KR20210034058A - Lsd1억제제의 염 및 이의 결정형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 LSD1억제제로서의 화합물 Ⅲ 및 이의 결정형, 및 LSD1관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 및 이의 결정형의 용도를 공개했다.
Description
본 발명은 LSD1억제제로서의 화합물 Ⅲ 및 이의 결정형, 및 LSD1관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 및 이의 결정형의 응용에 관한 것이다.
후성 유전은 다양한 메커니즘을 통해 유전자 발현을 조절하고, 이러한 메커니즘은 메틸화 또는 탈 메틸화와 같은 히스톤에 대한 공유 변형; 메틸화 또는 히드록시 메틸화와 같은 DNA에 대한 공유 변형; 및 핵 염색질의 재구성;을 포함한다. 이러한 변경은 DNA의 기본 서열을 변경하지는 않지만, 이러한 후성 유전의 변화는 세포 분열이 전체 세포 수명 주기 또는 세포 반복 과정에서 지속적으로 존재한다[Adrian Bird, Nature, 2007, 396-398]. 따라서 비정상적인 후성 유전 기능은 다양한 질병의 병리학적 과정(예를 들면 다양한 고형 종양, 혈액암, 바이러스 감염, 신경 이상 등 질환)을 유발하고 참여할 수 있다. 따라서, 후성 유전은 약물 개발 분야의 뜨거운 연구 주제가 되었다. 라이신-특이적 데메틸라제(LSD1는 KDM1A라고도 칭함)는 2004년에 발견된 첫 번째 탈 메틸화 효소이고, FAD(Flavin Adenine Dinucleotide)의존성 아미노 산화 효소 계열에 속한다. LSD1구조는 주로 N-말단 SWIRM 도메인, C-말단 아미노 산화 효소 도메인(AOL) 및 중앙에서 돌출된 Tower도메인 등 세가지 부분으로 구성된다. C-말단 아미노 산화 효소 도메인은 2개의 활성 포켓을 포함하고, 하나는 FDA결합 부위이고, 다른 하나는 기질에 대한 인식 및 결합 부위이다. SWIRM도메인의 기능에 대한 명확한 결론은 없으며, FAD 또는 기질의 결합에 직접 참여하지 않지만, 해당 영역의 돌연변이 또는 제거는 LSD1의 활성을 감소시키므로, 상기 영역은 형태를 조절하여 활성 영역에 영향을 주는 역할을 하는 것으로 추정한다. Tower도메인은 LSD1과 기타 단백질 인자의 결합 도메인이다. LSD1는 상이한 단백질 인자와 결합된 후, 상이한 기질에 대해 작용하여, 히스톤 및 유전자 발현에 상이한 조절 작용을 일으킨다. 예를 들면 LSD1은 CoREST와 결합된 후, 히스톤H3K4에 우선적으로 작용하며, 탈 메틸화를 통해, 활성화 관련 히스톤 마커를 제거하고, 유전자 전사를 억제하고, 안드로겐 수용체 단백질과 결합된 후, 재구성된 LSD1는 H3K9에 우선적으로 작용하며, 탈 메틸화를 통해 안드로겐 수용체 관련 유전자 전사를 활성화한다. 또한, LSD1는 p53, E2F1, DNMT1 및 MYPT1와 같은 일부 비 히스톤 수용체가 더 있다.
LSD1은 FAD의존성 아미노 산화효소이고, 양성자 이동은 가장 가능성이 높은 산화 메커니즘으로 간주되고 있다. 먼저 양성자 이동을 통해, 기질의 N-CH3결합을 이민 결합으로 변환시키고, 해당 이민 이온 중간체는 가수 분해 반응을 일으켜 한편으로 탈메틸화 아민을 생성하고, 다른 한편으로 포름알데히드를 생성한다. 해당 촉매 순환 과정에서, FAD는 FADH2으로 환원된 다음, 분자의 산소에 의해 FAD로 산화되고, 동시에 H2O2분자가 생성된다.
LSD1는 후생 유전학에서 없어서는 안될 조절자로서, 탈 메틸화 작용을 통해 히스톤을 변형하고, 따라서 생체 내에서 “지우개”효소라고도 한다. LSD1은 유전자 발현을 조절하여 세포 증식 및 분화 과정을 조절할 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 화합물 Ⅲ을 제공한다.
본 발명은 화합물 Ⅲ의 결정형 A을 더 제공하고, X선 분말 회절(XRPD)스펙트럼은 아래의 2θ각도에서 다음과 같은 특징 회절 피크가 있다: 4.72±0.2°, 14.24±0.2° 및 21.78±0.2°.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.72±0.2°, 14.24±0.2°, 16.28±0.2°, 17.14±0.2°, 20.72±0.2°, 21.78±0.2°, 23.98±0.2° 및 24.96±0.2°를 가진다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.72±0.2°, 14.24±0.2°, 16.28±0.2°, 17.14±0.2°, 17.58±0.2°, 18.70±0.2°, 20.72±0.2°, 21.78±0.2°, 23.98±0.2°, 24.96±0.2° 및 26.22±0.2°를 가진다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.721°, 9.479°, 14.242°, 16.279°, 17.141°, 17.581°, 18.082°, 18.702°, 20.719°, 21.780°, 22.278°, 23.978°, 24.959°, 26.22°, 26.779°, 27.358°, 27.978°, 28.656°, 29.244°, 30.738°, 32.699°, 33.159°, 33.940°, 35.201° 및 37.637°를 가진다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 XRPD스펙트럼은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 XRPD스펙트럼 분석 데이터는 표 1에 도시된 바와 같다:
표 1: 결정형 A의 XRPD패턴 분석 데이터
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A은 194.66±3℃에서 방열 피크의 개시점을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램(DSC)을 가진다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 DSC패턴은 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 열중량 분석 다이아그램(TGA)은 194.21 ±3℃에서 중량 소실율이 1.331%에 달한다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 TGA패턴은 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명은 LSD1관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 Ⅲ 또는 상기 결정형 A의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 폐암, 특히 소세포 폐암 치료용 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 Ⅲ 또는 상기 결정형 A의 응용을 더 제공한다.
본 발명의 화합물 Ⅲ 및 이의 결정형 A는 우수한 LSD1억제 활성 및 우수한 생체 내 약물 효능을 가지며, 또한 유리 염기 및 기타 염에 비해 안정성이 우수하고, 빛, 열, 습도의 영향을 적게 받고, 용해도가 매우 우수하고, 약학적 생성물로서의 잠재성이 크다.
도 1은 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 Cu-Kα방사선의 XRPD스펙트럼이다.
도 2는 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 DSC스펙트럼이다.
도 3은 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 TGA스펙트럼이다.
도 4는 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 DVS등온선이다.
도 2는 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 DSC스펙트럼이다.
도 3은 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 TGA스펙트럼이다.
도 4는 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 DVS등온선이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 다음 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 문구나 용어는 특별히 정의되지 않는 한, 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 문에서 상품명이 나타날 경우, 해당 상품 또는 활성 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있으며, 아래 나열된 구체적인 실시예, 중간체 화합물을 다른 화학적 합성 방법과 결합하여 형성된 실시예 및 당업자에게 공지된 동등한 대안을 포함하고, 바람직한 실시예는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서의 화학 반응은 적절한 용매에서 완성되며, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 이의 필요한 시약 및 재료에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 당업자는 때로는 기존 실시예를 바탕으로 합성 단계 또는 반응 절차를 수정하거나 선택해야 한다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명할 것이며, 이들 실시예는 본 발명에 대한 제한을 의미하는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 모든 용매는 시판되고 있고, 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용매는 시판을 통해 얻을 수 있다. 본 발명은 다음과 같은 약어를 사용한다: DCM는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 의미하고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 의미하고, DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 의미하고, EtOH는 에탄올을 의미하고, MeOH는 메탄올을 의미하고, TFA는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 의미하고, TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 의미하고, mp는 융점을 의미하고, EtSO3H는 에탄설폰산을 의미하고, MeSO3H는 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)을 의미하고, ATP는 아데노신 삼인산을 의미하고, HEPES는 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid)를 의미하고, EGTA는 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산(Ethylene glycol bis(2-aminoethyl ether) tetraacetic acid)을 의미하고, MgCl2는 염화마그네슘을 의미하고, MnCl2는 염화 망간을 의미하고, DTT는 디티오트레이톨을 의미하고, DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)을 의미한다.
본 발명의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD) 방법
기기 모델: DX-2700BH X-선 회절계
테스트 방법: 약 10 ~ 20mg의 샘플이 XRPD검출에 사용된다.
상세한 XRPD 매개 변수는 다음과 같다:
방사선원(ray source): Cu, k-Alphal(λ=1.54184Å)
튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 30 mA
발산 슬릿(divergence slit): 1mm
제1 솔라 슬릿(solar slit): 28 mm, 제1 솔라 슬릿: 28 mm
수신 슬릿(receiving slit): 0.3 mm, 비산 방지 슬릿(anti-scatter slit): 1 mm
측정 시간: 0.5 s
스캔 각도 범위: 3-40 deg
스텝 각도: 0.02 deg
본 발명의 시차 주사 열량 분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 방법
기기 모델: TA Q2000시차 주사 열량계
테스트 방법: 샘플(~ 1mg)을 DSC알루미늄 트레이에 위치시키고 테스트를 진행하며, 50mL/min N2조건에서, 10℃/min의 가열 속도로, 30℃(실온)에서 300°C(또는 350°C)로 샘플을 가열한다.
본 발명의 열 중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA) 방법
기기 모델: TA Q5000열 중량 분석기
테스트 방법: 샘플(2 ~ 5mg)을 TGA백금 팬에 위치시키고 테스트를 진행하며, 25mL/min N2조건에서, 10℃/min의 가열 속도로, 실온에서 300℃ 또는 20%의 중량 손실까지 샘플을 가열한다.
본 발명의 동적 증기 흡착 분석(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 방법
기기 모델: SMS DVS Advantage동적 증기 흡착기
테스트 조건: 샘플(10 ~ 15mg)을 DVS샘플 트레이에서 테스트를 진행한다.
상세한 DVS 매개 변수는 다음과 같다:
온도: 25℃
균형: dm/dt=0.01 %/min(최단: 10 min, 최장: 180 min)
건조: 0% RH에서 120 min 동안 건조
RH(%) 테스트 단계: 10%
RH(%) 테스트 단계 범위: 0% - 90% - 0%
흡습성 평가 분류는 다음과 같다:
주(注): ΔW%는 테스트 제품의 25 ± 1℃ 및 80 ± 2% RH에서의 흡습성 중량 증가를 의미한다.
본 발명의 내용을 보다 잘 이해하기 위해, 이하에서는 구체적인 실시예를 결합하여 추가로 설명할 것이지만, 구체적인 실시예는 본 발명의 내용을 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 I의 제조
합성 경로:
화합물 수산화나트륨(279g, 6.99mol)을 물(3.00L)에 용해시키고, 온도를 약 10℃로 조절하면서 화합물 A(997g, 3.49mol)를 나누어 추가하고, 고체를 완전히 용해시키고, 에틸아세테이트(2.00Lx2)로 추출하고, 유기상을 합하고, 유기상은 물(1.50L), 포화 식염수(1.50L)로 순차적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 화합물 I을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.14(m, 2H), 7.07-7.05(m, 1H), 6.94-6.92(m, 2H), 2.47-2.44(m, 1H), 1.78-1.76(m, 1H), 0.97-0.94(m, 1H), 0.92-0.89(m, 1H).
실시예 2: 화합물 II의 제조
합성 경로:
제1 단계
화합물1(260g, 1.87mol)을 테트라히드로푸란(2.00L) 및 메탄올(200mL)에 용해시키고, 온도를 20℃로 조절하면서 수소화 붕소나트륨(70.8g, 1.87mol)을 나누어 추가하고, 반응액은 20℃에서 18시간 동안 교반한다. 0℃에서 포화 탄산수소나트륨 용액(2.00L)을 적가하여 기포가 발생하지 않고 소량의 고체가 생성될 때까지 반응을 퀀칭한다. 여과하고, 고체 잔류물은 에틸아세테이트(1.00Lx2)로 세척하고, 고체 염화나트륨을 여액에 첨가하여 과포화시키고, 액체를 분리하고, 유기상은 포화 식염수(1.00L)로 세척한다. 합한 유기상은 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란 혼합용액(에틸아세테이트:테트라히드로푸란=10:1, 1.00Lx3)으로 추출하고, 유기상을 합하고 포화 식염수(1.00L)로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여, 화합물 2를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.63(s, 2H), 2.20(s, 1H), 1.29(dd, J 1 =5.2 Hz, J 2 =2.0 Hz, 2H), 0.99(dd, J 1 =5.2 Hz, J 2 =2.0 Hz, 2H).
제2 단계
화합물 2(101g, 1.04mol)을 무수 디클로로 메탄(1.50L)에 용해시키고, 온도를 5℃ 내지 10℃ 사이로 조절하면서 데스마틴(Dess-Martin)시약(486g, 1.14mol)을 나누어 추가하고, 반응액은 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 온도는 15℃로 조절하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(4.00L)을 반응액에 서서히 추가한 후, 포화 티오황산나트륨 용액(4.00L)을 서서히 추가하고, 30분 동안 교반하고, 정지(靜止)시켜 액체를 분리하고, 수상은 디클로로메탄(1.00Lx3)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 유기상은 물(1.00Lx1), 포화 식염수(1.00Lx1)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여 화합물 3을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.31(s, 1H), 1.71-1.68(m, 4H).
제3 단계
화합물 I(97.5g, 732mmol) 및 화합물 3(83.5g, 878mmol)을 무수 디클로로 메탄(1.50L)에 용해시키고, 아세트산(4.40g, 73.2mmol)을 반응액에 추가하고, 반응액은 26℃에서 4시간 동안 교반하고, 트리아세톡시보로히드리드(232g, 1.10mol)를 추가하고, 반응액은 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 기포가 발생하지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액(3.50L)을 반응액에 추가하고, 정지시켜 액체를 분리하고, 수상은 디클로로메탄(1.00Lx1)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 감압 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물에 물(800mL)을 추가하고, 염산 수용액(1 M)으로 pH를 3으로 조절하고, tert-부틸메틸에테르(800mLx2)으로 추출하고, 수상은 포화 탄산수소나트륨으로 pH를 8로 조절하고, 디클로로메탄(1.00Lx2)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 화합물 4를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.06-7.04(m, 2H), 2.83(s, 2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.28-1.24(m, 2H), 1.18-1.13(m, 1H), 1.05-1.01(m, 1H), 0.88-0.79(m, 2H).
MS-ESI 계산치[M+H]+ 213, 실측치 213.
제4 단계
화합물 4(113g, 534mmol)을 테트라히드로푸란(1.20L) 및 물(300mL)에 용해시키고, Di-tert-butyl dicarbonate(128g, 588mmol) 및 수산화리튬 수화물(26.9g, 641mmol)을 반응액에 추가하고, 반응액은 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 염산 수용액(1M)으로 pH를 3으로 조절하고, 에틸아세테이트(800mLx2)로 추출하고, 유기상은 포화 식염수(1.00Lx1)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 잔류물에 n=헵탄(1.00L)을 추가하고, 12시간 동안 교반하여, 대량의 백색 고체를 생성하고, 여과하고, 필터 케이크는 감압하여 건조시켜 화합물 II을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.21(m, 2H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.07-7.05(m, 2H), 3.42-3.31(m, 2H), 2.90-2.88(m, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.28-1.16(m, 4H), 1.00-0.90(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 313, 실측치 313.
실시예 3: 화합물 Ⅲ 및 이의 결정형 A의 제조
합성 경로:
제1 단계
실온 조건에서, 화합물 II(202g, 647mmol)을 무수 에탄올(500mL)에 용해시키고, 교반 조건에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(209g, 1.62mol) 및 염산하이드록실아민(90.0g, 1.30mol)을 추가한다. 반응액을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물은 에틸아세테이트(2.00L)로 용해시키고, 유기상에서 물(500mLx3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 농축물은 에틸아세테이트(200mL)로 용해시키고, 교반 조건에서 혼합물에 n=헵탄(2.00L)을 추가하고, 12시간 동안 교반하면, 백색 고체가 석출되고, 여과하고, 필터 케이크는 n=헵탄(200mL)으로 세척하고, 필터 케이크는 45℃조건에서 12시간 동안 진공 건조하여 화합물 5를 얻는다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92(s, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.16-7.08(m, 3H), 5.26(s, 2H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 2.78-2.76(m, 1H), 2.03-2.00(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1.14-1.11(m, 2H), 0.71-0.59(m, 4H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 346, 실측치 346.
제2 단계
화합물 6(126g, 532mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(1.40L)에서 용해시키고, 30℃의 질소 보호하에 카르보닐이미다졸(88.8g, 557mmol)을 추가하고 3시간 동안 교반하고, 반응액에 화합물 5(175g, 506mmol)을 추가하고, 반응액을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 반응액을 교반 조건에서 물(14L)에 서서히 추가하면, 대량의 백색 고체가 석출되고, 여과하고, 필터 케이크는 물(3Lx3)로 세척하고, 필터 케이크는 30℃의 조건에서 진공 건조하여 화합물 7을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23(m, 2H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.06-7.05(m, 2H), 4.43-4.41(m, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.48-3.47(m, 1H), 2.76-2.73(m, 2H), 2.14-2.07(m, 5H), 1.64-1.61(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.41(s, 9H), 1.24-1.00(m, 7H). MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 575, 실측치 575.
제3 단계
화합물 7(240g, 434mmol)을 에틸아세테이트(240mL)에 용해시키고, 0℃에서, 교반 조건에서 염산 에틸아세테이트 용액(4M, 820mL)을 추가하고, 0℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 교반 반응시키면, 대량의 백색 고체가 석출되고, 여과하고, 필터 케이크는 에틸아세테이트(500mLx5)로 세척하고, 필터 케이크는 40℃의 조건에서 진공 건조하여, 화합물 III을 얻고, 화합물 III을 무수 에탄올(1.20L)에 추가하고, 교반 조건에서 고체가 모두 용해될 때까지 가열 및 환류하고, 뜨거울 때 여과하여 기계적 불순물을 제거하면, 여액에 소량의 고체가 석출되고, 고체가 완전히 용해되도록 계속하여 환류하고, 교반을 정지하고, 여액을 1~2시간 간격으로 10℃ 내지 20℃ 냉각하여, 45℃까지 냉각시킨 다음 12시간 동안 보온하면, 대량의 백색 고체가 석출되고, 여액은 다시 1~2시간 간격으로 10℃ 내지 20℃ 냉각하여, 25℃까지 냉각시키고, 균일하게 교반하고, 여과하고, 필터 케이크는 이소프로판올(260mLx3)로 세척하고, 필터 케이크는 45℃의 조건에서 진공 건조하고, XRPD에 의해 검출하여, 화합물 III의 결정형 A를 얻는다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.14(m, 2H), 3.70-3.62(m, 2H), 3.21-3.14(m, 1H), 3.09-3.05(m, 1H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.26-2.22(m, 2H), 2.18-2.15(m, 2H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.61-1.54(m, 3H), 1.44-1.41(m, 2H), 1.39-1.36(m, 1H), 1.34-1.32(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 353, 실측치 353.
실시예 4: 화합물 III의 결정형 A의 염소 이온 함량 실험
실험 기기:
이온 크로마토그래프ICS5000
크로마토그래피 매개변수:
가드 컬럼(guard column) Dionex IonPac AG11-HC, 4x50 mm Guard column
크로마토그래피 컬럼 Dionex IonPac AS11-HC, 4x250 mm Guard column
컬럼 온도 30℃
검출 모델 전기 전도도 검출
유속 1.0mL/min
ASRS-4mm 억제기 18 mA
주입 부피 25 μL
분석 시간 20 min
이동상 7 mM KOH
샘플 준비:
50mg의 화합물 III의 결정형 A의 샘플 3부를 정확하게 취하고, 각각 샘플 1, 샘플 2, 샘플 3으로 표기한다. 탈이온수로 용해시키고 정용(定容)하여, 0.2mg/mL의 용액 3부를 준비한다.
실험 결과:
표 2: 화합물 III의 결정형 A염소 이온 함량 테스트 결과
실험 결론:
화합물 III의 결정형 A의 염소 이온 함량의 실측치는 이론값과 일치하고, 실측치와 이론 값의 오차는 0.3%보다 작고, 본 제품은 2개의 염산염을 포함한다.
실시예 5: 화합물 III의 결정형 A의 흡습성 연구
실험 재료:
SMS DVS Advantage 동적 증기 흡착기
실험 방법
10~15mg의 화합물 Ⅲ의 결정형 A를 취하여 DVS샘플 팬 내에 위치시키고 테스트를 진행한다.
실험 결과:
화합물 Ⅲ의 결정형 A의 DVS스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같고, △W= 1.14%이다.
실험 결론:
화합물 Ⅲ의 결정형 A는 25℃ 및 80 % 의 RH하에서의 흡습 중량 증가는 1.14%이고, 낮은 흡습성을 가진다.
실시예 6: 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 고체 안정성 실험
“원료 및 조제물의 안정성 실험을 위한 가이드 라인”(Chinese Pharmacopoeia, 2015, 4th edition, general rules 9001)에 따라, 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 고온(60℃, 개봉), 높은 습도(실온/상대 습도 92.5%, 개봉) 및 조명(총 조도=1.2×106Lux·hr/근 자외선=200w·hr/m2, 개봉) 조건에서의 안정성을 고찰한다.
화합물 Ⅲ의 결정형 A를 각각 10mg씩 취하고, 유리 샘플병의 저부에 놓고 얇은 층으로 펼친다. 고온(60℃) 및 높은 습도(상대 습도92.5%RH)의 조건에서 위치시킨 샘플을 알루미늄 호일 종이로 밀봉하고, 샘플이 주변 공기와 완전히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일 종이에 복수의 작은 구멍을 내고, 대응하는 일정한 온도 및 습도 시험 챔버 안에 넣고, 조명 샘플(개봉, 알루미늄 호일 종이로 덮지 않음) 및 조명 비교품(전체 샘플 병은 알루미늄 호일 종이로 덮여 있음)을 조명 시험 챔버에 넣었다. 각 시점에서 2부씩 무게를 달아, 공식 테스트 샘플로 사용하였다. 또한 XRPD테스트를 위해 화합물 III의 결정형 A를 약 50mg취하고, 샘플 병은 알루미늄 호일 종이로 싸서 작은 구멍을 내고, 동일하게 일정한 온도 및 습도 챔버 안에 위치시켰다. 5일, 10일 후 샘플을 취하여 샘플을 검출(XRPD)하고, 검출 결과를 0일의 초기 검출 결과와 비교하였고, 실험 결과를 아래의 표 3에 나타내었다:
표 3: 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 고체 안정성 실험 결과
결론: 화합물 Ⅲ의 결정형 A는 고온, 높은 습도, 강한 조명의 조건에서 우수한 안정성을 가진다.
실시예 7: 화합물 III의 결정형 A의 용매 안정성 실험
적절한 양의 화합물 Ⅲ를 취하여 서로 다른 유리 바이알에 각각 추가하고, 적절한 양의 용매 또는 용매 혼합물을 각각 추가하여, 현탁액을 형성한다. 자석을 추가하고 실온에 위치시킨 후, 상기 샘플을 항온 혼합기(40℃)에 위치시키고 2일(차광)동안 흔들어 준다. 샘플이 가능한 혼합현탁되도록 보장하기 위해, 실험 과정에서, 실험 현상에 따라 화합물의 양 및 용매의 양을 조절하거나 더 나아가 실험에 사용된 용기를 교체한다. (용해된 샘플은 자연적으로 증발한다). 실험 결과를 아래의 표 4에 나타내었다:
표 4: 화합물 III의 결정형 A의 용매 안정성 실험 결과
결론: 화합물 III의 결정형 A는 용매에서 우수한 안정성을 가진다.
실시예 1: 화합물 III의 결정형 A의 LSD1억제 작용에 대한 연구
1.1 실험 목적:
본 실험의 목적은 10개의 농도에서 LSD1억제에 대한 화합물 III의 결정형 A의 IC50을 평가하기 위한 것이고, 2개의 멀티홀(multi-hole), 시작 농도 10μM, 3배의 단계 희석, 서로 다른 날짜에 2회 중복한다.
1.2 테스트 조건:
LSD1완충액 성분: 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.05% CHAPS, 1% DMSO.
반응 시간: 실온에서 1시간 동안 반응시킨다.
반응 과정:
1.2.1 새로 제조한 완충액에 효소를 추가한다.
1.2.2 나노리터 스케일의 Acoustic Technology(Echo 550,LabCyte Inc. Sunnyvale, CA)을 사용하여, 화합물의 DMSO용액을 효소 혼합물에 추가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다.
1.2.3 기질을 새로 제조한 완충액에 추가한다.
1.2.4 실온에서 1시간 동안 배양한다.
1.2.5 혼합액 검출 준비
1.2.6 Perkin Elmer Envision를 사용하여 데이터를 읽는다.
1.2.7 Excel 및 GraphPad Prism소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석한다.
1.3 테스트 결과:
표 5. LSD1에 대한 화합물 III의 결정형 A의 억제 작용
결론: 본 실험은 효소 형광 결합법을 이용하여 LSD1에 대한 화합물 III의 결정형 A의 억제 작용을 분석한 결과, 화합물 III의 결정형 A는 LSD1에 대해 현저한 억제 효과가 있음을 보여줬고, IC50=8nM이다.
실시예 2: 인간 소세포 폐암NCI-H1417세포피하 이종 이식 종양 CB-17 SCID마우스 모델에서의 화합물 III의 결정형 A의 생체 내 효능의 연구
2.1 실험 목적:
본 실험의 목적은 본 발명의 화합물 Ⅲ의 결정형 A의, 인간 소세포 폐암NCI-H1417세포피하 이종 이식 종량 CB-17 SCID마우스 모델에서의 생체 내 효능에 대해 연구 및 평가하는 것이다.
2.2 실험 동물:
종: 마우스
계통: CB-17 SCID 마우스
연령 및 체중: 6－8주, 체중: 16-21g
성별: 암컷
공급처: Shanghai Lingchang Biotechnology Company
2.3 실험 방법 및 단계
2.3.1 세포 배양
인간 소세포 폐암NCI-H1417세포를 시험관 내에서 단층 배양하고, 배양 조건은 RPMI-1640배지에 10% 태아 소 혈청을 추가하고, 37℃에서 5% CO2인큐베이터 조건에서 배양하였다. 세포의 포화도가 80% 내지 90%일 때, 판크레아틴-EDTA로 소화시키고 세포를 수집하고 계수하고, 10×107개의 세포/mL를 조절하여 PBS에 재현탁하였다.
2.3.2 종양 세포 접종
0.2mL(10×106개)NCI-H1417세포(매트리젤(Matrigel), 부피 1:1)을 각 마우스의 오른쪽 뒤 옆구리에 피하 접종하였고, 종양의 평균 부피가 100 내지 150mm3 도달 시점부터 랜덤으로 조를 나누어 투약하였다.
2.3.3 시험 화합물의 제조
실험은 용매가 0.5% 인 메틸셀룰로오스 용액을 사용하고, 5g의 메틸셀룰로오스를 취하여, 800mL의 초 정제수에 용해시키고, 균일하게 교반한 후 초 정제수로 1000mL로 정용한다. 시험 화합물은 용매로 용해시켜, 일정 농도의 용액으로 제조하고, 4℃에서 보관하였다.
2.3.4 종양 측정 및 실험 지표
실험 지표는 종양 성장이 억제, 지연 또는 치료되었는지 여부를 고찰한다. 종양 직경은 주 2회 버니어 캘리퍼스로 측정되었다. 종양 부피의 계산 공식은 V=0.5a×b2이고, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다.
화합물의 종양 억제 효능은 TGI(%)를 사용하였다. TGI(%)는, 종양 성장 억제율을 반영한다. TGI(%)=[(1-(치료군에서 투약 종료 시 평균 종양 부피－치료 군의 투여 시작 시의 평균 종양 부피))/(용매 대조군에서 치료 종결 시 평균 종양 부피－용매 대조군에서 치료 시작 시 평균 종양 부피)]×100%. 용매 대조군: Vehicle(0.5% 메틸셀룰로오스 용액).
표 6: 인간 소세포 폐암NCI-H1417이종 이식 종양 모델에서의 화합물 III의 결정형 A의 종양 억제 효능 평가
(투여 후 35일에 종양 부피에 기반하여 계산하여 얻었다)
결론: 본 발명 화합물 III의 결정형 A는 인간 소세포 폐암NCI-H1417이종 이식 종양 모델에 대해 우수한 종양 억제 효과를 가진다.
Claims (12)
- 화합물 Ⅲ:
.
- 화합물 Ⅲ의 결정형 A에 있어서,
상기 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.72±0.2°, 14.24±0.2° 및 21.78±0.2°를 가지는,
화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제2항에 있어서,
상기 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.72±0.2°, 14.24±0.2°, 16.28±0.2°, 17.14±0.2°, 20.72±0.2°, 21.78±0.2°, 23.98±0.2° 및 24.96±0.2°를 가지는,
화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제3항에 있어서,
상기 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.72±0.2°, 14.24±0.2°, 16.28±0.2°, 17.14±0.2°, 17.58±0.2°, 18.70±0.2°, 20.72±0.2°, 21.78±0.2°, 23.98±0.2°, 24.96±0.2° 및 26.22±0.2°를 가지는,
화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제4항에 있어서,
상기 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 각도에서 특징 회절 피크 4.721°, 9.479°, 14.242°, 16.279°, 17.141°, 17.581°, 18.082°, 18.702°, 20.719°, 21.780°, 22.278°, 23.978°, 24.959°, 26.22°, 26.779°, 27.358°, 27.978°, 28.656°, 29.244°, 30.738°, 32.699°, 33.159°, 33.940°, 35.201° 및 37.637°를 가지는,
화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제5항에 있어서,
XRPD스펙트럼은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은, 화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량계 서모그램(DSC)은 194.66±3℃에서 방열 피크의 개시점을 가지는,
화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제7항에 있어서,
DSC패턴은 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같은, 화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량 분석 다이아그램(TGA)은 194.21 ±3℃에서 중량 소실율이 1.331%에 달하는,
화합물 Ⅲ의 결정형 A. - 제9항에 있어서,
TGA패턴은 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같은, 화합물 Ⅲ의 결정형 A. - LSD1관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물 Ⅲ 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 응용.
- 폐암, 특히 소세포 폐암 치료용 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물 Ⅲ 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 Ⅲ의 결정형 A의 응용.
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