芬净是先由Glarea Lozoyensis 进行发酵，得到发酵产物，然后发酵产物经过固液分离、浸提、吸附解析、浓缩干燥等过程得到纽莫康定B0粗品，再以纽莫康定B0作为起始原料，经过3步合成和1步精制，得到醋酸卡泊芬净原料药成品。
在醋酸卡泊芬净成品中，存在46位羟基异构体杂质B，该杂质可能的产生原因为纽莫康定B0合成卡泊芬净的过程中，存在双羟基发生异构的情况，会产生羟基异构体，异构体继续反应后就会产生杂质B,杂质B的结构式如式（I）所示：
（I）
在药品检测领域，需要醋酸卡泊芬净杂质B作为对照品，文献“Leonard W R, Belyk KM, Conlon D A, et al. Synthesis of the antifungal β-1, 3-glucan synthaseinhibitor CANCIDAS (caspofungin acetate) from pneumocandin B0[J]. The Journalof organic chemistry, 2007, 72(7): 2335-2343.”报道了羟基异构有助于中间体的稳定，故会产生该构型，并最终生成杂质B；文献“伏世建, 赵砚荣. 注射用醋酸卡泊芬净的制备及质量控制[J]. 化工时刊, 2018 (2018 年 08): 23-27, 34.”报道了在醋酸卡泊芬净样品中杂质A、B、D、E、F、G、H、I的检测方法。
现有技术中，还没有如何制备高纯度醋酸卡泊芬净杂质B的相关报道，因此，需要开发出一种制备高纯度的醋酸卡泊芬净杂质B的方法，以满足企业自身和市场上对醋酸卡泊芬净杂质B对照品的需要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备如式（I）所示高纯度醋酸卡泊芬净杂质B的方法，具体包含以下步骤：
（I）
1）将醋酸卡泊芬净杂质B粗品配制成溶液并过滤；
2）将过滤后的粗品溶液经过制备系统中的色谱柱进行分离纯化，并收集洗脱液；
3）将合格的洗脱液进行冷冻干燥，得到纯度达95%以上的醋酸卡泊芬净杂质B固体粉末。
进一步地，所述步骤1）中醋酸卡泊芬净杂质B粗品来自于中间产物（醋酸卡泊芬净杂质粗品）的制备液中杂质B含量较高部分溶液浓缩得到。
进一步地，所述步骤1）中将醋酸卡泊芬净杂质B粗品溶解于水相，并采用0.45um滤膜过滤。
进一步地，所述水相为0.1%醋酸水溶液。
进一步地，所述步骤2）中首先将过滤后的醋酸卡泊芬净杂质B粗品溶液上色谱柱，所述色谱柱为中低压液相色谱柱，所述色谱柱直径为30mm或50mm，所述色谱柱的填料为SP-120-10-ODS-BP；然后用含有18%乙腈的流动相平衡色谱柱，流动相用量为2倍的柱体积；接着用含有18%-20%乙腈的流动相进行梯度洗脱，流动相用量为3倍柱体积，收集梯度洗脱液，并进行HPLC检测；最后用含有20%乙腈的流动相等度洗脱，收集等度洗脱液，并进行HPLC检测。
进一步地，所述步骤2）中的流动相由水相和乙腈组成。
进一步地，所述步骤2）中杂质B在乙腈含量为19%左右时出峰。
进一步地，所述步骤3）中将合格的洗脱液进行先冷冻，然后在真空状态下使固态洗脱液直接升华，从而得到醋酸卡泊芬净杂质B固体粉末。
进一步地，所述步骤1）中醋酸卡泊芬净杂质B粗品溶解于0.1%醋酸水溶液进行配制。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：1）本发明通过制备色谱的方法，采用0.1%醋酸和乙腈的混合液作为流动相进行等度和梯度洗脱，最后得到纯度大于95%的杂质B固体粉末，提供了高纯度醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，能够满足企业自身和市场的要求；2）本发明的制备方法条件稳定，适合规模化生产，收率高。
附图说明
图1是实施例1的杂质B成品检测图；
图2是实施例2的杂质B成品检测图；
图3是实施例3的杂质B成品检测图；
图4是实施例4的杂质B成品检测图；
图5是实施例5的杂质B成品检测图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例所用的试剂均为市售商品。
实施例一
首先，确定水相、填料、流动相和洗脱梯度。
1. 水相的确定
首先采用0.1%酸水作为水相，乙腈作为流动相，由于超级抗生素类产品稳定性普遍不佳，需要进一步考察产品的制备过程中的稳定性，因此，采用不同酸度的水溶液进行制备，结果如表1所示：
表1 不同水相对收集到的组分中杂质B纯度的影响
从以上实验结果可以看到，当采用0.1%醋酸水溶液时，杂质B的制备组分纯度能达到95%，效果最佳，因此确定0.1%醋酸水溶液作为水相。
2.填料的确定
根据产品特性，采用反相制备色谱进行分离，采用了常规的C18填料如：SP-100-8-ODS-P、SP-120-10-ODS-BP填料，发现SP-120-10-ODS-BP的分离效果最好，可以拿到纯度（杂质B含量）为96%的馏分。因此选定SP-120-10-ODS-BP为此工艺所用的填料。
3.流动相的确定
结合稳定性的考察结果，采用0.1%醋酸水溶液作为水相，接下来，采用同一上柱液，同一收集标准为95%，采用不同的反相适用有机溶剂进行考察，如：乙腈、乙醇，结果如表2所示：
表2：不同流动相对收集到的组分中杂质B纯度的影响
结果发现有机相采用乙腈体系对杂质分离效果最佳，因此流动相确定为0.1%醋酸水溶液和乙腈的混合液。
4.洗脱梯度的确定
在选定水相、填料和流动相组成后，首先进行梯度粗试，发现杂质B在乙腈浓度19%左右时出峰；由于在分析液相谱图中，杂质B的相对保留时间即RRT为1.09，与出峰时间十分相近，因此需要在窄梯度中进行分离；设置洗脱的梯度区间为18%-20%（乙腈含量），梯度洗脱2倍柱体积，后用20%（乙腈含量）等度洗脱3倍柱体积，在30mm柱和50mm柱上分别进行实验，结果发现杂质B在该洗脱梯度下均能得到很好的分离。
综上，确定水相、填料、流动相和洗脱梯度见表3所示。
表3：实施例一的色谱条件
取5g、纯度（杂质B含量）为52% 粗品B溶解于0.1%醋酸水溶液，用0.45um滤膜过滤除去不溶物，将过滤后的B溶液泵入制备色谱的色谱柱，色谱柱填料为SP-120-10-ODS-BP，柱尺寸为50mm*500mm，填料粒径为10um，上样量为5g/L，流动相为0.1%醋酸水溶液和乙腈，首先采用含有18%乙腈、2倍柱体积的流动相去平衡色谱柱；接着用含有18%-20%乙腈、3倍柱体积的流动相进行梯度洗脱，收集该段的梯度洗脱液；然后用20%乙腈等度洗脱，收集该段的等度洗脱液，经HPLC分别检测后发现，收集到的梯度洗脱液和等度洗脱液中杂质B的含量在95%以上，产品总收率为46%，合并收集到的洗脱液，冻干后得到1.15g杂质B的固体粉末,如图1检测图谱所示，产品纯度为95.08%。
实施例二
根据实施例一相同的方法和色谱条件，取4g、纯度（杂质B含量）为52% 粗品B溶解于0.1%醋酸水溶液，最终，收集到的梯度洗脱液和等度洗脱液中杂质B的含量在95%以上，产品总收率为45%，合并收集到的洗脱液，冻干后得到0.9g杂质B的固体粉末,如图2检测图谱所示，产品纯度为96.31%。
实施例三
根据实施例一相同的方法和色谱条件，取3g、纯度（杂质B含量）为52% 的粗品B溶解于0.1%醋酸水溶液，最终，收集到的梯度洗脱液和等度洗脱液中杂质B的含量在95%以上，产品总收率为41%，合并收集到的洗脱液，冻干后得到0.6g杂质B的固体粉末,如图3检测图谱所示，产品纯度为97.04%。
实施例四
根据实施例一相同的方法和色谱条件，取6g、纯度（杂质B含量）为52% 的粗品B溶解于0.1%醋酸水溶液，最终，收集到的梯度洗脱液和等度洗脱液中杂质B的含量均在95%以上，产品总收率为46%，合并收集到的洗脱液，冻干后得到1.44g杂质B的固体粉末,如图4检测图谱所示，产品纯度为97.27%。
实施例五
根据实施例一相同的方法和色谱条件，取7g、纯度（杂质B含量）为52% 粗品B溶解于0.1%醋酸水溶液，最终，收集到的梯度洗脱液和等度洗脱液中杂质B的含量在95%以上，产品总收率为48%，合并收集到的洗脱液，冻干后得到1.75g杂质B的固体粉末，产品纯度为97.23%。
Claims (7)
1.一种如式（I）所示的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
（I）
1）将醋酸卡泊芬净杂质B粗品配制成溶液并过滤；
2）将过滤后的粗品溶液经过制备系统中的色谱柱进行分离纯化，并收集洗脱液；
3）将合格的洗脱液进行冷冻干燥，得到纯度达95%以上的醋酸卡泊芬净杂质B固体粉末。
2.根据权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于所述步骤1）中将醋酸卡泊芬净杂质B粗品溶解于水相，并采用0.45um滤膜过滤。
3.根据权利要求2所述的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于所述水相为0.1%醋酸水溶液。
4.根据权利要求1或2或3所述的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于所述步骤2）中首先将过滤后的醋酸卡泊芬净杂质B粗品溶液上色谱柱，所述色谱柱为中低压液相色谱柱，所述色谱柱直径为30mm或50mm，所述色谱柱的填料为SP-120-10-ODS-BP；然后用含有18%乙腈的流动相平衡色谱柱，流动相用量为2倍的柱体积；接着用含有18%-20%乙腈的流动相进行梯度洗脱，流动相用量为3倍柱体积，收集梯度洗脱液，并进行HPLC检测；最后用含有20%乙腈的流动相等度洗脱，收集等度洗脱液，并进行HPLC检测。
5.根据权利要求4所述的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于所述步骤2）中的流动相由水相和乙腈组成。
6.根据权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于所述步骤3）中将合格的洗脱液进行先冷冻，然后在真空状态下使固态洗脱液直接升华，从而得到醋酸卡泊芬净杂质B固体粉末。
7.根据权利要求1所述的醋酸卡泊芬净杂质B的制备方法，其特征在于所述步骤1）中醋酸卡泊芬净杂质B粗品溶解于0.1%醋酸水溶液进行配制。
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