CN109661391B - S1p1激动剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一系列三环类化合物及其作为1‑磷酸鞘氨醇1亚型(S1P1)的受体激动剂的应用，具体涉及式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。

Description

S1P1激动剂及其应用
技术领域
本发明涉及一系列三环类化合物及其作为1-磷酸鞘氨醇1亚型(S1P1)的受体激动剂的应用，具体涉及式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
技术背景
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种多效性脂质介体，具有广谱生理活性，包括细胞增殖，存活，淋巴细胞运输，细胞骨架组织和形态发生。鞘氨醇由酶神经酰胺催化，从神经酰胺释放。在鞘氨醇激酶催化下，鞘氨醇发生磷酸化，产生1-磷酸鞘氨醇(S1P)，并与1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)作用，产生生理活性。
1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)，也被称为内皮细胞分化基因1(EDG1)，是一种G蛋白偶联受体，属于内皮细胞分化基因(EDG)受体家族,是由S1PR1基因编码的蛋白质。1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)包括五个亚型(S1PR1-5)，其中1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)在内皮细胞膜上分布丰富。和其他G蛋白偶联受体一样，S1PR1从细胞外检测其配体，并激活细胞内信号通路，以导致细胞应答。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)在人体中非常重要的，它主要调节血管系统和免疫系统。小分子S1P1激动剂和抑制剂模拟1-磷酸鞘氨醇(S1P)与受体结合机理，在其信号系统中被证明有重要的生理学作用。1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动会扰乱淋巴细胞运输，将淋巴细胞隔绝在淋巴结和其他二级淋巴器官中，从而导致快速可逆的淋巴细胞减少症。临床研究证明淋巴细胞隔离降低炎症或者自身免疫性疾病反应，对免疫调节是至关重要的。
目前，1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂的公开体内药效研究用于治疗或预防自身免疫疾病。发现和应用新型1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂具有广阔的前景。
发明内容
本发明提供了式(Ⅱ)和所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002138582990000011
其中，
X分别独立地选自N或CH；
m选自：0、1或2；
n选自1或2；
D选自：-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-CH2-；
R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L选自：-(CRR)1-3-、-O-(CRR)0-3-；
环A选自5元杂芳基；
环B选自：苯基、5～9元杂芳基；
R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
Figure GDA0002138582990000021
或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明提供了式(Ⅰ)和所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002138582990000022
其中，
X选自N或CH；
m、n分别独立地选自1或2；
R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基或C1-6杂烷基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L选自：-(CRR)1-3-、-O-(CRR)0-3-；
环A选自5元杂芳基；
环B选自：苯基、5～9元杂芳基；
R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、
Figure GDA0002138582990000031
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C(＝O)2-C1-3烷基-。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GDA0002138582990000032
Figure GDA0002138582990000033
本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GDA0002138582990000034
Figure GDA0002138582990000035
本发明的一些方案中，上述L选自-(CH2)1-3-、-O-(CH2)0-3-。
本发明的一些方案中，上述L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GDA0002138582990000036
Figure GDA0002138582990000037
本发明的一些方案中，上述R4选自：
Figure GDA0002138582990000041
本发明的一些方案中，上述R4-L-选自：
Figure GDA0002138582990000042
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、苯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002138582990000043
Figure GDA0002138582990000044
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GDA0002138582990000045
本发明的一些方案中，上述环A选自：1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GDA0002138582990000046
Figure GDA0002138582990000047
本发明的一些方案中，上述环B选自：苯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、1,2,3-三唑基。
本发明的一些方案中，上述环B选自：
Figure GDA0002138582990000051
Figure GDA0002138582990000052
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002138582990000053
选自：
Figure GDA0002138582990000054
Figure GDA0002138582990000055
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
Figure GDA0002138582990000056
或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-，R’如本发明的所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、
Figure GDA0002138582990000057
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C(＝O)-C1-3烷基-、C3-6环烷基，R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GDA0002138582990000058
Figure GDA0002138582990000059
R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GDA0002138582990000061
Figure GDA0002138582990000062
本发明的一些方案中，上述L选自-(CH2)1-3-、-O-(CH2)0-3-。
本发明的一些方案中，上述L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GDA0002138582990000063
Figure GDA0002138582990000064
R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自：
Figure GDA0002138582990000065
本发明的一些方案中，上述R4-L-选自：
Figure GDA0002138582990000066
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、苯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基，R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002138582990000067
Figure GDA0002138582990000068
R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GDA0002138582990000071
本发明的一些方案中，上述环A选自：1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GDA0002138582990000072
Figure GDA0002138582990000073
本发明的一些方案中，上述环B选自：苯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、1,2,3-三唑基。
本发明的一些方案中，上述环B选自：
Figure GDA0002138582990000074
Figure GDA0002138582990000075
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002138582990000076
选自：
Figure GDA0002138582990000077
Figure GDA0002138582990000078
Figure GDA0002138582990000081
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002138582990000082
选自：
Figure GDA0002138582990000083
Figure GDA0002138582990000084
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、
Figure GDA0002138582990000085
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C(＝O)2-C1-3烷基-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GDA0002138582990000091
Figure GDA0002138582990000092
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GDA0002138582990000093
Figure GDA0002138582990000094
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-(CH2)1-3-、-O-(CH2)0-3-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GDA0002138582990000095
Figure GDA0002138582990000096
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自：
Figure GDA0002138582990000097
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4-L-选自：
Figure GDA0002138582990000098
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、苯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002138582990000099
Figure GDA00021385829900000910
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GDA00021385829900000911
Figure GDA0002138582990000101
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GDA0002138582990000102
Figure GDA0002138582990000103
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自：苯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、1,2,3-三唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自：
Figure GDA0002138582990000104
Figure GDA0002138582990000105
Figure GDA0002138582990000106
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002138582990000107
选自：
Figure GDA0002138582990000108
Figure GDA0002138582990000109
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
Figure GDA0002138582990000111
或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、
Figure GDA0002138582990000112
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C(＝O)-C1-3烷基-、C3-6环烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GDA0002138582990000113
Figure GDA0002138582990000114
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GDA0002138582990000115
Figure GDA0002138582990000116
Figure GDA0002138582990000117
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-(CH2)1-3-、-O-(CH2)0-3-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GDA0002138582990000118
Figure GDA0002138582990000119
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自：
Figure GDA00021385829900001110
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4-L-选自：
Figure GDA0002138582990000121
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、苯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002138582990000122
Figure GDA0002138582990000123
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GDA0002138582990000124
Figure GDA0002138582990000125
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure GDA0002138582990000126
Figure GDA0002138582990000127
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自：苯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、1,2,3-三唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自：
Figure GDA0002138582990000131
Figure GDA0002138582990000132
Figure GDA0002138582990000133
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002138582990000134
选自：
Figure GDA0002138582990000135
Figure GDA0002138582990000136
Figure GDA0002138582990000137
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002138582990000141
选自：
Figure GDA0002138582990000142
Figure GDA0002138582990000143
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002138582990000144
其中，
R1、R2、R3如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002138582990000145
其中，
R1、R2、R3如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure GDA0002138582990000151
Figure GDA0002138582990000161
Figure GDA0002138582990000171
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上接受的盐，其选自：
Figure GDA0002138582990000181
Figure GDA0002138582990000191
Figure GDA0002138582990000201
Figure GDA0002138582990000211
Figure GDA0002138582990000221
Figure GDA0002138582990000231
技术效果：
本发明合成了一系列类新的S1P1受体激动剂，用于治疗自身免疫类疾病，如多发性硬化，炎症性肠病，系统性红斑狼疮，银屑病等。同时，本发明化合物的活性更好，药代动力学更优，具有良好成药性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure GDA0002138582990000251
表示一个立体中心的绝对构型，用
Figure GDA0002138582990000252
表示一个立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure GDA0002138582990000261
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；SEMCl代表2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯。
化合物经手工或者
Figure GDA0002138582990000312
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
实施例1
Figure GDA0002138582990000311
Figure GDA0002138582990000321
第一步
将化合物1-1(20.0g，94.8mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在-78℃下滴加二(三甲基硅)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，113mL)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入溴乙酸乙酯(17.4g，104mmol)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物1-2(15.0g，淡黄色油状物)。产率：53％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.33-3.10(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+297和299，实测值297和299。
第二步
将化合物1-2(25.0g，84.1mmol)溶于无水乙醇(300mL)中，在25℃下加入乙酸铵(64.9g，841mmol)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠(15.9g，252mmol)，反应液在80℃下搅拌反应12小时。向反应液加入水(300mL)，用乙酸乙酯(400mLx 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1乙酸乙酯/甲醇，Rf＝0.4)得到化合物1-3(10.0g，淡黄色油状物)。产率：47％。MS-ESI计算值[M+H]+252和254，实测值252和254。
第三步
将化合物1-3(10.0g，39.7mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在0℃下分批加入钠氢(2.38g，59.5mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入化合物1-4(9.49g，39.7mmol)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mLx 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物1-5(5.00g，无色油状物)。产率：31％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.46-7.42(m，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70-3.67(m，3H)，3.24-3.23(m，1H)，3.18-3.16(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)，2.34-2.33(m，1H)，0.84(s，9H)，0.01(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+410和412，实测值410和412。
第四步
将化合物1-5(5.00g，12.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，向反应液中加入氰化锌(2.86g，24.4mmol)和四三苯基磷钯(1.41g，1.22mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物1-6(3.10g，无色油状物)，产率：71％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82-3.70(m，3H)，3.51-3.49(m，1H)，3.30-3.27(m，1H)，3.01-2.81(m，3H)，2.45-2.41(m，1H)，0.93(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+357，实测值357。
第五步
将化合物1-6(3.00g，8.41mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(1.75g，25.2mmol)和三乙胺(3.40g，33.6mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物1-7(3.00g，白色固体)，产率：92％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.78-3.76(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.44-3.42(m，1H)，2.97-2.90(m，3H)，2.71-2.65(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+390，实测值390。
第六步
将化合物1-8(695mg，3.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(763mg，5.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.08g，5.65mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物1-7(1.10g，2.82mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物1-9(420mg)，产率：33％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.46-8.42(m，2H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.94(m，1H)，3.83-3.71(m，4H)，3.26-3.23(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
第七步
将化合物1-9(200mg，0.450mmol)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物1-10(异构体1)和化合物1-11(异构体2)。
SFC分离方法：
色谱柱：AD 250mm×30mm，10um；
流动相：A：二氧化碳；B：45％。～45％。乙醇(含0.1％。氨水)；
流速：80mL/min；
柱温：40℃。
化合物1-10(56.0mg)，产率：28％。在高效手性液相柱的保留时间为：5.276。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.42-8.40(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.95(m，1H)，3.81-3.71(m，4H)，3.26-3.23(m，2H)，3.13-3.08(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
化合物1-11(25.4mg)，产率：13％。在高效手性液相柱的保留时间为：6.427。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.45-8.42(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.94(m，1H)，3.83-3.71(m，4H)，3.26-3.23(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例2
Figure GDA0002138582990000351
第一步
将化合物2-1(3.10g，7.55mmol)溶于二氧六环(30mL)中，向反应液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(2.88g，11.3mmol)，醋酸钾(1.48g，15.1mmol)和1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(553mg，0.755mmol)，反应液在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到化合物2-2(3.00g，无色油状物)，产率：87％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，5.04(d，J＝7.2Hz，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.49-3.47(m，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.65-2.63(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.21(s，12H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+458，实测值458。
第二步
将化合物2-3(100mg，0.309mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，向反应液中加入化合物2-2(142mg，0.309mmol)，磷酸钾(131mg，0.619mmol)和1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22.6mg，0.0309mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物2-4(70.0mg，淡黄色油状物)，产率：39％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.00(m，2H)，7.79(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.12(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.63(m，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.69-3.65(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.75-2.70(m，1H)，2.69-2.67(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+574，实测值574。
第三步
将化合物2-4(70.0mg，0.122mmol)溶于二氧六环(3mL)中。向反应液中加入盐酸二氧六环(4M，1mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌10分钟。反应液冷减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物2-5(40.0mg)，产率：71％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，5.12(d，J＝7.2Hz，1H)，，4.94-4.88(m，1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.24-3.22(m，1H)，3.01-2.97(m，2H)，2.69-2.68(m，1H)，2.32-2.31(m，1H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+460，实测值460。
实施例3
Figure GDA0002138582990000361
Figure GDA0002138582990000371
第一步
将化合物3-1(1.00g，4.87mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，向反应液中加入化合物3-2(488mg，14.6mmol)，反应液在氮气保护下85℃搅拌8小时。反应液冷至室温，把反应液慢慢滴加到氢氧化钠水溶液(6M，40mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物3-3(450mg，淡黄色固体)，产率：36％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-8.01(m，2H)，7.45(s，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.90-4.84(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+261，实测值261。
第二步
将化合物3-3(450mg，1.73mmol)溶于乙腈(5mL)中，向反应液中加入溴化亚铜(298mg，2.08mmol)和亚硝酸异戊酯(243mg，2.08mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌6小时。反应液加入稀盐酸(1M，20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物3-4(170mg，淡黄色固体)，产率：30％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97-4.91(m，1H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+324和326，实测值324和326。
第三步
反应操作过程类似于实施例2的第二步，剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物3-5(50.0mg，淡黄色油状物)，产率：71％。MS-ESI计算值[M+H]+575，实测值575。第四步
反应操作过程类似于实施例2的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物3-6(15.0mg)，产率：37％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，4.96-4.90(m，1H)，3.69-3.62(m，3H)，3.52-3.51(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，3.06-2.98(m，2H)，2.72-2.68(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。
实施例4
Figure GDA0002138582990000381
第一步
反应操作过程类似于实施例2的第二步，剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物4-2(70.0mg，淡黄色油状物)，产率：77％。MS-ESI计算值[M+H]+558，实测值558。第二步
反应操作过程类似于实施例2的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物4-3(20.0mg)，产率：42％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，5.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，3.57-3.53(m，3H)，3.24-3.23(m，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.72-2.68(m，1H)，2.35-2.31(m，1H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+444，实测值444。
实施例5
Figure GDA0002138582990000391
第一步
反应操作过程类似于实施例2的第二步，剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物5-2(60.0mg，淡黄色油状物)，产率：68％。MS-ESI计算值[M+H]+573，实测值573。第二步
反应操作过程类似于实施例2的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物5-3(20.0mg)，产率：42％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60-7.59(m，2H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.33(m，3H)，5.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.88-4.82(m，1H)，3.57-3.50(m，2H)，3.24-3.22(m，3H)，3.01-2.97(m，2H)，2.69-2.66(m，1H)，2.32-2.28(m，1H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例6
Figure GDA0002138582990000392
Figure GDA0002138582990000401
第一步
反应操作过程类似于实施例2的第二步，剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物6-2(70.0mg，淡黄色油状物)，产率：79％。MS-ESI计算值[M+H]+575，实测值575。第二步
反应操作过程类似于实施例2的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物6-3(25.0mg)，产率：45％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，5.14(d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-4.93(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.59-3.50(m，3H)，3.20-3.16(m，2H)，3.01-2.97(m，1H)，2.69-2.67(m，1H)，2.34-2.30(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。
实施例7
Figure GDA0002138582990000402
Figure GDA0002138582990000411
第一步
将化合物7-1(229mg，0.501mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，向反应液中加入化合物7-2(100mg，0.501mmol)，磷酸钾(213mg，1.00mmol)和1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(36.7mg，0.0501mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到化合物7-3(150mg，淡黄色油状物)，产率：61％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，3.78-3.77(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.53-3.49(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.78-2.72(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+494和496，实测值494和496。
第二步
将化合物7-3(150mg，0.303mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，向反应液中加入化合物7-4(104mg，0.364mmol)，磷酸钾(129mg，0.607mmol)和1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22.2mg，0.0303mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物7-5(150mg，淡黄色油状物)，产率：86％。MS-ESI计算值[M+H]+575，实测值575。
第三步
将化合物7-5(150mg，0.261mmol)溶于二氧六环(3mL)中。向反应液中加入盐酸二氧六环(4M，1mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌10分钟。反应液冷减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物7-6(80.0mg)，产率：66％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.52(m，2H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，5.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，3.65-3.54(m，4H)，3.10-3.04(m，3H)，2.72-2.70(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。
实施例8
Figure GDA0002138582990000421
第一步
将化合物8-1(20.0g，67.3mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中。向反应液中加入1，3二甲氧基苄胺(13.5g，80.8mmol)和四异丙氧基钛(38.3g，135mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌1小时。然后向反应液冷却至室温，加入硼氢化钠(5.09g，135mmol)和甲醇(50mL)。然后升温至60℃，反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(300mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)化合物8-2(10.0g，淡黄色油状物)，产率：37％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(m，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42-6.39(m，2H)，4.94(d，J＝7.2Hz，1H)，4.76-4.47(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)，3.28-3.23(m，1H)，3.21-3.19(m，1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.36-2.31(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+402和404，实测值402和404。
第二步
将化合物8-2(8.00g，19.9mmol)溶于乙腈(100mL)中，向反应液中加入氰化锌(4.67g，39.8mmol)，2-二环己基磷-2'，4'，7'-三异丙基联苯(1.96g，3.98mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.82g，1.99mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物8-3(5.00g，淡黄色固体)，产率：72％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49-6.41(m，2H)，4.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.48-3.44(m，1H)，3.20-3.19(m，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+349，实测值349。
第三步
将化合物8-3(5.00g，14.4mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(2.99g，43.1mmol)和三乙胺(5.81g，57.4mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物为化合物8-4(3.70g，白色固体)，产率：68％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.73(d，J＝7.2Hz，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)，3.39-3.35(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+382，实测值382。
第四步
将化合物8-5(1.01g，4.91mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(1.21g，8.92mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.71g，8.92mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物8-4(1.70g，4.46mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物8-6(1.20g，白色固体)，产率：49％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.86(d，J＝7.2Hz，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68-3.65(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，3.11-3.09(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+551，实测值551。
第五步
将化合物8-6(1.20g，2.18mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中。反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到化合物8-7(800mg，白色固体)，产率：92％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.50(m，3H)，5.02(d，J＝7.2Hz，1H)，5.00-4.97(m，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.77-2.76(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
第六步
将化合物8-7(50.0mg，0.125mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在0℃下分批加入钠氢(10.0mg，0.250mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入溴乙酸乙酯(31.3mg，0.187mmol)，反应液在25℃下搅拌反应1小时。向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物8-8(50.0mg，白色固体)。产率：82％。MS-ESI计算值[M+H]+487，实测值487。
第七步
将化合物8-8(50.0mg，0.103mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中。向反应液中加入一水合氢氧化锂(8.6mg，0.206mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。反应液冷减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物8-9(25.0mg)，产率：53％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，5.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.97-4.95(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.39-3.38(m，1H)，3.18-3.14(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例9
Figure GDA0002138582990000451
第一步
将化合物9-1(40.0mg，0.100mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在0℃下分批加入钠氢(8.0mg，0.200mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入溴丙酸甲酯(25.0mg，0.150mmol)，反应液在25℃下搅拌反应1小时。向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物9-2(30.0mg，白色固体)。产率：62％。MS-ESI计算值[M+H]+487，实测值487。
第二步
将化合物9-2(30.0mg，0.0617mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)中。向反应液中加入一水合氢氧化锂(5.2mg，0.123mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。反应液冷减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物9-3(20.0mg)，产率：69％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，5.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-4.97(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.49-3.47(m，1H)，3.30-3.29(m，1H)，3.16-3.14(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.48-2.43(m，2H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例10
Figure GDA0002138582990000461
第一步
反应操作过程类似于实施例8的第六步，剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物10-2(80.0mg，白色固体)，产率：62％。MS-ESI计算值[M+H]+515，实测值515。第二步
反应操作过程类似于实施例8的第七步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物10-3(30.0mg)，产率：40％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-4.97(m，1H)，3.87-3.85(m，1H)，3.82-3.80(m，1H)，3.19-3.14(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.48-2.36(m，3H)，1.97-1.96(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+487，实测值487。
实施例11
Figure GDA0002138582990000462
第一步
反应操作过程类似于实施例8的第六步，剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物11-2(40.0mg，白色固体)，产率：87％。MS-ESI计算值[M+H]+529，实测值529。第二步
反应操作过程类似于实施例8的第七步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物11-3(15.0mg)，产率：40％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.47-8.42(m，2H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，5.16(d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-4.97(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.63-3.62(m，1H)，3.13-3.09(m，2H)，2.88-2.84(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.37-2.35(m，2H)，1.64-1.59(m，5H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+501，实测值501。
实施例12
Figure GDA0002138582990000471
第一步
反应操作过程类似于实施例8的第六步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物12-2(20.0mg)，产率：35％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.97-4.95(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.41(s，3H)，3.24-3.22(m，2H)，3.12-3.10(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例13
Figure GDA0002138582990000472
Figure GDA0002138582990000481
第一步
反应操作过程类似于实施例8的第六步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物13-2(20.0mg)，产率：32％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.43-8.40(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，5.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.96-4.94(m，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.12-3.06(m，4H)，2.88-2.82(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+507，实测值507。
实施例14
Figure GDA0002138582990000482
第一步
反应操作过程类似于实施例8的第六步，剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.8)得到化合物14-2(15.0mg，无色油状物)，产率：12％。MS-ESI计算值[M+H]+515，实测值515。
第二步
将化合物14-2(15.0mg，0.0292mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中。向反应液中加入盐酸(1M，0.75mL)，反应液在氮气保护下60℃搅拌30分钟。反应液冷减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物14-3(5.0mg)，产率：36％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，5.35(d，J＝7.2Hz，1H)，4.97-4.96(m，1H)，3.93-3.91(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.56-3.53(m，2H)，3.28-3.26(m，2H)，3.12-3.10(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+475，实测值475。
实施例15
Figure GDA0002138582990000491
第一步
反应操作过程类似于实施例8的第六步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物15-2(25.0mg)，产率：41％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，5.19(d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-4.97(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.39-3.38(m，1H)，3.18-3.10(m，4H)，2.98-2.91(m，4H)，2.55-2.50(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+486，实测值486。
实施例16
Figure GDA0002138582990000492
Figure GDA0002138582990000501
第一步
将4-(二氟甲氧基)苯甲酸(29.0mg，154umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，在20℃，氮气保护下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(44.3mg，0.231mmol)，1-羟基苯并三氮唑(41.6mg，0.308mmol)，混合物在20℃下搅拌1小时。再加入化合物16-1(60.0mg，0.154mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)溶液，混合物在20℃下搅拌1小时，再在85℃下搅拌10小时，反应液用饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭，混合相再用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL x 3)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用制备高效液相色谱纯化得到化合物16-2(50.0mg)，产率：76％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(t，J＝73.2Hz，1H)，5.24(d，J＝7.2Hz，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.31-3.12(m，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+428，实测值428。
实施例17
Figure GDA0002138582990000502
第一步
反应操作过程类似于实施例16的第一步，剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物化合物17-2(55.0mg)，产率：70％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.58(s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，3.79-3.72(m，4H)，3.34-3.12(m，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+387，实测值387。
实施例18
Figure GDA0002138582990000511
第一步
将4-甲氧基苯甲酸(19.5mg，0.128mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(2.00mL)，加入1-羟基苯并三唑(34.6mg，0.256mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(36.9mg，0.192mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。加入化合物18-1(50.0mg，0.128mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。然后在90℃和氮气保护下反应12小时。反应液用饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭，混合相再用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL x3)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用制备高效液相色谱纯化得到化合物18-2(3.0mg)，产率：6％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.04(m，3H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(d，J＝7.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.74-3.46(m，3H)，3.22-3.20(m，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.75-2.63(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+392，实测值392。
实施例19
Figure GDA0002138582990000512
Figure GDA0002138582990000521
反应操作过程类似于实施例16的第一步，剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物化合物19-2(14.0mg)，产率：25％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，4.87(t，J＝5.2Hz，1H)，3.76-3.46(m，4H)，3.26-3.17(m，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+446，实测值446。
实施例20
Figure GDA0002138582990000522
第一步
将化合物20-1(1.00g，6.57mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(10mL)，加入异丙基溴(1.62g，13.1mmol)和碳酸钾(2.27g，16.4mmol)。在65℃和氮气保护条件下，搅拌3小时。将反应液冷却至25℃，加入水中(30mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗(40mLx 4)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得化合物20-2(1.10g，无色油状物)，产率：86％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，3.92(s，3H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。
第二步
将化合物20-2(1.10g，5.66mmol)溶解于四氢呋喃中(10mL)，加入氢氧化锂(712mg，16.9mmol)的水溶液(2mL)。反应液在50℃反应4小时。将反应液冷却至25℃，加入1M的盐酸溶液至PH＝4，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL x2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物20-3(880mg，黄色固体)，产率：86％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。
第三步
将化合物20-3(23.1mg，0.128mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(2mL)，加入1-羟基苯并三唑(34.6mg，0.256mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(36.9mg，0.192mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。加入化合物20-4(50.0mg，0.128mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。然后在80℃和氮气保护下反应10小时。反应液用饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭，混合相再用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL x3)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用制备高效液相色谱纯化得到化合物20-5(10.0mg)，产率：18％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.68(m，3H)，7.54-7.45(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(d，J＝7.2Hz，1H)，4.79-4.66(m，1H)，3.97-3.62(m，5H)，3.27-3.18(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
实施例21
Figure GDA0002138582990000531
Figure GDA0002138582990000541
第一步
将化合物21-1(2.00g，11.5mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(40mL)，加入环丙基溴(2.80g，23.1mmol)和碳酸铯(9.42g，28.9mmol)。在130℃和氮气保护条件下，搅拌16小时。将反应液冷却至25℃，中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗(40mL x4)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(石油醚，Rf＝0.5)得化合物21-2(1.20g，无色油状物)，产率：48％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，2H)，3.77-3.61(m，1H)，0.83-0.70(m，4H)。
第二步
将化合物21-2(1.20g，5.63mmol)溶解于甲醇中(30mL)，加入三乙胺(2.85g，28.1mmol)和1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(205mg，281umol)。反应液在70℃一氧化碳氛围(50psi)反应12小时。将反应液冷却至25℃，用硅藻土过滤，减压浓缩。剩余物用硅胶色谱法(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得化合物21-3(20.0mg，无色油状物)，产率：2％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.81-3.77(m，1H)，0.86-0.75(m，4H)。
第三步
将化合物21-3(20.0mg，0.104mmol)溶解于四氢呋喃中(1mL)，加入氢氧化锂(13.1mg，0.312mmol)的水溶液(1mL)。反应液在50℃反应4小时。将反应液冷却至25℃，加入1M的盐酸溶液至PH＝4，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mLx 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物21-4(14.0mg，白色固体)，产率：75％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.86(d，J＝9.2Hz，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，3.77-3.72(m，1H)，0.78-0.68(m，2H)，0.64-0.53(m，2H)。
第四步
将化合物21-4(13.7mg，0.0770mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(2mL)，加入1-羟基苯并三唑(20.8mg，0.154mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(22.1mg，0.115mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。加入化合物21-5(30.0mg，0.770mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。然后在80℃和氮气保护下反应10小时。反应液用饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭，混合相再用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL x3)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用制备高效液相色谱纯化得到化合物21-6(1.0mg)，产率：3％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.25-8.13(m，3H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，2H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95-3.93(m，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.30-3.19(m，2H)，3.13-3.11(m，1H)，2.90-2.88(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，0.93-0.85(m，2H)，0.81-0.74(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+418，实测值418。
实施例22
Figure GDA0002138582990000551
反应操作过程类似于实施例16的第一步，剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物22-4(6.0mg)，产率：11％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85-4.79(m，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.27-3.11(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
实施例23
Figure GDA0002138582990000561
反应操作过程类似于实施例16的第一步，剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物23-2(30.0mg)，产率：45％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.18-8.13(m，3H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，2H)，5.25(d，J＝7.2Hz，1H)，3.96-3.94(m，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.34-3.12(m，3H)，2.90-2.84(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，1.31-1.30(m，1H)，0.68-0.63(m，2H)，0.41-0.38(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+432，实测值432。
实施例24
Figure GDA0002138582990000562
Figure GDA0002138582990000571
第一步
将化合物24-1(2.00g，16.4mmol)溶于丙酮(40mL)，在0℃，氮气保护下加入碳酸钾(5.66g，41.0mmol)和氯甲基甲醚(1.58g，19.7mmol)，混合物在20℃下搅拌12小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，混合相再用乙酸乙酯萃取(70mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用柱层析色谱纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到化合物24-2(1.50g，白色固体)，产率：55％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.50(s，3H)。
第二步
将化合物24-2(1.00g，6.02mmol)，氨基磺酸(701mg，7.22mmol溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)，在0℃，氮气保护下分批加入亚氯酸钠(599mg，6.62mmol)，混合物在20℃下搅拌12小时。反应液加入水(30mL)。减压浓缩至总体积40mL，抽滤固体，水(20mLx3)洗涤后真空干燥得到化合物24-3(800mg，淡黄色固体)，产率：73％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(brs，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.46(s，3H)。
第三步
反应操作过程类似于实施例16的第一步，剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物22-4(40.0mg)，产率：60％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.19-8.16(m，3H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，5.31(s，2H)，5.25(d，J＝7.2Hz，1H)，3.77-3.69(m，4H)，3.49(s，3H)，3.30-3.12(m，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.47-2.46(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+422，实测值422。
实施例25
Figure GDA0002138582990000581
第一步
将化合物25-1(800mg，3.46mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向反应液中加入碳酸钾(957mg，6.93mmol)和溴代异丙烷(639mg，5.19mmol)，反应液在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.8)得到化合物25-2(600mg，无色油状物)，产率：63％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.15(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.75(m，1H)，3.89(s，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+273和275，实测值273和275。
第二步
将化合物25-2(600mg，2.20mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中。向反应液中加入一水合氢氧化锂(185mg，4.40mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物加入稀盐酸(1M，10mL)，过滤，滤饼减压浓缩。剩余物为化合物25-3(500mg，白色固体)，产率：88％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.16(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.75(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+259和261，实测值259和261。
第三步
将化合物25-3(79.8mg，0.308mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(69.4mg，0.513mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(98.4mg，0.513mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物25-4(100mg，0.257mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物25-5(50.0mg)，产率：39％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.40(s，1H)，8.21-8.17(m，2H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.97-4.95(m，1H)，3.84-3.82(m，1H)，3.79-3.61(m，3H)，3.36-3.35(m，1H)，3.24-3.22(m，1H)，3.16-3.15(m，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+498和500，实测值498和500。
实施例26
Figure GDA0002138582990000591
第一步
反应操作过程类似于实施例25的第一步，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.8)得到化合物26-2(1.20g，无色油状物)，产率：98％。MS-ESI计算值[M+H]+229，实测值229。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.98(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.74(m，1H)，3.88(s，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。
第二步
反应操作过程类似于实施例25的第二步，剩余物为化合物26-3(1.00g，白色固体)，产率：89％。MS-ESI计算值[M+H]+215，实测值215。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.99(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.83-4.76(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。
第三步
反应操作过程类似于实施例25的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物26-4(30.0mg)，产率：25％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.22-8.20(m，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.86-4.84(m，1H)，3.81-3.71(m，4H)，3.36-3.35(m，1H)，3.24-3.22(m，1H)，3.16-3.15(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+454，实测值454。
实施例27
Figure GDA0002138582990000601
Figure GDA0002138582990000611
第一步
将化合物27-1(3.00g，15.1mmol)，2-溴丙烷(3.70g，30.3mmol)，碳酸钾(6.30g，45.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应液升温至80℃，搅拌15小时。降至室温，溶液过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(30mL)，并用水(20mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得产品27-2(3.40g，白色固体)，产率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。
第二步
将化合物27-2(2.00g，8.30mmol)溶于无水甲苯(20mL)中，在-78℃下，向反应液中滴加二异丁基铝氢(1M甲苯溶液，9.16mL)。反应液在此温度下搅拌2小时，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并加入酒石酸钠钾溶液(10mL)，搅拌12小时。水相用乙酸乙酯萃取(30mL x3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(20：1～10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得产品27-3(1.60g，无色油状物)，产率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62-7.57(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。
第三步
将化合物27-3(1.30g，5.30mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，在20℃下，向反应液中滴加二乙基胺三氟化硫(5.10g，32.1mmol)。反应液在此温度下搅拌15小时。反应液用水(20mL)淬灭，搅拌5分钟。水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(1：0石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得产品27-4(1.00g，无色油状物)，产率70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.81(t，J＝55.2Hz，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，1H)，4.54-4.44(m，1H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)。第四步
将化合物27-4(1.00g，3.70mmol)，1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(275mg，0.370mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，甲醇(6mL)，三乙胺(6mL)。反应液用氩气置换三次，升温至80℃，在一氧化碳气氛下(50psi)搅拌15小时。反应液降至室温，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用水(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用柱层析纯化(1：0～0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.1)得27-5(120mg，无色油状物)，产率13％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(t，J＝55.2Hz，1H)，4.77-4.67(m，1H)，1.41(d，J＝6.0Hz，6H)。
第五步
将化合物27-5(100mg，0.410mmol)溶于甲醇(2mL)，水(2mL)，向此溶液中加入氢氧化钾(46.0mg，0.820mmol)。反应液在20℃搅拌15小时。将溶液减压浓缩除去甲醇，水相用稀盐酸调节pH＝7。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用制备薄层色谱板纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.1)得化合物27-6(90.0mg，白色固体)，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(t，J＝55.2Hz，1H)，4.69-4.62(m，1H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)。
第六步
将化合物27-6(90.0mg，0.391mmol)，1-羟基苯并三唑(106mg，0.782mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(150mg，0.782mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。反应液用氮气置换三次，在20℃下搅1小时后，加入化合物27-7(152mg，0.391mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应液继续搅拌1小时后，升温至90℃并搅拌13小时。反应液减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用水(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用高效液相色谱(盐酸)纯化得化合物27-8(27.0mg)，产率15％。
1H NMR(400MHz，Methonal-d4)δ8.38-8.30(m，2H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝55.2Hz，1H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.89-4.93(m，2H)，3.83(dd，J＝9.2，18.0Hz，1H)，3.67-3.77(m，3H)，3.14-3.16(m，1H)，3.12(dd，J＝6.8，18.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝9.2，17.6Hz，1H)，2.46(dd，J＝2.0，17.0Hz，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+470，实测值470。
实施例28
Figure GDA0002138582990000631
第一步
将化合物28-1(500mg，3.01mmol)溶于四氢呋喃(13mL)，在20℃，氮气保护下加入碳酸铯(2.94g，9.03mmol)和碘化钾(50.0mg，0.301mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(650mg，4.51mmol)，混合物在80℃下搅拌12小时。反应液加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，混合相再用乙酸乙酯萃取(70mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用柱层析色谱纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物28-2(538mg，白色固体)，产率：73％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，1.66(s，6H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
第二步
将化合物28-2(538mg，2.27mmol)，一水合氢氧化锂(143mg，3.40mmol溶于甲醇(11mL)和水(3.5mL)，在40℃，氮气保护下混合物搅拌12小时。反应液加入1N盐酸水(3.7mL)。减压浓缩至固体，加入30mL/30mL氯仿和甲醇混合溶剂，搅拌半小时后抽滤，滤液旋蒸浓缩后真空干燥得到化合物28-3(500mg，淡黄色固体)，产率：84％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(brs，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，4.44(t，J＝4.8Hz，2H)，3.51(t，J＝4.8Hz，2H)，2.82(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+210，实测值210。
第三步
反应操作过程类似于实施例25的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物26-4(5.0mg)，产率：7％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.18(m，3H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，5.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.68-4.64(m，2H)，3.86-3.69(m，4H)，3.55-3.51(m，2H)，3.44-3.30(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.91-2.84(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+449，实测值449。
实施例29
Figure GDA0002138582990000641
第一步
将化合物29-2(21.7mg，0.154mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(34.7mg，0.257mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49.2mg，0.257mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物29-1(50.0mg，0.128mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物29-3(30.0mg)，产率：61％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.28(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.24-3.20(m，2H)，3.14-3.10(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.61(s，6H)，2.48-2.44(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+381，实测值381。
实施例30
Figure GDA0002138582990000651
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物30-2(30.0mg)，产率：57％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，5.28(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82-3.72(m，4H)，3.60-3.56(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.17-3.15(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.14-1.10(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+412，实测值412。
实施例31
Figure GDA0002138582990000652
Figure GDA0002138582990000661
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物31-2(30.0mg)，产率：56％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91-7.79(m，3H)，7.52-7.48(m，2H)，5.28(d，J＝7.2Hz，1H)，3.85-3.73(m，4H)，3.35-3.34(m，1H)，3.25-3.22(m，1H)，3.16-3.13(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.46-2.44(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
实施例32
Figure GDA0002138582990000662
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物32-2(20.0mg)，产率：35％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.14-8.08(m，3H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60-7.57(m，3H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(d，J＝7.2Hz，1H)，4.88-4.87(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.58-3.55(m，3H)，3.27-3.25(m，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.72-2.70(m，1H)，2.34-2.30(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例33
Figure GDA0002138582990000671
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物33-2(30.0mg)，产率：53％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.65(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.78-3.72(m，5H)，3.40-3.38(m，4H)，3.25-3.15(m，5H)，2.93-2.89(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+438，实测值438。
实施例34
Figure GDA0002138582990000672
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物34-2(25.0mg)，产率：47％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.54(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.46-3.45(m，1H)，3.24-3.22(m，2H)，3.14-3.11(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.49(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+411，实测值411。
实施例35
Figure GDA0002138582990000681
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物35-2和化合物35-3。
化合物35-2(25.0mg)，产率：48％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ9.33(d，J＝7.2Hz，1H)，9.17(d，J＝7.2Hz，1H)，9.12(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，5.30(d，J＝7.2Hz，1H)，3.86-3.73(m，4H)，3.37-3.36(m，1H)，3.24-3.14(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。化合物35-3(20.0mg)，产率：38％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ10.20(d，J＝7.2Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，5.31(d，J＝7.2Hz，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.77-3.73(m，3H)，3.38-3.37(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.51-2.47(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。
实施例36
Figure GDA0002138582990000691
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物36-2(20.0mg)，产率：38％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.08-4.07(m，2H)，3.65-3.50(m，4H)，3.22-3.21(m，1H)，3.01-2.96(m，2H)，3.84-3.82(m，2H)，2.69-2.67(m，1H)，2.31-2.27(m，1H)，1.93-1.90(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例37
Figure GDA0002138582990000692
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物37-2(30.0mg)，产率：54％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.19(m，2H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，3.72-3.58(m，4H)，3.26-3.24(m，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.70-2.68(m，1H)，2.34-2.30(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+436，实测值436。
实施例38
Figure GDA0002138582990000701
第一步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物38-2(20.0mg)，产率：35％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，5H)，5.78(s，2H)，5.16(d，J＝7.2Hz，1H)，3.67-3.51(m，3H)，3.20-3.18(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.69-2.67(m，1H)，2.32-2.31(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
实施例39
Figure GDA0002138582990000702
Figure GDA0002138582990000711
第一步
将化合物39-1(300mg，1.81mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在20℃，氮气保护下加入碳酸铯(1.77g，5.43mmol)和碘化钾(30.1mg，0.181mmol)和2-溴丙烷(668mg，5.43mmol)，混合物在80℃下搅拌12小时。反应液加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，混合相再用乙酸乙酯萃取(70mL x 3)，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤后无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，并用柱层析色谱纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物39-2(166mg，白色固体)，产率：44％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.38-4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.36(m，9H)。
第二步
将化合物39-2(166mg，0.797mmol)，一水合氢氧化锂(50.2mg，1.20mmol溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，在40℃，氮气保护下混合物搅拌12小时。反应液加入1N盐酸水(1.2mL)。减压浓缩至固体，加入20mL/20mL氯仿和甲醇混合溶剂，搅拌半小时后抽滤，滤液旋蒸浓缩后真空干燥得到化合物39-3(144mg，淡黄色固体)，产率：70％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.74-4.66(m，1H)，1.35-1.29(d，J＝6.0Hz，6H)。
第三步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物39-3(10.0mg)，产率：15％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.19-8.14(m，3H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，5.25(d，J＝7.2Hz，1H)，4.81-4.76(m，2H)，3.82-3.69(m，4H)，3.22-3.09(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，1.38-1.37(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
实施例40
Figure GDA0002138582990000721
第一步
在0℃下，将化合物40-1(10.0g，54.9mmol)，2-溴丙烷(6.75g，54.9mmol)，碳酸钾(7.59g，54.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)，搅拌2小时。反应液升温至20℃，继续搅拌13小时。溶液过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(50mL)，并用水(30mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(50mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(10：1～3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得产品40-2(5.20g，无色油状物)，产率42％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.63(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
第二步
将40-2(300mg，1.34mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，在20℃下，缓慢加入氢化钠(107mg，2.68mmol，纯度：60％)，搅拌30分钟。二氟一氯甲烷(气体)缓慢通入反应液中，搅拌30分钟。反应液用水(5mL)淬灭，并用二氯甲烷(10mL)稀释。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(10：1～5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得40-3(180mg，无色油状)，产率49％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(t，J＝74.8Hz，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
第三步
将化合物40-3(180mg，0.656mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，水(2mL)，向此溶液中加入氢氧化锂(31.4mg，1.31mmol)。反应液在20℃搅拌15小时。将溶液减压浓缩除去四氢呋喃，水相用稀盐酸调节pH＝7。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用制备薄层色谱板纯化(10：1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.05)得化合物40-4(160mg，白色固体)，产率99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(t，J＝74.8Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，
6H)。
第四步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物40-5(18.0mg)，产率：18％。
1H NMR(400MHz，Methonal-d4)δ8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(t，J＝74.8Hz，1H)，5.27(d，J＝7.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.78-3.71(m，3H)，3.29-3.21(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.46(d，J＝15.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+486，实测值486。
实施例41
Figure GDA0002138582990000731
Figure GDA0002138582990000741
第一步
将化合物41-1(200mg，0.892mmol)，化合物41-2(192mg，1.78mmol)，碳酸铯(581mg，1.78mmol)，碘化钾(13.4mg，0.0892mmol)溶于四氢呋喃(4mL)。反应液升温至70℃，继续搅拌15小时。溶液过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)，并用水(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(10：1～0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.05)得化合物41-3(170mg，淡黄色油状物)，产率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.58-4.69(m，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，6H)，1.36-1.43(m，9H)。MS-ESI计算值[M+H]+296，实测值296。
第二步
将化合物41-3(170mg，0.576mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，水(2mL)，向此溶液中加入氢氧化锂(48.3mg，1.15mmol)。反应液在20℃搅拌15小时。将溶液减压浓缩除去四氢呋喃，水相用稀盐酸调节pH＝7。水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用制备薄层色谱板纯化(10：1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.03)得化合物41-4(120mg，白色固体)，产率62％
1H NMR(400MHz，Methonal-d4)δ7.69(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.36(d，J＝4.8Hz，2H)，3.53(d，J＝4.8Hz，2H)，3.00(s，6H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+268，实测值268。
第三步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物41-5(1.5mg)，产率：1％。
1H NMR(400MHz，Methonal-d4)δ8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.47-4.52(m，2H)，3.79-3.85(m，1H)，3.66-3.77(m，5H)，3.21-3.27(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.11(s，6H)，2.85-2.93(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，1.96(s，2H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+507，实测值507。
实施例42
Figure GDA0002138582990000751
第一步
将化合物42-1(500mg，2.08mmol)溶于甲醇(9mL)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(3mL)的混合液中，向反应液中加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(152mg，0.208mmol)，反应液在一氧化碳(50Psi)下80℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物42-2(400mg，白色固体)，产率：88％。MS-ESI计算值[M+H]+220，实测值220。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.82-4.76(m，1H)，3.95(s，3H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。
第二步
反应操作过程类似于实施例25的第二步，剩余物为化合物42-3(350mg，白色固体)，产率：94％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.82-4.76(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+206，实测值206。
第三步
反应操作过程类似于实施例25的第三步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物42-4(30.0mg)，产率：26％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，4.92-4.86(m，2H)，3.71-3.70(m，1H)，3.59-3.52(m，3H)，3.24-3.22(m，1H)，3.06-3.01(m，2H)，2.71-2.68(m，1H)，2.31-2.29(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例43
Figure GDA0002138582990000761
第一步
将43-1(800mg，2.93mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，向反应液中加入甲基亚磺酸钠(897mg，8.79mmol)，碘化亚铜(112mg，0.586mmol)，L-脯氨酸(135mg，1.17mmol)和氢氧化钠(46.9mg，1.17mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌18小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到43-2(80.0mg，白色固体)，产率：10％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.54(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，5.03-4.99(m，1H)，3.93(s，3H)，3.28(s，3H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+273，实测值273。
第二步
反应操作过程类似于实施例39的第二步，剩余物为43-3(70.0mg，白色固体)，产率：92％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.55(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，5.01-4.98(m，1H)，3.28(s，3H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+259，实测值259。
第三步
反应操作过程类似于实施例29的第一步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到43-4(25.0mg)，产率：33％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.71(s，1H)，8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，5.09-5.03(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.76-3.72(m，3H)，3.34(s，3H)，3.24-3.22(m，2H)，3.15-3.11(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，1.51(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+498，实测值498。
实施例44
Figure GDA0002138582990000771
Figure GDA0002138582990000781
第一步
将钠(122mg，5.33mmol)溶解于甲醇(8mL)，加入化合物44-1(1.00g，4.85mmol)。反应液在65℃和氮气保护下，反应1小时。将反应液冷却至25℃，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并的有机相，用饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶色谱法(石油醚，Rf＝0.6)得化合物44-2(620mg，白色固体)，产率：63％
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.23(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)。
第二步
将化合物44-2(420mg，2.08mmol)溶解于甲苯中(15mL)，加入环戊基硼酸(308mg，2.70mmol)，三环己基磷(233mg，0.832mmol)，磷酸钾(1.32g，6.24mmol)，醋酸钯(93.4mg，0.416mmol)和水(2mL)。反应液在100℃和氮气保护下反应12小时。将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，用水(20mL x 2)洗，饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(100：1石油醚/丙酮，Rf＝0.3)得化合物50-3(50mg，无色油状物)，产率：10％
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，7.09(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.21-3.10(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.89-1.67(m，6H)。
第三步
将化合物44-3(50.0mg，0.212mmol)溶解于甲醇中(3mL)，在加入氢氧化锂(35.6mg，0.85mmol)和水(0.5mL)。反应液在40℃反应2小时。将反应液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(30mL)，加入1M盐酸溶液至pH＝3。有机相用饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物44-4(46mg，白色固体)。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.28(s，1H)，7.04(s，1H)，3.92(s，3H)，3.21-3.09(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)，1.89-1.64(m，6H)。
第四步
反应操作过程类似于实施例16的第一步，剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物44-5(36.0mg)，产率：38％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.19(s，1H)，5.23(d，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.78-3.70(m，4H)，3.31-3.16(m，3H)，3.09-3.03(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.12-2.04(m，2H)，1.91-1.73(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。
实施例45
Figure GDA0002138582990000791
第一步
将化合物45-1(2.00g，94.8mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在-78℃下滴加二(三甲基硅)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，11.4mL)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入溴丙酸乙酯(1.89g，10.4mmol)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。向反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物45-2(300mg，淡黄色油状物)。产率：10％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.36(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.57-2.53(m，2H)，2.21-2.18(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+311和313，实测值311和313。
第二步
将化合物45-2(300mg，0.964mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。向反应液中加入化合物45-3(186mg，1.06mmol)和四异丙氧基钛(548mg，1.93mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌1小时。然后向反应液冷却至室温，加入硼氢化钠(72.9mg，1.93mmol)和甲醇(10mL)。然后升温至60℃，反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)化合物45-4(150mg，黄色油状物)，产率：37％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，5.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.90-3.88(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.29-3.27(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.40-2.19(m，3H)，1.76-1.75(m，1H)，1.63-1.61(m，1H)，0.79(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+424和426，实测值424和426。
第三步
将化合物45-4(150mg，0.353mmol)溶于乙腈(5mL)中，向反应液中加入氰化锌(83.0mg，0.707mmol)，2-二环己基磷-2'，4'，7'-三异丙基联苯(34.9mg，0.0707mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(32.4mg，0.0353mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物45-5(100mg，淡黄色油状物)，产率：76％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，5.14(d，J＝7.2Hz，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.87-3.85(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.16-3.14(m，1H)，2.90-2.89(m，1H)，2.46-2.44(m，1H)，2.25-2.24(m，1H)，2.15-2.14(m，1H)，1.80-1.78(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
第四步
将化合物45-5(100mg，0.270mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(56.3mg，0.810mmol)和三乙胺(109mg，1.08mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物45-6(60.0mg，淡黄色固体)，产率：55％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.35(m，2H)，7.22-7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.92-3.91(m，1H)，3.70-3.68(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.76-2.74(m，1H)，2.27-2.19(m，2H)，1.72-1.70(m，1H)，1.59-1.56(m，1H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
第五步
将化合物45-7(33.6mg，0.164mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(40.2mg，0.297mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.0mg，0.297mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物45-6(60.0mg，0.149mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物45-8(25.0mg)，产率：36％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，5.12(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.96(m，1H)，4.83-4.82(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.51-3.49(m，2H)，3.20-3.19(m，1H)，2.94-2.93(m，1H)，2.23-2.21(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.82-1.81(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例46
Figure GDA0002138582990000811
Figure GDA0002138582990000821
第一步
将三氯化铝(57.0g，427mmol)加热至80℃，缓慢滴加46-1(25.0g，171mmol)，搅拌5分钟。向此反应液中滴加溴(32.0g，205mmol)，继续搅拌5分钟。反应液降至室温，倒入冰(200g)和浓盐酸(12M，50mL)的混合溶液，搅拌20分钟。反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(1：0石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得产品46-2(12.0g，淡黄色油状物)，产率31％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，3.04(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，2.18-2.23(m，2H)。第二步
将化合物46-2(10.0g，44.4mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)，溶液降温至-78℃。向此溶液中滴加二(三甲基硅)氨基锂(1M，44.4mL)的四氢呋喃溶液，反应液搅拌30分钟。溴乙酸乙酯(7.42g，44.4mmol)缓慢加入到反应液中，继续在此温度下搅拌两小时。反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(20：1-10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得产品46-3(6.00g，淡黄色油状物)，产率31％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10-3.18(m，1H)，2.94-3.03(m，1H)，2.89-2.93(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+311，313，实测值311，313。
第三步：
将化合物46-3(6.00g，19.3mmol)，化合物46-4(6.76g，38.6mmol)，四异丙氧基钛(10.9g，38.6mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)。反应液用氮气置换三次，升温至70℃，搅拌15小时。反应液降至25℃，分批加入硼氢化钠(1.46g，38.6mmol)，搅拌2小时。随后再升温至70℃，搅拌13小时。将反应液降至室温，倒入水中(30mL)，搅拌5分钟，有白色固体生成。过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL x3)洗涤。滤液合并，分层，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(10：1-3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得化合物46-5(700mg，淡黄色油状物)，产率4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，4.82(d，J＝6.4Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.52-3.44(m，2H)，3.03-2.96(m，1H)，2.78-2.72(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.22(d，J＝14.4Hz，1H)，1.76-1.66(m，2H)，0.85(s，9H)，0.01(d，J＝4.8Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+424，426，实测值424，426。
第四步
将化合物46-5(700mg，0.792mmol)，氰化锌(279mg，2.37mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36.2mg，39.5umol)，2-二环己基磷-2'，4'，6'-三异丙基联苯(37.7mg，79.1umol)溶于乙腈(10mL)，混合物用氮气置换三次，升温至90℃，搅拌15小时。反应液降至室温，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用水(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用柱层析纯化(10：1～3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得化合物46-6(210mg，淡黄色油状物)，产率63％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，4.87(d，J＝6.8Hz，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.54-3.47(m，2H)，2.94-2.83(m，3H)，2.78-2.67(m，2H)，2.29-2.18(m，1H)，1.75(q，J＝6.0Hz，2H)，0.84(s，9H)，0.01(d，J＝4.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
第五步
将化合物46-6(210mg，0.493mmol)溶于乙醇(10mL)，向溶液中依次加入盐酸羟胺(103mg，1.48mmol)，三乙胺(199mg，1.97mmol)。反应液升温至75℃，搅拌20小时。反应液降至室温，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用水(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用制备薄层色谱板纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.1)得化合物46-7(130mg，白色固体)，产率57％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.82(br.s，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.56-3.40(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.80-2.74(m，3H)，2.35-2.26(m，1H)，1.74-1.69(m，2H)，0.91(s，9H)，0.06(d，J＝4.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
第六步
将化合物3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(66.1mg，0.322mmol)，1-羟基苯并三唑(87.1mg，0.644mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.644mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应液用氮气置换三次，在20℃下搅30分钟后，加入化合物46-7(130mg，0.322mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应液继续搅拌30分钟后，升温至90℃并搅拌14小时。反应液减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用水(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用高效液相色谱(盐酸)纯化得化合物46-8(19.0mg)，产率13％。
1H NMR(400MHz，Methonal-d4)δ8.46-8.36(m，2H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，5.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.93(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.54-3.40(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，3.04-2.83(m，4H)，2.23-2.29(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例47
Figure GDA0002138582990000841
第一步
将化合物47-1(即为化合物1-11)(80.0mg，0.180mmol)和吡啶三氧化硫盐酸盐溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。反应液在50℃搅拌反应16小时。反应液直接减压浓缩。粗品经薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝8：1)分离纯化，得到化合物47-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),5.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.71-3.64(m,2H),3.27-3.11(m,3H),3.04–2..98(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.33–2.28(m,1H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+525，实测值525。
实施例48
Figure GDA0002138582990000851
第一步
将化合物48-1(500mg，3.42mmol)和异丙醇(247mg,4.11mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入氢氧化钾(384mg,6.84mmol)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液倒入水中(8mL)，乙酸乙酯萃取(8mL x 3)，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100：1到0：100)，得到化合物48-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),1.46(s,3H),1.45(s,3H)。
第二步
将化合物48-2(100mg，0.537mmol)溶于乙醇(5.0mL)，加入羟胺盐酸盐(56.0mg,0.806mmol)和碳酸氢钠(67.7mg，0.806mmol)。混合物在60℃下搅拌3小时。混合物浓缩，残余物加入到水中(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100：1到0：100)得到化合物48-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.82(brs,2H),4.71-4.69(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+220，实测值220。
第三步
将化合物48-4(2g,7.93mmol)溶于甲醇(15.0mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入三乙胺(5mL)和1，1'-双(二苯基磷)-二茂铁氯化钯(580mg，0.793mmol)。混合物在一氧化碳保护下80℃，15psi搅拌12小时。反应液加入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝8:1到0:1,乙酸乙酯：甲醇＝1:0到10:1)得到化合物48-5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.98(d,J＝7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.19-1.35(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.19-2.15(m,1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+232，实测值232。
第四步
将化合物48-5(300mg,1.30mmol)溶于四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)中，加入氢氧化锂(218mg,5.19mmol)。混合物在25℃，搅拌16小时。反应液浓缩，加入盐酸(2M)至pH＝2，有淡黄色固体析出，过滤，得到滤饼48-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),4.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),3.24-3.18(m,1H),3.07(dd,J＝4,18.4Hz,1H),,2.56-2.52(m,1H),1.99(dd,J＝5.6,22.8Hz,1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+218，实测值218。
第五步
将化合物48-3(50mg,0.228mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)，加入1-羟基苯并三唑(9.2mg,0.0684mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52.5mg,0.274mmol)和48-6(49.5mg,0.228mmol)，混合物在20℃下搅拌2小时。然后升温至80℃搅拌12小时。反应液加入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(8mL x 3)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经薄层色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物48-7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.49-3.39(m,2H),2.90-2.79(m,1H),2.37-3.31(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
第六步
将化合物48-7(56mg,0.140mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，在0℃下分批加入钠氢(11.2mg,0.280mmol,60％纯度)，在该温度下搅拌反应0.5小时。然后向反应液中加入化合物48-8(66.9mg,0.280mmol)，反应液在20℃下搅拌反应12小时。向反应液加入盐酸甲醇(2.0mL,4M)，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物48-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),5.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.95-4.90(m,2H),3.82-3.75(m,1H),3.63-3.56(m,3H),3.27-3.23(m,1H),3.16-3.10(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例49
Figure GDA0002138582990000871
第一步
将化合物49-1(5.00g，16.8mmol)溶于无水乙醇(300mL)中，在25℃下加入乙酸铵(13.0g，168mmol)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠(3.17g，50.5mmol)，反应液在80℃下搅拌反应12小时。向反应液加入水(300mL)，用乙酸乙酯(400mLx 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1乙酸乙酯/甲醇，Rf＝0.4)得到化合物49-2。
MS-ESI计算值[M+H]+252和254，实测值252和254。
.第二步
将化合物49-2(3.50g，5.55mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(3.64g，16.7mmol)和三乙胺(1.69g，16.7mmol)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。向反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到化合物49-3。M1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.67(m，0.5H)，7.53-7.51(m，0.5H)，7.40-7.37(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，5.39-5.37(m，0.5H)，5.31-5.29(m，0.5H)，3.53-3.40(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.57(s，9H)。
S-ESI计算值[M+H]+352和354，实测值352和354。
第三步
将化合物49-3(600mg，1.70mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，在0℃下慢慢滴加硼烷的二甲硫醚溶液(0.850mL，8.50mmol,10M)。反应液在70℃下搅拌反应12小时。然后慢慢滴加甲醇(50mL)到反应液中，反应液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到化合物49-4。MS-ESI计算值[M+H]+338和340，实测值338和340。
第四步
将化合物49-4(100mg，0.296mmol)溶于乙腈(5mL)中，向反应液中加入氰化锌(69.4mg，0.591mmol)，2-二环己基磷-2'，4'，7'-三异丙基联苯(14.1mg，0.0296mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(13.5mg，0.0148mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物49-5。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.98(m，0.5H)，7.81-7.79(m，0.5H)，7.54-7.51(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，5.35-5.33(m，0.5H)，5.30-5.26(m，0.5H)，3.54-3.42(m，1H)，3.38-3.24(m，4H)，3.00-2.95(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.58(s，9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+285，实测值285。
第五步
将化合物49-5(70.0mg，0.246mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(51.3mg，0.739mmol)和三乙胺(99.6mg，0.985mmol)，反应液在氮气保护下70℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到化合物49-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.48(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，5.08-5.06(m，1H)，4.73(s，2H)，3.78-3.76(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.44-3.42(m，1H)，2.97-2.90(m，3H)，2.71-2.65(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，0.84(s，9H)，0.02-0.00(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+318，实测值318。
第六步
将化合物49-7(49.8mg，0.243mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(59.6mg，0.441mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84.6mg，0.441mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。然后向反应液中加入化合物49-6(70.0mg，0.221mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物49-8。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.33(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.93-7.92(m，0.5H)，7.77-7.76(m，0.5H)，7.40-7.38(m，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，5.40-5.38(m，0.5H)，5.32-5.30(m，0.5H)，4.82-4.76(m，1H)，3.57-3.42(m，3H)，3.36-3.17(m，2H)，2.16-2.12(m，1H)，1.67-1.59(m，10H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+487，实测值487。
第七步
将化合物49-8(55.0mg，0.113mmol)溶于二氧六环(3mL)中。向反应液中加入盐酸二氧六环(4M，1mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物为49-9。
MS-ESI计算值[M+H]+387，实测值387。
第八步
将化合物49-9(20.0mg，0.0518mmol)溶于乙腈(3mL)中，向反应液中加入49-10(12.4mg，0.0518mmol)，碳酸钾(21.5mg，0.155mmol)和碘化钠(23.3mg，0.155mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌48小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物49-11。
MS-ESI计算值[M+H]+545，实测值545。
第九步
将化合物49-11(20.0mg，0.0367mmol)溶于二氧六环(3mL)中。向反应液中加入盐酸二氧六环(4M，1mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌10分钟。反应液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物49-12。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.47-8.43(m，2H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34-5.32(m，1H)，4.99-4.96(m，1H)，4.04-4.03(m，2H)，3.80-3.77(m，2H)，3.68-3.62(m，1H)，3.56-3.36(m，4H)，2.63-2.60(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+431，实测值431。
实施例50
Figure GDA0002138582990000901
Figure GDA0002138582990000911
第一步
将化合物50-1(2.00g，9.48mmol)溶解于乙醇(20.0mL)，加入硼氢化钠(466mg，12.3mmol)。反应液在20℃反应12小时。将反应液减压浓缩，剩余物溶解于二氯甲烷(40mL)，加入1M盐酸溶液(20mL)，水相有二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并的有机相，用饱和食盐水洗(30mLx，2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物50-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，5.35-5.27(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.91-2.76(m，1H)，2.60-2.44(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.87(s，1H)。
第二步
将化合物50-2(11.7g，54.9mmol)溶解于甲苯中(80mL)，加入对甲苯磺酸(1.04g，5.49mmol)。反应液在80℃和氮气保护下反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠(40mL x 2)洗，饱和食盐水洗(40mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(石油醚，Rf＝0.7)得化合物50-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.34(m，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.66-6.60(m，1H)，3.41(s，2H)。
第三步
将化合物50-3(3.90g，19.9mmol)溶解于二氯甲烷中(150mL)，在0℃加入碳酸氢钠(5.04g，59.9mmol)和间氯过氧苯甲酸(5.68g，27.9mmol)，慢慢加热到10℃在氮气保护下反应12小时。向反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液(40mL)，用饱和食盐水洗(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物50-4。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.42(m，2H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，4.33(d，J＝1.2Hz，1H)，4.16(t，J＝3.2Hz，1H)，3.25(d，J＝18.6Hz，1H)，2.94(dd，J＝3.2，18.6Hz，1H)。
第四步
将化合物50-4(3.80g，18.0mmol)溶解于乙醇中(150mL)，加入2-苄基乙醇胺(4.08g，27.0mmol)和水(5mL)。在60℃反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，用水(40mL x 2)，饱和食盐水洗(40mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(10：1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.7)得化合物50-5。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.22(m，6H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.29-4.26(m，1H)，4.06(d，J＝5.6Hz，1H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28-3.22(m，1H)，3.05-2.89(m，2H)，2.72-2.70(m，1H)。
第五步
将化合物50-5(1.00g，2.76mmol)溶解于二氯甲烷中(20mL)，加入三乙胺(418mg，4.14mmol)和二碳酸二叔丁酯(783mg，3.59mmol)。在25℃反应3小时。将反应液用水(15mL x2)，饱和食盐水洗(15mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得化合物50-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，6H)，7.08-7.06(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，4.94-4.66(m，1H)，4.65-4.47(m，2H)，3.87-3.22(m，6H)，2.78-2.74(m，1H)，1.46(s，3H)，1.35-1.08(m，6H)。
MS-ESI计算值[M+Na]+484和486，实测值484和486。
第六步
将化合物50-6(680mg，1.47mmol)溶解于四氢呋喃中(8mL)，加入4-硝基苯甲酸(294mg，1.76mmol)和三苯基磷(963mg，3.68mmol)。在0℃条件下，加入偶氮二甲酸二异丙酯(743mg，3.68mmol)的四氢呋喃溶液(2mL).在20℃和氮气保护下反应24小时。向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL x2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得化合物50-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(m，2H)，7.41-7.29(m，5H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，5.47-5.45(m，1H)，5.36-5.24(m，1H)，4.68-4.53(m，2H)，3.85-3.73(m，3H)，3.51-3.22(m，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+388和390实测值388和390。
第七步
将化合物50-7(650mg，1.67mmol)溶解于乙腈中(10mL)，加入氰化锌(588mg，5.01mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(305mg，0.334mmol)和2-二环己基磷-2'，4'，6'-三异丙基联苯(318mg，0.668mmol)。反应液在90℃和氮气保护下反应12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL x 2)洗，饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶色谱法(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得化合物50-8。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.30(m，6H)，5.46(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39-5.29(m，1H)，4.68-4.52(m，2H)，3.88-3.75(m，3H)，3.68-3.58(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+335，实测值335。
第八步
将化合物50-8(270mg，807umol)溶解于乙醇中(6mL)，加入盐酸羟胺(168mg，2.42mmol)和三乙胺(245mg，2.42mmol)。反应液在60℃和氮气保护下反应12小时。将反应液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用水(15mL x 2)洗，饱和食盐水洗(15mL x2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物50-9。
MS-ESI计算值[M+H]+368，实测值368。
第九步
将3-氰基-4-异丙基苯甲酸(150mg，0.734mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(3mL)，加入1-羟基苯并三唑(198mg，1.47mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(211mg，1.10mmol)。反应液在20℃搅拌1小时。加入化合物50-9(270mg，0.734mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，反应液在20℃搅拌1小时。然后在90℃和氮气保护下反应10小时。将反应液冷减压浓缩。剩余物用硅胶色谱法(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得化合物50-10。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，5.49-5.43(m，1H)，5.41-5.32(m，1H)，4.82-4.78(m，1H)，4.68-4.54(m，2H)，3.88-3.70(m，5H)，3.48-3.40(m，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+537，实测值537。
第十步
将化合物50-10(180mg，0.335mmol)溶解于三氟醋酸(5mL)，反应液在70℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩。剩余物溶解甲醇(4mL)中，加入碳酸钾(40mg)，于25℃搅拌1小时。然后加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL x 2)，饱和食盐水(20mL x 2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物50-11。
1H NMR：(400MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，5.43(s，2H)，4.99(s，2H)，3.81-3.50(m，5H)，1.38(d，J＝5.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+447，实测值447。
实施例51
Figure GDA0002138582990000941
第一步
将化合物51-1(1.2g,5.52mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)，加入1-羟基苯并三唑(1.49g,11.05mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.12g,11.05mmol)，三乙胺(1.12g,11.05mmol)和51-2(730.1mg,5.52mmol)。混合物在25℃下搅拌16小时。反应液加入水中(25mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝100到10:1)得到化合物51-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(brs,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(brs,1H),6.73(brs,1H),4.98(d,J＝7.6Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.53(s,9H)。
MS-ESI计算值[M+Na]+354，实测值354。
第二步
将化合物51-3(1.45g,4.38mmol)溶于甲醇(2mL)，加入盐酸甲醇(4M,10mL)。混合物在25℃下搅拌4小时。反应液直接浓缩得到化合物51-4。
MS-ESI计算值[M+Na]+254，实测值254。
第三步
将化合物51-4(0.6g,2.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入二异丙基乙胺(503mg,3.89mmol)和51-5(609mg,2.72mmol)。混合物在25℃下搅拌16小时。反应液加入水中(10mL)，二氯甲烷萃取(15mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经用乙酸乙酯(10mL)洗，过滤得到化合物51-6。
MS-ESI计算值[M+H]+419，实测值419。
第四步
将化合物51-6(100mg,0.240mmol)溶于乙腈(2mL)，加入二异丙基乙胺(77.2mg,0.597mmol)和对甲苯磺酰氯(54.7mg,0.287mmol)。混合物在60℃下搅拌16小时。反应液直接浓缩得粗品。粗品经用乙酸乙酯(8mL)洗，过滤得到化合物51-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.37-8.32(m,2H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.11-2.05(m,1H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
第五步
将化合物51-7(70.0mg,0.175mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，在0℃下分批加入钠氢(14.0mg,0.350mmol,60％纯度)，在该温度下搅拌反应0.5小时。然后向反应液中加入化合物51-8(83.6mg,0.350mmol)，反应液在20℃下搅拌反应12小时。向反应液加入盐酸甲醇(2.0mL,4M)，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物51-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),5.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.88-4.84(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.63-3.49(m,3H),3.28-3.21(m,1H),3.15-3.08(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例52
Figure GDA0002138582990000961
第一步
将化合物52-1(100mg,0.259mmol)溶于乙腈(6mL)，将溴乙酸甲酯(39.6mg,0.259mmol)，碳酸钾(107mg,0.776mmol)和碘化钠(116mg,0.776mmol)，混合物在90℃下搅拌16小时。反应液加入水中(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经薄层色谱法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物52-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz 1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.44(d,J＝7.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74-3.71(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.28-3.23(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.49(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
第二步
将化合物52-2(100mg,0.218mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)，加入氢氧化锂(36.6mg,0.872mmol).混合物在25℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物52-3。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.46(s,2H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),5.38(d,J＝7.6Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),4.41–4.37(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.51-3.50(m,2H),3.40-3.39(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例53
Figure GDA0002138582990000971
第一步
将化合物53-1(30.0g,0.078mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)，在50℃下加入53-2(10.0mg,0.078mmol)和钛酸四异丙酯(44.1mg,0.155mmol)，反应液搅拌一小时。然后加入醋酸硼氢化钠(32.9mg,0.155mmol)，反应液在80℃搅拌12小时。反应液加入水中(5mL)，乙酸乙酯萃取(8mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品53-3。
MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
第二步
将化合物53-3(38.0mg,0.076mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(1mL)，加入氢氧化锂(12.8mg,0.305mmol).混合物在60℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物53-4。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.48-8.43(m,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.29-3.27(m,1H),2.93-2.82(m,2H),2.69-2.67(m,1H),2.56-2.47(m,2H),2.42-2.35(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+485，实测值485。
实施例54
Figure GDA0002138582990000972
Figure GDA0002138582990000981
第一步
将54-1(300mg,1.32mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入N,N-二环己基甲胺(387mg,1.98mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(264.57mg,1.59mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。反应液加入水中(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物54-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.46(s,2H),3.68(d,J＝8.0Hz,2H),0.93(d,J＝8.0Hz,2H),0.01(s,9H)。
第二步
将54-3(50mg,0.109mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入54-2(46.8mg,0.131mmol),1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(8.0mg,0.011mmol)和碳酸铯(107mg,0.328mmol)，置换氮气三次，反应液在100℃搅拌16小时。反应液加入水中(8mL)，乙酸乙酯萃取(5mL x 3)，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，得到化合物54-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),5.37(s,2H),5.23(d,J＝7.2Hz,1H),3.91-3.76(m,4H),3.58-3.50(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.00-0.95(m,2H),0.94(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H),0.03-0.01(s,9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+607和609，实测值607和609。
第三步
将54-4(30.0mg,0.049mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入54-5(17.0mg,0.059mmol),1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(3.6mg,0.005mmol)和碳酸铯(48.3mg,0.148mmol)，置换氮气三次，反应液在100℃搅拌16小时。反应液加入水中(8mL)，乙酸乙酯萃取(5mL x 3)，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品54-6。
MS-ESI计算值[M+H]+574，实测值574。
第四步
将54-6(0.028g,0.049mmol)溶于二氧六环(2mL)，加入盐酸/二氧六环(2mL,4M)。反应液在60℃搅拌十分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物54-7。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.33-8.24(m,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.84-3.65(m,4H),3.25-3.11(m,3H),2.89-2.83(m,1H),2.46-2.42(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+444，实测值444。
实施例55
Figure GDA0002138582990000991
第一步
将化合物55-1(200mg，0.743mmol)溶于无水甲苯(3mL)中，加入55-2(153mg，1.49mmol)和一水合对甲苯磺酸(28.3mg，0.149mmol)。反应液在130℃下搅拌反应12小时，用分水器进行分水。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物55-3。MS-ESI计算值[M+H]+336和338，实测值336和338。
第二步
反应操作过程类似于实施例1的第四步，剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物55-4。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.84-3.82(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.90-2.87(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+283，实测值283。
第三步
反应操作过程类似于实施例1的第五步，剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到化合物55-5。MS-ESI计算值[M+H]+316，实测值316。
第四步
反应操作过程类似于实施例1的第六步，剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物55-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76-4.72(m，1H)，4.18-4.15(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.78-3.77(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.01-2.97(m，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.98(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+485，实测值485。
第五步
将化合物55-7(40.0mg，0.0823mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中。向反应液中加入三乙基硅氢(24.0mg，0.206mmol)，然后在-78℃下慢慢滴加四氯化钛(39.2mg，0.206mmol)。反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物55-8。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.49-8.44(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，5.23(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95-4.93(m，1H)，4.58-4.56(m，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.61-3.59(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.90-2.83(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.69(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+487，实测值487。
实施例56
Figure GDA0002138582990001011
第一步
反应操作过程类似于实施例55的第一步，剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物56-3。MS-ESI计算值[M+H]+308和309，实测值308和309。
第二步
反应操作过程类似于实施例1的第四步，剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物56-4。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(m，2H)，7.39(t，J＝15.6Hz，1H)，4.32-4.29(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.96-2.80(m，3H)，2.33-2.26(m，1H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+255，实测值255。
第三步
反应操作过程类似于实施例1的第五步，剩余物用制备TLC板分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到化合物56-5。MS-ESI计算值[M+H]+288，实测值288。
第四步
反应操作过程类似于实施例1的第六步，剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物56-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.28-8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74-4.73(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.83-2.79(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+457，实测值457。
第五步
反应操作过程类似于实施例55的第五步，剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物56-8。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.48-8.43(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，5.20(d，J＝7.2Hz，1H)，5.00-4.95(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.77-3.71(m，3H)，3.27-3.25(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实验例1
测试方法：
一.细胞处理
1.按照标准程序将PathHunter细胞株解冻；
2.将细胞接种在20微升的384孔的微孔板，37度下温育适当时间
二.激动剂
1.对于激动剂测定，细胞与待测样品培养以诱导反应进行；
2.待测储存液已5倍稀释到缓冲液；
3.5微升的5倍稀释液加入到细胞中，37度下温育90-180分钟。溶媒浓度为1％。
三.信号检测
1.单次加入12.5微升或15微升50％。体积比的PathHunter检测试剂，然后室温温育1小时，生成检测信号；
2.用PerkinElmer EnvisionTM仪器读取微板，进行化学发光信号检测。
四.数据分析
1.使用CBIS数据分析套件进行化合物活性分析；
2.计算公式：
％。活性＝100％。x(平均测试样品RLU-平均溶媒RLU)/(平均最大对照配体-平均溶媒RLU)实验结果如表1所示：
表1 S1P1受体激动活性测试结果
Figure GDA0002138582990001031
Figure GDA0002138582990001041
注：100nM＜“+”；10nM≦“++”＜100nM；“+++”＜10nM
结论：本发明化合物具有显著甚至意料不到的S1P1受体激动活性。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表2 药代动力学测试结果
Figure GDA0002138582990001051
结论：本发明化合物较Ozanimod可以显著提高大鼠药代动力学单项或部分指标。

Claims (44)

1.式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003535576060000011
其中，
X选自CH；
m选自：0、1或2；
n选自1或2；
D选自：-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-CH2-；
R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L选自：-(CRR)1-3-、-O-(CRR)0-3-；
环A选自5元杂芳基，所述5元杂芳基中的“杂”表示杂原子，选自N、O和S；
环B选自：苯基、5～9元杂芳基，所述5～9元杂芳基中的“杂”表示杂原子，选自N、O和S；
R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
Figure FDA0003535576060000012
或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
R1、R2、R3、R4和R中，所述C1-6杂烷基、5～6元杂芳基和3～6元杂环烷基的“杂”表示杂原子或杂原子团；且所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003535576060000021
其中，
X选自CH；
m、n分别独立地选自1或2；
R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基或C1-6杂烷基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L选自：-(CRR)1-3-、-O-(CRR)0-3-；
环A选自5元杂芳基，所述5元杂芳基中的“杂”表示杂原子，选自N、O和S；
环B选自：苯基、5～9元杂芳基，所述5～9元杂芳基中的“杂”表示杂原子，选自N、O和S；
R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
R1、R2、R3、R4和R中，所述C1-6杂烷基、5～6元杂芳基和3～6元杂环烷基的“杂”表示杂原子或杂原子团，且所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-。
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、
Figure FDA0003535576060000031
Figure FDA0003535576060000032
5.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C(＝O)-C1-3烷基-。
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0003535576060000033
Figure FDA0003535576060000034
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自：
Figure FDA0003535576060000041
Figure FDA0003535576060000042
8.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自-(CH2)1-3-、-O-(CH2)0-3-。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-。
10.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0003535576060000043
Figure FDA0003535576060000044
11.根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自：
Figure FDA0003535576060000045
12.根据权利要求9或11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4-L-选自：
Figure FDA0003535576060000046
13.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、苯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基。
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure FDA0003535576060000051
Figure FDA0003535576060000052
15.根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure FDA0003535576060000053
Figure FDA0003535576060000054
16.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基。
17.根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
Figure FDA0003535576060000055
18.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：苯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、1,2,3-三唑基。
19.根据权利要求18所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：
Figure FDA0003535576060000061
Figure FDA0003535576060000062
20.根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003535576060000063
选自：
Figure FDA0003535576060000064
Figure FDA0003535576060000065
21.根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003535576060000071
选自：
Figure FDA0003535576060000072
22.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
Figure FDA0003535576060000073
或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-2烷基)氨基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-。
23.根据权利要求22所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、Et、CF3、
Figure FDA0003535576060000074
Figure FDA0003535576060000075
24.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C(＝O)-C1-3烷基-、C3-6环烷基。
25.根据权利要求24所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0003535576060000076
Figure FDA0003535576060000077
26.根据权利要求25所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自：
Figure FDA0003535576060000081
Figure FDA0003535576060000082
27.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自-(CH2)1-3-、-O-(CH2)0-3-。
28.根据权利要求27所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-。
29.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0003535576060000083
Figure FDA0003535576060000084
30.根据权利要求29所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自：
Figure FDA0003535576060000085
31.根据权利要求28或30所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4-L-选自：
Figure FDA0003535576060000086
32.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、苯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基。
33.根据权利要求32所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4-L-，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure FDA0003535576060000091
Figure FDA0003535576060000092
34.根据权利要求33所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure FDA0003535576060000093
Figure FDA0003535576060000094
35.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基。
36.根据权利要求35所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
Figure FDA0003535576060000095
Figure FDA0003535576060000096
37.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：苯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氢[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、1,2,3-三唑基。
38.根据权利要求37所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：
Figure FDA0003535576060000101
Figure FDA0003535576060000102
39.根据权利要求38所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003535576060000103
选自：
Figure FDA0003535576060000104
Figure FDA0003535576060000105
Figure FDA0003535576060000111
40.根据权利要求1、22或23任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003535576060000112
选自：
Figure FDA0003535576060000113
Figure FDA0003535576060000114
41.根据权利要求1～15、21～34任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003535576060000115
其中，
R1、R2、R3如权利要求1～15、21～34所定义。
42.根据权利要求41所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003535576060000121
其中，
R1、R2、R3如权利要求1～15、21～34所定义。
43.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003535576060000122
Figure FDA0003535576060000131
Figure FDA0003535576060000141
Figure FDA0003535576060000151
Figure FDA0003535576060000161
44.根据权利要求43所述化合物或其药学上接受的盐，其选自：
Figure FDA0003535576060000162
Figure FDA0003535576060000171
Figure FDA0003535576060000181
Figure FDA0003535576060000191
Figure FDA0003535576060000201
Figure FDA0003535576060000211
Figure FDA0003535576060000221
Figure FDA0003535576060000231
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