CN104326903A - 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法 - Google Patents

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CN104326903A CN201410542138.4A CN201410542138A CN104326903A CN 104326903 A CN104326903 A CN 104326903A CN 201410542138 A CN201410542138 A CN 201410542138A CN 104326903 A CN104326903 A CN 104326903A
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胡孟奇
刘斐
孙松
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Abstract

本发明公开了一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，该方法以己二酸二酯为起始原料，在强碱条件下和2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯进行狄克曼缩合反应，有效提高了化合物II的收率和品质，且由于市场上己二酸二酯成本较2-乙氧羰基环戊酮更低，可以大大节约生产成本；再将反应所得的化合物在酸性条件下依次水解、脱羧，由于在水解、脱羧过程中采用常压蒸馏去除生成的低沸点的醇类溶剂及二氧化碳气体，有效促进反应的进行，缩短反应时间，提高其转化率；最后在氢氧化钠水溶液的条件下生成最终产品洛索洛芬钠二水合物。本发明的制备方法大大减少了洛索洛芬钠的制造成本，比现有技术更加适应工业化生产。

Description

一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法
技术领域
本发明属于药品生产技术领域，具体为一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法。
背景技术
洛索洛芬钠(Loxoprofen sodium)，结构式(TM)如下：
洛索洛芬钠是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，中国已进口。化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，属于二-芳基丙酸类非甾体抗炎药，中国专利CN101412670、中国新药杂志2000，9，11 765-767，J.Med.Chem.2010，53，7879-7882等多篇文献，报道了以2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯和2-乙氧羰基环戊酮缩合，再经水解、脱羧、成盐工序得到产物，这条路线是目前公认生产工艺路线。但该生产工艺路线在第一步缩合工程中，易产生逆狄克曼缩合反应的副产物(己二酸二乙酯)和O-烷基化物，影响产品品质，另外2-乙氧羰基环戊酮的价格较贵，生产成本偏高。在实际生产过程中，由于产生的副产物不易控制，使整个工艺可控性不好，稍有不慎就无法生产出达到药用级别要求的原料药，由于现有技术工艺存在较大的缺陷，因此在进行工业化生产时存在较大风险。考虑到洛索洛芬钠的市场前景，以及其生产工艺本身存在的缺陷，开发适合工业化生产的工艺是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是为了克服洛索洛芬钠现有的生产工艺存在的缺陷，提供一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，以解决上述背景技术中提到的问题。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：
一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，具体包括以下步骤：
(1)制备化合物II
以己二酸二酯(即式I所示的化合物)为起始原料，在碱性条件下与己二酸二甲酯在甲苯溶媒中进行狄克曼缩合反应，然后再进行取代反应，最终得到化合物II，其反应式如下：
其中R为C1～C2的烷基；
(2)制备化合物III
将步骤(1)所得的化合物II在酸性条件下依次水解、脱羧，得到化合物III，其反应式如下：
(3)获取洛索洛芬钠二水合物
将步骤(2)所得的化合物III在氢氧化钠水溶液的条件下生成化合物IV，即为洛索洛芬钠二水合物，其反应式如下：
作为本发明的进一步方案，步骤(1)中所述化合物II的制备，具体包括以下步骤：
1)将浓度为28％的金属醇溶液滴加到浓度为33％的己二酸二甲酯的甲苯溶液中，在温度为0～10℃条件下反应1～1.5h，其中，以摩尔比计算，金属醇∶己二酸二甲酯＝1.1～1.2∶1；
2)反应结束后加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液，并将得到的关环物反应液冷却至10～15℃；
3)再向冷却后的关环物反应液中加入相当于己二酸二甲酯1.5倍重量的极性非质子溶剂，维持反应体系温度在10～15℃之间，然后直接滴加式I所示化合物，在温度10～15℃下进行取代反应，反应时间3～5h，得到式II所示化合物，其中，以摩尔比计算，式I所示化合物∶己二酸二甲酯＝1∶1.1～1.2。
作为本发明的进一步方案，所述极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
作为本发明的进一步方案，步骤(2)中所述化合物III的制备，具体步骤如下：
1)先将式I所示化合物加入乙酸的水溶液中；再向溶液中缓慢滴加浓硫酸，并升温至110～110.5℃(优选100-102℃)，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，液相跟踪，直至原料消失停止反应，其中，以摩尔比计算，式I所示化合物∶乙酸∶浓硫酸＝1∶10～12∶1.6～1.8；
2)反应停止后再经降温、分层、萃取、洗涤、析晶得到粗制的化合物III；
3)将得到的粗制化合物III再经芳烃试剂精制得到精制的化合物III。
作为本发明的进一步方案，所述芳烃溶剂为甲苯或二甲苯。
作为本发明的进一步方案，步骤(3)中所述洛索洛芬钠二水合物的获取，具体包括以下步骤：
1)将化合物III溶于有机溶剂，在保持该溶液内温为10～15℃的状态下向该溶液中滴加氢氧化钠溶液，维持pH值6.5～7.5，其中，以摩尔比计算，化合物III∶氢氧化钠＝1∶0.95～1.0；
2)待溶解完全后再经过滤、缓慢降温、冷却析晶，真空干燥得到白色片状晶体，即为所述的高纯度洛索洛芬钠二水合物。
作为本发明的进一步方案，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，有机溶剂的重量相当于化合物III的1.5～2倍。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
1、本发明在进行化合物II的制备中，文献报道的通用方法都用到了2-乙氧羰基环戊酮试剂，但在实验过程中，出现较多杂质，成品无法符合药用要求，基于以上事实，本发明对化合物II的制备优选出己二酸二酯(R为C1～C4的烷基)为起始原料，在强碱条件下和2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯(R为C1～C4的烷基)进行狄克曼关环，处理出来的样品，有关物质明显偏少，有效提高化合物II的收率和品质，由于市场上提供的己二酸二酯(R为C1～C4的烷基)价格仅是2-乙氧羰基环戊酮的6.0～7.0％，仅此项革新大大节约了工艺生产成本；
2、化合物III的制备中，中国专利CN101412670描述用溴化氢-乙酸混合溶剂加热回流，但在实验过程中，明显出现高温碳化现象，收率很低，且出现较多杂质，基于以上事实，本发明在制备化合物III中，反应温度保持100～102℃，通过常压蒸馏去除生成的低沸点的醇类溶剂及二氧化碳气体，有效促进反应的进行，缩短反应时间，提高其转化率，同时避免了过高温度下的水解、脱羧，导致碳化现象的产生，通过此项工艺改进，能够有效避免高温碳化现象的产生，同时产品品质和收率较以前的工艺有了质的提高，为该工艺向大生产过渡提供了坚实的基础；
3、最后一步成盐工程，中国专利CN101412670描述的氢氧化钠当量数为化合物III的1.0～1.2倍，温度为25℃左右，但在实验过程中，明显出现异常杂质，原因主要为化合物III存在敏感基团所致(羰基旁的氢在强碱条件下易发生缩合反应)，基于以上事实，本发明通过减低反应体系温度，减少强碱的用量，并在反应内温保持10～15℃，化合物III∶氢氧化钠为1∶0.95～1.0，拿到的样品品质合格，收率较高。
综上所述，本发明的制备方法大大减少了洛索洛芬钠的制造成本，比现有技术更加适应工业化生产；产品的品质更好，有关物质能够有效控制在限定的范围内，符合药用级别的要求，单杂全部控制在0.1％以下，优于欧盟ICH的要求，由于临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛，该发明具有较高的经济价值和社会效益；有效解决了现有工艺存在的问题。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法：
(1)制备化合物II：
向6Kg甲苯中加入己二酸二甲酯2Kg，搅拌冷却至0～10℃，得到己二酸二甲酯的甲苯溶液，然后再向二甲酯的甲苯溶液中滴加浓度28％的甲醇钠甲醇溶液2Kg，并在0～10℃下保温状态下反应1h，反应结束后再加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液；再将得到的反应液冷却至10～15℃后先加入3Kg N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，再向反应液中直接滴加式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯2Kg，滴加过程维持温度在10～15℃，进行取代反应，反应时间为3～5h，反应完成后(以HPLC面积归一化检测式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯含量小于0.5％为准)加入3Kg水和3Kg甲苯，在10～15℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用1Kg水、1Kg10％盐酸溶液、10％氢氧化钠溶液、1Kg20％盐水、1Kg水进行洗涤，分出有机层，浓缩甲苯，残留物为浅黄色透明液体，即为化合物II，重3Kg，收率为97.5％，HPLC含量为99.0％；
其反应式如下：
(2)制备化合物III：
将920g化合物II倒入到反应器中，加入1.7Kg乙酸和1.0Kg水，再滴加600g浓硫酸，并升温至100～102℃，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，反应过程HPLC检测，HPLC检测原料残留0.01％以下停止检测；反应完成后降温至80～85℃，静置分层，分出下层物质，并在上层物质中加入800g甲苯和900g水，搅拌萃取，再次静置，分出有机层，用1.5Kg水洗涤后分层收集有机层，有机层中加入1.0Kg水，搅拌下用浓度10％的氢氧化钠溶液洗涤有机层至pH＝5～5.3，水100g洗涤有机层，搅拌冷却到温度5℃以下并保持10h以上，过滤得到白色粉末状粗湿品；再将白色粉末状粗湿品加到900g甲苯中，加热到50～60℃溶解，然后再冷却至0～5℃，并保温10h，最后再通过离心、鼓风干燥得到精制的化合物III560g，其收率为：93.3％；
其反应式如下：
(3)获取高纯度洛索洛芬钠：
称取120g化合物III加入到300g乙腈搅拌溶解，保持该溶液内温10～15℃的状态下向该溶液中滴加30％NaOH溶液67g，维持pH值6.5～7.5；滴加结束后再在30～40℃下，搅拌溶解至澄清并过滤，滤液缓慢冷却降温至0～5℃，并在0～5℃的状态下维持10h以上，得到湿品，再在30±2℃下真空干燥，得到白色片状晶体130g，即为洛索洛芬钠(洛索洛芬钠二水合物)130g，收率为86.8％，HPLC含量为99.8％以上，单质≤0.05％，总杂质≤0.50％。
其反应式如下：
实施例2
一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法：
(1)制备化合物II：
向6Kg甲苯中加入己二酸二甲酯2Kg，搅拌冷却至0～10℃，得到己二酸二甲酯的甲苯溶液，然后再向二甲酯的甲苯溶液中滴加浓度28％的甲醇钠甲醇溶液2.2Kg，并在0～10℃下保温状态下反应1h，反应结束后再加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液；再将得到的反应液冷却至10～15℃后先加入3Kg N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，再向反应液中直接滴加式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯2.1Kg，滴加过程维持温度在10～15℃，进行取代反应，反应时间为3～5h，反应完成后(以HPLC面积归一化检测式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯含量小于0.5％为准)加入3Kg水和3Kg甲苯，在10～15℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用1Kg水、1Kg10％盐酸溶液、10％氢氧化钠溶液、1Kg20％盐水、1Kg水进行洗涤，分出有机层，浓缩甲苯；残留物为浅黄色透明液体，即为化合物II，重2.8Kg，收率为99.1％，HPLC含量为99.0％；
(2)制备化合物III：
将920g化合物II倒入到反应器中，加入1.6Kg乙酸和1.0Kg水，再滴加620g浓硫酸，并升温至100～102℃，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，反应过程HPLC检测，HPLC检测原料残留0.01％以下停止检测；反应完成后降温至80～85℃，静置分层，分出下层物质，并在上层物质中加入850g甲苯和950g水，搅拌萃取，再次静置，分出有机层，用1.55Kg水洗涤后分层收集有机层，有机层中加入1.2Kg水，搅拌下用浓度10％的氢氧化钠溶液洗涤有机层至pH＝5～5.3，水150g洗涤有机层搅拌冷却到温度5℃以下保持11h以上，过滤得到白色粉末状粗湿品；再将白色粉末状粗湿品加到800g二甲苯中，加热到50～60℃溶解，然后再冷却至0～5℃，并保温10h，最后再通过离心、鼓风干燥得到精制的化合物III540g，其收率为：92.1％；
(3)获取高纯度洛索洛芬钠：
称取120g化合物III加入到200g丙酮搅拌溶解，保持该溶液内温10～15℃的状态下向该溶液中滴加30％NaOH溶液67g，维持pH值6.5～7.5；滴加结束后再在30～40℃下，搅拌溶解至澄清并过滤，滤液缓慢冷却降温至0～5℃，并在0～5℃的状态下维持10h以上，得到湿品，再在30±2℃下真空干燥，得到白色片状晶体120g，即为洛索洛芬钠(洛索洛芬钠二水合物)120g，收率为80.1％，HPLC含量为99.6％以上，单质≤0.05％，总杂质≤0.50％。
以上各步骤所涉及的反应式均同实施例1。
实施例3
一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法：
(1)制备化合物II：
向6Kg甲苯中加入己二酸二甲酯2Kg，搅拌冷却至0～10℃，得到己二酸二甲酯的甲苯溶液，然后再向二甲酯的甲苯溶液中滴加浓度28％的甲醇钠甲醇溶液1.9Kg，并在0～10℃下保温状态下反应1h，反应结束后再加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液；再将得到的反应液冷却至10～15℃后先加入3Kg N，N-二甲基乙酰胺，再向反应液中直接滴加式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯2.2Kg，滴加过程维持温度在10～15℃，进行取代反应，反应时间为3～5h，反应完成后(以HPLC面积归一化检测式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯含量小于0.5％为准)加入3Kg水和3Kg甲苯，在10～15℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用1Kg水、1Kg10％盐酸溶液、10％氢氧化钠溶液、1Kg20％盐水、1Kg水进行洗涤，分出有机层，浓缩甲苯；残留物为浅黄色透明液体，即为化合物II，重2.8Kg，收率为94.5％，HPLC含量为98.8％；
(2)制备化合物III：
将920g化合物II倒入到反应器中，加入2.0Kg乙酸和1.0Kg水，再滴加650g浓硫酸，并升温至100～102℃，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，反应过程HPLC检测，HPLC检测原料残留0.01％以下停止检测；反应完成后降温至80～82℃，静置分层，分出下层物质，并在上层物质中加入820g甲苯和920g水，搅拌萃取，再次静置，分出有机层，用1.4Kg水洗涤后分层收集有机层，有机层中加入0.9Kg水，搅拌下用浓度10％的氢氧化钠溶液洗涤有机层至pH＝5～5.2，水140g洗涤有机层，搅拌冷却到温度5℃以下保持10h以上，过滤得到白色粉末状粗湿品；再将白色粉末状粗湿品加到900g甲苯中，加热到50～60℃溶解，然后再冷却至0～5℃，并保温10h，最后再通过离心、鼓风干燥得到精制的化合物III550g，其收率为：93.1％；
(3)获取高纯度洛索洛芬钠：
称取120g化合物III加入到200g无水甲醇中，搅拌溶解，保持该溶液内温10～15℃的状态下向该溶液中滴加30％NaOH溶液60g，维持pH值6.5～7.5；滴加结束后再在30～40℃下，搅拌溶解至澄清并过滤，滤液缓慢冷却降温至0～5℃，并在0～5℃的状态下维持10h以上，得到湿品，再在30±2℃下真空干燥，得到白色片状晶体110g，即为洛索洛芬钠(洛索洛芬钠二水合物)110g，收率为80.8％，HPLC含量为99.5％以上，单质≤0.05％，总杂质≤0.50％。
以上各步骤所涉及的反应式均同实施例1。
实施例4
一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法：
(1)制备化合物II：
向6Kg甲苯中加入己二酸二甲酯2Kg，搅拌冷却至0～10℃，得到己二酸二甲酯的甲苯溶液，然后再向二甲酯的甲苯溶液中滴加浓度28％的甲醇锂甲醇溶液2.4Kg，并在0～10℃下保温状态下反应1h，反应结束后再加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液；再将得到的反应液冷却至10～15℃后先加入3Kg二甲基亚砜，再向反应液中直接滴加式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯2.1Kg，滴加过程维持温度在10～15℃，进行取代反应，反应时间为3～5h，反应完成后(以HPLC面积归一化检测式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯含量小于0.5％为准)加入3Kg水和3Kg甲苯，在10～15℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用1Kg水、1Kg10％盐酸溶液、10％氢氧化钠溶液、1Kg20％盐水、1Kg水进行洗涤，分出有机层，浓缩甲苯；残留物为浅黄色透明液体，即为化合物II，重2.8Kg，收率为96.5％，HPLC含量为99.0％；
(2)制备化合物III：
将920g化合物II倒入到反应器中，加入1.9Kg乙酸和1.0Kg水，再滴加630g浓硫酸，并升温至100～102℃，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，反应过程HPLC检测，HPLC检测原料残留0.01％以下停止检测；反应完成后降温至80～82℃，静置分层，分出下层物质，并在上层物质中加入830g甲苯和940g水，搅拌萃取，再次静置，分出有机层，用1.2Kg水洗涤后分层收集有机层，有机层中加入0.95Kg水，搅拌下用浓度10％的氢氧化钠溶液洗涤有机层至pH＝5～5.1，水120g洗涤有机层，搅拌冷却到温度5℃以下保持10h以上，过滤得到白色粉末状粗湿品；再将白色粉末状粗湿品加到900g甲苯中，加热到50～60℃溶解，然后再冷却至0～5℃，并保温10h，最后再通过离心、鼓风干燥得到精制的化合物III580g，其收率为：94.1％；
(3)获取高纯度洛索洛芬钠：
称取120g化合物III加入到200g无水乙醇中，搅拌溶解，保持该溶液内温10～15℃的状态下向该溶液中滴加30％NaOH溶液67g，维持pH值6.5～7.5；滴加结束后在30～40℃下，搅拌溶解至澄清并过滤，滤液缓慢冷却并降温至0～5℃，并在0～5℃的状态下维持10h以上，得到湿品，保持30±2℃下真空干燥，得到白色片状晶体125g，即为洛索洛芬钠(洛索洛芬钠二水合物)收率为88.3％，HPLC含量为99.8％以上，单质≤0.05％，总杂质≤0.50％。
以上各步骤所涉及的反应式均同实施例1。
实施例5
一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法：
(1)制备化合物II：
向6Kg甲苯中加入己二酸二甲酯2Kg，搅拌冷却至0～10℃，得到己二酸二甲酯的甲苯溶液，然后再向二甲酯的甲苯溶液中滴加浓度28％的甲醇钠甲醇溶液2.5Kg，并在0～10℃下保温状态下反应1h，反应结束后再加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液；再将得到的反应液冷却至10～15℃后先加入3Kg N，N-二甲基甲酰胺，再向反应液中直接滴加式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯2.1Kg，滴加过程维持温度在10～15℃，进行取代反应，反应时间为3～5h，反应完成后(以HPLC面积归一化检测式I所示化合物2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯含量小于0.5％为准)加入3Kg水和3Kg甲苯，在10～15℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用1Kg水、1Kg10％盐酸溶液、10％氢氧化钠溶液、1Kg20％盐水、1Kg水进行洗涤，分出有机层，浓缩甲苯；残留物为浅黄色透明液体，即为化合物II，重3.1Kg，收率为98.5％，HPLC含量为99.0％；
(2)制备化合物III：
将920g化合物II倒入到反应器中，加入2.0Kg乙酸和1.0Kg水，再滴加700g浓硫酸，并升温至100～102℃，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，反应过程HPLC检测，HPLC检测原料残留0.01％以下停止检测；反应完成后降温至80～83℃，静置分层，分出下层物质，并在上层物质中加入820g甲苯和930g水，搅拌萃取，再次静置，分出有机层，用1.0Kg水洗涤后分层收集有机层，有机层中加入0.90Kg水，搅拌下用浓度10％的氢氧化钠溶液洗涤有机层至pH＝5～5.3，水110g洗涤有机层，搅拌冷却到温度5℃以下保持10h以上，过滤得到白色粉末状粗湿品；再将白色粉末状粗湿品加到900g二甲苯中，加热到50～60℃溶解，然后再冷却至0～5℃，并保温10h，最后再通过离心、鼓风干燥得到精制的化合物III570g，其收率为：94.8％；
(3)获取高纯度洛索洛芬钠：
称取120g化合物III加入到300g乙腈中，搅拌溶解，保持该溶液内温10～15℃的状态下向该溶液中滴加30％NaOH溶液70g，维持pH值6.5～7.5；滴加结束后再在30～40℃下，搅拌溶解至澄清并过滤，滤液缓慢冷却降温至0～5℃，并在0～5℃的状态下维持10h以上，得到湿品，再在30±2℃下真空干燥，得到白色片状晶体135g，即为洛索洛芬钠(洛索洛芬钠二水合物)135g，收率为88.9％，HPLC含量为99.8％以上，单质≤0.05％，总杂质≤0.50％。
以上各步骤所涉及的反应式均同实施例1。
通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、高效液相色谱、熔点测定等方法对本发明合成的化合物洛索洛芬钠进行表征，其结果如下：
1、核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz D2O)：7.11(2H，d，J＝8.1Hz，)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz，)，3.45(1H，q，J＝7.2Hz，CH)，2.83(1H，dd，J＝13.0，3.8Hz，CH2)，2.48-1.36(8H，m，CH2，)，1.22(3H，d，J＝7.3Hz，-CH3)
7.11～7.03(4H)为芳环上的氢，3.45(1H)为与甲基相连的氢；2.83(1H)为酮基旁的单氢，2.48-1.36(8H)为苯环苄位和环戊酮上亚甲基氢，1.22(3H)为甲基上的氢，核磁共振氢谱测定结果确定为洛索洛芬钠。
2、核磁共振碳谱数据如下：
13C-NMR(D2O)：228.92(C＝O)，184.37(CO2Na)，141.80(C-4)，138.65(C-1)，129.73(C-2，C-6)，127.99(C-3，C-5)，51.38(C-1’)，48.67(CH)，38.99(C-3’)，34.93(CH2)，29.02(C-4’)，20.63(C-5’)，18.94(-CH3)
127.99～129.73(4C)为芳环上的碳，51.38(1C)酮基旁的叔碳，48.67(1C)
为甲基相连的叔碳，20.63～38.99(4C)为苯环苄位仲碳和环戊酮上仲碳，18.94(1C)为甲基碳，核磁共振碳谱测定结果确定为洛索洛芬钠。
3、质谱数据如下：
EI-MS(m/z)：269(M++1-2H2O)，谱图中出现269[M+H-2H2O]+分子离子峰，质谱测定结果确定为洛索洛芬钠。
4、高效液相色谱测定纯度大于99.5％。
5、pH值检测6.5～8.5；
6、水分检测11.0-13.0％；
综合分析上述结果，表明本发明制备的最终产品为洛索洛芬钠二水物，其纯度符合ICH Q3a药用要求，且收率提高。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，具体包括以下步骤：
(1)制备化合物II
以己二酸二酯为起始原料，在碱性条件下与己二酸二甲酯在甲苯溶媒中进行狄克曼缩合反应，然后再进行取代反应，最终得到化合物II，其反应式如下：
其中R为C1～C2的烷基；
(2)制备化合物III
将步骤(1)所得的化合物II在酸性条件下依次水解、脱羧，得到化合物III，其反应式如下：
(3)获取洛索洛芬钠二水合物
将步骤(2)所得的化合物III在氢氧化钠水溶液的条件下生成化合物IV，即为洛索洛芬钠二水合物，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，步骤(1)中所述化合物II的制备，具体包括以下步骤：
1)将浓度为28％的金属醇溶液滴加到浓度为33％的己二酸二甲酯的甲苯溶液中，在温度为0～10℃条件下反应1～1.5h，其中，以摩尔比计算，金属醇：己二酸二甲酯＝1.1～1.2∶1；
2)反应结束后加热升温至60～80℃常压浓缩，得到关环物反应液，并将得到的关环物反应液冷却至10～15℃；
3)再向冷却后的关环物反应液中加入相当于己二酸二甲酯1.5倍重量的极性非质子溶剂，维持反应体系温度在10～15℃之间，然后直接滴加式I所示化合物，在温度10～15℃下进行取代反应，反应时间3～5h，得到式II所示化合物，其中，以摩尔比计算，式I所示化合物：己二酸二甲酯＝1∶1.1～1.2。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，所述极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，步骤(2)中所述化合物III的制备，具体步骤如下：
1)将化合物II加入乙酸的水溶液中；
2)向上述溶液中缓慢滴加浓硫酸，并升温至110～110.5℃，保持该温度常压蒸馏出生成的醇，液相跟踪，直至原料消失停止反应；
3)反应停止后再经降温、分层、萃取、洗涤、析晶得到粗制的化合物III；
4)将得到的粗制化合物III再经芳烃试剂精制得到精制的化合物III；其中，以摩尔比计算，化合物II：乙酸：浓硫酸＝1∶10～12∶1.6～1.8。
5.根据权利要求1或4所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，所述芳烃溶剂为甲苯或二甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，步骤(3)中所述洛索洛芬钠二水合物的获取，具体包括以下步骤：
1)将化合物III溶于有机溶剂，在保持该溶液内温为10～15℃的状态下向该溶液中滴加氢氧化钠溶液，维持pH值6.5～7.5，其中，以摩尔比计算，化合物III：氢氧化钠＝1∶0.95～1.0；
2)待溶解完全后再经过滤、缓慢降温、冷却析晶，真空干燥得到白色片状晶体，即为所述的高纯度洛索洛芬钠二水合物。
7.根据权利要求1或6所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，有机溶剂的重量相当于化合物III的1.5～2倍。
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