CN104151291B - 一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体制备方法，属于药物化学技术领域。其步骤是：将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15~30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3~4小时，离心，所得固体用甲醇洗涤，45~55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品。本发明方法得到的成品杂质含量降低，药物质量提高。
Description
技术领域
本发明涉及苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足所导致的一系列临床综合症。中国是糖尿病大国，在糖尿病人口绝对数上一直以来都是全球之冠。根据《美国医学会杂志》公布的一篇跟踪2010以来年中国糖尿病发病趋势的论文数据显示，我国18岁及以上成人样本中，糖尿病估测患病率为11.6%，约1.139亿。目前医学研究已经证实二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，通过控制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，也被称为肠抑胃肽）的肠促胰岛素活性，有效维持血糖体内平衡。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。
2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，通用药名苯甲酸阿格列汀（AlogliptineBenzoate），是日本武田制药研发的一种高选择性的DPP-Ⅳ活性抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。临床研究显示患者对该药的耐受性良好，不良反应轻微，仅包括胃部不适和血糖偏低。
WO2007/035372公开了苯甲酸阿格列汀的2种固体形态，一种为多晶型晶体（晶型A），一种为无定型固体。2种固体形态具有不同的物理性质，包括包装性能、热力学性能、动力学性能、表面性能、机械性能及过滤特性等。而物理性质的不同可能导致原料药在进行储存、运输、加工、使用的过程中出现差异，最终导致制剂产品疗效的差异。
目前国内使用的的阿格列汀片全部依赖进口，原料药方面也缺乏统一的药典标准进行控制，因而产品品质良莠不齐，不利于国内苯甲酸阿格列汀制剂的研制。
目前苯甲酸阿格列汀的制备方法主要有4种：
方法一：根据武田基本化合物同族专利WO2005095381A1及WO2007035629A2，以2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，经过如下反应得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主要缺点在于：用到氢化钠，试剂的无水要求比较高；用到碘甲烷，剧毒；在第一步会生成副产物，在后续步骤难以除去，且会进一步生成其它副产物。
方法二：专利CN201080013649.7有如下的合成方法。此路线的缺点在于步骤多，总体收率偏低，并且用到三氯氧磷及五氯化磷，后处理污染严重，同时所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶价格比较昂贵。
方法三：根据CN201080013649.7，还有如下另一种合成路线。此路线缺点也在于步骤多，收率不如方案一，所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶价格比较昂贵。
方法四：文献海峡药学2011,23.214-215有如下方法。此方案的缺点在于第二步所用的溶剂为正丁醇，反应温度过高，造成收率降低，产物中杂质含量较难达到原料药合格要求。
以上合成方法合成的产品都不能作为原料药直接使用，需要经过合适的纯化及转晶步骤，才能作为原料药用于制剂的研制和生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体制备方法，以解决现存工艺中产品存在的晶型不符及纯度不够等问题，具有高效、节能、成本低的优势。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特点是，其步骤是：
（1）将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15~30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3~4小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍到7倍，所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的2.5倍到7倍。
（2）离心，所得固体用甲醇洗涤，45~55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品。
本发明所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法中，进一步优选的技术方案是：所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的5倍；所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍。
本发明所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特点是：所述的苯甲酸阿格列汀粗品可以采用现有技术中公开的任何一种方法制得，优选采用如下方法制得：
（1）2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
（2）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。
本发明的合成路线如下：
上述步骤（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量优选为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0~1.5倍。所述的碱优选为碳酸氢钠或碳酸钠。步骤（1）中搅拌反应的时间优选为3h；步骤（2）中搅拌反应的时间优选为6h。步骤（1）和（2）中，反应温度优选为75~80℃。步骤（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法优选是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。
本发明所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特点是：所述的苯甲酸阿格列汀粗品进一步优选采用如下方法制得：
（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将摩尔比为3.5：3.50~4.0：5.00~5.50的3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加热至75~80℃，保温搅拌反应2~3h；停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰水浴搅拌降温至0~5℃，保温搅拌20~40min，抽滤，适量水洗固体，45~55℃干燥，得黄色粉末状固体；
（2）苯甲酸阿格列汀合成：
将按摩尔比0.29：0.29~0.44：0.58~1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠,以及无水乙醇适量,投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75~80℃，保温搅拌反应5~7h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3，静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70~75℃，保温搅拌反应20~40min，然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶2~3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。
上述粗品的合成方法的技术效果如下：1.反应条件温和，操作简单、容易控制；2.使用的溶剂对环境污染较小、生产过程中不涉及易燃、易爆、高污染物料，清洁环保。避免使用氢化钠、碘甲烷、三氯氧磷、五氯化磷等易爆或高毒性物质。3.合成过程基本无副反应，收率、纯度较高，便于工业化生产。步骤二后处理时采用先做成盐酸盐水溶液，再用乙酸乙酯洗涤、二氯甲烷萃取，最后用氢氧化钠游离后再做成苯甲酸盐的方法，在收率略高于目前其他方法的基础上，使纯度提高到99%以上。4、将阿格列汀游离胺的制备与阿格列汀苯甲酸盐的制备合并成一步，中间不进行游离胺的析晶、干燥，使总收率提高到了63.8%。
本发明方法可制得苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品，将该白色结晶性粉末取样，用高效液相色谱检测，总杂＜0.1%，对映异构体未检出。经检测，其熔点为183~185℃，比旋度为[α]D 20=+17.8°（C=1，DMSO），其特征X射线粉末衍射谱线如下：
质谱检测结果：离子化方式ESI（+），基峰340.1；离子化方式ESI（-），基峰121.0。由此确定该白色结晶性粉末状固体为苯甲酸阿格列汀的多晶型晶体，即原研专利WO2007/035372中提及的A型晶体。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明所述多晶型晶体制备工艺配合改进的苯甲酸阿格列汀合成工艺，可一步精制得到高质量的苯甲酸阿格列汀原料药。该原料药杂质比原研制剂中包含杂质更少，可直接用于制剂研究，且成本低廉。进一步地与本发明改进的合成路线配合使用较其它路线具有显著的降低成本、提高产品质量的优势。背景技术中提及的4种制备方法，以方法四的成本最低，而使用我们提供的制备及精制方法，每公斤产品成本将比方法四降低15%以上，而且纯度将会由99%提高至99.9%以上。使用与原研相同的辅料与按照本方法生产的原料药进行制剂生产，产品与原研片剂进行比较，在相同包装苛刻稳定性考察实验中，25mg/片制剂在0天的性状、崩解时限等数据均与原研相当，最大单杂及总杂均比原研低0.01%；10天的性状、崩解时限与原研片相当，最大单杂与原研片相当，总杂比原研片低0.02%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
实施例1：
一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其步骤是：
（1）将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍；所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的2.5倍；
（2）离心，所得固体用甲醇洗涤，45℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品，收率69.1%，HPLC纯度99.99%。
实施例2：
一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其步骤是：
（1）将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶4小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的7倍；所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的7倍；
（2）离心，所得固体用甲醇洗涤，55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品，收率74.7%，HPLC纯度99.98%。
实施例3：
一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其步骤是：
（1）将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流20分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3.5小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的5倍；所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍；
（2）离心，所得固体用甲醇洗涤，50℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品,收率81.6%，纯度99.99%。
实施例4：
实施例3所述的一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其中，苯甲酸阿格列汀粗品参照技术背景中描述的方法四制备。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率80.2%，HPLC纯度99.91%，对映异构体未检出。
其熔点为182.5~183.5℃，比旋度为[α]D 20=+17.8°（C=1，DMSO）。
测定其X射线粉末衍射图，特征衍射谱线如下：
进行质谱检测，离子化方式ESI（+），基峰340.1；离子化方式ESI（-），基峰121.0。
由以上数据认定按照上述操作生产的产品为A型的苯甲酸阿格列汀。
实施例5：
实施例3所述的一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其中苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法，包括以下步骤：
（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将摩尔比为3.5：3.75：5.25的3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入反应釜；搅拌加热至75~80℃，保温搅拌反应2h；停止加热，冷却至室温加入适量水，继续搅拌降温至0~5℃，保温搅拌40min，抽滤，适量水洗固体，50~55℃干燥，得黄色粉末状固体；
（2）苯甲酸阿格列汀合成：
将按摩尔比0.29：0.32：1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸钠,以及无水乙醇适量,投入反应釜中；搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应7h，停止加热，开始降温，待温度降至60℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70℃，保温搅拌反应40min，然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率80.2%，HPLC纯度99.91%，对映异构体未检出。
实施例6：
实施例5所述的苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法的步骤（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0倍。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率72.2%，HPLC纯度99.87%，对映异构体未检出。
实施例7：
实施例5、例6所述的苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法的步骤（2）中，所述的碱为碳酸氢钠。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率74.3%，HPLC纯度99.90%，对映异构体未检出。
实施例8：
实施例5到7任何一项所述的苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法的步骤（2）中，步骤（1）中搅拌反应的时间为3h；步骤（2）中搅拌反应的时间为6h。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率75.2%，HPLC纯度99.92%，对映异构体未检出。
实施例9：
实施例5到8任何一项所述的苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法的步骤（2）中，反应温度为78℃（乙醇回流）。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率77.2%，HPLC纯度99.92%，对映异构体未检出。
实施例10：
实施例5到9任何一项所述的苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法的步骤（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液，水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率81.2%，HPLC纯度99.97%，对映异构体未检出。
实施例11：
实施例3所述的一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其中苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法，包括以下步骤：
（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将摩尔比为3.5：3.85：5.25的3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入反应釜；搅拌加热至80℃，保温搅拌反应2h；停止加热，冷却至室温加入适量水，继续搅拌降温至0~5℃，保温搅拌40min，抽滤，适量水洗固体，50~55℃干燥，得黄色粉末状固体；
（2）苯甲酸阿格列汀合成：
将按摩尔比0.29：0.32：1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠,以及无水乙醇适量,投入反应器中；油浴搅拌升温至内温78℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2，静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=11，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70~75℃，保温搅拌反应40min，然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。
按实施例3步骤制得白色结晶性粉末，收率83.7%，HPLC纯度99.99%，对映异构体未检出。
其熔点为183.4~184.6℃，比旋度为[α]D 20=+17.8°（C=1，DMSO）。
测定其X射线粉末衍射图，特征衍射谱线如下：
进行质谱检测，离子化方式ESI（+），基峰340.1；离子化方式ESI（-），基峰121.0。
由以上数据认定按照上述操作生产的产品为A型的苯甲酸阿格列汀。
实施例12：
实施例11所述的苯甲酸阿格列汀粗品的合成方法的步骤（1）中：3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比为3.5：3.85：5.00。步骤（2）中：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比为0.29：0.32：1.16。
按实施例步骤制得白色结晶性粉末，收率80.6%，HPLC纯度99.98%，对映异构体未检出。
以上是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明生产的苯甲酸阿格列汀结构已通过结构确证手段（元素分析，IR，UV，MS，1H-NMR，13C-NMR，）进行了结构确证。
结构确证综合解析结果如下：
1、质谱(ESI)测得本品碱基的[B+H]＋峰的质荷比为340，本品游离碱的分子量为339，与阿格列汀的分子量相符；本品游离碱的分子量为奇数，分子中应含奇数个N原子，上述结果与本品游离碱含5个N原子相符；苯甲酸阿格列汀精制品的酸根的[A-H]-峰的质荷比为121，本品酸根的分子量为122，与苯甲酸的分子量相符；上述结果与苯甲酸阿格列汀的结构相符。结合元素分析结果、氢谱测定结果可知，本品游离碱与苯甲酸的比例为1：1。本品的元素组成为C18H21N5O2.C7H6O2，即为苯甲酸阿格列汀。
2、本品的胺基为阿格列汀：
UV：在甲醇溶液中，λmax278.0、222.5nm为取代-3,4-二氢-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶环[]共轭体系的π→π*跃迁特征吸收及取代苯环的K带特征吸收；UV结果与阿格列汀结构相符；
IR：3085、2978、2957、2858、1698、1613、1549、1531、1446、1384、829和769cm-1与上述结构相符；
NMR进一步证实上述基本结构的存在：（1）δH7.82(1H,d)、7.62(1H,t)、7.44(1H,m)、7.23(1H,d)、5.23(1H,d)、5.15(1H,d)及δC45.8（1个仲C）、133.4、132.9、127.8、127.2(4个芳叔C)、141.2、117.2、110.0(3个不饱和季C)表明胺基中存在亚甲基苯甲腈片断：；（2）δH3.25(1H,m)、3.10(1H,m)、2.93(1H,m)、2.70(2H,m)、1.90(1H,m)、1.76(1H,m)、1.50(1H,m)、1.44(1H,m)、7.7～6.9(其中2H,br，重水交换后消失)及δC46.3(1个饱和叔C)、22.2、29.6、51.1、55.5(4个仲C)表明取代基中存在氨基哌啶基片断：；（3）δH5.37(1H,s)、3.08(3H,s)及δC27.3（1个伯C）、89.4(1个不饱和叔C)、162.1、159.5、151.8(3个不饱和季C)表明胺基中存在2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶环[]；上述光谱数据与阿格列汀的结构相符。
3、酸根为苯甲酸：
UV：在甲醇溶液中，λmax222.5nm为取代苯环的K带特征吸收；UV结果与苯甲酸结构相符；
IR：3085、1613、1549、1531、1364、769和712cm-1与上述结构相符；
NMR：进一步证实上述基本结构的存在：δH7.91(2H,d)、7.37(2H,m)、7.42(1H,m)、7.7～6.9(其中1H,br，重水交换后消失)及δC130.5、129.0、127.7(3种5个芳叔C)、136.0、169.0(2个不饱和季C)与苯甲酸结构相符；
4、IR：～3000、1613、1531cm-1表明本品形成了铵盐RNH3 ＋；含量测定结果及元素分析结果表明，本品游离碱与1分子苯甲酸成盐。
综上所述，本品的胺基为阿格列汀，酸根为苯甲酸，阿格列汀与苯甲酸的摩尔比为1：1。即本品为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，其结构式如下：
Claims (9)
1.一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于，其步骤是：
将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15～30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3～4小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍到7倍，所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的2.5倍到7倍；
离心，所得固体用甲醇洗涤，45～55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品；
所述的苯甲酸阿格列汀粗品采用如下方法制得：
(1)2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的5倍，所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍。
3.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所用的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0～1.5倍。
4.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中搅拌反应的时间为3h；步骤(2)中搅拌反应的时间为6h。
6.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中，反应温度为75～80℃。
7.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。
8.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：
(1)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将摩尔比为3.5：3.50～4.0：5.00～5.50的3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加热至75～80℃，保温搅拌反应2～3h；停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰水浴搅拌降温至0～5℃，保温搅拌20～40min，抽滤，适量水洗固体，45～55℃干燥，得黄色粉末状固体；
(2)苯甲酸阿格列汀合成：将按摩尔比0.29：0.29～0.44：0.58～1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、(R)-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠,以及无水乙醇适量,投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75～80℃，保温搅拌反应5～7h，停止加热，开始降温，待温度降至60～70℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH＝2～3，静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝10～11，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70～75℃，保温搅拌反应20～40min，然后停加热，搅拌降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。
9.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中：3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比为3.5：3.85：5.25；步骤(2)中：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、(R)-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比为0.29：0.32：1.45。
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