CN109563051B - 作为pde4抑制剂的并环类化合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种PDE4抑制剂，及其在制备治疗与PDE4相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为PDE4抑制剂的并环类化合物
相关申请的引用
本申请要求于2016年08月22日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610706073.1号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发涉及一类PDE4抑制剂，及其在制备治疗与PDE4关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNFα)是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNFα能够促进细胞的分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数过程。在低水平下，TNFα具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。但TNFα释放过多也会引起疾病，如给予哺乳动物或人TNFα时，会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝血以及与急性感染和休克状态相类似的急性反应。动物体或人体内产生过量的或不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：内毒素血症和/或中毒休克综合症、恶病质、成人呼吸紧张综合症、癌症(如实体瘤和血液性肿瘤)、心脏病(如充血性心力衰竭)、病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病或自身免疫疾病。
癌症是具有特别破坏性的疾病，血液中TNFα水平的提高预示存在患有癌症或癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁是瘤细胞外渗的屏障。研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞黏附在用细胞因子处理的内皮上。
环腺苷酸(cAMP)在许多疾病和病症中起作用。发炎时白细胞中cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出包括TNFα和NF-κB等炎症调控因子。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。
cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP。已知有11个PDE家族成员。迄今，已证实抑制PDE4酶对抑制炎症介质的释放及对松弛呼吸道平滑肌特别有效，因此PDE4酶已成为热门的药物靶点之一。依据不同的基因编码，PDE-4家族可以分为4个亚型(PDE-4A、B、C、D)。其中，PDE-4A、PDE-4B和PDE-4D在炎症细胞(如B细胞、T细胞和中性粒细胞等)中的表达强于PDE-4C。抑制PDE4酶，导致cAMP水平的升高，从而调节TNFα水平，达到治疗疾病目的。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
X选自O、N(R2)；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R3选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L1选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH、-C(＝O)-；
n选自1、2或3；
R1地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、R4-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烷烯基、C3-6环烯基、3～6元杂环烯基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂环烯基、苯基、5～6元杂芳基；
L2选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH、-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-；
R选自H、卤素、OH、NH2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、3～6元杂环烯基之“杂”选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C1-4烷基-OC(＝O)-、N，N’-二(C1-3烷基)氨基、C3-6环烷基。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、Et、
本发明的一些方案中，上述R3选自任选被1、2或3个R取代的：环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
本发明的一些方案中，上述R3选自、
本发明的一些方案中，上述R3-L1-选自：
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、环丙基、环丁基、苯基、5～6元杂芳基。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、
本发明的一些方案中，上述X选自
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
本发明的一些方案中，上述R4选自
本发明的一些方案中，上述R4-L2-选自：
本发明的一些方案中，上述R1地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、R4-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷基-OC(＝O)-、C2-4烷烯基、C4-6环烯基、3，6-二氢-2H-吡喃基、C3-6环烷基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基。
本发明的一些方案中，上述R1地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、R4-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
本发明的一些方案中，上述R1地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C1-4烷基-OC(＝O)-、N，N’-二(C1-3烷基)氨基、C3-6环烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、Et、其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自任选被1、2或3个R取代的：环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自、其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3-L1-选自：其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、环丙基、环丁基、苯基、5～6元杂芳基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、 其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述X选自 其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4-L2-选自：其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、R4-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷基-OC(＝O)-、C2-4烷烯基、C4-6环烯基、3，6-二氢-2H-吡喃基、C3-6环烷基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、R4-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、 其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、 其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
R1、R2如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
R1、R2如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或组合物在制备治疗PDE4相关病症的药物上的应用。
技术效果：
与阿普斯特(Apremilast)相比，本发明化合物减少了在脑中分布，潜在性减少呕吐以及与脑部相关的副作用。显著提高了发明化合物在hPBMC中对TNFα的抑制作用并降低了在动物实验的起效剂量，从而潜在性降低人体起效剂量并提高人体安全系数。改善了药代动力学方面的特征，有望实现人体一天一次的给药。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用表示一个立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：WX001
合成路线：
步骤1：化合物WX001-3的合成
室温下，将化合物WX001-2(285.00mg，1.04mmol)和化合物WX001-1(250.00mg，1.05mmol)溶于乙腈(15mL)中，随后加入碳酸钾(199.80mg，1.45mmol)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷(10mLx 2)洗涤。合并滤液，减压浓缩，所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1-2/1，体积比)纯化得到目标化合物WX001-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21-8.01(m，2H)，7.39-7.23(m，1H)，6.83(d，J＝12.5Hz，3H)，5.61-5.50(m，1H)，4.16-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.70-3.57(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，2.76(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2：化合物WX001-4的合成
室温下，将化合物WX001-3(270.00mg，549.53umol)溶于甲醇(20mL)中，随后加入锌粉(359.34mg，5.50mmol)和氯化铵(293.94mg，5.50mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤饼用甲醇(10mL x 2)洗涤。合并滤液，减压浓缩得到粗品WX001-4。
步骤3：化合物WX001的合成
在0℃下，将化合物WX001-4(250.00mg，541.90umol)和三乙胺(329.01mg，3.25mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三光气(192.97mg，650.28umol)，反应混合物在0℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用三乙胺(1mL)的水溶液(20mL)淬灭反应，用饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX001。MS-ESI m/z：487.0[M+H]+，489.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.32(br s，1H)，7.25-6.91(m，4H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.18(br s，1H)，4.73(br s，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.94-3.79(m，4H)，2.88(s，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例2：WX002
合成路线：
步骤1：化合物WX002-2的合成
室温下，将化合物WX002-1(151.52mg，671.80umol)、化合物WX001-2的N-乙酰基-L-亮氨酸盐(183.00mg，671.80umol)和碳酸钾(185.70mg，1.34mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，反应混合物加热至70℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(8mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经快速硅胶柱层析纯化(4g硅胶柱，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX002-2。MS-ESI m/z：526.0[M+CH3CN+Na]+.
步骤2：化合物WX002-3的合成
室温下，将化合物WX002-2(70.00mg，151.37umol.)、锌粉(79.18mg，1.21mmol)和氯化铵(80.97mg，1.51mmol)加入到甲醇(3.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(8mL)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到粗品WX002-3。MS-ESI m/z：455.0[M+Na]+.
步骤3：化合物WX002的合成
在0℃下，将化合物WX002-3(30.00mg，69.37umol)和三乙胺(42.12mg，416.22umol)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，随后加入三光气(10.29mg，34.69umol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(8mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得目标化合物WX002。MS-ESI m/z：459.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.47(br s，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.26-7.00(m，3H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，5.90(br s，1H)，4.74(brs，1H)，4.09(m，2H)，3.95-3.82(m，4H)，2.85(br s，3H)，1.45(t，J＝6.0Hz，3H).
实施例3：WX003
合成路线：
步骤1：化合物WX003-2的合成
室温下，将化合物WX003-1(5.00g，28.48mmol)、化合物WX001-2(7.79g，28.48mmol)和二异丙基乙基胺(11.04g，85.44mmol，14.92mL)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100.00mL)中，反应混合物加热至100℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩。所得残留物加入甲醇(150mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用甲醇(50mL)洗涤。滤饼在40℃真空干燥得到目标化合物WX003-2。MS-ESI m/z：451.0[M+Na]+.
步骤2：化合物WX003-3的合成
室温下，将化合物WX003-2(5.00g，11.66mmol)、锌粉(6.10g，93.28mmol)和氯化铵(6.24g，116.60mmol)加入到甲醇(100.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入二氯甲烷(100mL)并搅拌15分钟，过滤除去不溶物，再次减压浓缩得到目标化合物WX003-3。MS-ESI m/z：421.0[M+Na]+.
步骤3：化合物WX003的合成
在0℃下，将化合物WX003-3(4.00g，10.03mmol)和三乙胺(3.04g，30.08mmol，4.17mL)溶于四氢呋喃(50mL)中，分批次加入三光气(1.19g，4.01mmol)，反应混合物在0-5℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离出有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX003。MS-ESI m/z：425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.32-7.10(m，2H)，7.10-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03(dd，J＝3.8，10.3Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.7，14.4Hz，1H)，4.13-3.96(m，3H)，3.81(s，3H)，2.97(s，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例4：WX004
合成路线：
步骤1：化合物WX004-2的合成
室温下，将化合物WX004-1(142.50mg，895.74umol)、化合物WX004-1的N-乙酰基-L-亮氨酸盐(200.00mg，447.87umol)和碳酸钾(185.70mg，1.34mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，反应混合物加热至70℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(8mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经制备薄层色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX004-2。MS-ESI m/z：413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.51(d，J＝6.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.80(dd，J＝4.3，9.3Hz，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.86(s，3H)，3.63(dd，J＝8.3，14.8Hz，1H)，3.51-3.44(m，1H)，2.80(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：化合物WX004-3的合成
室温下，将化合物WX004-2(70.00mg，169.73umol)、氯化铵(72.63mg，1.36mmol)和铁粉(47.40mg，848.63umol)加入到甲醇(3.00mL)中，反应混合物加热至50℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)，过滤除去不溶物。滤液减压浓缩。所得残留物加入水(8mL)，并用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到目标化合物WX004-3。MS-ESI m/z：423.0[M+H2O+Na]+.
步骤3：化合物WX004的合成
在0℃下，将化合物WX004-3(25.00mg，65.37umol)和三乙胺(39.69mg，392.21umol)溶于四氢呋喃(3.00mL)中，随后加入三光气(9.70mg，32.68umol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入水(8mL)，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX004。MS-ESI m/z：409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.20-7.06(m，3H)，6.98-6.73(m，3H)，6.03(d，J＝7.5Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.82(br s，3H)，2.97(br s，3H)，1.38(br s，3H).
实施例5：WX005
合成路线：
步骤1：化合物WX005-2的合成
室温下，将化合物WX001-2的N-乙酰基-L-亮氨酸盐(735.00mg，2.69mmol)、化合物WX005-1(952.69mg，5.38mmol)和碳酸钾(1.12g，8.07mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6.00mL)中，反应混合物加热至70℃并搅拌反应1.5小时。反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)，过滤除去不溶物，减压浓缩。所得残留物加入水(8mL)，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX005-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(td，J＝2.4，8.5Hz，1H)，7.06(ddd，J＝3.0，7.5，12.8Hz，1H)，6.85-6.75(m，3H)，5.49(dt，J＝5.5，8.5Hz，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.85(s，3H)，3.63(dd，J＝8.0，14.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝5.4，14.7Hz，1H)，2.79(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX005-3的合成
室温下，将化合物WX005-2(800.00mg，1.86mmol)、氯化铵(994.19mg，18.60mmol)和锌粉(972.30mg，14.88mmol)加入到甲醇(10.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应15小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(10mL)，过滤除去不溶物，减压浓缩。所得残留物加入水(8mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到目标化合物WX005-3。MS-ESI m/z：422.9[M+Na]+.
步骤3：化合物WX005的合成
在0℃下，将化合物WX005-3(580.00mg，1.45mmol)和三乙胺(586.90mg，5.80mmol)溶于四氢呋喃(6.00mL)中，然后加入三光气(172.11mg，580.00umol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/2，体积比)纯化得到目标化合物WX005。MS-ESI m/z：427.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)δ：7.08(br s，1H)，7.02-6.87(m，2H)，6.79-6.61(m，2H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49(br s，1H)，4.14-3.93(m，3H)，3.81(s，3H)，3.00(s，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例6：WX006
合成路线：
步骤1：化合物WX006-2的合成
室温下，将化合物WX006-1(500.00mg，2.20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，随后加入二异丙基乙基胺(853.67mg，6.60mmol，1.15mL)和化合物WX001-2(601.85mg，2.20mmol)。在氮气保护下反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩。所得残留物加入甲醇(30mL)，搅拌反应10分钟，过滤得到粗产品WX006-2。
步骤2：化合物WX006-3的合成
在0℃下，将化合物WX006-2(1.20g，2.50mmol)和氯化铵(1.18g，22.11mmol)加入到甲醇(30.00mL)中，随后加入锌粉(828.08mg，12.66mmol)。在氮气保护下反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入二氯甲烷(50mL)，搅拌10分钟，再次过滤除去不溶物。滤液减压浓缩得到粗品WX006-3。MS-ESI m/z：472.9[M+Na]+.
步骤3：化合物WX006的合成
在0℃下，将化合物WX006-3(200.00mg，444.00umol)和三乙胺(247.11mg，2.44mmol，338.50uL)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，随后加入三光气(158.11mg，532.80umol)，反应混合物在0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX006。MS-ESI m/z：499.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.15(br，s，1H)，7.19-7.02(m，4H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(br s，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91-3.78(m，4H)，2.88(s，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例7：WX007
合成路线：
步骤1：化合物WX007-2的合成
室温下，将化合物WX007-1(5.03g，22.86mmol)和化合物WX001-2(5.00g，18.29mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100.00mL)中，随后逐滴加入二异丙基乙基胺(7.09g，54.87mmol)。在氮气保护下反应混合物加热至90℃并搅拌反应30小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/1-1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX007-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08-7.03(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.87-6.83(m，2H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.23(d，J＝6.0Hz，1H)，5.07(td，J＝5.2，8.4Hz，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.85(s，3H)，3.57-3.49(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.78(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX007-3的合成
室温下，将化合物WX007-2(1.35g，2.85mmol)和氯化铵(1.52g，28.50mmol)加入到水(3.00mL)和EtOH(30.00mL)中，然后加入铁粉(796.44mg，14.25mmol)。在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入二氯甲烷(100mL)，再次过滤除去不溶物，减压浓缩。所得残留物经层析柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1，体积比)纯化得到目标化合物WX007-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93(dd，J＝8.0，14.6Hz，2H)，6.89-6.82(m，2H)，6.52-6.44(m，1H)，6.44-6.35(m，1H)，4.92(br s，1H)，4.47(br s，1H)，4.06(q，J＝6.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.60-3.49(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，2.81(s，3H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤3：化合物WX007的合成
室温下，将化合物WX007-3(50.00mg，112.78umol)和三乙胺(57.06mg，563.89umol，78.16uL)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，随后反应混合物冷却至0℃再加入三光气(16.73mg，56.39umol)。在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌反应30分钟。反应完毕后加入水(20mL)淬灭反应，分离出有机相，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/1-4/1，体积比)纯化得到目标化合物WX007。MS-ESI m/z：469.0[M+H]+，471.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(s，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.75(dd，J＝4.5，9.5Hz，1H)，4.75(dd，J＝9.5，14.8Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88-3.82(m，4H)，2.79(s，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例8：WX008
合成路线：
步骤1：化合物WX008-2的合成
室温下，将化合物WX008-1(963.27mg，5.49mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15.00mL)中，随后加入二异丙基乙基胺(2.13g，16.47mmol，2.88mL)和化合物WX001-2(1.50g，5.49mmol)。在氮气保护下反应混合物加热至130℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品WX008-2。MS-ESI m/z：451.1[M+Na]+.
步骤2：化合物WX008-3的合成
室温下，将化合物WX008-2(2.00g，4.66mmol)和氯化铵(2.49g，46.60mmol，1.63mL)加入到甲醇(20.00mL)中，随后分批加入锌粉(1.52g，23.30mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温搅拌反应10分钟。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品WX008-3。MS-ESI m/z：421.1[M+Na]+.
步骤3：化合物WX008的合成
在0℃下，将化合物WX008-3(100.00mg，250.69umol)和三乙胺(139.52mg，1.38mmol，191.12uL)溶于四氢呋喃(1.00mL)中，随后加入三光气(40.92mg，137.88umol)。反应混合物升至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX008。MS-ESI m/z：425.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.30(br s，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11-7.01(m，4H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.79(dd，J＝4.5，9.5Hz，1H)，4.73(dd，J＝9.7，14.9Hz，1H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91-3.79(m，4H)，2.80(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例9：WX009
合成路线：
步骤1：化合物WX009-2的合成
室温下，将化合物WX001-2的N-乙酰基-L-亮氨酸盐(500.00mg，1.12mmol)和化合物WX009-1(248.86mg，1.13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，随后加入碳酸钾(300.21mg，2.17mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合并有机相，用水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚＝3/1-5/1，体积比)纯化得到目标化合物WX009-2。1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：8.67(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(br s，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(br s，1H)，7.08-6.77(m，3H)，5.24(br s，1H)，4.26-4.12(m，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.71(br s，4H)，2.96(br s，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX009-3的合成
室温下，将化合物WX009-2(200.00mg，422.53umol)溶于甲醇(5.00mL)，随后加入锌粉(276.29mg，4.23mmol)和氯化铵(226.01mg，4.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤饼用甲醇洗涤(10mL x 2)。合并滤液，减压浓缩得到粗品WX009-3。1HNMR(400MHz，DMSO_d6)δ：7.15-6.95(m，1H)，6.87(br s，2H)，6.69(br s，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.93(br s，2H)，4.81(br s，1H)，4.19-3.86(m，2H)，3.70(br s，4H)，3.09-2.88(m，3H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤3：化合物WX009的合成
在0℃下，将化合物WX009-3(150.00mg，338.33umol)和三乙胺(188.30mg，1.86mmol)溶于四氢呋喃(20.00mL)中，随后加入三光气(120.48mg，406.00umol)。反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，用饱和食盐水(15mL)淬灭反应，加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(25mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX009。MS-ESI m/z：469.0[M+H]+，471.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：11.16(s，1H)，7.24-7.06(m，4H)，7.02-6.86(m，2H)，5.91(d，J＝6.8Hz，1H)，4.56-4.39(m，1H)，4.23-4.11(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.71(s，3H)，3.01(s，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例10：WX010
合成路线：
室温下，将化合物WX009(2.00g，4.26mmol)溶于甲醇(40.00mL)中，氩气保护下加入钯炭(0.50g，10％purity)。反应体系减压至真空，填充入氢气，反复操作3次。反应混合物在氢气氛围(30psi)下室温搅拌反应10小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX010。MS-ESI m/z：391.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.71(br s，1H)，7.22-6.95(m，6H)，6.81(d，J＝7.0Hz，1H)，5.86(br s，1H)，4.76(br s，1H)，4.06(d，J＝6.5Hz，2H)，3.91(d，J＝13.3Hz，1H)，3.83(br s，3H)，2.76(br s，3H)，1.41 (t，J＝5.9Hz，3H).
实施例11：WX011
合成路线：
室温下，将化合物WX009(280mg，596.57umol)和邻氟苯硼酸(125.21mg，894.86umol)溶于二氧六环(5.00mL)和水(2.00mL)中，随后加入四三苯基膦钯(68.94mg，59.66umol)和碳酸钾(90.70mg，656.23umol)。在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，用饱和食盐水(20mL)淬灭，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX011。MS-ESI m/z：485.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.20(br s，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.28(m，1H)，7.35-7.24(m，4H)，7.24-7.03(m，5H)，7.24-7.00(m，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.87(d，J＝4.8Hz，1H)，4.78(dd，J＝9.7，14.2Hz，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，3.96-3.74(m，4H)，2.81(s，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H).
参照实施例11中的合成方法，合成下表中各实施例。
表1
各实施例的LCMS和HNMR数据
表2
实施例20：WX020
合成路线：
室温下，将化合物WX003(50.00mg，117.67umol)和环丙基硼酸(20.22mg，235.34umol)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，随后加入2，2’-联吡啶(18.38mg，117.67umol)和醋酸铜(42.74mg，235.34umol)，反应混合物室温搅拌反应24小时。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX020。MS-ESI m/z：465.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，MeOD)δ：7.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.02(dd，J＝3.8，10.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.8，14.3Hz，1H)，4.16-3.97(m，3H)，3.82(s，3H)，3.04-2.87(m，4H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.06(m，2H)，1.01-0.93(m，2H).
参照实施例20中的合成方法，合成下表中各实施例。
表3
各实施例的LCMS和HNMR数据
表4
实施例24：WX024
合成路线：
步骤1：化合物WX024-1的合成
室温下，将化合物WX009(3.00g，6.39mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(1.78g，7.03mmol)溶于二氧六环(60.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(521.83mg，639.00umol)和醋酸钾(1.88g，19.17mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩。所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/1-17/1，体积比)纯化得到目标化合物WX024-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.67(br s，1H)，7.60(dd，J＝0.9，7.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.21-7.10(m，2H)，7.06(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.87-6.74(m，1H)，5.82(dd，J＝4.8，9.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝9.4，14.9Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(dd，J＝4.8，14.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.73(s，3H)，1.34(s，12H)，1.31-1.23(m，3H).
步骤2：化合物WX024的合成
室温下，将化合物WX024-1(50.00mg，96.82umol)和1-溴-2-乙氧基苯(38.93mg，193.64umol)溶于二氧六环(3.00mL)和水(1.00mL)中，随后加入碳酸钾(26.76mg，193.64umol)和(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(3.54mg，4.84umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(5.00mL)并搅拌反应5分钟，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(8mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备薄层色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1，体积比)纯化后，进一步经制备HPLC纯化得到目标化合物WX024。MS-ESI m/z：511.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.50(br s，1H)，7.35-7.26(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，5.99-5.79(m，1H)，4.71(dd，J＝9.5，14.1Hz，1H)，4.10-4.00(m，4H)，3.92(d，J＝14.6Hz，1H)，3.82(br s，3H)，2.77(br s，3H)，1.44-1.39(m，3H)，1.36-1.30(m，3H).
参照实施例24中步骤2的合成方法，合成下表中各实施例。
表5
各实施例的LCMS和HNMR数据
表6
实施例31：WX031
合成路线：
室温下，将化合物WX024-1(150.00mg，290.47umol)、三苯基膦(7.62mg，29.05umol)和二苯甲酮(52.93mg，290.47umol)溶于乙醇(1.00mL)中，随后加入醋酸钯(3.26mg，14.52umol)，在一氧化碳(15psi)氛围下反应混合物在室温搅拌反应16小时。过滤除去不溶物，滤液直接经制备HPLC纯化得到目标化合物WX031。MS-ESI m/z：463.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.96(br s，1H)，7.84(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝1.0Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.05(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.88(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)，4.71(dd，J＝9.5，14.6Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，3.92(dd，J＝4.5，14.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.80(s，3H)，1.39(td，J＝6.9，10.5Hz，6H).
参照实施例31中的合成方法，合成下表中各实施例。
表7
各实施例的LCMS和HNMR数据
表8
实施例34：WX034
合成路线：
室温下，将化合物WX031(255.00mg，551.33umol)溶于甲醇(15.00mL)和水(15.00mL)中，随后加入一水合氢氧化锂(69.40mg，1.65mmol)。反应混合物加热至60℃并搅拌反应0.5小时。反应完毕后，冷却至室温，用二氯甲烷(15mL x 3)萃取。弃去有机相，水相用稀盐酸(3M)溶液调节至pH＝4后，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(45mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX034。MS-ESI m/z：435.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.23(s，1H)，7.61(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，5.97(dd，J＝4.0，10.0Hz，1H)，4.53(br dd，J＝10.4，14.4Hz，1H)，4.20(br dd，J＝4.0，14.6Hz，1H)，4.00(br t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.02(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例35：WX035
合成路线：
步骤1：化合物WX035-2的合成
室温下，将化合物WX035-1(2.16g，12.81mmol)加入到浓硫酸(17mL，98％)中，反应混合物冷却至-15℃再逐滴加入浓硝酸(0.915mL，63％)和浓硫酸(3mL，98％)的混合液，然后反应混合物搅拌反应30分钟。反应完毕后。反应混合物倒入到冰水(50mL)中，随后加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌10分钟后分离出有机相。有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5，体积比)纯化得到目标化合物WX035-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H))，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：化合物WX035-3的合成
室温下，将化合物WX035-2(2.00g，9.36mmol)和二乙氨基三氟化硫(7.55g，46.81mmol)溶于二氯甲烷(50.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至60℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，倾倒入冰水(30mL)中，再加入二氯甲烷(100mL)，搅拌10分钟，分离出有机相。有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20，体积比)纯化得到目标化合物WX035-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，2.23-2.09(m，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H).
步骤3：化合物WX035-4的合成
室温下，将化合物WX035-3(950.00mg，4.03mmol)、化合物WX001-2(1.65g，6.05mmol)和二异丙基乙基胺(1.56g，12.10mmol，2.11mL)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌反应搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)，分离出有机相，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备级薄层色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX035-4。MS-ESI m/z：495.2[M+Na]+.
步骤4：化合物WX035-5的合成
室温下，将化合物WX035-4(280.00mg，592.59umol)、锌粉(310.00mg，4.74mmol)和氯化铵(253.58mg，4.74mmol)加入到甲醇(10.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌反应2小时。过滤除去不溶物，减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(50mL)，搅拌15分钟。再次过滤除去不溶物，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX035-5。MS-ESI m/z：443.1[M+Na]+.
步骤5：化合物WX035的合成
在0-5℃下，将化合物WX035-5(30.00mg，71.34umol)、三光气(10.59mg，35.67umol)和三乙胺(21.66mg，214.02umol，29.67uL)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在0-5℃搅拌反应2小时。将反应混合物倾倒入冰水(10mL)中，室温搅拌10分钟，随后加入乙酸乙酯(30mL x 2)。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX035。MS-ESI m/z：447.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.15-7.05(m，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz 1H)，5.85(dd，J＝4.0，9.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝9.6，14.8Hz，1H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91-3.85(m，4H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例36：WX036
合成路线：
室温下，将化合物WX003(300.00mg，706.05umol)、2，2-二氟乙基4-甲基苯磺酸酯(498.25mg，2.12mmol)和碳酸钾(292.75mg，2.12mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在室温搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)，分离出有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5-1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX036。MS-ESI m/z：511.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09-6.82(m，6H)，6.03-6.02(m，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.71-4.66(m，1H)，4.22-4.03(m，4H)，3.85-3.81(m，4H)，2.77(s，3H)，1.45(t，J＝6.4Hz，3H).
参照实施例36中的合成方法，合成下表中各实施例。
表9
各实施例的LCMS和HNMR数据
表10
实施例75：WX075
合成路线：
步骤1：化合物WX075-2的合成
室温下，将化合物WX075-1(29.00g，177.73mmol)、二氟氯乙酸钠(62.32g，408.78mmol)和碳酸铯(86.86g，266.60mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(600mL)和水(150mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(1000mL)和水(200mL)，分离出有机相，用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10-1/3，体积比)纯化得到目标化合物WX075-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.13(m，3H)，6.58(t，J＝74.4Hz，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：化合物WX075-3的合成
室温下，将化合物二甲基砜(9.71g，103.20mmol，8.37mL)溶于四氢呋喃(300mL)，冷却至0℃再逐滴加入正丁基锂(2.5M，41.28mL)，在氮气保护下反应混合物在0-5℃搅拌反应1小时。随后向上述反应混合物中逐滴加入化合物WX075-2(20.00g，93.82mmol)的四氢呋喃(200mL)，加完后，反应混合物0-5℃搅拌反应30分钟，再升至室温并搅拌反应1.5小时。接着室温下将硼氢化钠(4.61g，121.97mmol)加入到上述反应混合物中，搅拌反应30分钟后，再冷却至0℃，加入醋酸(25.92g，431.57mmol，24.69mL)，反应化合物在0-5℃搅拌反应2小时。最后向反应体系中加入氢氧化钠水溶液(2.5M，123.84mL)，反应化合物在0-5℃搅拌反应30分钟后，加热至60℃继续搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(1000mL)和水(200mL)，分离出有机相，用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/100-1/10，体积比)纯化得到目标化合物WX075-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08-6.84(m，3H)，6.50(t，J＝75.2Hz，1H)，4.58(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.8，13.2Hz，2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.90(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤3：化合物WX075-4的合成
室温下，将化合物WX075-3(400.00mg，1.29mmol)和化合物WX009-1(426.73mg，1.94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15.00mL)中，随后加入二异丙基乙基胺(501.37mg，3.88mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至90℃并搅拌反应15小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/9-1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX075-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.65(d，J＝6.3Hz，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-6.92(m，2H)，6.75(s，0.25H)，6.66(d，J＝9.3Hz，1H)，6.57(s，0.5H)，6.38(s，0.25H)，5.27-5.19(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.63(dd，J＝8.8，14.6Hz，1H)，3.46(dd，J＝4.0，14.6Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤4：化合物WX075-5的合成
室温下，将化合物WX075-4(200.00mg，392.68umol)和氯化铵(210.04mg，3.93mmol)溶于乙醇(10.00mL)和水(1.00mL)中，随后加入铁粉(109.66mg，1.96mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物加入到二氯甲烷(50mL)中，过滤除去不溶物，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/44/1，体积比)纯化得到目标化合物WX075-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(s，0.25H)，6.70(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.56(s，0.5H)，6.37(s，0.25H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.92(td，J＝4.4，9.5Hz，1H)，4.43(d，J＝5.0Hz，1H)，4.04(dq，J＝2.1，7.0Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.54-3.45(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，2.90(s，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤5：化合物WX075-6的合成
室温下，将化合物WX075-5(190.00mg，396.38umol.)、邻氟苯硼酸(72.10mg，515.29umol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(16.18mg，19.82umol)和碳酸钾(136.96mg，990.95umol)加入到二氧六环(4.50mL)和水(1.50mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至70℃并搅拌反应15小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤除去不溶物，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/1-3/2，体积比)纯化得到目标化合物WX075-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34(dt，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，7.03-6.95(m，3H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，0.25H)，6.57(s，0.5H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(s，0.25H)，5.02(dd，J＝3.6，9.4Hz，1H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.58-3.51(m，1H)，3.46-3.41(m，1H)，2.91(s，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤6：化合物WX075的合成
将化合物WX075-6(100.00mg，202.21umol)和三乙胺(122.77mg，1.21mmol，168.18uL)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，反应混合物冷却至0℃再加入三光气(36.00mg，121.33umol)，在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水(3mL)淬灭反应，直接减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX075。MS-ESI m/z：521.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.45(dt，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.22(d，J＝1.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.90(s，0.25H)，6.71(s，0.5H)，6.52(s，0.25H)，6.13(dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，4.68(dd，J＝10.5，14.8Hz，1H)，4.16-4.05(m，3H)，2.99(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例76：WX076
合成路线：
步骤1：化合物WX076-2的合成
在氮气保护下，将二甲基砜(848.34mg，9.01mmol，731.33uL)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，冷却至0℃向其中逐滴加入正丁基锂(2.5M，3.30mL)，然后反应混合物在0℃搅拌反应1小时。在0℃下向上述反应体系中逐滴加入化合物WX076-1(1.00g，7.51mmol)的四氢呋喃(10.00mL)溶液，反应混合物在0℃下搅拌反应15分钟，升至室温，再搅拌反应1.5小时。然后反应混合物再次冷却至0℃，加入硼氢化钠(369.35mg，9.76mmol)，搅拌反应10分钟。接着在0℃下向其中加入醋酸(2.03g，33.80mmol，1.93mL)，反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。最后向其中加入氢氧化钠水溶液(2.5M，9.91mL)，反应混合物在0℃搅拌反应15分钟后，再加热至60℃，再搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品WX076-2。
步骤2：化合物WX076-3的合成
室温下，将化合物WX076-2(1.00g，4.38mmol)和吡啶(5.20g，65.70mmol，5.31mL)溶于乙醇(10.00mL)中，再加入O-甲基羟胺盐酸盐(1.10g，13.14mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和食盐水(40mL)稀释，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，分别用10％稀盐酸水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品WX076-3。
步骤3：化合物WX076-4的合成
室温下，将化合物WX076-3(2.00g，7.77mmol)溶于四氢呋喃(40.00mL)中，冷却至0℃向逐滴加入硼烷二甲硫醚溶液(10M，3.89mL)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌反应2.5小时。反应完毕后，向反应混合物中缓慢地加入甲醇淬灭反应直至没有气体产生。随后减压浓缩，向残留物质中加入氢氧化钠水溶液(2M，10mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品WX076-4。
步骤4：化合物WX076-5的合成
室温下，将化合物WX076-4(1.10g，3.84mmol)和4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.69g，7.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.00mL)中，随后加入二异丙基乙基胺(1.49g，11.52mmol，2.01mL)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)淬灭，加入水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/8-1/2，体积比)纯化得到目标化合物WX076-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.64(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.29-5.16(m，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.58(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，2.77(s，3H).
步骤5：化合物WX076-6的合成
室温下，将化合物WX076-5(1.35g，3.14mmol)溶于甲醇(25.00mL)中，随后加入锌粉(1.03g，15.70mmol)和氯化铵(1.68g，31.40mmol，1.10mL)，反应混合物在室温下搅拌反应l小时。反应完毕后，过滤除去不溶物。滤液减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(20mL)，搅拌10分钟，再次过滤除去不溶物。滤液减压浓缩得到粗品WX076-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝8.5Hz，1H)，5.01-4.84(m，1H)，4.34(br.s.，1H)，3.80(s，3H)，3.74-3.58(m，2H)，3.58-3.36(m，2H)，2.81(s，3H).
步骤6：化合物WX076-7的合成
室温下，将化合物WX076-6(1.25g，3.13mmol)和三乙胺(1.27g，12.52mmol，1.74mL)溶于四氢呋喃(40.00mL)中，冷却至0℃，分批加入三光气(371.59mg，1.25mmol)，反应混合物升至室温并搅拌反应6小时。反应完毕后，加入饱和食盐水(10mL)淬灭，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3-1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX076-7。
步骤7：化合物WX076的合成
室温下，将化合物WX076-7(250.00mg，587.82umol)和邻氟苯硼酸(99.52mg，711.26umol)溶于二氧六环(10.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(48.00mg，58.78umol)、碳酸钾(121.86mg，881.73umol)和水(3.00mL)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和食盐水(5mL)淬灭，加入水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并有机相，用水(20mLx 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX076。MS-ESI m/z：441.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.61(br s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.37(m，1H)，7.31(d，J＝7.0Hz，2H)，7.26(br s，1H)，7.24-7.09(m，3H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.90(dd，J＝4.3，9.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝9.8，14.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝3.5，14.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.80(s，3H).
实施例77：WX077
合成路线：
步骤1：化合物WX077-2的合成
在氮气保护下，将二甲基砜(5.22g，55.50mmol)溶于四氢呋喃(50.00mL)中，冷却至0℃，逐滴加入正丁基锂(2.5M，22.20mL)并在0℃下搅拌反应1小时。然后向上述体系中逐滴加入化合物WX077-1(5.00g，27.75mmol)的四氢呋喃(20.00mL)的溶液，加完后在0℃下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，反应混合物升至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，加入水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。所得残留物用乙酸乙酯(20mL)重结晶得到目标化合物WX077-2。1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：6.99(s，1H)，6.91(s，2H)，5.83(d，J＝4.0Hz，1H)，4.96(ddd，J＝2.8，4.3，10.0Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(dd，J＝10.0，14.6Hz，1H)，3.15(d，J＝14.6Hz，1H)，3.01(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX077的合成
在氮气保护下，将化合物WX077-2(300.00mg，1.09mmol)、化合物WX077-3(233.28mg，1.09mmol)和三苯基膦(343.08mg，1.31mmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，冷却至0℃，随后逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(264.49mg，1.31mmol)，反应混合物升至室温并搅拌反应24小时。反应完毕后，加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用水(25mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物先用柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0/1-1/30，体积比)纯化，再经制备HPLC纯化得到目标化合物WX077。MS-ESI m/z：492.0[M+Na]+，494.0[M+Na+2]+.1HNMR(400MHz，DMSO_d6)δ：7.67(s，1H)，7.38(s，2H)，7.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.8，14.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝4.0，14.6Hz，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.73(s，3H)，3.06(s，3H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例78：WX078
合成路线：
步骤1：化合物WX078-1的合成
室温下，将化合物WX007-2(450.00mg，950.69umol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(296.70mg，1.43mmol)和碳酸钾(394.18mg，2.85mmol)溶于二氧六环(14.00mL)和水(4.30mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(116.46mg，142.60umol)，在氮气保护下反应混合物加热至75℃并搅拌反应13小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，搅拌反应5分钟。过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。合并滤液，分离出有机相，有机相用水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2-2/1，体积比)纯化得到目标化合物WX078-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.51(m，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(br d，J＝1.8Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95(d，J＝6.0Hz，1H)，5.06-5.12(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，3.36-3.60(m，2H)，2.80(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX078-2的合成
室温下，将化合物WX078-1(415.00mg，874.55umol)和氯化铵(467.80mg，8.75mmol)溶于甲醇(10.00mL)中，随后加入锌粉(285.93mg，4.37mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温搅拌反应1小时。过滤除去不溶物，滤饼加入乙酸乙酯(50mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中，室温下搅拌15分钟，过滤除去不溶物。合并滤液，用饱和食盐水(50mLx 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得到粗品WX078-2。MS-ESI m/z：467.1[M+Na]+.
步骤3：化合物WX078的合成
室温下，将化合物WX078-2(450.00mg，1.01mmol)和三乙胺(563.37mg，5.57mmol，771.74uL)溶于四氢呋喃(15.00mL)中，随后加入三光气(240.31mg，809.81umol)，在氮气保护下反应混合物在室温搅拌反应15小时。反应完毕后，直接减压浓缩除去溶剂，所得残留物加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX078。MS-ESI m/z：471.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.95(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.70(s，1H)，7.02-7.17(m，5H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.85(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，4.71(dd，J＝14.7，9.4Hz，1H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.90-3.96(m，1H)，3.83(s，3H)，2.74(s，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例79：WX079
合成路线：
步骤1：化合物WX079-1的合成
室温下，将化合物WX007-2(150.00mg，316.90umol)、异丙烯基三氟硼酸钾(70.34mg，475.35umol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(25.88mg，31.69umol)和碳酸钾(87.60mg，633.80umol)溶于二氧六环(1.00mL)和水(300.00uL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备薄层色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX079-1。MS-ESI m/z：457.2[M+Na]+.
步骤2：化合物WX079-2的合成
室温下，将化合物WX079-1(110.00mg，253.16umol)和氢氧化钯(40.89mg，58.23umol，20％purity)溶于乙醇(1.50mL)中，在氢气(30psi)氛围下反应混合物在室温搅拌反应12小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去溶剂得到目标化合物WX079-2。MS-ESI m/z：429.1[M+Na]+.
步骤3：化合物WX079的合成
室温下，将化合物WX079-2(100.00mg，245.98umol)、三乙胺(124.45mg，1.23mmol，170.48uL)和三光气(29.20mg，98.39umol)溶于四氢呋喃(1.00mL)中，在氮气保护下反应混合物冷却至0-5℃并搅拌反应10小时。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX079。MS-ESI m/z：433.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(br s，1H)，7.16(s，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，2H)，7.00-6.95(m，2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78(dd，J＝4.6，8.9Hz，1H)，4.76(dd，J＝9.2，14.9Hz，1H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.89(dd，J＝4.6，14.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.73(s，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，7H).
实施例80：WX080
合成路线：
步骤1：化合物WX080-1的合成
室温下，将化合物WX007-2(500.00mg，1.06mmol)、2-(3，6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(334.03mg，1.59mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(86.56mg，106.00umol)和碳酸钾(293.01mg，2.12mmol)的1，4-二氧六环(1.00mL)和水(300.00uL)溶液，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(25mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-3/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX080-1。MS-ESI m/z：499.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.85(m，4H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.58(d，J＝7.5Hz，1H)，5.61(br s，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.24(d，J＝2.5Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.89(t，J＝5.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.58-3.51(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，2.78(s，3H)，2.31(br s，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX080-2的合成
在室温下，向化合物WX080-1(230.00mg，482.65umol)的甲醇(10.00mL)溶液中加入锌粉(315.60mg，4.83mmol)和氯化铵(258.17mg，4.83mmol)，反应混合物在室温搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物质后，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残留物加入二氯甲烷(30mL)并搅拌30分钟，过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩除去溶剂得到目标化合物WX080-2。MS-ESI m/z：469.1[M+Na]+.
步骤3：化合物WX080的合成
在氮气保护下，化合物WX080-2(180.00mg，403.08umol)、三乙胺(203.94mg，2.02mmol)和三光气(47.85mg，161.23umol)的四氢呋喃(10.00mL)溶液在0-5℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX080。MS-ESI m/z：473.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.57(s，1H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.05-7.01(m，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.99(br s，1H)，5.78(dd，J＝5.3，8.8Hz，1H)，4.67(dd，J＝8.8，14.8Hz，1H)，4.34(d，J＝2.5Hz，2H)，4.06(q，J＝6.9Hz，3H)，3.95(q，J＝5.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.73(s，3H)，2.50(d，J＝1.8Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例81：WX081
合成路线：
步骤1：化合物WX081-1的合成
在室温下，化合物WX080-1(200.00mg，419.69umol)和氢氧化钯(67.78mg，96.53umol，20％purity)的乙醇(10.00mL)溶液在氢气(30 psi)氛围下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩除去溶剂得到粗品WX081-1。MS-ESI m/z：449.2[M+H]+.
步骤2：化合物WX081的合成
在氮气保护下，化合物WX081-1(188.00mg，419.10umol)、三乙胺(212.04mg，2.10mmol)和三光气(49.75mg，167.64umol)的四氢呋喃(10.00mL)溶液在0-5℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液中倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX081。MS-ESI m/z：475.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.96(br s，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.12-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝7.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.80(br s，1H)，4.62(dd，J＝8.9，13.7Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.17-3.98(m，4H)，3.82(s，3H)，3.67-3.49(m，2H)，3.01-2.86(m，1H)，2.70(s，3H)，2.02(t，J＝12.2Hz，2H)，1.74(d，J＝12.0Hz，2H)，1.40(t，J＝6.7Hz，3H).
实施例82：WX082
合成路线：
步骤1：化合物WX082-1的合成
在室温下，向化合物WX007-2(200.00mg，422.53umol)和碳酸钾(175.19mg，1.27mmol)的1，4-二氧六环(6.00mL)和水(2.00mL)溶液中加入邻甲氧基苯硼酸(77.05mg，507.04umol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(15.46mg，21.13umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，将反应液中倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备TLC(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)得到目标化物WX082-1。MS-ESI m/z：523.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.29(m，2H)，7.12-6.77(m，7H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.19-4.03(m，1H)，3.87(s，3H)，3.71(s，3H)，3.63-3.54(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，2.90-2.59(m，3H)，1.46(s，3H).
步骤2：化合物WX082-2的合成
在室温下，向化合物WX082-1(190.00mg，379.57umol)的甲醇(10.00mL)溶液中加入锌粉(248.20mg，3.80mmol)和氯化铵(203.03mg，3.80mmol)，反应混合物在室温搅拌反应0.1小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物后，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)，合并滤液，减压浓缩除去溶剂得到目标化合物WX082-2。MS-ESI m/z：47 1.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX082的合成
在0℃下，向化合物WX082-2(170.00mg，361.26umol)和三乙胺(182.78mg，1.81mmol)的四氢呋喃(25.00mL)溶液中一次性加入三光气(42.88mg，144.50umol)，反应混合物在0℃搅拌反应2.5小时。反应完毕后，将反应液中倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX082。MS-ESI m/z：497.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(s.，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝7.53，1.8Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.15-7.02(m，5H)，6.85(d，J＝8.28Hz，1H)，5.80(s.，1H)，4.76(d，J＝4.8Hz，1H)，4.22-4.04(m，2H)，3.96-3.67(m，7H)，2.70(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例83：WX083
合成路线：
步骤1：化合物WX083-1的合成
在室温下，向化合物WX007-2(200.00mg，422.53umol)和碳酸钾(175.19mg，1.27mmol)的1，4-二氧六环(6.00mL)和水(2.00mL)溶液中加入邻甲基苯硼酸(68.94mg，507.04umol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(15.46mg，21.13umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至至室温，将反应液中倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，减压浓缩。所得残留物经制备TLC(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)得到目标化合物WX083-1。MS-ESI m/z：507.2[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.28(m，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.07(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.81(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.75(t，J＝6.7Hz，2H)，6.62-6.56(m，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.88(s，3H)，3.63-3.53(m，1H)，3.51-3.38(m，1H)，2.78(d，J＝10.6Hz，3H)，2.23-2.09(m，3H)，1.46(q，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：化合物WX083-2的合成
在室温下，向化合物WX083-1(180.00mg，371.46umol)的甲醇(10.00mL)溶液中加入锌粉(242.90mg，3.71mmol)和氯化铵(198.70mg，3.71mmol)，反应混合物在室温搅拌反应0.1小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物后，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)，合并滤液，减压浓缩除去溶剂得到目标化合物WX083-2。MS-ESI m/z：477.2[M+Na]+.
步骤3：化合物WX083的合成
在0℃下，向化合物WX083-2(145.00mg，318.98umol.)和三乙胺(161.39mg，1.59mmol)的四氢呋喃(25.00mL)溶液中一次性加入三光气(37.86mg，127.59umol)，反应混合物在0℃搅拌反应2.5小时。反应完毕后，将反应液中倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩除去溶剂，所得残留物用甲醇(10mL)打浆，过滤，滤饼用甲醇(10mL x 3)洗涤，滤饼真空干燥得到目标化合物WX083。MS-ESI m/z：481.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.27(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.18-7.05(m，4H)，6.98(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，5.97-5.58(m，1H)，4.65(dd，J＝14.2，9.2Hz，1H)，4.06(q，J＝6.8Hz，2H)，3.92-3.77(m，4H)，2.66(s，3H)，2.1 8(s，3H)，1.43(t，J＝6.90Hz，3H).
实施例84：WX084
合成路线：
步骤1：化合物WX084-1的合成
在室温下，向化合物WX007-2(500.00mg，1.06mmol)和吡唑(107.87mg，1.58mmol)的1，4-二氧六环(5.00mL)溶液中加入碘化亚铜(40.24mg，211.26umol)、(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(48.25mg，422.53umol)和碳酸钾(218.99mg，1.58mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，向反应液中加入饱和食盐水(10mL)和水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经柱分离层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX084-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.70(dd，J＝2.0，5.8Hz，2H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.90-6.84(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(d，J＝6.5Hz，1H)，6.46(t，J＝2.1Hz，1H)，5.21-5.10(m，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.87(s，3H)，3.66-3.51(m，1H)，3.50-3.38(m，1H)，2.80(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2：化合物WX084-2的合成
在室温下，向化合物WX084-1(400.00mg，868.62umol)的甲醇(10.00mL)溶液中加入锌粉(567.99mg，8.69mmol)和氯化铵(464.62mg，8.69mmol)，反应混合物在室温搅拌反应1小时。反应完毕后，过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩后，所得残留物加入二氯甲烷(15mL)，在室温搅拌5分钟，再次过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩除去溶剂后得到目标化合物WX084-2。
步骤3：化合物WX084的合成
在0℃下，向化合物WX084-2(400.00mg，929.11umol)和三乙胺(470.08mg，4.65mmol)的四氢呋喃(30.00mL)溶液中慢慢加入三光气(110.29mg，371.64umol)，反应混合物升至室温并搅拌反应6小时。反应完毕后，反应混合物过滤，滤液直接减压浓缩，所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX084。MS-ESI m/z：457.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.87(s，1H)，8.03(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24-7.11(m，3H)，7.09-6.98(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(t，J＝2.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝4.4，9.7Hz，1H)，4.83(dd，J＝9.7，14.9Hz，1H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，3.90-3.80(m，4H)，2.78(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例85：WX085
合成路线：
步骤1：化合物WX085-1的合成
在室温下，向化合物WX007-2(1.30g，2.75mmol)和吡咯烷(254.25mg，3.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30.00mL)溶液中加入三乙胺(292.00mg，2.89mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(224.58mg，275.00umol)。在一氧化碳(50psi)氛围下反应混合物加热至80℃并搅拌反应24小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物后，滤液减压浓缩，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX085-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.41-7.30(m，1H)，6.99-6.76(m，4H)，6.64(dd，J＝1.0，7.3Hz，1H)，5.26-5.11(m，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.73-3.57(m，3H)，3.51-3.42(m，1H)，3.26-3.15(m，2H)，2.79(s，3H)，2.03-1.86(m，4H)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2：化合物WX085-2的合成
在室温下，向化合物WX085-1(280.00mg，569.62umol)和氯化铵(304.69mg，5.70mmol)的甲醇(10.00mL)溶液中慢慢加入锌粉(186.24mg，2.85mmol)，在氮气保护下反应混合物室温搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入二氯甲烷(15mL)，在室温下搅拌5分钟，再次过滤除去不溶物，滤液再减压浓缩得到目标化合物WX085-2。
步骤3：化合物WX085的合成
在0℃下，向化合物WX085-2(280.00mg，606.63umol)和三乙胺(306.92mg，3.03mmol)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中慢慢加入三光气(72.01mg，242.65umol)，反应混合物升至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX085。MS-ESI m/z：488.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.50(br s，1H)，7.27(t，J＝3.9Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.15-7.00(m，3H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(dd，J＝4.3，9.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝9.8，14.8Hz，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.93-3.76(m，4H)，3.68(t，J＝6.4Hz，4H)，2.80(s，3H)，1.96(d，J＝11.8Hz，4H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例86：WX086
合成路线：
在氮气保护下，将化合物WX007(300.00mg，639.18umol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.32g，3.65mmol)和四三苯基磷钯(147.72mg，127.84umol)的甲苯(50.00mL)溶液加热至100-110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残留物加入乙酸乙酯(50mL)和盐酸/乙酸乙酯(4M，1.60mL)，室温搅拌反应1.5小时，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX086。MS-ESI m/z：433.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.62(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.18-7.16(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝4.0，9.2Hz，1H)，4.82(dd，J＝10.0，14.8Hz，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.88-3.84(m，4H)，2.79(s，3H)，2.64(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例87：WX087
合成路线：
在氮气保护下，将化合物WX007(50.00mg，106.53umol)、邻氟苯硼酸(19.38mg，138.49umol.)、碳酸钾(36.81mg，266.33umol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(4.35mg，5.33umol)的1，4-二氧六环(3.00mL)和水(1.00mL)的溶液加热至70℃并搅拌反应10小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，向反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX087。MS-ESI m/z：485.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.49-7.39(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.16-7.07(m，3H)，7.06-7.02(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.06(dd，J＝4.1，10.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝10.4，14.7Hz，1H)，4.12-3.99(m，3H)，3.81(s，3H)，2.94(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H).
参照实施例87中的合成方法，合成下表中各实施例。
表11
各实施例的LCMS和HNMR数据
表12
实施例94：WX094
合成路线：
步骤1：化合物WX094-1的合成
在氮气保护下，将化合物WX007-2(2.62g，5.54mmol)、双联嚬哪醇硼酸酯(2.81g，11.08mmol)、醋酸钾(1.63g，16.62mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(452.02mg，554.00umol)的1，4-二氧六环(30.00mL)溶液加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(150mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备快速层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1-2/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX094-1。MS-ESI m/z：543.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.41-7.33(m，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.87-6.79(m，3H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，5.26-5.19(m，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.86(s，3H)，3.66-3.57(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，2.77(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40(s，12H).
步骤2：化合物WX094-2的合成
在室温下，将化合物WX094-1(500.00mg，960.80umol)、邻氟苄溴(363.24mg，1.92mmol，231.36uL)、磷酸钾(407.90mg，1.92mmol)和四三苯基磷钯(1.11g，960.80umol)溶于乙二醇二甲醚(4.00mL)、乙醇(1.00mL)和水(1.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL x2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，所得残留物经制备快速层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9/1-4/1-2/1，体积比)得到目标化合物WX094-2。MS-ESI m/z：525.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16(t，J＝8.2Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.88-6.84(m，2H)，6.70-6.64(m，2H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，5.13-5.07(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，4.07(dquin，J＝2.6，7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.58-3.49(m，1H)，3.43(d，J＝5.0Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.48-1.41(m，3H).
步骤3：化合物WX094-3的合成
在室温下，向化合物WX094-2(230.00mg，457.66umol)的甲醇(10.00mL)溶液中加入锌粉(299.26mg，4.58mmol)和氯化铵(244.80mg，4.58mmol)，反应混合物室温搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入二氯甲烷(30mL)，搅拌30分钟，再次过滤除去不溶物，滤液再次减压浓缩除去溶剂得到目标化合物WX094-3。MS-ESI m/z：473.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX094的合成
在氮气保护下，化合物WX094-3(210.00mg，444.38umol)、三乙胺(224.83mg，2.22mmol)和三光气(52.75mg，177.75umol)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，反应混合物在0-5℃搅拌反应2.5小时。反应完毕后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(45mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX094。MS-ESI m/z：499.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.44(br s，1H)，7.41-7.29(m，1H)，7.24-6.97(m，8H)，6.90(d，J＝7.0Hz，1H)，5.88(br s，1H)，4.78(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29-4.12(m，4H)，4.04(d，J＝12.3Hz，1H)，3.93(br s，3H)，2.97-2.58(m，3H)，1.51(br s，3H).
实施例95：WX095
合成路线：
步骤1：化合物WX095-1的合成
在室温下，向化合物WX080-1(200.00mg，384.32umol)和碳酸钾(159.35mg，1.15mmol)的1，4-二氧六环(3.00mL)和水(1.00mL)的混合溶液中加入2-溴噻唑(75.64mg，461.18umol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(14.06mg，19.22umol)，氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液中倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)纯化得到目标化合物WX095-1。MS-ESI m/z：500.1[M+Na]+.
步骤2：化合物WX095-2的合成
在室温下，向化合物WX095-1(150.00mg，314.10umol)的甲醇(10.00mL)溶液中加入锌粉(205.39mg，3.14mmol)和氯化铵(168.01mg，3.14mmol)，反应混合物室温搅拌反应0.1小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物后，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)洗涤，合并滤液减压浓缩得到粗品WX095-2。MS-ESI m/z：448.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX095的合成
在0℃下，向化合物WX095-2(120.00mg，268.11umol)和三乙胺(135.65mg，1.34mmol)的四氢呋喃(25.00mL)溶液中一次性加入三光气(31.83mg，107.25umol)，氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌反应16小时。反应完毕后，将反应液中倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX095。MS-ESI m/z：474.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.99(s，1H)，7.88(d，J＝3.0Hz，1H)，7.46(t，J＝4.4Hz，1H)，7.34(d，J＝3.0Hz，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(d，J＝5.3Hz，1H)，4.85(dd，J＝9.8Hz，1H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，3.92-3.75(m，4H)，2.77(s，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例96：WX096
合成路线：
步骤1：化合物WX096-1的合成
在室温下，向化合物WX080-1(200.00mg，384.32umol)和碳酸钾(159.35mg，1.15mmol)的水(2.00mL)和1，4-二氧六环(6.00mL)的混合溶液中，先后一次性加入2-氯-5-氟-吡啶(61.12mg，461.18umol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(14.06mg，19.22umol)。在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，所得残留物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)纯化得到目标化合物WX096-1。MS-ESI m/z：513.0[M+Na]+.
步骤2：化合物WX096-1的合成
在室温下，向化合物WX096-1(210.00mg，428.13umol)的甲醇(10.00mL)溶液中一次性加入氯化铵(229.01mg，4.28mmol)和锌粉(279.96mg，4.28mmol)，反应混合物室温搅拌反应0.1小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)冲洗。合并滤液，减压浓缩得到粗品WX096-2。MS-ESI m/z：461.0[M+H]+.
步骤3：化合物WX096的合成
在0℃下，向化合物WX096-2(170.00mg，369.15umol)和三乙胺(186.77mg，1.85mmol)的四氢呋喃(25.00mL)溶液中一次性加入三光气(43.82mg，147.66umol)，反应混合物在0℃搅拌反应2.5小时。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX096。MS-ESI m/z：487.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.97(s，1H)，8.68(s，2H)，8.18-8.04(m，1H)，7.25-7.14(m，3H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(d，J＝5.3Hz，1H)，4.85(d，J＝4.3Hz，1H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84(m，4H)，2.78(s，3H)，1.45(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例97：WX097
合成路线：
步骤1：化合物WX097-1的合成
室温下，将化合物WX007-2(500.00mg，960.80umol)、2-氯-3-氟-吡啶(189.58mg，1.44mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(78.46mg，96.08umol)和碳酸钾(265.58mg，1.92mmol)溶于1，4-二氧六环(5.00mL)和水(1.50mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品WX097-1。MS-ESI m/z：512.1[M+Na]+.
步骤2：化合物WX097-2的合成
在室温下，将化合物WX097-1(560.00mg，1.14mmol)、锌粉(745.45mg，11.40mmol)和氯化铵(609.79mg，11.40mmol)溶于甲醇(5.00mL)溶液中，在氮气保护下反应混合物在室温搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物加入二氯甲烷(20mL)，室温搅拌30分钟，再次过滤除去不溶物，滤液再次减压浓缩得到粗品WX097-2。MS-ESI m/z：482.2[M+Na]+.
步骤3：化合物WX097的合成
在0-5℃下，将化合物WX097-2(470.00mg，1.02mmol)、三乙胺(516.07mg，5.10mmol)和三光气(121.07mg，408.00umol)溶于四氢呋喃(5.00mL)溶液中，在氮气保护下反应混合物在0-5℃搅拌反应1.5小时。反应完毕后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX097。MS-ESI m/z：486.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.62(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20(d，J＝6.0Hz，3H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.85(d，J＝4.8Hz，1H)，4.84(dd，J＝9.4，14.7Hz，1H)，4.08(q，J＝6.6Hz，2H)，3.89-3.82(m，4H)，2.76(s，3H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例98：WX098
合成路线：
在室温下，向化合物WX007(270.00mg，575.26umol)和三乙胺(174.63mg，1.73mmol)的乙醇(15.00mL)溶液中加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(46.98mg，57.53umol)，在一氧化碳保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-7/10，体积比)得到目标化合物WX098。MS-ESI m/z：463.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.63(dd，J＝0.9，8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝0.9，7.9Hz，1H)，7.13-7.05(m，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.06(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，4.62(d，J＝3.8Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12-3.97(m，3H)，3.80(s，3H)，2.97(s，3H)，1.37(td，J＝7.0，16.9Hz，6H).
生物部分
化合物对PDE 4B酶的抑制活性
该生物实验是根据荧光偏振测定AMP/GMP表达，即示踪AMP/GMP抗体结合来表示酶的活性。
试剂：
实验缓冲溶液：10mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM MgCl2，0.01％Brij 35，1mM DTT，和1％DMSO。
酶：重组人源PDE4B(基因登录号NM_002600；氨基酸305端)用N端GST标签在Sf9昆虫细胞中的杆状病毒来表达。MW＝78kDa。
酶作用物：1μMcAMP
检测：AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪。
操作步骤：
1.将重组人源PDE4B酶和酶作用物(1μM cAMP)分别溶解到新鲜制备的实验缓冲液中；
2.将上述PDE4B酶缓冲溶液转移到反应孔中；
3.通过声学技术(回声550；毫微升范围)将100％DMSO溶解的化合物加到PDE4B酶缓冲溶液反应孔中，并在室温下孵育10分钟
4.然后，将酶作用物缓冲溶液加到上述反应孔中以启动反应
5.在室温下孵育1小时
6.添加检测混合物(AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪)以终止反应，并在缓慢混合下孵育90分钟。荧光偏振测定范围是Ex/Em＝620/688。
数据分析：荧光偏振信号根据AMP/GMP标准曲线和通过Excel软件计算相对DMSO对照的％酶活性，换算成nM。曲线拟合使用GraphPad Prism(绘制医学图标)。
表13：本发明化合物体外筛选试验结果
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
WX001 3.68 WX034 22.4 WX067 10.1
WX002 6.27 WX035 8.30 WX068 0.707
WX003 2.22 WX036 9.12 WX069 0.477
WX004 11.5 WX037 10.8 WX070 1.25
WX005 92.4 WX038 7.99 WX071 ＜0.5
WX006 25.7 WX039 9.96 WX072 14.8
WX007 9.20 WX040 7.54 WX073 31.8
WX008 22.3 WX041 11.9 WX074 10.2
WX009 6.29 WX042 6.83 WX075 0.680
WX010 19.5 WX043 4.50 WX076 21.8
WX011 0.526 WX044 5.12 WX077 46.8
WX012 2.18 WX045 3.56 WX078 0.822
WX013 6.11 WX046 10.1 WX079 2.53
WX014 0.606 WX047 44.9 WX080 1.03
WX015 0.676 WX048 57.8 WX081 1.38
WX016 ＜0.5 WX049 11.4 WX082 ＜0.5
WX017 ＜0.5 WX050 30.6 WX083 ＜0.5
WX018 ＜0.5 WX051 26.9 WX084 18.1
WX019 ＜0.5 WX052 13.7 WX085 5.64
WX020 12.6 WX053 26.4 WX086 36.2
WX021 64.4 WX054 13.2 WX087 1.29
WX022 39.5 WX055 21.2 WX088 2.40
WX023 1.89 WX056 4.28 WX089 2.52
WX024 ＜0.5 WX057 99.6 WX090 0.341
WX025 1.42 WX058 8.46 WX091 3.98
WX026 8.44 WX059 68.3 WX092 2.15
WX027 17.8 WX060 34.4 WX093 1.25
WX028 ＜0.5 WX061 39.0 WX094 ＜0.5
WX029 ＜0.5 WX062 54.9 WX095 6.58
WX030 1.31 WX063 20.8 WX096 7.30
WX031 3.30 WX064 0.910 WX097 5.04
WX032 2.05 WX065 1.43 WX098 18.1
WX033 1.10 WX066 1.54 / /
结论：本发明化合物都展现出优异的抑制磷酸二酯酶4B亚型(PDE4B)的体外活性。

Claims (18)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自O、N(R2)；
R2选自H、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C3-6环烷基、苯基；
R3选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、苯基；
L1选自-CH2-、-CH2CH2-；
n选自1或2；
R1选自：H、F、Cl、Br、I、COOH、R4-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
R4选自任选被1、2或3个R取代的：吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基；
L2选自-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-4烷基-OC(＝O)-、N,N’-二(C1-3烷基)氨基、C3-6环烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、CF3、CHF2、CH2F、Et、
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自任选被1、2或3个R取代的：环丙基、环丁基、苯基。
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自、
5.根据权利要求1或4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3-L1-选自：
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、R3-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、Me、Et、
8.根据权利要求1～2任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自任选被1、2或3个R取代的：
10.根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自
11.根据权利要求1或10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4-L2-选自：
12.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、COOH、
13.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
15.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
16.根据权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
17.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17所述的组合物在制备治疗PDE4相关病症的药物上的应用。
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