CN105503638A - 沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法。该沙库比曲二环己胺盐的结构如下式III所示。本发明还公开了沙库比曲二环己胺盐的一种晶型及其制备方法。本发明的沙库比曲二环己胺盐对于精制沙库比曲方面，精制品杂质控制较为理想，有利于后续LCZ696的质量控制，且结晶收率较高，能有效降低生产成本，有利于工业化生产。

Description

沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法。
背景技术
LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药主要含有诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物沙库比曲(Sacubitril；AHU-377)等两种组份，其中沙库比曲可阻断威胁负责降低血压的两种多肽的作用机制，该药于2015年7月7日获得美国FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭(heartfailure)患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩尔量配比在氢氧化钠水溶液和有机溶剂的混合溶剂中进行共结晶得到，LCZ696组成为Diovan：Sacubitril：Na：H2O＝1：1：3：2.5(摩尔比)，其化学式如下式I所示。
沙库比曲作为LCZ696的重要组分受到广泛关注，沙库比曲的化学名称为：4-{[(2S,4R)-1-(4-Biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoicacid，中文名：4-{[(2S,4R)-1-(4-联苯基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代丁酸，其化学结构式如式II所示：
目前，沙库比曲的合成方法报道较多，比如专利WO2008083967、WO2008031567、WO2008031567、WO2010034236、WO2014032627等等。尽管沙库比曲的合成方法相对成熟，然而由于受到本身分子结构中长链烷基的影响，在大生产过程中沙库比曲粗品都是无色粘稠液体，从而造成沙库比曲不易提纯，质量不易控制的困难。
另一方面，在诺华的专利WO2007056546报道的LCZ696的生产工艺中将沙库比曲粗品先与氢氧化钠反应形成钠盐，然后钠盐再与氯化钙交换为钙盐后形成固体分离，所得固体用稀盐酸重新游离后，经萃取，浓缩工序重新获得游离酸，而后将沙库比曲游离酸与缬沙坦溶解在有机溶剂中，所得混合物与氢氧化钠水溶液成盐共结晶得到LCZ696。整条生产工艺需进行反复游离，离子交换，导致生产工艺流程较为繁琐，钙离子残留也不易控制。在诺华公司的专利WO2008031567报道的生产工艺中将沙库比曲粗品先在氢氧化钠作用下形成钠盐，然后再与氯化钙交换为钙盐后形成固体分离，所得钙盐的纯度并不特别理想，部分杂质含量大于0.2％(见附图7)。
此外，在诺华公司的专利WO03059345，WO2006086456，WO2007045663中公开了沙库比曲的三乙醇胺盐和缓血酸胺盐，并与缬沙坦搭配的药物组合物。专利WO2007045663公开了沙库比曲的三乙醇胺盐和缓血酸胺盐的制备方法，其中，沙库比曲的三乙醇胺盐成盐结晶需用强挥发性的乙醚作溶剂，不利于进行工业化提纯，且部分杂质含量大于0.5％，(见附图8)；沙库比曲的缓血酸胺盐制备需长时间(20小时以上)回流，生产效率较低，且在结晶效果方面也不理想，部分杂质含量大于1.0％，杂质含量控制方面还存在不足(见附图9)。并且，这些专利中公开的沙库比曲的有机胺盐直接用于与缬沙坦形成药物组合制剂，并没有用这些有机胺盐与缬沙坦和氢氧化钠反应后共结晶制备LCZ696。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法，提高沙库比曲精制品的收率和纯度，并且简化了操作工艺。
本发明提供了沙库比曲二环己胺盐，其结构如下式III所示，
本发明还提供了沙库比曲二环己胺盐的晶型，所述的晶型的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征衍射峰为：6.6°±0.2°，7.2°±0.2°，8.3°±0.2°，9.7°±0.2°，13.0°±0.2°，14.5°±0.2°，15.5°±0.2°，16.6°±0.2°，17.0°±0.2°，18.0°±0.2°，19.4°±0.2°，19.9°±0.2°，20.8°±0.2°，22.4°±0.2°，25.0°±0.2°，25.9°±0.2°，26.3°±0.2°；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。
所述的晶型的熔点在121～123℃，DSC峰值优选为122.23℃。
本发明还提供上述沙库比曲二环己胺盐的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯中，将沙库比曲与二环己胺反应，即可。
所述的制备方法优选包括下述步骤：10～30℃条件下，将沙库比曲溶解在乙酸乙酯中，滴加二环己胺，搅拌条件下缓慢降温至0～5℃析出固体即可。
其中，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比优选为1:1.0-1.2，更优选的是1:1.05。
其中，所述的缓慢降温优选自然降温。
本发明还提供上述沙库比曲二环己胺盐的晶型的制备方法，其包括下述步骤：将沙库比曲二环己胺盐加入有机溶剂中，加热回流至溶解，搅拌后缓慢冷却至0～5℃析晶，即可。
其中，所述的有机溶剂可以是本领域常规使用的各种有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯和丙酮中的一种或多种。
其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与有机溶剂的质量体积比优选为1:2-20g/mL，更优选为1:4-10g/mL，最优选的是1:5g/mL。
其中，所述的缓慢冷却优选自然冷却。
所述的析晶结束后还可进行常规的后处理步骤，以得到本发明的沙库比曲二环己胺盐的晶型。所述的后处理步骤优选过滤，真空干燥。
本发明还提供了所述的沙库比曲二环己胺盐在制备抗心衰药LCZ696中的应用。
与诺华公司报道的钙盐、三乙醇胺盐和缓血酸胺盐相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明的沙库比曲二环己胺盐成盐工艺简便易行，不必进行诺华的工艺中的钠盐到钙盐的离子交换工序。
(2)本发明的沙库比曲二环己胺盐在精制沙库比曲方面，精制品杂质控制较为理想，有利于后续LCZ696的质量控制。
(3)本发明的沙库比曲二环己胺盐在精制沙库比曲方面，结晶收率较高，有效降低生产成本，有利于工业化生产。
(4)本发明的沙库比曲二环己胺盐晶型稳定，而且易于生产放大和储存流通。
附图说明
图1为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐DSC图。
图2为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐粉末X射线衍射图。
图3为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐1HNMR图。
图4为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐重水交换后的1HNMR图。
图5为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐13CNMR图。
图6为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐的HPLC图。
图7为对比例2制备的沙库比曲钙盐的HPLC图。
图8为对比例3制备的沙库比曲三乙醇胺盐的HPLC图。
图9为对比例4沙库比曲缓血酸胺盐的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步描述本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1沙库比曲二环己胺盐的粗品的制备
室温(10～30℃)条件下，将4.5g沙库比曲加至25mL乙酸乙酯中，搅拌溶清后，缓慢滴入1.7g二环己胺，继续搅拌有固体析出，而后自然降温至3℃保温2小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到6.0g白色粉末，即为沙库比曲二环己胺盐的粗品。
实施例2沙库比曲二环己胺盐的晶型的制备
将实施例1制得的6.0g沙库比曲二环己胺盐粗品加至50mL乙酸乙酯中，加热至78℃溶解，搅拌半小时后缓慢自然冷却至2℃析晶，过滤，真空干燥后得到白色晶体5.6g，收率93％，熔点122-123℃。所得晶体(晶型I)的DSC图见图1，粉末X射线衍射图谱见图2。
沙库比曲二环己胺盐的1HNMR图如图3所示；沙库比曲二环己胺盐重水交换后的1HNMR图如图4所示；沙库比曲二环己胺盐的13CNMR图如图5所示。
核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(br,2H),7.49(m,2H),7.41(m,2H),7.37(m,1H),7.25-7.10(m,2H),4.05(br,1H),4.01(m,2H),2.86(m,2H),2.70(m,2H),2.47(m,2H),2.36(m,4H),1.93(m,5H),1.68(m,4H),1.52(m,2H),1.36(m,5H),1.10(m,12H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):178.24,176.25,173.20,140.89,139.12,137.23,129.89,128.74,127.12,126.96,126.93,60.42,52.72,48.49,40.92,37.88,36.72,34.02,33.58,29.66,25.25,24.83,17.92,14.20ppm。
沙库比曲二环己胺盐的HPLC图如图6所示，图中的各峰数据如下表所示。
实施例3～8
按照实施例2的操作过程，改变不同溶剂、用量和温度条件进行结晶，结果见如下列表实施例，所得晶型的DSC图见图1，粉末X射线衍射图谱见图2，核磁数据同实施例2，HPLC图谱如图6所示。
对比例1：沙库比曲钠盐的制备
室温下，将330mg沙库比曲溶解在20mL乙醇和四氢呋喃(1:1)混合溶剂中，缓慢滴入5mL1N的氢氧化钠水溶液，室温继续搅拌17小时，而后将合成液浓缩，用水稀释后用乙醚洗涤，水相用1N的盐酸溶液酸化后用乙酸乙酯提取3次，有机相用硫酸镁干燥后浓缩，所得固体用乙醚洗涤得到沙库比曲钠盐。
对比例2：沙库比曲钙盐的制备
室温下，将1.0g沙库比曲钠盐溶解在10mL水中，升温至70-80℃，缓慢滴入0.15g氯化钙的5mL水溶液，继续搅拌有固体析出，缓慢降至0-5℃保温2小时后过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到沙库比曲钙盐。
其HPLC图谱如图7所示，图中的各峰数据如下表所示。
对比例3：沙库比曲三乙醇胺盐的制备
将349mg沙库比曲加至5mL乙醚中，缓慢滴入0.113g三乙醇胺的乙酸乙酯(1mL)溶液，继续搅拌有固体析出，保温2小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到沙库比曲三乙醇胺盐。
其HPLC图谱如图8所示，图中的各峰数据如下表所示。
对比例4：沙库比曲缓血酸胺盐的制备
将3.2g沙库比曲加至32mL乙酸乙酯中，搅拌溶清后，缓慢滴入940mg缓血酸胺，而后补加45mL乙酸乙酯，回流过夜(约20小时)，将合成液降温至0-5℃保温2小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到沙库比曲缓血酸胺盐。
其HPLC图谱如图9所示，图中的各峰数据如下表所示。
实施例9由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
将沙库比曲二环己胺盐(84g,142mmol)溶于乙酸异丙酯60mL与丙酮1220mL的混合溶剂中，升温到50-55℃搅拌溶清后加入缬沙坦(63g,145mmol)，然后滴加47g36％的氢氧化钠水溶液，在40-45℃保温2小时，然后降温至室温(25～30℃)保温2小时。保温结束后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯610mL，滴毕，于40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出760mL溶剂。脱毕，升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯920mL，滴毕，控温40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出1220mL溶剂，然后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯1220mL，滴毕，保温0.5小时。然后控温35±5℃，减压脱出1220mL溶剂。脱毕，降温至20-25℃保温3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35℃减压干燥12小时得LCZ696成品116g，收率85％，纯度99.94％。所得LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
沙库比曲含量 缬沙坦含量 钠离子含量 水分含量
理论值 42.8％ 45.3％ 7.2％ 4.7％
实测值 42.7％ 45.2％ 7.3％ 4.8％
实施例10由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
将沙库比曲二环己胺盐(84g,142mmol)溶于乙酸异丙酯60mL与乙腈1220mL的混合溶剂中，升温到50-55℃搅拌溶清后加入缬沙坦(63g,145mmol)，然后滴加47g36％的氢氧化钠水溶液，在40-45℃保温2小时，然后降温至室温(25～30℃)保温2小时。保温结束后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯610mL，滴毕，于40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出760mL溶剂。脱毕，升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯920mL，滴毕，控温40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出1220mL溶剂，然后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯1220mL，滴毕，保温0.5小时。然后控温35±5℃，减压脱出1220mL溶剂。脱毕，降温至20-25℃保温3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35℃减压干燥12小时得LCZ696成品119g，收率88％，纯度99.91％。所得LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
沙库比曲含量 缬沙坦含量 钠离子含量 水分含量
理论值 42.8％ 45.3％ 7.2％ 4.7％
实测值 42.7％ 45.1％ 7.3％ 4.9％
实施例11由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
将沙库比曲二环己胺盐(84g,142mmol)溶于乙酸异丙酯60mL和乙腈1800mL的混合溶剂中，升温到60-65℃搅拌溶清后加入缬沙坦(63g,145mmol)，然后滴加47g36％的氢氧化钠水溶液，保温结束后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯610mL，滴毕，于40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出760mL溶剂。脱毕，升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯920mL，滴毕，控温40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出1220mL溶剂，然后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯1220mL，滴毕，保温0.5小时。然后控温35±5℃，减压脱出1220mL溶剂。脱毕，降温至20-25℃保温析晶3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35℃真空干燥12小时得LCZ696成品124g，收率91％，纯度99.93％。所得LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
沙库比曲含量 缬沙坦含量 钠离子含量 水分含量
理论值 42.8％ 45.3％ 7.2％ 4.7％
实测值 42.6％ 45.1％ 7.4％ 4.9％
实施例12由沙库比曲二环己胺盐制备LCZ696
将沙库比曲二环己胺盐(84g,142mmol)溶于乙腈900mL，升温到60-65℃搅拌溶清后加入缬沙坦(63g,145mmol)，然后滴加47g36％的氢氧化钠水溶液，降温至50-55℃保温2小时，而后缓慢降温至20-25℃保温析晶3小时。析晶结束后过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35℃真空干燥12小时得LCZ696成品110g，收率81％，纯度99.92％。所得LCZ696的DSC，X射线粉末衍射数据与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致，所得LCZ696各组分含量数据见下表：
沙库比曲含量 缬沙坦含量 钠离子含量 水分含量
理论值 42.8％ 45.3％ 7.2％ 4.7％
实测值 42.7％ 45.2％ 7.2％ 4.9％

Claims (10)

1.沙库比曲二环己胺盐，其结构如下式III所示，
2.如权利要求1所述的沙库比曲二环己胺盐的晶型，其特征在于，所述的晶型的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征衍射峰为：6.6°±0.2°，7.2°±0.2°，8.3°±0.2°，9.7°±0.2°，13.0°±0.2°，14.5°±0.2°，15.5°±0.2°，16.6°±0.2°，17.0°±0.2°，18.0°±0.2°，19.4°±0.2°，19.9°±0.2°，20.8°±0.2°，22.4°±0.2°，25.0°±0.2°，25.9°±0.2°，26.3°±0.2°；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。
3.如权利要求2所述的沙库比曲二环己胺盐的晶型，其特征在于，所述的晶型的熔点在121～123℃。
4.如权利要求2所述的沙库比曲二环己胺盐的晶型，其特征在于，所述的晶型的DSC峰值为122.23℃。
5.如权利要求1所述的沙库比曲二环己胺盐的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯中，将沙库比曲与二环己胺反应，即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下述步骤：10～30℃条件下，将沙库比曲溶解在乙酸乙酯中，滴加二环己胺，搅拌条件下缓慢降温至0～5℃析出固体即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比为1:1.0-1.2，优选的是1:1.05；
和/或，所述的缓慢降温为自然降温。
8.如权利要求2～4中任意一项所述的晶型的制备方法，其包括下述步骤：将沙库比曲二环己胺盐加入有机溶剂中，加热回流至溶解，搅拌后缓慢冷却至0～5℃析晶，即可。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯和丙酮中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的沙库比曲二环己胺盐与有机溶剂的质量体积比为1:2-20g/mL，优选为1:4-10g/mL，更优选的是1:5g/mL；
和/或，所述的缓慢冷却为自然冷却。
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