WO2019141245A1 - 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法 - Google Patents

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WO2019141245A1
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compound
water
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张鹏
李卫东
吴凌云
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南京明德新药研发股份有限公司
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of a tricyclic compound and a process for the preparation thereof, and to the use of the crystalline form for the preparation of a medicament for treating a disorder associated with an S1P1 receptor.
  • Sphingosine-1-phosphate is a pleiotropic lipid mediator with a broad spectrum of physiological activities including cell proliferation, survival, lymphocyte trafficking, cytoskeletal organization and morphogenesis. Sphingosine is catalyzed by enzyme ceramide and released from ceramide. Sphingosine is phosphorylated by sphingosine kinase to produce sphingosine-1-phosphate (S1P) and interacts with the sphingosine 1 -phosphate receptor (S1PR) to produce physiological activity.
  • S1P sphingosine-1-phosphate
  • Sphingosine 1-phosphate receptor 1 also known as endothelial cell differentiation gene 1 (EDG1), is a G-protein coupled receptor belonging to the endothelial cell differentiation gene (EDG) receptor family. A protein encoded by the S1PR1 gene.
  • the sphingosine 1-phosphate receptor (S1PR) includes five subtypes (S1PR1-5) in which sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1PR1) is abundantly distributed on endothelial cell membranes. Like other G-protein coupled receptors, S1PR1 detects its ligand from the outside of the cell and activates intracellular signaling pathways to cause cellular responses.
  • Sphingosine-1-phosphate is very important in humans and it mainly regulates the vascular system and immune system.
  • Small molecule S1P1 agonists and inhibitors mimic the binding mechanism of sphingosine-1-phosphate (S1P) to receptors and have been shown to have important physiological roles in their signaling systems.
  • Activation of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) disrupts lymphocyte trafficking, isolating lymphocytes from lymph nodes and other secondary lymphoid organs, resulting in rapidly reversible lymphopenia.
  • Clinical studies have shown that lymphocyte isolation reduces inflammation or autoimmune disease responses and is critical for immune regulation.
  • S1PR1 sphingosine 1 -phosphate receptor 1 S1PR1 agonists
  • the discovery and application of novel sphingosine 1 -phosphate receptor 1 (S1PR1) agonists has broad prospects.
  • Ozanimod is an S1PR1 agonist with the structure shown below.
  • the present invention provides Form A of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 6.66 ⁇ 0.2 °, 13.30 ⁇ 0.2 °, 15.57 ⁇ 0.2 °.
  • the A crystal form of the above compound 1 has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 6.66 ⁇ 0.2 °, 13.30 ⁇ 0.2 °, 14.46 ⁇ 0.2 °, 15.57 ⁇ 0.2 °. , 19.99 ⁇ 0.2 °, 21.83 ⁇ 0.2 °, 24.41 ⁇ 0.2 °, 25.26 ⁇ 0.2 °.
  • the X crystal form of the above Compound 1 has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 6.66 ⁇ 0.2°, 12.21 ⁇ 0.2°, 13.30 ⁇ 0.2°, 14.46 ⁇ 0.2°. 15.57 ⁇ 0.2°, 16.77 ⁇ 0.2°, 19.99 ⁇ 0.2°, 21.83 ⁇ 0.2°, 24.41 ⁇ 0.2°, 25.26 ⁇ 0.2°, 27.20 ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form of Form A of Compound 1 above has a differential scanning calorimetry curve having an onset of endothermic peak at 199.27 °C ⁇ 2 °C.
  • the A crystal form of the above compound 1 has a DSC pattern as shown in FIG.
  • the A crystal form of the above compound 1 has no significant weight loss before the 251.39 ° C, and begins to decompose after 251.39 ° C.
  • the T crystal of Form A of Compound 1 above is shown in Figure 3.
  • the invention also provides a preparation method of the A crystal form, which comprises adding the compound 1 to acetonitrile, an alcohol solvent, a ketone solvent, an ester solvent, an ether solvent, a mixed solvent of an alcohol solvent and water, and a mixture of acetonitrile and water.
  • the alcohol solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the ketone solvent is selected from the group consisting of acetone and methyl ethyl ketone.
  • the ether solvent is selected from the group consisting of ethylene glycol dimethyl ether.
  • the ester solvent is selected from the group consisting of ethyl acetate.
  • the mixed solvent of the alcohol solvent and water is a mixed solvent of ethanol and water, a mixed solvent of methanol and water, or a mixed solvent of isopropyl alcohol and water.
  • the mixed solvent of the ketone solvent and water is selected from the group consisting of a mixed solvent of acetone and water.
  • the volume ratio of the alcohol solvent to water is selected from 1:0.2 to 1.5.
  • the volume ratio of the ketone solvent to water is selected from 1:0.3 to 0.8.
  • the volume ratio of acetonitrile to water is selected from 1:0.5 to 1.5.
  • the present invention also provides the use of the above crystalline form A of Compound 1 for the preparation of a medicament for the treatment of a S1P1 receptor-related disorder.
  • the S1P1 receptor-associated disorder is inflammatory bowel disease.
  • Compound A has stable crystal form properties, low hygroscopicity, and good pharmaceutical prospects.
  • the crystal form A of the compound of the present invention has good stability and is easy to be used as a medicine.
  • Compound 1 has a significant inhibitory effect on the S1P1-related pathway, and it has been found that the A crystal form of Compound 1 has a significant inhibitory effect on ulcerative colitis by TNBS-induced acute acute intestinal disease model in SD rats.
  • Compound 1 significantly increased the single or partial index of rat pharmacokinetics compared to Ozanimod.
  • intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the present invention employs the following abbreviations: DMF stands for dimethylformamide; MsOH stands for methanesulfonic acid; EtOH stands for ethanol; NaOH stands for sodium hydroxide; and M stands for mol/L.
  • XRPD X-ray powder diffractometer
  • Test method Approximately 10-20 mg samples were used for XRPD detection.
  • DSC Differential Scanning Calorimeter
  • Test method A sample ( ⁇ 1 mg) was placed in a DSC aluminum pan for testing, and the sample was heated from room temperature to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C/min under 50 mL/min N 2 .
  • TGA Thermal Gravimetric Analyzer
  • Test method The sample (2-5 mg) was placed in a TGA platinum pot for testing, and the sample was heated from room temperature to weight loss by 20% at a heating rate of 10 ° C/min under 25 mL/min N 2 .
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form A of Compound 1;
  • Figure 2 is a DSC spectrum of Form A of Compound 1;
  • Figure 3 is a TGA spectrum of Form A of Compound 1.
  • Mobile phase A: carbon dioxide; B: 45% to 45%. Ethanol (containing 0.1% ammonia water);
  • Compound 1 Approximately 50 mg of Compound 1 was placed in a vial and separately added to the following solvent or mixed solvent. After continuously shaking at 40 ° C for 2 days, it was centrifuged, and the residual solid obtained above was collected and dried under vacuum at 40 ° C overnight to obtain a crystal form of Compound A.
  • the A crystal opening was placed in a constant temperature and humidity container for accelerated test under the conditions of 40 ° C / 75% humidity (open), sampled at 1, 2, and 3 months, and the test results were compared with the initial day 0. The test results are compared and the test results are shown in Table 2 below:
  • cells are incubated with the sample to be tested to induce a reaction
  • test solution to be tested has been diluted 5 times into the buffer
  • microplate was read using a PerkinElmer EnvisionTM instrument for chemiluminescent signal detection.
  • Compound 1 has significant and unexpected S1P1 receptor agonistic activity.
  • the rodent pharmacological characteristics of the compound after intravenous injection and oral administration were tested by a standard protocol.
  • the candidate compound was formulated into a clear solution, and the rats were administered a single intravenous injection and oral administration.
  • the intravenous and oral vehicles are a certain proportion of aqueous hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin or physiological saline solution. Collect whole blood samples within 24 hours, centrifuge at 3000g for 15 minutes, separate the supernatant to obtain plasma samples, add 4 times volume of acetonitrile solution containing internal standard to precipitate protein, centrifuge to remove the supernatant, add equal volume of water and centrifuge to remove the supernatant.
  • the LC-MS/MS analysis method was used to quantitatively analyze the plasma concentration, and the pharmacokinetic parameters such as peak concentration, peak time, clearance rate, half-life, area under the curve of the drug, and bioavailability were calculated.
  • the experimental results are shown in Table 4:
  • Compound 1 can significantly increase the single or partial index of rat pharmacokinetics compared with Ozanimod.
  • Normal SPF male SD rats were administered by single oral gavage.
  • the experiment was divided into five groups, namely, vehicle control group, reference compound Ozanimod group, compound 1-0.3 mg/kg dose group, compound 1-1.0 mg/kg dose group, and compound 1-3 mg/kg dose group.
  • Blood was collected 0.5 hours before administration and 4, 8, 24 hours after administration, and anticoagulated with 10% K 2 -EDTA.
  • the anticoagulant sample was placed at 4 ° C, diluted 1:4 with physiological saline, and quickly tested with a blood cell analyzer to calculate the number of lymphocytes per liter of blood and the percentage of total white blood cells.
  • the mean ⁇ standard error was calculated, and the difference significance test was performed using the two way ANOVA test. A significant difference between the two groups was considered at p ⁇ 0.05.
  • the 1.0 mg/kg of Ozanimod and the number of blood lymphocytes of 0.3, 1.0 and 3.0 mg/kg of Compound 1 reached the maximum decline rate at 8 hours, which were 84.39%, 66.87%, 83.09% and 85.92, respectively. %.
  • Compound 1 significantly reduced the number of blood lymphocytes at three concentrations, P ⁇ 0.001 in the low dose group compared with the vehicle control group, P ⁇ 0.0001 in the high dose group in Compound 1; Ozanimod 1.0 mg / kg and Compound 1
  • the blood lymphocyte decline rates of 0.3, 1.0, and 3.0 mg/kg at 24 hours were 47.26%, -44.98%, 0.22%, and 55.15%, respectively, and Compound 1 had a dose-dependent trend (high dose group and low dose group phase).
  • the ratio was p ⁇ 0.05), and there was a significant difference compared with the Ozanimod group (p ⁇ 0.0001 in the low dose group and p ⁇ 0.05 in the middle dose group compared with the Ozanimod group).
  • the test compound was orally administered one hour after the modeling, once a day for a total of 7 days.
  • the model group was given an equal volume of drug vehicle.
  • the animals were weighed before the test compound was administered daily, and the fecal traits of the animals were monitored daily and given clinical observation scores.
  • the compound 1-0.6 mg/kg dose group showed significant therapeutic effect on the area of colon injury.
  • the measured data was 3.42 cm 2 , which was significantly lower than the model group (5.68 cm 2 ) and superior to prednisolone-10 mg/kg.
  • the results of histological examination showed that the degree of intestinal mucositis infiltration was reduced in the compound 1-0.6 mg/kg group, and the ulcer score, inflammation score and total injury score were 2.00, 3.29 and 5.29, respectively, compared with the model group (3.29, 4.43 and 7.71). There was a significant decrease in the treatment effect with the prednisolone-10 mg/kg group, and it was superior to Ozanimod-1.0 mg/kg.

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Abstract

提供了一种三并环类化合物晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与1-磷酸鞘氨醇1亚型(S1P1)受体相关疾病药物中的应用。

Description

一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810049853.2，申请日2018-01-18。
技术领域
本发明涉及一种三并环化合物晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与S1P1受体相关病症药物中的应用。
背景技术
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种多效性脂质介体，具有广谱生理活性，包括细胞增殖，存活，淋巴细胞运输，细胞骨架组织和形态发生。鞘氨醇由酶神经酰胺催化，从神经酰胺释放。在鞘氨醇激酶催化下，鞘氨醇发生磷酸化，产生1-磷酸鞘氨醇(S1P)，并与1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)作用，产生生理活性。
1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)，也被称为内皮细胞分化基因1(EDG1)，是一种G蛋白偶联受体，属于内皮细胞分化基因(EDG)受体家族,是由S1PR1基因编码的蛋白质。1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)包括五个亚型(S1PR1-5)，其中1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)在内皮细胞膜上分布丰富。和其他G蛋白偶联受体一样，S1PR1从细胞外检测其配体，并激活细胞内信号通路，以导致细胞应答。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)在人体中非常重要的，它主要调节血管系统和免疫系统。小分子S1P1激动剂和抑制剂模拟1-磷酸鞘氨醇(S1P)与受体结合机理，在其信号系统中被证明有重要的生理学作用。1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动会扰乱淋巴细胞运输，将淋巴细胞隔绝在淋巴结和其他二级淋巴器官中，从而导致快速可逆的淋巴细胞减少症。临床研究证明淋巴细胞隔离降低炎症或者自身免疫性疾病反应，对免疫调节是至关重要的。
目前，1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂的公开体内药效研究用于治疗或预防自身免疫疾病。发现和应用新型1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂具有广阔的前景。Ozanimod是一种S1PR1激动剂，结构如下所示。
Figure PCTCN2019072374-appb-000001
发明内容
本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.66±0.2°、13.30±0.2°、15.57±0.2°。
Figure PCTCN2019072374-appb-000002
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.66±0.2°、13.30±0.2°、14.46±0.2°、15.57±0.2°、19.99±0.2°、21.83±0.2°、24.41±0.2°、25.26±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.66±0.2°、12.21±0.2°、13.30±0.2°、14.46±0.2°、15.57±0.2°、16.77±0.2°、19.99±0.2°、21.83±0.2°、24.41±0.2°、25.26±0.2°、27.20±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
表1：化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2019072374-appb-000003
Figure PCTCN2019072374-appb-000004
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在199.27℃±2℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，热重分析曲线在251.39℃之前无明显失重，251.39℃之后开始分解。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明还提了A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到乙腈、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂或醚类溶剂与水的混合溶剂中，重结晶或打浆制得。
本发明的一些方案中，上述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
本发明的一些方案中，上述酮类溶剂选自丙酮和丁酮。
本发明的一些方案中，上述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚。
本发明的一些方案中，上述酯类溶剂选自乙酸乙酯。
本发明的一些方案中，上述醇类溶剂与水的混合溶剂为乙醇与水的混合溶剂、甲醇与水的混合溶剂或异丙醇与水的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述酮类溶剂与水的混合溶剂选自丙酮与水的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述醇类溶剂与水的混合溶剂中，醇类溶剂和水的体积比选自1：0.2～1.5。
本发明的一些方案中，上述酮类溶剂与水的混合溶剂中，酮类溶剂与水的体积比选自1：0.3～0.8。
本发明的一些方案中，上述乙腈与水的混合溶剂中，乙腈与水的体积比选自1：0.5～1.5。
本发明的还提供了上述化合物1的A晶型在制备治疗S1P1受体相关病症的药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述S1P1受体相关病症为炎症性肠病。
技术效果：
化合物1的A晶型性质稳定，吸湿性小，成药前景良好。本发明化合物1的A晶型稳定性好，易于成药。化合物1对S1P1相关通路的抑制作用明显，并通过TNBS诱导的SD大鼠极急性染性肠病模型发现，化合物1的A晶型对溃疡性结肠炎的抑制作用显著。化合物1较Ozanimod可以显著提高大鼠药代动力学单项或部分指标。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时， 旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：DMF代表二甲基甲酰胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氢氧化钠；M代表mol/L。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2019072374-appb-000005
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
Figure PCTCN2019072374-appb-000006
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到失重20％。
附图说明
图1为化合物1的A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为化合物1的A晶型的DSC谱图；
图3为化合物1的A晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物1的制备
Figure PCTCN2019072374-appb-000007
第一步
将化合物1-1(20.0g，94.8mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在-78℃下滴加二(三甲基硅)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，113mL)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入溴乙酸乙酯(17.4g，104mmol)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用 硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物1-2(15.0g，淡黄色油状物)。产率：53％。
1H NMR：(400MHz，CDCl 3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.33-3.10(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +297和299，实测值297和299。
第二步
将化合物1-2(25.0g，84.1mmol)溶于无水乙醇(300mL)中，在25℃下加入乙酸铵(64.9g，841mmol)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠(15.9g，252mmol)，反应液在80℃下搅拌反应12小时。向反应液加入水(300mL)，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1乙酸乙酯/甲醇，Rf＝0.4)得到化合物1-3(10.0g，淡黄色油状物)。产率：47％。MS-ESI计算值[M+H] +252和254，实测值252和254。
第三步
将化合物1-3(10.0g，39.7mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在0℃下分批加入钠氢(2.38g，59.5mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入化合物1-4(9.49g，39.7mmol)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物1-5(5.00g，无色油状物)。产率：31％。
1H NMR：(400MHz，d 4-MeOH)δ7.46-7.42(m，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70-3.67(m，3H)，3.24-3.23(m，1H)，3.18-3.16(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)，2.34-2.33(m，1H)，0.84(s，9H)，0.01(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +410和412，实测值410和412。
第四步
将化合物1-5(5.00g，12.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，向反应液中加入氰化锌(2.86g，24.4mmol)和四三苯基磷钯(1.41g，1.22mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物1-6(3.10g，无色油状物)，产率：71％。
1H NMR：(400MHz，d 4-MeOH)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82-3.70(m，3H)，3.51-3.49(m，1H)，3.30-3.27(m，1H)，3.01-2.81(m，3H)，2.45-2.41(m，1H)，0.93(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +357，实测值357。
第五步
将化合物1-6(3.00g，8.41mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(1.75g，25.2mmol)和三乙胺(3.40g，33.6mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(0：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物1-7(3.00g，白色固体)，产率：92％。
1H NMR：(400MHz，CDCl 3)δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.78-3.76(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.44-3.42(m，1H)，2.97-2.90(m，3H)，2.71-2.65(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +390，实测值390。
第六步
将化合物1-8(695mg，3.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(763mg，5.65mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.08g，5.65mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物1-7(1.10g，2.82mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物1-9。
1H NMR：(400MHz，d 4-MeOH)δ8.46-8.42(m，2H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.94(m，1H)，3.83-3.71(m，4H)，3.26-3.23(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +445，实测值445。
第七步
将化合物1-9(200mg，0.450mmol)经手性液相色谱法分离纯化得到化合物1-10和化合物1。
SFC分离方法：
色谱柱：AD 250mm×30mm，10μm；
流动相：A：二氧化碳；B：45％～45％。乙醇(含0.1％。氨水)；
流速：80mL/min；
柱温：40℃。
化合物1-10，在高效手性液相柱的保留时间为：5.276分钟。
1H NMR：(400MHz，d 4-MeOH)δ8.42-8.40(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.95(m，1H)，3.81-3.71(m，4H)，3.26-3.23 (m，2H)，3.13-3.08(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +445，实测值445。
化合物1，在高效手性液相柱的保留时间为：6.427分钟。
1H NMR：(400MHz，d 4-MeOH)δ8.45-8.42(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.99-4.94(m，1H)，3.83-3.71(m，4H)，3.26-3.23(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +445，实测值445。
实施例2：化合物1的A晶型的制备
将化合物1(80g)加入到乙醇(2L)，加热至80℃搅拌96小时。体系降至室温，过滤，收集滤饼。将滤饼真空干燥后得化合物1的A晶型。
取大约50mg化合物1于样品瓶中，分别加入下表溶剂或混合溶剂中。40℃条件下持续振摇2天后离心，收集上述所得残留固体于40℃条件下真空干燥过夜，得化合物1的A晶型。
编号 溶剂 编号 溶剂
1 甲醇 7 二氧六环
2 乙醇 8 水
3 乙腈 9 甲醇-水(3:1)
4 丙酮 10 乙醇-水(3:1)
5 乙酸乙酯 11 乙腈-水(1:1)
6 四氢呋喃 12 丙酮-水(1:2)
取约30mg化合物1于样品瓶中，加入4mL四氢呋喃，超声助溶5min，将样品置于50℃磁力搅拌器上搅拌一个小时，取上清液，用铝箔纸覆盖瓶口，并扎一些小孔，置于通风橱中使样品自然挥发(避光放置)。所得残留固体室温真空干燥过夜之后，然后置于30℃真空干燥箱中干燥4小时后得到化合物1的A晶型。
取约30mg化合物1于样品瓶中，加入4mL或丙酮，超声助溶30min，将样品置于50℃磁力搅拌器上搅拌一个小时，再加入2mL丙酮，继续搅拌，30min趁热过滤。取滤液置于玻璃瓶中，用铝箔纸覆盖瓶口，并扎一些小孔，置于通风橱中使样品自然挥发(避光放置)。所得残留固体室温真空干燥过夜之后，然后置于30℃真空干燥箱中干燥4小时后得到化合物1的A晶型。
取约30mg化合物1，加入2mL四氢呋喃，超声助溶30min，将样品置于50℃磁力搅拌器上避光搅拌，一个小时后，再加入1mL四氢呋喃，继续搅拌，30min后将样品液趁热过滤，滤液置于玻璃瓶中，将样品液放置于-5℃冰箱中冷却。三天后有白色固体析出，将样品离心，弃去上清液，固体置于30℃真空干燥箱中干燥过夜得到化合物1的A晶型。
实验例1：A晶型固体稳定性试验
将A晶型开口置于恒温恒湿容器中进行加速试验，条件分别为40℃/75％湿度(敞口)，于第1、2、3个月取样检测，检测结果与第0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表2所示：
表2：A晶型固体稳定性实验
测试条件 取样时间点(月) 外观 含量(％) 总杂质(％)
初始 0 白色粉末 101.6 0.33
40℃/75％湿度(敞口) 1 白色粉末 101.4 0.31
40℃/75％湿度(敞口) 2 白色粉末 98.8 0.34
40℃/75％湿度(敞口) 3 白色粉末 101.8 0.32
分析方法：
Figure PCTCN2019072374-appb-000008
结论：化合物1的A晶型总杂质量没有增加，表现出良好的物理稳定性。
实验例2：S1P1受体激动活性测试实验
一.细胞处理
1.按照标准程序将PathHunter细胞株解冻；
2.将细胞接种在20微升的384孔的微孔板，37℃下温育适当时间
二.激动剂
1.对于激动剂测定，细胞与待测样品培养以诱导反应进行；
2.待测储存液已5倍稀释到缓冲液；
3. 5微升的5倍稀释液加入到细胞中，37℃下温育90-180分钟。溶媒浓度为1％。
三.信号检测
1.单次加入12.5微升或15微升50％体积比的PathHunter检测试剂，然后室温温育1小时，生成检测信号；
2.用PerkinElmer EnvisionTM仪器读取微板，进行化学发光信号检测。
四.数据分析
1.使用CBIS数据分析套件进行化合物活性分析；
2.计算公式：
％活性＝100％×(平均测试样品RLU-平均溶媒RLU)/(平均最大对照配体-平均溶媒RLU)实验结果如表3所示：
表3 S1P1受体激动活性测试结果
供试品 S1P1受体激动活性
化合物1 ＜10nM
结论：化合物1具有显著甚至意料不到的S1P1受体激动活性。
实验例3：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析 血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。实验结果如表4所示：
表4 药代动力学测试结果
Figure PCTCN2019072374-appb-000009
结论：化合物1较Ozanimod可以显著提高大鼠药代动力学单项或部分指标。
实验例4:大鼠单次口服给药对血液淋巴细胞的影响
正常SPF级雄性SD大鼠采用单次口服灌胃给药。实验共分五组，即溶媒对照组，参照化合物Ozanimod组，化合物1-0.3mg/kg剂量组，化合物1-1.0mg/kg剂量组，化合物1-3mg/kg剂量组。给药前0.5小时以及给药后4，8，24小时采血，并用10％K 2-EDTA抗凝。抗凝血样置于4℃环境下，用生理盐水进行1:4倍稀释，快速用血细胞分析仪测试，计算每升血液中淋巴细胞数量以及占白细胞总数的百分比。使用graphpad prism 6.0软件，计算平均值±标准误，差异显著性检验使用two way ANOVA检验。p<0.05时认为两组之间具有显著性差异。
单次口服给药，Ozanimod的1.0mg/kg与化合物1的0.3、1.0和3.0mg/kg的血液淋巴细胞数量均在8小时达到最大下降率，分别为84.39％、66.87％、83.09％和85.92％。化合物1在三个浓度下均有明显降低血液淋巴细胞数量的作用，与溶剂对照组相比低剂量组为P<0.001，化合物1中高剂量组为P<0.0001；Ozanimod 1.0mg/kg与化合物1的0.3、1.0和3.0mg/kg在24小时的血液淋巴细胞下降率分别为47.26％、–44.98％、0.22％和55.15％，化合物1具有量效依赖的趋势(高剂量组与低剂量组相比p<0.05)，且与Ozanimod组相比有显著差异(低剂量组与Ozanimod组相比p<0.0001，中剂量组与Ozanimod组相比p<0.05)。
化合物1在0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg剂量下，给药后4和8小时，淋巴细胞百分比显著下降，8小时最低。给药后24小时，各组淋巴细胞百分比均回升至给药前水平。化合物1与Ozanimod在1mg/kg组相比，给药后各时间点，大鼠血液淋巴细胞百分比无显著性差异。
表5 给药后血液中淋巴细胞数量变化率(％)(mean±SEM)
Figure PCTCN2019072374-appb-000010
注：a.下降比率相较于同组给药前淋巴细胞数量计算得出。
b.Two way ANOVA检验，Tukey多重比较方法： **p<0.01， ***p<0.001, ****p<0.0001vs.溶媒对照组； #p<0.05, ####p<0.0001vs.Ozanimod组； $$p<0.01, $$$$p<0.0001vs.化合物1-0.3mg/kg组； &p<0.05vs.化合物1-1.0mg/kg组。
表6 单位体积血液中淋巴细胞占白细胞百分比(％)(mean±SEM,n＝8)
Figure PCTCN2019072374-appb-000011
注：Two way ANOVA检验，Tukey多重比较方法： *p<0.05, ***p<0.001, ****p<0.0001vs.溶媒对照组； #p<0.05vs.Ozanimod组； $$$p<0.001, $$$$p<0.0001vs.化合物1-0.3mg/kg组； &&&p<0.001, &&&&p<0.0001vs.化合物1-1.0mg/kg组。
结论：上述结果提示在正常大鼠中，化合物1单次口服给药可呈量效关系地显著降低外周血液中淋巴细胞数量和白细胞中的淋巴细胞百分比，在低至0.3mg/kg的剂量即具有显著降低血液淋巴细胞数量作用。在24小时较Ozanimod淋巴细胞数恢复更快(同剂量相比p<0.05)。在同剂量下(1.0mg/kg)，大鼠血液淋巴细胞百分比与Ozanimod相当。
实验例5:TNBS诱导的雌性SD大鼠急性感染性肠病(IBD)模型药效学试验
将雌性SD大鼠分为7组，即模型组，强的松龙-10mg/kg组，Ozanimod-0.3mg/kg组，Ozanimod-1.0mg/kg组，化合物1-0.1mg/kg组，化合物1-0.3mg/kg组，化合物1-0.6mg/kg组。所有动物经戊巴比妥钠深度麻醉，采用TNBS-50％酒精溶液从肛门插入肠腔造模，捏紧动物肛门并使得动物倒立，保持5分钟，确定动物无漏液将动物放回笼内。
造模后一小时后开始口服给予受试化合物，一天一次，共给药7天。模型组给予等体积的药物溶媒。每天给予受试化合物前进行动物体重称量，监测动物每天粪便性状并给予临床观察评分。末次给药结束次日，将所有动物安乐死，收集结肠(肛门到结盲部)，测量结肠长度、重量，并对病灶大小进行大体解剖评分，留取结肠病灶大体解剖图像，组织固定于10％中性福尔马林溶液中，进行组织病理学分析。化合物1-0.6mg/kg剂量组，在结肠损伤面积呈现显著治疗效果，测量数据为3.42cm 2，较模型组(5.68cm 2)有显著性减少，且优于强的松龙-10mg/kg组和Ozanimod-1.0mg/kg治疗效果。组织学检测结果显示，化合物1-0.6mg/kg组肠粘膜炎细胞浸润程度有所减轻，溃疡评分、炎症评分和损伤总评分分别为2.00、3.29和5.29，较模型组(3.29、4.43和7.71)有显著性降低，与强的松龙-10mg/kg组治疗效果相当，且优于 Ozanimod-1.0mg/kg治疗效果。实验终点解剖，化合物1-0.6mg/kg治疗组结肠溃疡和水肿症状均较模型组有所减轻，强的松龙-10mg/kg组组结肠溃疡未见减小、水肿区域有减少趋势。各组结肠重量以及重量与长度比值与模型组相比无显著性差异。
表7 各组结肠损伤、溃疡面积(mean±sem)
Figure PCTCN2019072374-appb-000012
T-test: *p<0.05vs.模型组
表8 结肠病理学检测(mean±sem)
Figure PCTCN2019072374-appb-000013
T-test:*p<0.05vs.模型组；**p<0.01vs.模型组
结论：在本研究中，化合物1在0.6mg/kg剂量下，可显著减轻TNBS诱导的大鼠急性结肠炎模型溃疡情况和炎症情况的治疗效果，与强的松龙-10mg/kg组治疗效果相当，且优于Ozanimod-1.0mg/kg治疗效果。

Claims (20)

  1. 化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.66±0.2°、13.30±0.2°、15.57±0.2°。
    Figure PCTCN2019072374-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.66±0.2°、13.30±0.2°、14.46±0.2°、15.57±0.2°、19.99±0.2°、21.83±0.2°、24.41±0.2°、25.26±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.66±0.2°、12.21±0.2°、13.30±0.2°、14.46±0.2°、15.57±0.2°、16.77±0.2°、19.99±0.2°、21.83±0.2°、24.41±0.2°、25.26±0.2°、27.20±0.2°。
  4. 根据权利要求3所述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在199.27℃±2℃处具有吸热峰的起始点。
  6. 根据权利要求5所述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  7. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物1的A晶型，热重分析曲线在251.39℃之前无明显失重，251.39℃之后开始分解。
  8. 根据权利要求7所述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
  9. A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到乙腈、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂或醚类溶剂与水的混合溶剂中，重结晶或打浆制得。
  10. 根据权利要求9所述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
  11. 根据权利要求9所述A晶型的制备方法，其中，所述酮类溶剂选自丙酮和丁酮。
  12. 根据权利要求9所述A晶型的制备方法，其中，所述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚。
  13. 根据权利要求9所述A晶型的制备方法，其中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯。
  14. 根据权利要求9所述A晶型的制备方法，其中，醇类溶剂与水的混合溶剂为乙醇与水的混合溶剂、甲醇与水的混合溶剂或异丙醇与水的混合溶剂。
  15. 根据权利要去9所述A晶型的制备方法，其中，酮类溶剂与水的混合溶剂选自丙酮与水的混合溶剂。
  16. 根据权利要求14所述A晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂与水的混合溶剂中，醇类溶剂和水的体积比选自1：0.2～1.5。
  17. 根据权利要求15所述A晶型的制备方法，其中，所述酮类溶剂与水的混合溶剂中，酮类溶剂与水的体积比选自1：0.3～0.8。
  18. 根据权利要求9所述A晶型的制备方法，其中，所述乙腈与水的混合溶剂中，乙腈与水的体积比选自1：0.5～1.5。
  19. 根据权利要求1～8任意一项所述的化合物1的A晶型在制备治疗S1P1受体相关病症的药物上的应用。
  20. 根据权利要求19所述应用，其中所述S1P1受体相关病症为炎症性肠病。
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