CN109111360A - 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法 - Google Patents

洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109111360A
CN109111360A CN201710491764.9A CN201710491764A CN109111360A CN 109111360 A CN109111360 A CN 109111360A CN 201710491764 A CN201710491764 A CN 201710491764A CN 109111360 A CN109111360 A CN 109111360A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
loxoprofen
loxoprofen sodium
preparation
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710491764.9A
Other languages
English (en)
Inventor
徐巧巧
高照波
胡剀
梅义将
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd filed Critical Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority to CN201710491764.9A priority Critical patent/CN109111360A/zh
Publication of CN109111360A publication Critical patent/CN109111360A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种洛索洛芬钠二水合物晶型的制备方法，将洛索洛芬溶于溶解溶剂，与含钠的碱反应制备得到洛索洛芬钠，再加入水后，可以加入晶种也可以不加入晶种，都能制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。这种晶型制备方法不仅能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的流动性和外观。

Description

洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法。
背景技术
洛索洛芬钠的原研厂家为日本第一三共制药，在1984年，第一三共的实验室对洛索洛芬钠的研究发表了期刊文献J.Med.Chem.1984,27,212-216，在该篇文献中，首次简单的涉及到了洛索洛芬钠二水合物的晶型制备方法，将洛索洛芬与氢氧化钠水溶液在乙醇中制备得到洛索洛芬钠，除去溶剂获得固体后，进一步在乙酸乙酯中重结晶得到洛索洛芬钠二水合物，熔点为194-198℃。
在原研厂家的研究基础上，很多仿制药厂家以及高等院校对洛索洛芬钠二水合物进一步进行了研究开发，并发表了非常多的文献，有的也对其进行了专利申请。而且，洛索洛芬钠的制剂产品能够通过市售获得，如片剂等。包括原研厂家在内的各大厂家出售的产品，其注册申报书中已经公开产品的活性成分为洛索洛芬钠二水合物。
其中，比较有代表性的是迪沙药业制备得到的洛索洛芬钠二水合物，可参考期刊文献中国医药工业杂志2017,48(1)和2015,46(8)，公开了在小于30℃，洛索洛芬与氢氧化钠水溶液在无水乙醇中反应，制备得到洛索洛芬钠白色固体后，用乙醇：异丙醚(1:3)重结晶制备得到洛索洛芬钠二水合物。
以及普洛医药科技申请的专利以及期刊文献，公开了用乙醇/乙醚(1:1:)或乙醇/异丙醚或乙醇/甲基叔丁基醚重结晶制备得到洛索洛芬钠二水合物。
如珠海金鸿药业的授权专利CN103333064B(授权公告日2014-4-23)中，即保护了一种洛索洛芬钠二水合物的晶型，同时，专利权人对市售的洛索洛芬钠二水合物(厂家如第一三共等)进行了晶型的XRD检测，并提供了XRD图谱，以此佐证专利权人制备得到了一种新的洛索洛芬钠二水合物晶型。因而，按照本领域技术人员的理解，市售的洛索洛芬钠二水合物应该就是珠海金鸿定义的如第一三共，迪沙药业或普洛药业等按照其公开的文献或专利中的方法制备得到的洛索洛芬钠二水合物。其XRD图谱可参照珠海金鸿在“其他证明文件”中提供的图谱。另外，珠海金鸿药业的洛索洛芬钠声称具有非常好的流动性，不易吸湿结团。
如印度企业SHASUN PHARMA申请的国际申请公开号WO2014167509中公开了洛索洛芬钠二水合物晶型命名为S3，从其XRD判断，其不同于珠海金鸿药业。
再有，山东罗欣药业对洛索洛芬钠1.5水合物进行了专利申请，据申请人的意见，认为洛索洛芬钠1.5水合物具有非常好的稳定性。
本发明对洛索洛芬钠二水合物晶型进行了进一步的研究，获得了洛索洛芬钠水合物的新晶型，不仅晶型制备方法能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的流动性和外观。
发明内容
本发明提供了一种洛索洛芬钠二水合物晶型制备方法，能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的流动性和外观。
为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：
首先，本发明提供了一种洛索洛芬钠二水合物晶型，采用X射线粉末衍射对制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型进行了检测，获得了如附图1所示的XRD图谱。
以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图谱在3.7,7.3,11.0处有特征峰；进一步地，在3.7,7.3,11.0,17.2,17.4处有特征峰；进一步地，在3.7,7.3,11.0,17.2,17.4,19.1,21.2,22.1,28.7处有特征峰。
然后，本发明提供的洛索洛芬钠二水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：
a.将洛索洛芬溶于溶解溶剂中，b.与含钠的碱反应，c.得到洛索洛芬钠后，加入水，d.加入晶种，e.析晶，制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。
本发明提供的洛索洛芬钠二水合物晶型的另一种制备方法，包括如下步骤：
a.将洛索洛芬溶于溶解溶剂中，b.与含钠的碱反应，c.得到洛索洛芬钠后，加入水，d.析晶，制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。
其中，所述溶解溶剂为酯类溶剂，酮类溶剂或醚类溶剂。所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯的单一或混合溶剂，所述酮类溶剂为丙酮、甲乙酮、MIBK的单一或混合溶剂，所述醚类溶剂为乙醚、MTBE的单一或混合溶剂。
所述溶解温度为30℃～50℃；所述析晶温度为0℃～30℃，较优选地，为0℃～20℃。
所述含钠的碱为有机钠碱或无机钠碱，有机钠碱可以为醇钠，无机钠碱可以为氢氧化钠或碳酸钠。
本发明的技术方案中，所述洛索洛芬与溶解溶剂的体积比为1:4～10，优选地为1:6～8。
本发明的晶型制备方法制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型具有非常好的流动性和外观。中国药典要求外观为白色至微黄色，本发明制备的洛索洛芬钠水合物外观为白色至类白色，且本发明制备的物料颗粒较粗，具有良好的流动性。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型的XRPD图谱。
图2为实施例1中制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型的DSC图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
本发明所使用的检测条件：
仪器：Bruker D2Phaser X-衍射粉末衍射仪；
X射线靶材：Cu Kα(1.54184A)；
管压：30kV；
管流：10mA；
2θ扫描范围：2°—40°；
扫描速率(步时)：0.2s/step；
步长：0.02°。
实施例1：
在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，140ml乙酸乙酯，升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，投入水5g，在0～5℃析晶，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率90％，HPLC纯度99.8％。其XRPD如图1所示，其DSC图谱如图2所示。经TGA热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。
实施例2：
在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，140ml乙酸乙酯，升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，投入水5g，加入0.02g晶种，在0～5℃析晶，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率90.2％，HPLC纯度99.8％。其XRPD图谱与实施例一中的相同。经TGA热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。
实施例3：
在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，120ml丙酮搅拌升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，得到洛索洛芬钠溶液，投入水5g，加入0.02g晶种，在0～5℃析晶，抽滤，用丙酮淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率87％，HPLC纯度99.8％。其XRPD图谱与实施例一中的相同。经TGA热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。
实施例4：
在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，140mlMTBE，升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，得到洛索洛芬钠，投入水5g，加入0.02g晶种，在0～5℃析晶，抽滤，用MTBE淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率93％，HPLC纯度99.7％。其XRPD图谱与实施例一中的相同。经TGA热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。
实施例5：流动性研究
本发明制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型颗粒较粗，具备非常好的流动性。取本发明实施例制备得到的晶型颗粒，从固定的漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按计算休止角，计算分别为：H＝2.24，R＝3cm，＝36.747°。

Claims (10)

1.一种洛索洛芬钠二水合物晶型，其特征在于，以2θ±0.2°表示，其X-射线粉末衍射图谱在3.7,7.3,11.0处有特征峰。
2.权利要求1所示的洛索洛芬钠二水合物晶型，其特征在于，以2θ±0.2°表示，其X-射线粉末衍射图谱在3.7,7.3,11.0,17.2,17.4处有特征峰。
3.权利要求1所示的洛索洛芬钠二水合物晶型，其特征在于，以2θ±0.2°表示，其X-射线粉末衍射图谱在3.7,7.3,11.0,17.2,17.4,19.1,21.2,22.1,28.7处有特征峰。
4.一种洛索洛芬钠二水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.将洛索洛芬溶于溶解溶剂中，b.与含钠的碱反应，c.得到洛索洛芬钠后，加入水，d.加入晶种，e.析晶，制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。
5.根据权利要求4所述的洛索洛芬钠二水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.将洛索洛芬溶于溶解溶剂中，b.与含钠的碱反应，c.得到洛索洛芬钠后，加入水，d.析晶，制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述溶解溶剂为酯类溶剂，酮类溶剂或醚类溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯的单一或混合溶剂，所述酮类溶剂为丙酮、甲乙酮、MIBK的单一或混合溶剂，所述醚类溶剂为乙醚、MTBE的单一或混合溶剂。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为0℃～30℃。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述含钠的碱为有机钠碱或无机钠碱。
10.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述洛索洛芬与溶解溶剂的体积比为1:4～10。
CN201710491764.9A 2017-06-26 2017-06-26 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法 Pending CN109111360A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710491764.9A CN109111360A (zh) 2017-06-26 2017-06-26 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710491764.9A CN109111360A (zh) 2017-06-26 2017-06-26 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109111360A true CN109111360A (zh) 2019-01-01

Family

ID=64733881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710491764.9A Pending CN109111360A (zh) 2017-06-26 2017-06-26 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109111360A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110746290A (zh) * 2019-11-11 2020-02-04 威海厚普生物科技有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002069030A (ja) * 2000-08-30 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ナトリウム２−｛４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プロピオネート２水和物の製造法
WO2014167509A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shasun Pharmaceuticals Limited Loxoprofen polymorphs and process for preparation of the same
CN104326903A (zh) * 2014-10-14 2015-02-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法
CN104710309A (zh) * 2015-02-05 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002069030A (ja) * 2000-08-30 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ナトリウム２−｛４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プロピオネート２水和物の製造法
WO2014167509A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shasun Pharmaceuticals Limited Loxoprofen polymorphs and process for preparation of the same
WO2014167509A3 (en) * 2013-04-10 2015-04-02 Shasun Pharmaceuticals Limited Loxoprofen polymorphs and process for preparation of the same
CN104326903A (zh) * 2014-10-14 2015-02-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法
CN104710309A (zh) * 2015-02-05 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110746290A (zh) * 2019-11-11 2020-02-04 威海厚普生物科技有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI711626B (zh) 達格列淨新穎特別晶型及其製備方法
Chen et al. Microstructures and pharmaceutical properties of ferulic acid agglomerates prepared by different spherical crystallization methods
CN104130302A (zh) 一种核苷药物的晶型及其制备方法
CN105367552A (zh) 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
CN111303100B (zh) 一种含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物、其制备方法和用途
CN104788438B (zh) 恩格列净b晶型及其制备
KR20240047402A (ko) 라니피브라노르의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CN106727338A (zh) 非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用
CN102311382B (zh) 罗氟司特的晶态及其制备方法
CN109111360A (zh) 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法
CN114621212A (zh) Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
CN114621211A (zh) Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
CN104188927B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法
Shi et al. A new polymorph of fenofibrate prepared by polymer-mediated crystallization
CN104817536A (zh) 适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法
CN104379557B (zh) 阿戈美拉汀晶型i的制备方法
CN114630668B (zh) 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途
CN103588723B (zh) 一种非布司他晶型a的制备方法
WO2021129651A1 (zh) 2-[4-[(e)-(2-酮环己烯基)甲基]苯基]丙酸的晶型及其制备方法
CN108250116B (zh) 一种福多司坦晶型及其制备方法
CN107698496A (zh) 一种邻苯二甲酸与依托考昔形成盐的晶型及其制备方法
CN106632024A (zh) 一种通过溶剂挥发制备布洛芬‑烟酰胺共晶的方法
CN106749186B (zh) 一种右兰索拉唑钠的新晶型及其制备方法
CN101747272B (zh) 布南色林晶型b及其制备方法
CN104230910B (zh) 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190101