CN102483421A - 检测棘白菌素化合物的方法 - Google Patents

检测棘白菌素化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102483421A
CN102483421A CN201080037087XA CN201080037087A CN102483421A CN 102483421 A CN102483421 A CN 102483421A CN 201080037087X A CN201080037087X A CN 201080037087XA CN 201080037087 A CN201080037087 A CN 201080037087A CN 102483421 A CN102483421 A CN 102483421A
Authority
CN
China
Prior art keywords
echinocandin
ecb
fragment
collision energy
volts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201080037087XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102483421B (zh
Inventor
安德斯·布伦斯维克
马丁·曼森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xellia Pharmaceuticals ApS
Original Assignee
Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xellia Pharmaceuticals ApS filed Critical Xellia Pharmaceuticals ApS
Publication of CN102483421A publication Critical patent/CN102483421A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102483421B publication Critical patent/CN102483421B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor

Abstract

本发明涉及一种利用负离子模式的质谱法对抗真菌剂环状六肽类棘白菌素B0和/或棘白菌素C0的特异性碎片进行检测的方法。

Description

检测棘白菌素化合物的方法
技术领域
本发明涉及检测棘白菌素化合物的方法。
背景技术
棘白菌素(pneumocandins)是具有脂类侧链的抗真菌环状六肽(参见Schwarts等人，1992年，Journal of antibiotics，第45卷，第12期，第1853-1866页；Masurekar等人，1992年，Journal of Antibiotics，第45卷，第12期，第1867-1874页；Hensens等人，1992年，Journal of Antibiotics，第45卷，第12期，第1875-1885页；Schmatz等人，1992年，Journal ofAntibiotics，第45卷，第12期，第1886-1891页；以及Adefarati等人，1992年，Journal of Antibiotics，第45卷，第12期，第1953-1957页；以及美国专利US 5,021,341)。
棘白菌素类的抗真菌活性与抑制1，3β-葡聚糖类的生物合成有关。1，3β-葡聚糖合成酶(一种多亚单位酶)的作用与真菌细胞壁构建、分割隔膜沉积、及子囊孢子壁装配有关。已在模型酵母(酿酒酵母和粟酒裂殖酵母)中以及在致病性真菌(例如念珠菌、曲霉菌、隐球菌和肺囊虫属)中鉴定出此酶复合体的催化亚单位，一种整合膜蛋白。(Curr Drug Targets Infect Disord.2001年8月；1(2)：159-69，由Liu和Balasubramanian发表)。
棘白菌素类和棘白菌素衍生物可用作活性药物成分(API)和/或制造活性药物成分的中间体。包含该活性药物成分的药物可用于真菌感染相关疾病的治疗性或预防性处理。
例如，活性药物成分卡泊芬净(Caspofungin)是棘白菌素B0的半合成衍生物。卡泊芬净(商品名为)适用于成人及儿童患者(年龄为3个月以上)的：
·发热性粒细胞缺乏患者中的假定真菌感染的经验性治疗。
·念珠菌血症及以下念珠菌感染的治疗：腹腔内脓肿、腹膜炎和胸腔感染。
·食管念珠菌感染的治疗。
·用其它疗法难治疗或对不其它治疗方法不耐受的患者的侵袭性曲霉菌病的治疗。
因此，出于药物安全性和药效的原因，需要高纯度的活性药物成分。
棘白菌素B0可以用作制造卡泊芬净的起始原料。在制造卡泊芬净的期间，棘白菌素C0被看作是杂质。因此，理想的是检测并控制棘白菌素B0的含量及棘白菌素C0的含量。
棘白菌素B0经常是通过对真菌Glarea lozoyensis(早先被分类为Zalerion arboricola)进行发酵而制造，但在发酵过程中会同时产生许多具有类似理化性质的异构体和衍生物。
棘白菌素B0与棘白菌素C0是异构体，两者的差别仅在于脯氨酸残基上的一个羟基的位置不同：
Figure BPA00001514752900021
棘白菌素B0                         棘白菌素C0
化学文摘登录号：135575-42-7        化学文摘登录号：144074-96-4
已知数种用于检测棘白菌素的方法。然而，这些方法通常较为麻烦而且对于棘白菌素B0的选择性检测或者棘白菌素C0的选择性检测而言是低效的。例如，结晶法和反相色谱法不能从棘白菌素C0分离棘白菌素B0。采用乙酸乙酯/甲醇/水作为流动相的正相色谱法能够从棘白菌素C0分离棘白菌素B0。然而，此方法的缺点是棘白菌素在装载溶液中的溶解度低以及稳定性略低。此外，此流动相并不十分适用于质谱法，从而限制了该方法对于分析目的的有用性。
相关现有技术
J Mass Spectrom.2007年4月：42(4)：440-9，由Rochat等人发表。利用液相色谱-串联质谱法检测血浆中的卡泊芬净。
Rapid Commun Mass Spectrom.2004年；18(23)：2871-7，由Egle等人发表。用于卡泊芬净全自动分析的液相色谱法双柱切换技术(LC-LC)/电喷雾电离串联质谱法。
J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.2008年9月1日：872(1-2)：1-22.Epub 2008年7月26日。利用与(串联)质谱相联接的液相色谱对肽类进行定量生物分析
Journal of mass spectrometry：JMS(1999年7月)第34卷，第7期，第733-40页，由Qin等人发表。去质子化MK-0991的碰撞诱导解离：环状六肽在气相中的新型开环。
在此专利说明书的全文中所使用的以下缩写具有指定的含义：
缩写：
API-活性药物成分
MS-质谱
MS/MS-串联质谱
LC-液相色谱
ACN-乙腈
AmAc-乙酸铵
HILIC-亲水作用液相色谱
HPLC-高效液相色谱
Q-四极
TOF-飞行时间
CE-碰撞能量
发明内容
本发明涉及利用质谱(MS)对棘白菌素B0和/或棘白菌素C0进行特异性检测。本发明是基于B0与C0相比裂解行为不同这一意外发现。
本发明可以应用于对这些分子进行特异性检测。本发明也可以用于监测在样品中或者工业过程中这些分子的存在。因此，甚至未利用色谱方法对棘白菌素B0和C0分离时，在制造过程期间本领域技术人员也可以对经常期望获得的B0化合物的含量进行分析。同时地或者可替代地，在制造过程期间可以对很少期望获得的C0化合物的含量进行分析。对于棘白菌素B0或棘白菌素C0的任何工业性生产或科研性生产来说，这些化合物含量的认知和文件记录是重要的。
具体实施方式
可利用紫外检测法来进行棘白菌素的检测。就分析目的而言，更优选的是使用能够执行MS/MS(串联质谱法)的质谱检测器。通过在正离子和负离子模式下执行MS/MS(串联质谱法)，本发明的发明者们意外地发现，当选择去质子化的分子离子([M-H]-)用于MS/MS分析时，棘白菌素B0与棘白菌素C0以不同的方式发生裂解。特别地，可以发现分别对于棘白菌素B0和棘白菌素C0具有特异性(即，对于两个异构体中的一个专一性地产生碎片离子)或者几乎是特异性的(即，对于两个异构体中的一个以高出许多的丰度产生碎片离子)的碎片离子。就棘白菌素B0而言，这些离子的m/z值为例如300、416和452。就棘白菌素C0而言，这些离子的m/z值为例如338、356和360。
通过使色谱分离与对棘白菌素B0和棘白菌素C0的这些特异性碎片的监测(优选采用LC-MS/MS-技术)相结合，可以对复杂发酵样品中的棘白菌素B0和棘白菌素C0进行检测和定量。
分析中必须包括棘白菌素B0和棘白菌素C0的可靠参考标准。通过将保留时间和特异性碎片与可靠参考标准进行比较，来确定样品中各自异构体的身份。通过与可靠参考标准(利用校正曲线)进行面积比较而进行棘白菌素B0和棘白菌素C0的定量，因为各异构体的峰面积与各异构体的量成比例。
为了能够建立对样品中B0和C0的含量进行分析的分析方法，有必要用色谱法分离这两种化合物，或者找到化合物特异性离子、定性物或者串联质谱跃迁。因为所提供B0或C0的标准均不足够纯，所以我们必须在可以进行进一步的质谱实验之前实现B0或C0的快速分离。因为反相色谱并不显示任何有希望的结果，所以决定尝试并建立基于正相色谱法的方法。用乙腈(ACN)与0.1％乙酸铵水溶液(AmAc)的不同组合在安捷伦-NH2柱中进行初始测试，该测试显示分离的迹象但是分离度远未达到获得这两种化合物的基线分离的程度。然后，基于从Sigma-Aldrich公司获得的Ascentis Express亲水作用色谱柱是“正相”类型的柱以及已知熔融核颗粒技术可获得良好的分离度，而对该柱进行了测试。在对乙腈与乙酸铵的不同组合进行测试后，选择(乙腈/乙酸铵＝85/15)的混合物。结果是获得B0和C0的基线分离。增加乙腈含量可获得较长的保留时间但获得较宽的峰，增加乙酸铵可含量获得较短的保留时间但获得较小的分离。利用电喷雾电离质谱法(ESI/MS)在正离子模式下对B0和C0进行监测。
在10至60伏范围内的碰撞能量下的Q-TOF裂解并不形成在假分子离子[M+H]+或钠加合物[M+Na]+上的特异性碎片。然而，利用在10至60伏范围内的碰撞能量进行的负电离，出人意料地显示出特异性的或近似特异性的B0碎片，尽管B0与C0之间的差异较小。
本发明是由权利要求所限定，而并非由以下的说明性实施例所限定：
实施例
实施例I
在此实验中，使用与安捷伦(Agilent)6520四极飞行时间(Q-TOF)质谱仪相联接的安捷伦1200HPLC系统。安捷伦1200HPLC系统是由二元泵、脱气机、恒温自动进样器和恒温柱室(温度设定为25℃)所组成。使用Supelco AscentisExpress亲水作用色谱(HILIC)15厘米×4.6毫米，2.7微米柱。流动相是由15％v/v 0.1％w/w的乙酸铵(pH＝4.5)和85％v/v的乙腈所组成。流速为1毫升/分钟。MS离子源的参数如下：雾化器压力为50psig，干燥气流量为10升/分钟，干燥气温度为350℃，毛细管出口电压为250伏。在负离子模式下进行LC-MS/MS分析并进行去质子化。在四极(Q)中在m/z 1063处分离棘白菌素B0或棘白菌素C0。然后，在碰撞池中以50伏的碰撞能量使分离的假分子离子发生裂解。然后将飞行时间(TOF)分析器设定成在m/z 100至2200之间进行扫描(图IA-B)或者对所选离子进行监测(图2A-图2C)。
图1A示出了棘白菌素B0(来自包含棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品)的质谱，其中在m/z 300处发现特异性碎片。图1B示出了棘白菌素C0(来自包含棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品)的质谱，其中在m/z 356处发现了近似特异性的特异性碎片。
图2A显示这个色谱设置能够在含有两种异构体的样品中将棘白菌素B0与棘白菌素C0分离。图2B示出了色谱分离与在m/z 300处的碎片(对棘白菌素B0是特异性的)的MS/MS检测的组合功率(combined power)。图2C示出了色谱分离与在m/z 356处的碎片(对于棘白菌素C0是近似特异性的)的MS/MS检测的细合功率。
Figure BPA00001514752900051
图1.对含有棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品的LC-MS/MS实验的质谱图。在四极(Q)中在m/z 1063处分离去质子化的棘白菌素B0(A)或棘白菌素C0(B)。然后在碰撞池中以50伏的碰撞能量使分离的假分子离子发生裂解。将飞行时间分析器设定成在m/z 100至2200之间进行扫描。(A)棘白菌素B0的质谱，其中在m/z 300处发现特异性的碎片。(B)棘白菌素C0的质谱，其中在m/z 356处发现近似特异性的碎片。
Figure BPA00001514752900061
图2.由对含有棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品进行的LC-MS/MS实验中获得的质谱图。在四极(Q)中在m/z 1063处分离去质子化的棘白菌素B0或棘白菌素C0。然后，在碰撞池中以50伏的碰撞能量使分离的假分子离子发生裂解。将飞行时间分析器设定成对所选离子进行监测。(A)利用色谱法在含有两种异构体的样品中将棘白菌素C0与棘白菌素B0分离。(B)色谱分离与在m/z 300处的碎片(对棘白菌素B0是特异性的)MS/MS检测的组合功率。(C)色谱分离与在m/z356处的碎片(对棘白菌素C0是近似特异性的)的MS/MS检测的组合功率。
实施例II
在此实验中，使用与Thermo Fisher LXQ线性离子阱质谱仪相联接的Thermo Fisher Surveyor HPLC系统。Surveyor HPLC系统是由四元泵、脱气机、恒温自动进样器和恒温柱室(温度设定为40℃)所组成。使用SupelcoAscentis Si亲水作用色谱15厘米×2.1毫米，5微米柱。流动相是由13％v/v的0.1％w/w乙酸铵(pH＝4.5)和87％v/v的乙腈所组成。流速为0.2毫升/分钟。MS离子源的参数如下：鞘气35(任意单位)、辅助气15(任意单位)、毛细管柱温度为350℃、喷雾电压为5千伏，在负离子模式下进行LC-MS/MS并且去质子化。
分离棘白菌素B0或棘白菌素C0被分离(在m/z 1063处)并且在离子阱中发生裂解(以13的碰撞能量)。将离子阱设定成在m/z 290至1100之间进行扫描(图3A-E)或者对所选离子(图4A至图4C)进行监测。
图3A显示这个色谱设置能够在含有两种异构体的样品中从棘白菌素C0分离棘白菌素B0。图3B和图3D(图3B的闭合)示出了棘白菌素B0(从图3A中所示的实验中获得)的质谱，其中在m/z 300、416和452处发现特异性碎片。图3C和图3E(图3C的闭合)示出了棘白菌素C0(从图3A中所示实验中提取)的质谱，其中在m/z 338和360处发现特异性碎片。图4A显示这个色谱设置能够在含有两种异构体的样品中从棘白菌素C0分离棘白菌素B0。图4B示出了色谱分离与对在m/z 300处的碎片(对棘白菌素B0是特异性的)进行MS/MS检测的组合功率。图4C示出了色谱分离与对在m/z 338处的碎片(对棘白菌素C0是特异性的)所进行MS/MS检测的组合功率。
Figure BPA00001514752900071
Figure BPA00001514752900081
图3.由对含有棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品进行LC-MS/MS实验获得的TIC色谱图和质谱图。分离去质子化的棘白菌素B0或棘白菌素C0(在m/z 1063处)并且在离子阱中使它们发生裂解(以碰撞能量13)。将离子阱设定成在m/z 290至1100之间进行扫描。(A)在含有两种异构体的样品中利用色谱从棘白菌素C0分离棘白菌素B0。(B)棘白菌素B0的质谱，其中在m/z 300、416和452处发现特异性碎片。(C)棘白菌素C0的质谱，其中在m/z 338和360处发现特异性碎片。(D)图3B的闭合。(E)图3C的闭合。
Figure BPA00001514752900091
图4.由对同时含有棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品进行LC-MS/MS实验获得的质谱图。分离去质子化的棘白菌素B0或棘白菌素C0(在m/z 1063处)并且在离子阱中使它们发生裂解(以13的碰撞能量)。将离子阱设定成对所选离子进行监测。(A)利用色谱法在含有两种异构体的样品中从棘白菌素C0分离出棘白菌素B0。(B)色谱分离与对在m/z 300处的碎片(对棘白菌素B0是特异性的)所进行MS/MS检测的组合功率。(C)色谱分离与在m/z 338处对碎片(对棘白菌素C0是特异性的)进行的MS/MS检测的组合功率。
实施例III
在此实验中，使用与安捷伦6410三重四极(QQQ)质谱仪相联接的安捷伦1200HPLC系统。安捷伦1200HPLC系统是由二元泵、脱气机、恒温自动进样器、和恒温柱室(温度设定为25℃)所组成。使用Supelco Ascentis Express亲水作用色谱15厘米×4.6毫米，2.7微米柱。流动相是由15％v/v的0.1％w/w乙酸铵(pH＝4.5)和85％v/v的乙腈所组成。流速为1毫升/分钟。MS离子源参数如下：雾化器压力为50psig，干燥气流量为10升/分钟，干燥气温度为325℃，毛细管出口电压为4000伏。在负离子模式下执行LC-MS/MS并且进行去质子化。在第一个四极(Q)中在m/z 1063处分离棘白菌素B0或棘白菌素C0。然后，在第二个四极/碰撞池(Q)中以35至60伏的碰撞能量使分离的假分子离子发生裂解。然后，将第三个四极(Q)设定成在m/z 60至1100之间进行扫描。
图5A至图5L示出了在35至60伏的碰撞能量下棘白菌素B0和棘白菌素C0(由含有棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品获得)的相应的质谱。这些图显示在各碰撞能量下，可以发现棘白菌素B0和棘白菌素C0的特异性碎片。这些特异性碎片中的一些碎片在大范围的碰撞能量下出现，而其它碎片则限于较小的范围内。棘白菌素B0的特异性碎片的一些实例是在35至60伏的碰撞能量下为m/z300、439和469，在35至45伏的碰撞能量下为m/z 724，在55伏的碰撞能量下为m/z 326。棘白菌素C0的特异性碎片的一些实例是：在45至60伏的碰撞能量下为m/z 507，在60伏的碰撞能量下为m/z 139、280和338。
Figure BPA00001514752900101
Figure BPA00001514752900111
Figure BPA00001514752900131
图5.由对含有棘白菌素B0和棘白菌素C0的样品进行LC-MS/MS实验获得的质谱图。在第一个四极(Q)中在m/z 1063处分离去质子化的棘白菌素B0(A、C、E、G、I和K)或棘白菌素C0(B、D、F、H、J和L)。然后，在第二个四极(Q)中以35伏(A和B)、40伏(C和D)、45伏(E和F)、50伏(G和H)、55伏(I和J)和60伏(K和L)的碰撞能量使分离出的假分子离子发生裂解。然后，将第三个四极(Q)设定成在m/z 60至1100之间进行扫描。在各碰撞能量下，可以发现棘白菌素B0和棘白菌素C0的特异性碎片。这些特异性碎片中的一些碎片在大范围的碰撞能量下出现，虽然其它碎片限于较小的范围内。详细内容见正文。

Claims (13)

1.一种检测样品中的棘白菌素B0和/或棘白菌素C0的方法，其中利用负离子模式下的质谱法对棘白菌素B0的特异性碎片和/或棘白菌素C0的特异性碎片进行检测。
2.根据权利要求1所述的方法，其中棘白菌素B0的特异性碎片约为m/z300、439或469。
3.根据权利要求2所述的方法，其中碰撞能量约为35-60伏。
4.根据权利要求1所述的方法，其中棘白菌素B0的特异性碎片约为m/z724。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碰撞能量约为35-45伏。
6.根据权利要求1所述的方法，其中棘白菌素B0的特异性碎片约为m/z326。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碰撞能量约为55伏。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在大约45-60伏的碰撞能量下棘白菌素C0的特异性碎片约为m/z 507。
9.根据权利要求8所述的方法，其中碰撞能量约为45-60伏。
10.根据权利要求1所述的方法，其中棘白菌素C0的特异性碎片约为m/z139、280或338。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碰撞能量约为60伏。
12.根据权利要求1所述的方法，其中棘白菌素B0的特异性碎片约为m/z300、416或452。
13.根据权利要求1所述的方法，其中棘白菌素C0的特异性碎片约为m/z338或360。
CN201080037087.XA 2009-08-14 2010-08-11 检测棘白菌素化合物的方法 Expired - Fee Related CN102483421B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23384609P 2009-08-14 2009-08-14
US61/233,846 2009-08-14
PCT/NO2010/000302 WO2011019286A1 (en) 2009-08-14 2010-08-11 Method of detecting pneumocandin compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102483421A true CN102483421A (zh) 2012-05-30
CN102483421B CN102483421B (zh) 2015-02-18

Family

ID=42711936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080037087.XA Expired - Fee Related CN102483421B (zh) 2009-08-14 2010-08-11 检测棘白菌素化合物的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8492707B2 (zh)
EP (1) EP2464977B1 (zh)
KR (1) KR20120048012A (zh)
CN (1) CN102483421B (zh)
ES (1) ES2504967T3 (zh)
HR (1) HRP20140878T1 (zh)
IL (1) IL217830A (zh)
PL (1) PL2464977T3 (zh)
PT (1) PT2464977E (zh)
SI (1) SI2464977T1 (zh)
WO (1) WO2011019286A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103995037A (zh) * 2014-05-28 2014-08-20 天津大学 一种棘白菌素类药物与蛋白质结合常数测定的方法
CN105218645A (zh) * 2015-10-14 2016-01-06 成都雅途生物技术有限公司 一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法
CN111380974A (zh) * 2018-12-30 2020-07-07 山东新时代药业有限公司 一种棘白菌素的检测方法
CN114236018A (zh) * 2022-02-24 2022-03-25 深圳市海滨制药有限公司 一种醋酸卡泊芬净及其异构体的检测方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108250273A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 浙江华谱新创科技有限公司 纽莫康定高效分离纯化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194377A (en) * 1989-06-30 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent
CN101333249A (zh) * 1997-12-10 2008-12-31 诺夫谢尔公司 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021341A (en) 1990-03-12 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol
US8839962B2 (en) * 2009-08-14 2014-09-23 Xellia Pharmaceuticals Aps Separation and/or purification of B0 from C0

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194377A (en) * 1989-06-30 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent
CN101333249A (zh) * 1997-12-10 2008-12-31 诺夫谢尔公司 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERTRAND ROCHAT ET.AL: "Liquid chromatography-mass spectrometry method for quantification of caspofungin in clinical plasma samples", 《JOURNAL OF MASS SPECTROMETRY》, vol. 42, no. 4, 30 April 2007 (2007-04-30), pages 440 - 449, XP002600990, DOI: doi:10.1002/JMS.1171 *
IRENE VAN DEN BROEK ET. AL: "Quantitative bioanalysis of peptides by liquid chromatography coupled to (tandem) mass spectrometry", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B》, vol. 872, no. 12, 1 September 2008 (2008-09-01), pages 1 - 22, XP024098448, DOI: doi:10.1016/j.jchromb.2008.07.021 *
OSAWA ET.AL: "Purification of pneumocandins by preparative silica-gel high-performance liquid chromatography", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A》, vol. 831, 29 January 1999 (1999-01-29), pages 217 - 225, XP004156148, DOI: doi:10.1016/S0021-9673(98)00936-4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103995037A (zh) * 2014-05-28 2014-08-20 天津大学 一种棘白菌素类药物与蛋白质结合常数测定的方法
CN105218645A (zh) * 2015-10-14 2016-01-06 成都雅途生物技术有限公司 一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法
CN105218645B (zh) * 2015-10-14 2018-08-07 成都雅途生物技术有限公司 一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法
CN111380974A (zh) * 2018-12-30 2020-07-07 山东新时代药业有限公司 一种棘白菌素的检测方法
CN114236018A (zh) * 2022-02-24 2022-03-25 深圳市海滨制药有限公司 一种醋酸卡泊芬净及其异构体的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120048012A (ko) 2012-05-14
PL2464977T3 (pl) 2014-11-28
IL217830A0 (en) 2012-03-29
IL217830A (en) 2015-04-30
US20120138786A1 (en) 2012-06-07
EP2464977A1 (en) 2012-06-20
CN102483421B (zh) 2015-02-18
PT2464977E (pt) 2014-09-23
ES2504967T3 (es) 2014-10-09
EP2464977B1 (en) 2014-06-25
WO2011019286A1 (en) 2011-02-17
SI2464977T1 (sl) 2014-10-30
HRP20140878T1 (hr) 2014-11-07
US8492707B2 (en) 2013-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eliuk et al. Evolution of orbitrap mass spectrometry instrumentation
US10209216B2 (en) Electrospray ionization source and LC-MS interface
CN102483421B (zh) 检测棘白菌素化合物的方法
CN102481336A (zh) 从棘白菌素c0中分离和/或提纯棘白菌素b0
EP2517016A1 (en) Method and kit for determining metabolites on dried blood spot samples
van den Broek et al. Development and validation of a quantitative assay for the measurement of two HIV-fusion inhibitors, enfuvirtide and tifuvirtide, and one metabolite of enfuvirtide (M-20) in human plasma by liquid chromatography–tandem mass spectrometry
Suleiman et al. Analysis of bacitracin and its related substances by liquid chromatography tandem mass spectrometry
D’Hondt et al. Implementation of a single quad MS detector in routine QC analysis of peptide drugs
CN110031568B (zh) 一种测定人血浆中沙库巴曲、去乙基沙库巴曲和缬沙坦浓度的方法
Esposito et al. Qualitative detection of desmopressin in plasma by liquid chromatography–tandem mass spectrometry
Govaerts et al. Hyphenation of liquid chromatography to ion trap mass spectrometry to identify minor components in polypeptide antibiotics
Bonner et al. Electrospray mass spectrometry for the identification of MHC class I-associated peptides expressed on cancer cells
Yang et al. Determination of palonosetron in human plasma by ultra performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study
Dass Recent Developments and Applications of High Performanceliquid Chromatography Electrospray Ionization Mass Spectrometry
EP3847463B1 (en) Dendritic detergents for the analysis of proteins by mass spectrometry
Griffiths et al. Negative‐ion electrospray mass spectra of peptides derivatized with 4‐aminonaphthalenesulphonic acid
Chang et al. Doping control analysis of small peptides in human urine using LC-HRMS with parallel reaction monitoring mode: screening and confirmation
Bergquist et al. Future aspects of psychoneuroimmunology–lymphocyte peptides reflecting psychiatric disorders studied by mass spectrometry
Song et al. Development and validation of a robust LC‐MS‐MS with atmospheric pressure chemical ionization for quantitation of carbazochrome sodium sulfonate in human plasma: application to a pharmacokinetic study
Meng et al. An LC–MS/MS assay to determine plasma pharmacokinetics of cyclic thymic hexapeptide (cTP6) in rhesus monkeys
Zhang et al. High-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry for the determination of pidotimod in human plasma and its application to a pharmacokinetic study
RU2767432C1 (ru) Способ масс-спектрометрического анализа циклоспоринов
Zhang et al. Quantitative analysis of a novel antimicrobial peptide in rat plasma by ultra performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry
Yang et al. Quantification of oxymatrine in rat plasma by UPLC-MS/MS to support the pharmacokinetic analyses of oxymatrine-loaded polymersomes
Alarcón-Flores et al. Rapid determination of underivatized amino acids in fertilizers by ultra high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150218

Termination date: 20170811

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee