CN103380112A - 作为s1p受体调节剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖吲哚衍生物，其制备方法，包括其的药物组合物以及其作为药物，作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂的用途。

Description

作为S1P受体调节剂的吲哚衍生物
相关申请案
本申请要求2010年11月24日提交的美国临时申请61/416,958的权益，上述申请以引用全文的方式并入文中。
技术领域
本发明涉及新颖吲哚衍生物，其制备方法，包括其的药物组合物以及其作为药物，作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂的用途。本发明特定地涉及这些化合物和其药物组合物用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体调节相关的疾病的用途。
发明背景
相对高浓度的鞘氨醇-1-磷酸酯储存在人血小板中，此缺乏负责其分解代谢的酶，在生理刺激(例如，生长因子、细胞因子、以及受体激动剂和抗原)活化后，释放到血液中。也可在血小板聚集和血栓症中发挥关键作用，并可使心血管病恶化。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物利于动脉粥样化形成。例如，最近有建议指出鞘氨醇-1-磷酸酯，和其它血溶性脂类(例如，溶血神经鞘氨脂和溶血硫苷脂)通过血管内皮来刺激有效抗动脉粥样硬化的信号转导分子一氧化氮的产生以在临床上有利于HDL。此外，和溶血磷脂酸一样，其是特定类型癌症的标记物，证实到其在细胞分裂或增殖中的作用可影响到癌症发展。当前主题正受到医学研究人员的倍加关注，对鞘氨醇-1-磷酸酯代谢的介入性治疗的可能性正在积极研究中。
发明概要
已发现一组身为有效的选择性鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂的新颖吲哚衍生物。因此，文中所述的化合物用于治疗多种与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的疾病。如文中所用，术语“调节剂”包括但不限于:受体激动剂、拮抗剂、反激动剂、反拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
在一个实施方案，本发明描述式I化合物，其具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性。因此，根据本发明的化合物用于医学，例如用于治疗患有通过S1P调节而缓解的疾病和症状的患者。
在一个方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600021
式I
其中：
K是芳基或包括1至2个N、O或S原子的杂芳基，未被取代或被1、2或3个选自但不限于以下的取代基取代:卤素、烷氧基、烷基、氨基、酯、羧酸、酰胺、醚、羟基或环烷基部分;
X相同或独立地为C或N;
B相同或独立地为C1-4烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、烷氧基、氨基、酯、羧酸、酰胺、醚、环烷基部分、C(1-6)烯基直链或支链烃、C(3-6)饱和或不饱和环状烃、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、烷氨基或氨羰基;
D相同或独立地为C1-4烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、烷氧基、氨基、酯、羧酸、酰胺、醚、环烷基部分、C(1-6)烯基直链或支链烃、C(3-6)饱和或不饱和环状烃、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、烷氨基或氨羰基;
m为1、2、3、4或5;
n为1、2、3、4或5;
L为以下结构式中一种：
Figure BDA00003547674600031
Q为以下结构式中一种：
Figure BDA00003547674600041
R3为C1-3烷基;
R4为H或F；
R5为H或甲基;
R6为H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、烷氧基、羟基、氨烷基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环;
R8是H、C1-10烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、烷氧基、羟基、氨烷基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环。
在另一个方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
K是芳基，未被取代或被1、2或3个选自但不限于以下的取代基取代:卤素、烷氧基、烷基、氨基、羧酸或羟基;
X是C;
B相同或独立地是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸;
m是1或2;
n是1；
Figure BDA00003547674600051
Q是以下结构式中一种：
R3是C1-3烷基;
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、具有1至10个碳的烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、具有1至10个碳的烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
K是芳基，未被取代或被1、2或3个选自但不限于以下的取代基取代:卤素、烷氧基、烷基、氨基、羧酸或羟基;
X是C;
B相同或独立地是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸;
m是1或2;
n是1;
L是
Figure BDA00003547674600071
Q是以下结构式中一种：
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
K是芳基，未被取代或被1、2或3个选自但不限于以下的取代基取代:卤素、烷氧基、烷基、氨基、羧酸或羟基;
X是C;
B相同或独立地是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸;
m是1或2;
n是1;
L是
Figure BDA00003547674600081
Q是以下结构式中一种：
Figure BDA00003547674600082
R3是C1-3烷基；
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸;
L是
Figure BDA00003547674600092
Q是以下结构式中一种：
Figure BDA00003547674600101
R3是C1-3烷基;
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600111
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基；
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸；
L是
Q是以下结构式中一种：
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600121
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸;
L是
Figure BDA00003547674600122
Q是
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600131
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸;
L是
Q是
Figure BDA00003547674600133
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600141
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸;
L是
Figure BDA00003547674600142
Q是以下结构式中一种：
Figure BDA00003547674600151
R3是C1-3烷基;
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600161
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基；
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸；
L是
Figure BDA00003547674600162
Q是
Figure BDA00003547674600163
R5是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600171
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸;
L是
Figure BDA00003547674600172
Q是
R3是C1-3烷基;
R5是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸;
L是
Figure BDA00003547674600182
Q是
Figure BDA00003547674600183
R5是H或甲基；
R6是H或甲基；
p是1、2、3或4；
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
在另一个方面中，本发明提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子以及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003547674600191
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸;
L是
Figure BDA00003547674600192
Q是
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
如文中所用，术语“烷基”指具有直链或支链部分或其组合并包括1-10个碳原子的饱和单价烃部分。烷基中一个亚甲基(-CH2-)可被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、磷酸酯或二价(C3-6环烷基)替代。烷基部分可任选被卤素原子、羟基、环烷基、氨基、杂环基、羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团取代。
如文中所用，术语“环烷基”指具有3至8个碳原子的单价或二价基团，衍生自饱和环状烃。环烷基可任选被C1-3烷基或卤素原子取代。
如文中所用，术语“卤素”指氯、溴、氟、碘原子。
如文中所用，术语“杂环”指3至10元环，其包括插入碳环结构的选自O或N或S的至少一种杂原子或其至少两种的组合。杂环可为单环或多环。杂环可为饱和或不饱和。杂环可插入C＝O，S杂原子可被氧化。杂环部分可任选被羟基、C1-3烷基或卤素原子取代。
如文中所用，将术语“芳基”定义成包括移除一个氢的衍生自由包括6至10个碳原子的环组成的芳香族烃的有机部分。芳基可任选被卤素原子、羟基、环烷基、氨基、杂环基、羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团取代。芳基可为单环或多环。
如文中所用，术语“甲氧基”表示式“-OCH3”基团。
如文中所用，术语“三氟甲基”表示式“-CF3”基团。
如文中所用，术语“氨基”指式“-NH2”基团。
如文中所用，术语“烷氧基”指式“-OC1-10烷基”基团。
如文中所用，术语“羟基”指式“-OH”基团。
如文中所用，术语“羰基”指式“-C＝O”基团。
如文中所用，术语“羧基”指式“-C(O)O-”基团。
如文中所用，术语“氰基”或“腈”指式“-CN”基团。
如文中所用，术语“醛”指式“-C(O)H”基团。
如文中所用，术语“硫酸酯”指式“-SO2”基团。
如文中所用，术语“磺酰基”指式“-O-S(O)2-O-”基团。
如文中所用，术语“羧酸”指式“-C(O)OH”基团。
如文中所用，术语“亚砜”指式“-S=O”基团。
如文中所用，术语“膦酸”指式“-P(O)(OH)2”基团。
如文中所用，术语“磷酸”指式“-(O)P(O)(OH)2”基团。
如文中所用，术语“磺酸”指式“-S(O)2OH”基团。
如文中所用，术语“氨烷基”指式“-NH(C1-6烷基)”或“-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)”基团。
本发明的一些化合物是:
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-{4-[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}吖丁啶-3-羧酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-苄基-3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吲哚;
3-({4-[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)丙酸；
1-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}吖丁啶-3-羧酸；
3-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺;
1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吲哚;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)丙酸;
3-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
5-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)戊酸。
术语“药学上可接受的盐”指保留以上所确认的化合物的所需生物活性并表现出最小或不表现非所需的毒效的盐或络合物。根据本发明，“药学上可接受的盐”包括具有治疗活性的可形成式I或式II化合物的无毒碱性或酸性盐形式。
以游离碱形式的式I或式II化合物的酸加成盐形式可通过利用适宜酸处理游离碱来获得，适宜酸例如无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等;或有机酸，例如，乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.HeinrichStahal&Camille G.Wermuth(Eds)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。
式I或式II化合物以及其盐可以溶剂化物形式，其包括在本发明范围内。这些溶剂化物包括，例如，水合物、醇化物等。
对于本发明，关于化合物的引述包括每个以它可能的同分异构形式的化合物和其混合物，除非特定地指出具体的同分异构形式。
根据本发明的化合物可以不同的多形形式存在。虽然上式未明确指出，但这些形式包括在本发明范围内。
本发明化合物用于治疗或防治其中一个组分可能涉及鞘氨醇-1-磷酸酯受体的病症。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其在药学上可接受的载体中包括至少一种本发明化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的病症的方法。这些方法可(例如)通过将包括治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物施用给所需受试者来进行。
这些化合物适用于治疗患有通过S1P调节有所缓解的病症和疾病的哺乳动物(包括人类)。
S1P调节剂的疗效：
眼部疾病:湿性和干性与年龄相关的黄斑退化、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、眼睛后方炎症性纤维症预防、多种眼部炎症，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、和视网膜脉管炎;
全身血管屏障相关疾病:多种炎症，包括急性肺损伤、其预防、脓毒症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿、和通气所致肺损伤;
自体免疫性疾病和免疫抑制:类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎、和器官移植;
过敏症和其它炎症:荨麻疹、支气管哮喘、和其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病;
心脏功能:心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗、和缺血/再灌注损伤;
伤口愈合:皮肤整容手术伤口的无痕愈合、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔损伤、多种机械性损伤、热损伤和烫伤、光老化和皮肤老化的预防和治疗、和辐射所引起损伤的预防;
骨生成:骨质疏松症和多种骨折(包括髋和踝)的治疗;
镇痛作用:内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、神经性疼痛;
抗纤维化:眼、心脏、肝和肺纤维化、增生性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术源性眼角膜、结膜和tenon纤维化;
疼痛和抗炎作用:剧痛、慢性疼痛突然加剧、肌肉骨骼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、粘液囊炎、神经性疼痛;
CNS神经元损伤:阿尔茨海默病、与年龄相关的神经元损伤;
器官移植:肾、角膜、心脏和脂肪组织移植。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的病症的方法。这些方法可(例如)通过将治疗有效量的本发明的至少一种化合物，或其任何组合，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形和单独异构体、对映体、和非对映异构体施用给所需受试者者来进行。
本发明涉及式I或式II化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗以下疾病的药物品的用途:
眼部疾病:湿性和干性与年龄相关的黄斑退化、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、眼睛后方炎症性纤维症预防、多种眼部炎症，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、和视网膜脉管炎;
全身血管屏障相关疾病:多种炎症，包括急性肺损伤、其预防、脓毒症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿、和通气所致肺损伤;
自体免疫性疾病和免疫抑制:类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎、和器官移植;
过敏症和其它炎症:荨麻疹、支气管哮喘、和其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病;
心脏功能:心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗、和缺血/再灌注损伤;
伤口愈合:皮肤整容手术伤口的无痕愈合、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔损伤、多种机械性损伤、热损伤和烫伤、光老化和皮肤老化的预防和治疗、和辐射所引起损伤的预防;
骨生成:骨质疏松症和多种骨折(包括髋和踝)的治疗;
镇痛作用:内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、神经性疼痛;
抗纤维化:眼、心肌、肝和肺纤维化、增生性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术源性眼角膜、结膜和tenon纤维化;
疼痛和抗炎作用:剧痛、慢性疼痛突然加剧、肌肉骨骼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、粘液囊炎、神经性疼痛;
CNS神经元损伤:阿尔茨海默病、与年龄相关的神经元损伤;
器官移植:肾、角膜、心脏和脂肪组织移植。
在任一种情况下要施用的化合物的实际量将由医生根据相关情况确定，例如，病症严重程度、患者年龄和体重、患者身体状况、病症起因、和投药途径。
患者可口服任何可接受形式的化合物，例如，药片、液体、胶囊、粉末等，或需要或必要时，采用其它途径，尤其在患者作呕时。其它途径包括，但不限于，经皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛局部、眼睛背面、肌内、静脉内、和直肠内投药方式。另外，可将制剂设计成在一段给定时间内缓释活性化合物，或在治疗期间，小心地控制在指定时间所释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其在药学上可接受载体中包括至少一种本发明化合物。短语“药学上可接受”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散液、胶团、脂质体等形式使用，其中所得组合物包括作为活性成分的一种或多种本发明化合物和适于肠或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。本发明化合物可与(例如)用于药片、小丸、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和适于使用的任何其它形式的常见非毒性药学上可接受的载体组合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中长链甘油三酯、葡聚糖、以及适用于制造固体、半固体、或液体形式的制剂的其它载体。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。药物组合物中所包含的本发明化合物量足以在过程或疾病状态下发挥所需效果。
包括本发明化合物的药物组合物可采用适于口服的形式，例如，药片、片剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。口服用组合物可根据制造药物组合物的技术中已知的任意方法制备，这些组合物可包括选自以下的一种或多种制剂:甜味剂，例如，蔗糖、乳糖、或糖精，调味剂，例如，薄荷、冬绿或樱桃油，着色剂和防腐剂以得到药物上优美并味佳的制剂。包括本发明化合物和无毒性药学上可接受的赋形剂的混合物的药片也可通过已知方法制备。所用赋形剂可为，例如，(1)惰性稀释剂，例如，碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;(2)成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉或褐藻酸;(3)粘合剂，例如，黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和(4)润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。药片可未包覆或可通过已知技术包覆以延缓在胃肠道内崩解和吸收，进而在更长时间内缓释。例如，可使用延时材料，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情况中，口服用制剂可采用硬明胶胶囊形式，其中使本发明化合物与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土。也可采用软明胶胶囊形式，其中使本发明化合物与水或油介质混合，所述油介质例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
药物组合物可采用无菌可注射悬浮液形式。此悬浮液可根据已知方法调配，利用适宜的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌可注射制剂也可为在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，1，3-丁二醇溶液。常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然植物油，如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成的脂肪媒介物，如油酸乙酯等。如需要，可掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明化合物也可采用栓剂形式以经直肠投放药物。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂混合制得，所述赋形剂例如，可可脂、聚乙二醇的合成甘油酯，其在常温下呈固态，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
因为单独受试者的症状严重程度不同，而每个药物具有其独特的治疗特性，所以针对每个受试者所采用的精确投药方式和剂量要由医生来进行判断。
文中所述的化合物和药物组合物用作哺乳动物(包括人类)的药物品以治疗疾病和或缓解病症，所述疾病或病症对鞘氨醇-1-磷酸酯受体的激动剂或功能性拮抗剂治疗产生应答。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的疾病的方法。这些方法可(例如)通过将包括治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物施用给所需受试者来进行。如文中所用，术语“治疗有效量”意指引诱出所需受试者生物或医学反应的药物组合物量，此由研究者、兽医、医师或其它临床医生探索。在一些实施方案中，所需受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。
本发明也涉及制备式II化合物的方法。
根据本发明的式II化合物可以与有机合成化学的技术人员所了解的常见方法类似的方式制备。
在基本方案和实施例中使用以下缩写：
Figure BDA00003547674600291
制备式II化合物的基本方案，其中
Figure BDA00003547674600302
而
Figure BDA00003547674600303
Figure BDA00003547674600311
制备式II化合物的基本方案，其中
Figure BDA00003547674600312
而
Figure BDA00003547674600313
制备式II化合物的基本方案，其中
Figure BDA00003547674600322
而
Figure BDA00003547674600323
制备式II化合物的基本方案，其中
而
Figure BDA00003547674600326
制备式II化合物的基本方案，其中
Figure BDA00003547674600332
而
Figure BDA00003547674600333
Figure BDA00003547674600334
制备式II化合物的基本方案，其中
Figure BDA00003547674600341
而
Figure BDA00003547674600342
Figure BDA00003547674600343
具体实施方式
应了解，以上概要和以下具体实施方式仅具有示例性和阐述性，而不限制本发明。如文中所用，单数包括复数，除非另外指出。
技术人员应了解本发明的一些化合物可包括一个或多个不对称中心，以使化合物可以对映体和非对映体形式存在。除非另外指出，否则本发明范围包括所有对映体、非对映异构体和外消旋混合物。本发明的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，文中所述的化合物的这些药学上可接受的盐也在本发明范围内。
本发明包括所有药学上可接受的富含同位素的化合物。本发明的任意化合物可包括一种或多种富含或不同于自然比例的同位素原子，例如，氘2H(或D)替代氕1H(或H)，或使用富含13C的材料替代12C等。类似取代可用于N、O和S。同位素可辅助本发明的分析和治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(速率)而增加体内半衰期。这些化合物可按照富含同位素的试剂使用所述的制备而加以制备。
以下实施例仅用于阐述而无意并不应视为以任何方式限制本发明。技术人员了解可在不超出本发明主旨或范围下，对以下实施例做出改变和修饰。
技术人员应了解，单独的同分异构形式可通过常用方式分离其混合物制得。例如，在非对映异构异构体情况中，可使用色谱分离。
实施例中提及的化合物的IUPAC名称是利用ACD版8生成，实施例中所用的中间体和试剂名称是利用软件生成，例如Chem BioDraw Ultra版12.0或MDL ISIS Draw 2.5SP1的Auto Nom 2000。
除非实施例中另外指出，否则化合物是利用NMR光谱表征，NMR光谱是通过300或600MHz Varian记录并在室温下获得。化学位移以ppm给出，以内标三甲基硅烷基或残留溶剂信号为参照。
合成未被阐述的所有试剂、溶剂、催化剂购自化学供应商，例如，Sigma Aldrich，Fluka，Bio-Blocks，Ryan Scientific，Syn Chem，Chem-Impex，Aces Pharma，但是，一些已知的中间体按照已知步骤屋内制造，其CAS登记号[CAS#]有提及到。
通常，本发明化合物是通过快速柱色谱法纯化，利用甲醇/二氯甲烷的梯度溶剂系统，除非另外说明。
以下合成方案阐述了本发明化合物如何制备。技术人员通常可修饰和/或改变以下方案以合成任意的本发明式II化合物。
实施例1
中间体1
1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯
Figure BDA00003547674600361
将碳酸铯(10.3g，31.7mmol)加入5-甲基-1H-吲哚-3-甲基羧酸酯(CAS 227960-12-5)(3g，10.58mmol)的CH3CN(60mL)溶液中，使悬浮液在回流温度下搅拌2小时。然后，使混合物在50℃下冷却，缓慢添加4-(氯甲基)-1，2-二甲基苯(2.7g，17.5mmol)。使反应混合物在回流温度下搅拌1小时。使反应冷却到室温，过滤以除去碳酸铯，浓缩得到中间体1(4.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ:7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.01-7.13(m，2H)，6.84-6.97(m，2H)，5.22(s，2H)，3.90(s，3H)，2.47(s，3H)，2.21(d，6H)。
实施例2
中间体2
1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA00003547674600362
在室温下，将氢氧化钠溶液(3N，15mL)加入中间体1(3g，9.77mmol)的45mL THF/MeOH(1.5:0.5)溶液中。在80℃下搅拌16小时后，使混合物冷却到室温并使溶剂蒸发。在0℃下，利用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，利用3N HCl(aq.)酸化。然后。利用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，利用盐水(1×100mL)冲洗，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到无色的粗制固体。利用EtOAc和己烷进行MPLC纯化得到呈白色固体的中间体2(2.6g，90%得率)。
1H NMR (300MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),6.84-7.00(m,2H),5.24(s,2H),2.48(s,3H),2.22(d,6H)。
实施例3
中间体3
(4-(5-(1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
Figure BDA00003547674600371
在室温下，将EDCI(768mg，4mmol)加入中间体2(1.1g，3.7mmol)的DMF(l5mL)溶液中。使混合物在室温下搅拌30分钟，然后，在室温下，将(2)-N′-羟基-4-(羟甲基)苯甲脒(CAS 1233243-49-6)(676mg，4mmol)加入反应混合物中。使混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80。C下搅拌2小时。然后，使反应冷却到室温，减压下移除大部分DMF，利用EtOAc稀释残余物，用0.5N HCl淬灭。然后，利用EtOAc(3X5OmL)萃取混合物，利用NaHCO3(aq.)、盐水(1X100mL)冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到粗产物。利用EtOAc和己烷进行MPLC纯化得到中间体3(726mg，47%得率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.15-8.24(m,3H),7.98(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.08-7.19(m,2H),6.89-7.03(m,2H),5.30(s,2H),4.79(s,2H),2.54(s,3H),2.23(d,J=5.9Hz,6H)。
实施例4
中间体4
4-(5-(1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛
Figure BDA00003547674600381
将分子筛(100mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(170mg，1.45mmol)和四丙基高钉酸铵(15mg，0.03mmol)加入中间体3(300mg，0.73mmol)溶液中。室温下搅拌45分钟后，使反应混合物过滤以移除四丙基高钉酸铵，浓缩，利用EtOAc和己烷进行MPLC纯化得到中间体4(200mg，92%得率)。1H NMR(CDCl3)δ：10.11(s，1H)，8.39(d，J=8.2Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.92-8.07(m，3H)，7.31(d，J=8.5Hz，1H)，7.07-7.20(m，2H)，6.87-7.04(m，1H)，5.31(s，2H)，2.56(s，3H)，2.23(d，6H)。
实施例5
中间体5
(4-(5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
Figure BDA00003547674600382
在室温下，将CDI(778mg，4.3mmol)加入1H-吲哚-3-羧酸、1-(苯基甲基)(CAS 27018-76-4)(1.0g，4mmol)的DMF(10mL)溶液中。在室温下，将混合物搅拌30分钟，然后，在室温下，将(Z)-N′-羟基-4-(羟甲基)苯甲脒(CAS 1233243-49-6)(664mg，4mmo1)加入反应混合物中。使混合物在室温下搅拌16小时。室温下搅拌16小时后，将反应混合物转移到微波小瓶中并在150℃下加热20分钟。减压下移除溶剂，得到粗产物。利用EtOAc和己烷进行MPLC纯化得到中间体5(700mg，46%得率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.40(d，J=7.6Hz，1H)，8.17(d，J=8.2Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.49(d，J=8.2Hz，2H)，7.24-7.41(m，3H)，7.13-7.24(m，2H)，5.40(s，2H)，4.77(s，2H)。
实施例6
中间体6
4-(5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛
将分子筛(200mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(614mg，5.25mmol)和四丙基高钉酸铵(20mg)加入中间体5(700mg，1.83mmol)溶液中。在室温下搅拌40分钟后，过滤移除四丙基高钉酸铵，浓缩，利用EtOAc和己烷进行MPLC纯化得到中间体6(360mg，52%得率)。
1H NMR(300MHz，CDC13)6:10.11(s，IH)，8.31-8.48(m，3H)，7.98-8.10(m，3H)，7.29-7.45(m，3H)，7.16-7.28(m，2H)，5.43(s，
实施例7
中间体7
1-苄基-N-(4-(羟甲基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA00003547674600401
在室温下，将草酰氯(0.950mg，7.5mmol)加入1H-吲哚-3-羧酸、1-(苯基甲基)-(CAS 27018-76-4)(1.0g，3.7mmol)的DCM(10mL)溶液中，然后添加DMF(3滴)。减压下移除溶剂，得到粗产物。陆续将(4-氨苯基)甲醇(0.478mg，3.8mmol)、三乙胺(0.98ml，7.0mmol)加入粗产物的DCM(10mL)中。使反应混合物在室温下搅拌过夜。利用水使反应混合物淬灭，并在DCM中萃取。分离出有机屋，通过硫酸镁干燥，过滤溶液。减压下蒸发过滤液得到粗产物，利用DCM:MeOH进行柱(MPLC)纯化得到中间体7(550mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ:8.48(s，1H)，8.51-8.62(m，2H)，7.24-7.33(m，7H)，7.82(d，J=8.1Hz，2H)，8.95(d，J=8.1Hz，2H)，5.41(s，2H)，4.61(s，2H)。
实施例8
中间体8
1-苄基-N-(4-甲酰基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA00003547674600402
将NMO(400mg)加入含中间体7的乙腈(10mL)溶液中，然后添加催化量的TPAP(30mg)。使反应物在室温下搅拌2小时。利用DCM:MeOH使粗产物进行柱(MPLC)纯化得到中间体8(505mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ:9.86(s，1H)，8.48(s，1H)，8.51-8.62(m，2H)，7.24-7.33(m，7H)，7.82(d，J=8.1Hz，2H)，8.95(d，J=8.1Hz，2H)，5.41(s，2H)。
实施例9
中间体9
1-(3，4-二甲基苄基)-N-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA00003547674600411
在室温下，将草酰氯(0.860mg，6.8mmol)加入中间体2(1.0g，3.4mmol)的DCM(10mL)溶液中，然后添加DMF(3滴)。减压下移除溶剂得到粗产物。陆续将(4-氨苯基)甲醇(0.479mg，3.9mmo1)，三乙胺(0.97m1，7.0mmol)加入粗产物(1.0g，3.5mmol)的DCM(10mL)中。使反应混合物在室温下搅拌过夜。利用水使反应淬灭，在CH2C12中萃取。分离出有机层，通过硫酸镁干燥，使溶液过滤。减压下蒸发滤液得到粗产物，利用CH2Cl2:MeOH进行柱(MPLC)纯化，得到中间体9(600mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ:8.43(s，1H)，8.56-8.68(m，2H)，7.24-7.33(m，4H)，7.72(d，J=8.1Hz，2H)，8.72(d，J=8.1Hz，2H)，5.51(s，2H)，4.69(s，2H)，2.38(s，6H)，2.32(s，3H)。
实施例10
中间体10
1-(3，4-二甲基苄基)-N-(4-甲酰基苯基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA00003547674600421
将NMO(440mg，3.76mmol)加入含有中间体9(600mg，1.50mmol)的乙腈(10mL)溶液中，然后添加催化量的TPAP(30mg)。使反应物在室温下搅拌2小时。利用CH2Cl2:MeOH使粗产物进行柱(MPLC)纯化，得到中间体10(555mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ:1H NMR(300MHz，CD3OD)δ:9.46(s，1H)，8.44(s，1H)，8.62-8.68(m，2H)，7.27-7.35(m，4H)，7.72(d，J=8.1Hz，2H)，8.72(d，J=8.1Hz，2H)，5.51(s，2H)，2.36(s，6H)，2.30(s，3H)。
实施例11
化合物1
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸
Figure BDA00003547674600422
在室温下，将吖丁啶-3-羧酸(CAS 36476-78-5)(37mg，0.37mmo1)加入中间体2(100mg，0.243mmol)在MeOH(10mL)和DCM(5mL)中的溶液中，然后添加AcOH(2滴)。使反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后，将含NaCNBH3(15mg，0.243mmol)的2mL MeOH加入反应混合物中。使反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后，利用水(1mL)使反应混合物淬灭，添加硅胶，浓缩至干，然后，利用DCM:MeOH进行柱(MPLC)纯化得到化合物1(41mg)。
1NMR(300MHz，CD3OD)δ:8.13-8.24(m，3H)，8.07(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，J=8.2Hz，2H)，7.37(d，J=8.5Hz，1H)，6.92-7.19(m，3H)，5.38(s，2H)，4.22(s，2H)，3.87-4.10(m，4H)，3.34-3.39(s，1H)，2.52(s，3H)，2.22(d，J=1.8Hz，6H).
化合物2至9是利用相应起始物，按照与用于化合物1的实施例11所述的步骤类似的方式制备。结果列在下表1中。
表1
Figure BDA00003547674600431
Figure BDA00003547674600441
Figure BDA00003547674600461
实施例12
化合物10
3-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BDA00003547674600471
在室温下，将CDI(162mg，1mmol)加入含1H-吲哚-3-羧酸、1-(苯基甲基)(CAS 27018-76-4)(210mg，0.836mmol)的DMF(5mL)溶液中。使混合物在室温下搅拌30分钟，然后将3-吡啶甲脒、N-羟基-2-(甲氨基)(CAS 801303-19-5)(139mg，0.836mmol)加入反应混合物中。使混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物转移到微波小瓶中，在150℃下加热20分钟。减压下移除溶剂，得到粗产物。利用EtOAc和己烷进行MPLC纯化得到化合物10(50mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ:8.48(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.28(dd，J=7.6，1.5Hz，1H)，8.19-8.25(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.22-7.38(m，7H)，6.77(dd，J=7.6，5.0Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.13(s，3H)。
化合物11是利用相应起始物，按照与用于化合物10的实施例12所述的骤骤类似的式式制备。结果列在下表2中。
表2
Figure BDA00003547674600472
Figure BDA00003547674600481
实施例13
化合物12
3-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑3-基]苄基}氨基)丙酸
Figure BDA00003547674600482
在室温下，将3-氨基丙酸(42mg，0.47mmol)加入中间体6(108mg，0.312mmol)的MeOH(10mL)溶液中，然后添加AcOH(2滴)。使反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后，将含NaCNBH3(20mg，0.312mmol)的2mL MeOH加入反应混合物中。使反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后，利用水(1mL)使反应混合物淬灭，添加硅胶，然后浓缩至干，利用DCM:MeOH进行柱(MPLC)纯化得到化合物12(17mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ:8.18-8.40(m，4H)，7.66-7.70(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.22-7.39(m，6H)，5.56(s，2H)，4.28(s，2H)，3.14-3.24(m，2H)，2.49-2.55(m，2H)。
化合物13至17是利用相应起始物，按照与用于化合物12的实施例13所述的步骤类似的方式制备。结果列在下表3中。
表3
Figure BDA00003547674600491
Figure BDA00003547674600501
实施例14
化合物18
1-{4-[(1-苄基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-吖丁啶-3-羧酸
Figure BDA00003547674600512
在室温下，将吖丁啶-3-羧酸(25mg，0.251mmol)加入中间体8(100mg，0.251mmol)的MeOH(10mL)溶液中，然后添加AcOH(2滴)。使反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后，将含NaCNBH3(16mg，0.251mmol)的2mLMeOH加入反应混合物中。使反应混合物在室温下搅拌2小时。利用水(1mL)使反应混合物淬灭，添加硅胶，然后蒸发至干，利用DCM:MeOH进行柱(MPLC)纯化，得到化合物18(46mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ:8.13(s，1H)，8.17-8.27(m，2H)，7.64(d，J=8.5Hz，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.12-7.37(m，8H)，5.46(s，2H)，3.64(s，2H)，3.57(t，J=8.4Hz，2H)，3.33-3.44(m，2H)，3.02-3.26(m，1H)。
化合物19和20是利用相应起始物，按照与用于化合物18的实施例14所述的步骤类似的方式制备。结果列在下表4中。
表4
Figure BDA00003547674600511
Figure BDA00003547674600521
实施例15
化合物21
3-(4-{[1-(3，4-二甲基-苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-苄氨基)-丙酸
Figure BDA00003547674600522
在室温下，将3-氨基丙酸(25mg，0.251mmol)加入中间体10(100mg，0.25lmmol)的MeOH(10mL)溶液中，然后添加AcOH(2滴)。使反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后将含NaCNBH3(16mg，0.251mmol)的2mL MeOH加入反应混合物中。使反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，利用水(lmL)使反应混合物淬灭，添加硅胶，浓缩至干，然后，利用CH2Cl2:MeOH进行柱(MPLC)纯化得到化合物21(21mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.43(s,1H),7.61-7.78(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.49(m,3H),6.75-7.04(m,3H),5.42(s,2H),3.78(s,2H),3.59-3.71(m,2H),3.42-3.51(m,2H),2.41(s,6H),2.07(s,3H)。
化合物22是利用相应起始物，按照与用于化合物21的实施例15所述的步骤类似的方式制备。结果列在下表5中。
表5
Figure BDA00003547674600531
GTPγ35S结合测定
利用GTPγ35S结合测定，测试本发明化合物的S1P1活性。评价化合物激活或阻断稳定表达S1P1受体的细胞中人S1P1受体活性的能力。
在含有(mM)HEPES25(pH7.4)、MgCl2 10、NaCl 100、二硫苏糖醇0.5、洋地黄皂苷0.003%、0.2nM GTPγ35S、和5μg膜蛋白的150μl体积培养基中测定GTPγ35S结合。所包括的测试化合物浓度为0.08至5，000nM，除非另外指出。使膜与100μM5’-腺苷酸(5’-adenylylimmidodiphosphate)一起培养30分钟，然后与10μM GDP一起在冰上培养10分钟。使药物溶液与膜混合，然后通过添加GTPγ35S使反应开始，并在25℃下继续30分钟。使反应混合物在真空下通过Whatman GF/B过滤器过滤，利用3mL冰冻缓冲液(HEPES25，pH7.4，MgCl2 10和NaCl 100)冲洗三次。使过滤器干燥，并与闪烁体混合，利用β-计数器计算35S活性。通过减去激动剂不存在下的值获得激动剂引起的GTPγ35S结合。利用非线性回归方法，分析结合数据。在拮抗剂测定中，在浓度0.08至5000nM的测试拮抗剂存在下，反应混合物含有10nM S1P。
活性效力:来自GTPγ35S的S1P1受体:nM，(EC50)，刺激%，
表6
Figure BDA00003547674600541
Figure BDA00003547674600551
Figure BDA00003547674600561

Claims (15)

1.一种具有式II的化合物或其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶形和单独异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐
Figure FDA00003547674500011
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基;
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸;
L是
Figure FDA00003547674500012
Q是以下结构式中一种：
Figure FDA00003547674500021
R3是C1-3烷基;
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
L是
Figure FDA00003547674500022
以及
Q是以下结构式中一种：
Figure FDA00003547674500031
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
L是
Figure FDA00003547674500032
以及
Q是
Figure FDA00003547674500033
4.根据权利要求2所述的化合物，其中：
L是
Figure FDA00003547674500034
以及
Q是
Figure FDA00003547674500035
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
L是以及
Q是以下结构式中一种：
Figure FDA00003547674500041
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
L是
Figure FDA00003547674500042
以及
Q是：
7.根据权利要求5所述的化合物，其中：
L是
Figure FDA00003547674500044
以及
Q是
8.根据权利要求5所述的化合物，其中：
L是以及
Q是
Figure FDA00003547674500053
9.根据权利要求5所述的化合物，其中：
L是
Figure FDA00003547674500054
以及
Q是
Figure FDA00003547674500055
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-{4-[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}吖丁啶-3-羧酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-苄基-3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吲哚;
3-({4-[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)丙酸；
1-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}吖丁啶-3-羧酸；
3-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺;
1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吲哚;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)丙酸;
3-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;以及
5-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)戊酸。
11.一种药物组合物，其包括治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-{4-[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}吖丁啶-3-羧酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-苄基-3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吲哚;
3-({4-[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)丙酸;
1-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}吖丁啶-3-羧酸;
3-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-甲基吡啶-2-胺;
1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1H-吲哚;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)丙酸;
3-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;
3-[(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丙酸;
1-(4-{5-[1-(3，4-二甲基苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)吖丁啶-3-羧酸;以及
5-({4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)戊酸。
13.一种治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(51P)受体调节相关的疾病的方法，其包括将包括治疗有效量的至少一种式II化合物的药物组合物施用给所需哺乳动物，
Figure FDA00003547674500091
式II
其中：
B相同或独立地为C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基、羧酸或烷氧基；
D是C1-4烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、氨基或羧酸；
L是
Figure FDA00003547674500092
Q是以下结构式中一种：
Figure FDA00003547674500101
R3是C1-3烷基;
R5是H或甲基;
R6是H或甲基;
p是1、2、3或4;
R7是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基;
R8是H、C1-10烷基、氨烷基、卤素、腈或三氟甲基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述药物组合物施用给哺乳动物以治疗眼部疾病:湿性和干性与年龄相关的黄斑退化、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、眼睛后方炎症性纤维症预防、多种眼部炎症，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、和视网膜脉管炎;或全身血管屏障相关疾病，例如但不限于:多种炎症，包括急性肺损伤、其预防、脓毒症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿、和通气所致肺损伤;或自体免疫性疾病和免疫抑制，例如但不限于:类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎、和器官移植;或过敏症和其它炎症，例如但不限于:荨麻疹、支气管哮喘、和其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病;或心脏保护，例如但不限于:缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化;或伤口愈合，例如但不限于:皮肤整容手术伤口的无痕愈合、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔损伤、多种机械性损伤、热损伤和烫伤、光老化和皮肤老化的预防和治疗、和辐射所引起损伤的预防;或骨生成，例如但不限于:骨质疏松症和多种骨折(包括髋和踝)的治疗;或镇痛作用，例如但不限于:内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、神经性疼痛;或中枢神经系统神经元活动:阿尔茨海默病、与年龄相关的神经元损伤;或器官移植:如肾、角膜、心脏或脂肪组织移植。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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