CN106977417A - 一种沙库比曲钠盐的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沙库比曲钠盐晶型A及其制备方法,所述的沙库比曲钠盐晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在6.62±0.2o、8.96±0.2o、13.12±0.2o和19.9±0.2o处有特征峰。本发明制备的沙库比曲钠盐晶型A,稳定性好、纯度高、重现性好并且有较好的溶解性,本发明的制备方法简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钠盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
沙库比曲,英文名为Sacubitril ,化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸。结构式如式I所示:
式I
沙库比曲是一种脑啡肽酶抑制剂,可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制。沙库比曲和血管紧张素II AT1受体拮抗剂缬沙坦,钠离子和水以1:1:3:2.5的摩尔比组成LCZ-696(商品名:Entresto),结构如式II所示:
式II
LCZ-696是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI),具有独特的作用模式,能够增强心脏的保护性神经内分泌系统,同时抑制有害系统,被认为能够减少衰竭心脏的应变。它是首个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(Enalapril)的药物而且表现出更高的安全性。
专利US5217996公开了沙库比曲的结构式及其制备方法,并报道了沙库比曲钠盐的制备,用二氯甲烷和己烷结晶得到,熔点159-160℃。
发明内容
本发明的目的是提供一种更稳定、纯度高、重现性好的沙库比曲钠盐晶型A。本发明所述的钠盐晶型A,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在3.4±0.2o、6.6±0.2o、9.0±0.2o、12.0±0.2o、13.1±0.2o和19.9±0.2o处有特征峰。
进一步地,本发明所述的钠盐晶型A,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在16.4±0.2o、17.3±0.2o、17.4±0.2o、18.3±0.2o、19.2±0.2o、20.7±0.2o、20.9±0.2o、21.6±0.2o、23.8±0.2o、26.0±0.2o、26.2±0.2o和26.3±0.2o处有特征峰。
本发明同时提供了一种操作简单、可满足大规模工业化生产的沙库比曲钠盐晶型A的制备方法,包括如下步骤:
1)一种制备沙库比曲钠盐晶型A的方法,其特征在于将沙库比曲与合适的碱在溶剂中混合,混合温度为0~100℃,其中,沙库比曲与碱的摩尔比为1:0.4~1:1.2,沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。
2)将上述混合物中溶剂进行蒸发,残留物悬浮于合适的溶剂中,分离,得到沙库比曲钠盐晶型A。
进一步,步骤1)中所述合适的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钠。
又,步骤1)中所述溶剂选自醇类、醚类、卤代烃、酮类、腈类、酯类和水中的至少一种。
又,步骤2)中所述合适的溶剂选自醚类、烷烃类中的至少一种。沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。
附图说明
图1为本发明实施例1的沙库比曲钠盐晶型A的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下:
X-射线粉末参数:Cu-Kα
Kα(Å):1.5418
电压:40千伏
电流:40毫安
发散狭缝:自动
扫描模式:连续
扫描范围:自2.0至60.0度
取样步长:0.0200度
扫描速率:60度/分钟
实施例1
将沙库比曲(4.1克)和叔丁醇钠(0.96克)加入二氯甲烷(100毫升)中,25℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到正庚烷(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体3.9克,即为沙库比曲钠盐晶型A。X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2
将沙库比曲(2.0克)和乙醇钠(0.3克)加入乙醇(50毫升)中,20℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到石油醚(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.5克,即为沙库比曲钠盐晶型A。
实施例3
将沙库比曲(2.0克)和氢氧化钠(0.2克)加入乙酸乙酯(50毫升)和水(2毫升)中,20℃搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到环己烷(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.4克,即为沙库比曲钠盐晶型A。
实施例4
将沙库比曲(2.0克)和甲醇钠(0.3克)加入乙腈(50毫升)中,10℃下搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到正庚烷(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.8克,即为沙库比曲钠盐晶型A。
实施例5
将沙库比曲(2.0克)和碳酸钠(0.3克)加入丙酮(50毫升)和水(5毫升)中,40℃下搅拌均匀。将上述溶液通过旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分溶剂,残留物加入到甲基叔丁基醚(100毫升)中悬浮,过滤,真空干燥,得到白色固体1.2克,即为沙库比曲钠盐晶型A。
Claims (6)
1.一种沙库比曲钠盐晶型A,其特征在于,所述的沙库比曲钠盐晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在3.4±0.2o、6.6±0.2o、9.0±0.2o、12.0±0.2o、13.1±0.2o和19.9±0.2o处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的沙库比曲钠盐晶型A,其特征还在于,所述的沙库比曲钠盐晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在16.4±0.2o、17.3±0.2o、17.4±0.2o、18.3±0.2o、19.2±0.2o、20.7±0.2o、20.9±0.2o、21.6±0.2o、23.8±0.2o、26.0±0.2o、26.2±0.2o和26.3±0.2o处有特征峰。
3.一种制备沙库比曲钠盐晶型A的方法,其特征在于包含以下步骤:
将沙库比曲与合适的碱在溶剂中混合,混合温度为0~100℃,其中,沙库比曲与碱的摩尔比为1:0.4~1:1.2,沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100;
将混合物中溶剂进行蒸发,残留物悬浮于合适的溶剂中,分离,得到沙库比曲钠盐晶型A。
4.根据权利要求2,其特征在于,步骤1)中所述合适的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钠。
5.根据权利要求2,其特征在于步骤1)中所述的溶剂选自醇类、醚类、卤代烃、酮类、腈类、酯类和水中的至少一种。
6.根据权利要求2,其特征在于步骤2)中所述合适的溶剂选自醚类、烷烃类中的至少一种,沙库比曲与溶剂的比例为1:1~1:100。
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