RU2663663C2 - Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения - Google Patents
Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663663C2 RU2663663C2 RU2015143643A RU2015143643A RU2663663C2 RU 2663663 C2 RU2663663 C2 RU 2663663C2 RU 2015143643 A RU2015143643 A RU 2015143643A RU 2015143643 A RU2015143643 A RU 2015143643A RU 2663663 C2 RU2663663 C2 RU 2663663C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- approximately
- omekamtiv
- radiation
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N omecamtiv mecarbil Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=NC(C)=CC=2)=C1F RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229950001617 omecamtiv mecarbil Drugs 0.000 title abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(N)=C1F QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- SNGPMDCSTANHKA-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-2-phenylpyridin-3-yl) carbamate Chemical compound C(N)(OC=1C(=NC(=CC=1)C)C1=CC=CC=C1)=O SNGPMDCSTANHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 14
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- -1 hydrobromate Chemical compound 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- LZRZYVFJXGMPNP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])Cl.N1CCNCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])Cl.N1CCNCC1 LZRZYVFJXGMPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 7
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- SNQGOINUTYFSFX-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)NC1=CC=CC=C1 SNQGOINUTYFSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 3
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- PFLAAQRVJAJWEI-UHFFFAOYSA-N aniline;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.NC1=CC=CC=C1 PFLAAQRVJAJWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OWEPNYHVJVFJRO-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F OWEPNYHVJVFJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFGCMKBWRXERIN-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCc1cccc(c1F)[N+]([O-])=O IFGCMKBWRXERIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLGUSLGYTNJJFV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F WLGUSLGYTNJJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012566 active pharmaceutical ingredient starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WYMLFCXHHYJGGU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-fluoro-3-(phenoxycarbonylamino)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=C(CN2CCN(CC2)C(=O)OC)C=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 WYMLFCXHHYJGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1F MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDXGJYBYQHURD-UHFFFAOYSA-N 1-(dibromomethyl)-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)c1cccc(C(Br)Br)c1F VXDXGJYBYQHURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBBVGDDVSZSBG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-fluoro-3-(phenoxycarbonylamino)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)N1CCN(Cc2cccc(NC(=O)Oc3ccccc3)c2F)CC1 JWBBVGDDVSZSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 1
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDFTLYRWIHMIC-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)C(=O)O.COC(=O)N1CCNCC1 Chemical compound N1(CCNCC1)C(=O)O.COC(=O)N1CCNCC1 NCDFTLYRWIHMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- QVFQXEAPWNLKAW-UHFFFAOYSA-N aniline phenyl carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1.C(N)(OC1=CC=CC=C1)=O QVFQXEAPWNLKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000010248 power generation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к моногидрату дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила, а также к способу его получения. Технический результат: получен моногидрат дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила, который имеет более желательный профиль высвобождения лекарственного средства, а также обладает улучшенной стабильностью. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 61/785763, поданной 14 марта 2014 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Предложены полиморфные формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила, способы получения омекамтива мекарбила, включая полиморфные формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила, композиции, содержащие полиморфные формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила, и способы применения полиморфных форм дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
Уровень техники
[0003] Саркомер сердечной мышцы представляет собой основную функциональную единицу сокращения мышцы сердца. Саркомер сердечной мышцы представляет собой высокоупорядоченную цитоскелетную структуру, состоящую из миозина, актина и группы регуляторных белков сердечной мышцы. Открытие и разработка низкомолекулярных активаторов миозина сердечной мышцы обеспечит перспективные средства лечения острой и хронической сердечной недостаточности. Миозин сердечной мышцы представляет собой цитоскелетный движущий белок в клетке сердечной мышцы. Он непосредственно отвечает за превращение химической энергии в механическую силу, что приводит к сокращению сердечной мышцы.
[0004] Существующие положительные инотропные агенты, такие как агонисты бета-адренергического рецептора или ингибиторы активности фосфодиэстеразы, повышают концентрацию внутриклеточного кальция, увеличивая, таким образом, сократимость саркомера сердечной мышцы. Однако увеличение уровней кальция повышает скорость сокращения сердечной мышцы и сокращает систолическое время изгнания, что связано с потенциально опасными для жизни побочными эффектами. Напротив, активаторы миозина сердечной мышцы действуют по механизму, который напрямую стимулирует активность движущего белка миозина сердечной мышцы, не увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция. Они ускоряют лимитирующую стадию ферментативного цикла миозина и сдвигают ее в сторону состояния выработки силы. Вместо увеличения скорости сердечного сокращения, этот механизм скорее увеличивает время систолического изгнания, что приводит к повышению сократимости сердечной мышцы и сердечному выбросу с потенциально более эффективной утилизацией кислорода.
[0005] В патенте США № 7507735, включенном в настоящий документ посредством ссылки, описан класс соединений, включающий омекамтива мекарбил (AMG 423, CK-1827452), имеющий структуру:
[0006] Омекамтива мекарбил является первым в своей группе прямым активатором сердечного миозина, движущего белка, который вызывает сердечное сокращение. В настоящее время его исследуют в качестве потенциального средства для лечения сердечной недостаточности во внутривенных и пероральных препаратах для создания нового спектра средств лечения пациентов как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.
[0007] Поскольку постоянно необходимы лекарственные соединения, обладающие, например, улучшенной стабильностью, растворимостью, сроком годности и фармакологией in vivo, существует непрерывная потребность в новых или чистых солях, гидратах, сольватах и полиморфных кристаллических формах молекул существующих лекарств. Кристаллические формы омекамтива мекарбила, описанные в настоящем документе, способствуют удовлетворению этой и других потребностей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Предложена дигидрохлоридная форма омекамтива мекарбила.
[0009] Предложен также гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0010] Предложена также кристаллическая форма дигидрохлоридной формы омекамтива мекарбила.
[0011] Предложена также Форма A гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0012] Предложен также безводный дигидрохлорид омекамтива мекарбила.
[0013] Предложена также Форма B безводного дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0014] Предложена также Форма C безводного дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0015] Предложены также композиции и фармацевтические композиции, содержащие дигидрохлоридную форму омекамтива мекарбила.
[0016] Предложен также способ получения омекамтива мекарбила, включающий:
смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата в присутствии триалкиламинного основания с получением омекамтива мекарбила.
[0017] Предложен также способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, включающий:
(a) гидрирование метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата в присутствии катализатора гидрирования с получением метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата;
(b) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата в присутствии триалкиламинного основания с получением омекамтива мекарбила в виде свободного основания; и
(c) кристаллизацию свободного основания омекамтива мекарбила в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и спиртового растворителя с получением гидрата дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0018] На фиг. 1 представлена динамическая сорбция паров Формы А гидратной формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0019] На фиг. 2 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) Формы А.
[0020] На фиг. 3 представлена ПРД гидратной формы дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила в условиях различной относительной влажности.
[0021] На фиг. 4 представлена ПРД гидратной формы дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила при различных температурах.
[0022] На фиг. 5 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрический анализ Формы А.
[0023] На фиг. 6 представлены наложенные друг на друга диаграммы ПРД Форм А, В и С дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
[0024] На фиг. 7 представлено высвобождение лекарства при двух различных рН (2 и 6,8) из препарата свободного основания омекамтива мекарбила (сверху) и Формы А гидратной формы дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила (снизу).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0025] Если не указано иное, то к терминам, содержащимся в описании и формуле изобретения, применяют следующие определения:
[0026] «Лечение» или «лечить» означает любое лечение болезни у пациента, включая: a) предупреждение заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания; b) подавление заболевания; c) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или d) облегчение заболевания, то есть инициацию регрессии клинических симптомов. В настоящем документе предполагается, что лечение заболеваний и расстройств включает также профилактическое введение фармацевтического препарата, описанного в настоящем документе, субъекту (т.е. животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку), который, предположительно, нуждается в превентивном лечении, как, например, в случае хронической сердечной недостаточности.
[0027] Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, эффективное при введении человеку или пациенту, не являющемуся человеком, для лечения заболевания, например, терапевтически эффективное количество может быть количеством, достаточным для лечения заболевания или расстройства, восприимчивого к активации миозина. Терапевтически эффективное количество может быть определено экспериментально, например, анализом концентрации химического вещества в крови, или теоретически, т.е. путем расчета биодоступности.
[0028] «Фармацевтически приемлемые соли» включают, но не ограничиваются ими, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлоратные (т.е. гидрохлоридные), фосфатные, дифосфатные, гидроброматные, сульфатные, сульфинатные, нитратные и подобные соли; а также соли с органическими кислотами, такие как малатные, малеатные, фумаратные, тартратные, сукцинатные, цитратные, ацетатные, лактатные, метансульфонатные, п-толуолсульфонатные, 2-гидроксиэтилсульфонатные, бензоатные, салицилатные, стеаратные и алканоатные, такие как ацетатные, HOOC--(CH2)n--COOH, где n равен 0-4, и подобные соли. Аналогично фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалистам в данной области техники известны различные методики синтеза, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
[0029] При использовании в настоящем документе термин «полиморфы» или «полиморфные формы» относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы. Различные полиморфные формы молекулы имеют разные физические свойства, как результат расположения или конформации молекул в кристаллической решетке. Некоторые из указанных различных физических свойств включают температуру плавления, теплоту плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательные спектры. Физическая форма конкретного соединения особенно важна при использовании соединения в фармацевтическом препарате, поскольку разные твердые формы соединения обуславливают различные свойства лекарственного препарата.
[0030] Полиморфы молекулы могут быть получены многочисленными способами, известными в данной области техники, такими как, например, перекристаллизация из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизация из растворителя, десольватация, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузия из паровой фазы и сублимация. Методы, характеризующие полиморф, включают порошковую рентгеновскую дифракцию (ПРД), рентгеновскую дифракцию монокристалла (РД), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), колебательную спектроскопию (например, ИК-спектроскопию и Раман-спектроскопию), твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР), оптическую микроскопию в горячем состоянии, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (АРЧ), анализ площади поверхности, исследования растворимости и исследования растворения.
[0031] Термин «гидрат» относится к химической структуре, образованной в результате взаимодействия воды и соединения.
[0032] При использовании в настоящем документе термин «моногидрат» относится к гидрату, который содержит одну молекулу воды на одну молекулу субстрата.
[0033] При использовании в настоящем документе термин «кристаллический» относится к твердому веществу, в котором составные атомы, молекулы или ионы расположены симметрично упорядоченным, повторяющимся трехмерным образом.
[0034] Настоящее описание и формула изобретения содержат перечень элементов с применением выражения «выбран из … и …» и «представляет собой … или …» (иногда упомянуты как группы Маркуша). При использовании такого выражения в настоящей заявке, если не указано иное, оно включает эту группу в целом или любой из ее отдельных членов, или любую ее подгруппу. Данное выражение используют лишь для краткости, и оно никоим образом не означает ограничение удаления отдельных элементов или подгрупп при необходимости.
[0035] Предложена гидратная форма дигидрохлорида омекамтива мекарбила. В различных вариантах воплощения указанного аспекта гидратная форма дигидрохлорида омекамтива мекарбила является кристаллической (Форма А). Варианты воплощения гидратной формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила могут быть описаны при помощи одного или более параметров, более подробно описанных ниже.
[0036] Гидратная форма дигидрохлорида омекамтива мекарбила имеет растворимость в воде более 40 мг/мл при рН в диапазоне приблизительно 3,5. Кроме того, Форма А является негигроскопичной. Например, при испытании динамической сорбции паров Форма А демонстрировала суммарное увеличение массы, равное приблизительно 0,55 масс.% при относительной влажности (RH) от приблизительно 40% до приблизительно 95%, и потерю массы приблизительно 2,7 масс.% при RH от приблизительно 30% до приблизительно 5%. В некоторых вариантах воплощения изобретения гидратная форма дигидрохлорида омекамтива мекарбила имеет, по существу, такой профиль динамической сорбции паров, как показан на фиг. 1, где под термином «по существу» подразумевается, что указанные характеристики ДСП могут варьироваться в пределах приблизительно ±5% RH.
[0037] Динамическая сорбция паров указывает, что данная соль теряет воду при высушивании до относительной влажности 5%, но практически полностью регидратируется при относительной влажности 15%. При относительной влажности более 15% образец является негигроскопичным, демонстрируя изменение массы лишь приблизительно 1,0% по достижении относительной влажности 95%. После испытания сорбции паров, по данным ПРД, не было обнаружено фазового перехода.
[0038] Определили, что растворимость Формы A в воде превышает 40 мг/мл (рН=3,5) при отсутствии фазового перехода в течение 24-часового испытания суспензии, по результатам ПРД. Кроме того, Форма A устойчива в условиях ускоренного испытания стабильности. Например, Форма A остается, по существу, в одной и той же физической форме в течение 6 месяцев при 40°С и 75% RH.
[0039] В различных вариантах воплощения изобретения Форма A может быть описана диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, полученной так, как описано в Примерах, имеющей пики при приблизительно 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 и 26,8±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. Форма A, необязательно, может быть дополнительно описана диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, имеющей дополнительные пики при приблизительно 8,4, 24,2, 26,0, 33,3±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. Форма A, необязательно, может быть дополнительно описана диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, имеющей дополнительные пики при приблизительно 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,7, 21,8, 22,8, 23,6, 25,1, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5 и 39,7±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. В разных случаях Форма A может быть описана диаграммой ПРД, имеющей пики при приблизительно 6,2, 6,6, 8,4, 9,7, 13,2, 14,3, 14,9, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,1, 20,7, 21,4, 21,8, 22,8, 23,6, 24,3, 25,1, 26,0, 26,8, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,3, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5 и 39,7±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. В некоторых вариантах воплощения изобретения Форма A имеет, по существу, такую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, как показана на фиг. 2, где под термином «по существу» подразумевается, что указанные пики могут варьироваться в пределах приблизительно ±0,2°. В области ПРД хорошо известно, что, хотя относительные интенсивности пиков в спектрах зависят от ряда факторов, таких как получение образца и геометрия прибора, положения пиков относительно нечувствительны к особенностям эксперимента.
[0040] Полиморфы омекамтива мекарбила Формы B и Формы C представляют собой метастабильные безводные дигидрохлоридные формы и они могут быть получены в различных условиях гидратации, указанных на фиг. 3, 4 и 6. Характеристические значения 2-тета Формы B включают 6,8, 8,8, 14,7, 17,7 и 22,3±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα и могут дополнительно включать пики при 9,6, 13,5, 19,2, 26,2±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. Форма B может быть описана пиками диаграммы ПРД при 6,2, 6,8, 8,8, 9,6, 13,5, 14,4, 14,7, 15,4, 16,3, 17,0, 17,7, 18,3, 19,2, 19,9, 20,5, 20,8, 21,8, 22,3, 22,7, 23,0, 24,8, 25,1, 25,5, 26,2, 26,4, 26,8, 27,5, 28,5, 30,2, 30,6, 31,1, 31,5, 32,1, 32,7, 34,1, 34,4, 35,5, 35,9, 38,1, 38,9±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. Характеристические значения 2-тета Формы C включают 6,7, 14,8, 17,4, 20,6 и 26,2±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα и могут дополнительно включать пики при 8,7, 22,0, 27,1 и 27,7±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. Форма C может быть описана пиками диаграммы ПРД при 6,2, 6,7, 8,7, 9,6, 13,5, 14,5, 14,8, 15,4, 16,4, 17,1, 17,4, 18,4, 19,3, 19,5, 19,9, 20,6, 20,8, 21,8, 22,0, 22,5, 22,8, 24,3, 24,7, 25,1, 25,6, 26,2, 26,5, 27,1, 27,3, 27,7, 28,5, 30,0, 30,5, 31,0, 31,5, 32,2, 32,8, 34,1, 35,2, 36,0, 36,9 и 38,8±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα. В некоторых вариантах воплощения изобретения Формы B и C имеют, по существу, такую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, как показана на фиг. 6, где под термином «по существу» подразумевается, что указанные пики могут варьироваться в пределах приблизительно ±0,2°.
[0041] В различных вариантах воплощения изобретения Форма A может быть описана диаграммой рентгеновской дифракции монокристалла (РД), полученной так, как описано в разделе «Примеры», где Форма A имеет триклинную пространственную группу P-1 и параметры элементарной ячейки приблизительно a = 5,9979(4) Ǻ, b = 13,4375(9) Ǻ, c = 14,4250(9) Ǻ, α = 97,617(4)°, β = 93,285(4)° и γ = 94,585(5)°. Форма A, необязательно, может быть дополнительно описана параметрами РД, представленными ниже в таблице.
Длина волны | 1,54178 Å |
Кристаллическая система | Триклинная |
Пространственная группа | P-1 |
Размеры элементарной ячейки | a = 5,9979(4) Å α = 97,617(4)° b = 13,4375(9) Å β = 93,285(4)° c = 14,4250(9) Å γ = 94,585(5)° |
Объем | 1145,93(13) Å3 |
Z | 2 |
Плотность (расчетная) | 1,427 мг/м3 |
Коэффициент поглощения | 2,945 мм-1 |
[0042] Для Формы A получили термограммы ДСК. Кривая ДСК показывает эндотермический переход, который, по-видимому, обусловлен плавлением/разложением при температуре приблизительно 235°С. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения изобретения Форма A может быть описана термограммой ДСК, имеющей эндотерму разложения с началом в диапазоне от приблизительно 230°С до приблизительно 240°С при нагревании Формы A в открытом алюминиевом тигле. Например, в тех вариантах воплощения, в которых Форму A нагревают от приблизительно 25°С со скоростью приблизительно 10°С/мин, Форма A может быть описана термограммой ДСК, имеющей эндотерму разложения с началом при приблизительно 235°С, как показано на фиг. 5.
[0043] Форма A также может быть описана при помощи термогравиметрического анализа (ТГА). Так, Форма А может быть описана по потере массы в диапазоне от приблизительно 2% до приблизительно 5% с температурой начала в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 150°С. Например, Форма А может быть описана по потере приблизительно 3% массы до 150°С. В некоторых вариантах воплощения Форма А имеет, по существу, такие результаты термогравиметрического анализа, как показаны на фиг. 5, где под термином «по существу» подразумевается, что указанные характеристики ТГА могут варьироваться в пределах приблизительно ±5°С. При помощи анализа Карла Фишера (KF) определили, что указанная потеря массы относится к воде. Анализ KF показал, что содержание воды в Форме А может составлять приблизительно 3,7, что соответствует моногидрату.
[0044] Форма А может быть описана при помощи РПД при различных температурах и РПД при различной относительной влажности. Данные РПД при различных температурах представлены на фиг. 4. Указанные данные демонстрируют, что при нагревании гидрата Формы А до температуры выше точки десольватации, показанной на кривой ТГА (приблизительно 75°С), материал превращается в новую дегидратированную фазу, Форму B. При последующем охлаждении материала до условий окружающей среды Форма В повторно сорбирует воду из атмосферы и превращается обратно в гидрат Формы А. Данные РПД при различной относительной влажности представлены на фиг. 3. Указанные данные демонстрируют, что при воздействии на гидрат Формы А относительной влажности 5% материал превращается в новую дегидратированную фазу, Форму С. При воздействии на материал относительной влажности 15% и более Форма С повторно сорбирует воду из окружающей среды и превращается обратно в гидрат Формы А. Полученные данные согласуются с экспериментом сорбции паров. Наложенные друг на друга данные для Формы В и Формы С представлены на фиг. 6. Стрелками отмечены существенные отраженные сигналы двух порошковых диаграмм, указывающие на индивидуальность двух фаз.
[0045] Предложены также композиции, содержащие гидратную форму дигидрохлорида омекамтива мекарбила. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции содержат по меньшей мере приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 95, приблизительно 96, приблизительно 97, приблизительно 98 или приблизительно 99% по массе гидратной формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции содержат по меньшей мере приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 95, приблизительно 96, приблизительно 97, приблизительно 98 или приблизительно 99% по массе Формы A гидратной формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции содержат смесь двух или более Форм A, B и C.
[0046] Предложены также фармацевтические препараты, содержащие гидратную форму дигидрохлорида омекамтива мекарбила и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощения изобретения препараты содержат по меньшей мере приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 95, приблизительно 96, приблизительно 97, приблизительно 98 или приблизительно 99% по массе гидратной формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила. В некоторых вариантах воплощения изобретения препараты содержат по меньшей мере приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 95, приблизительно 96, приблизительно 97, приблизительно 98 или приблизительно 99% по массе Формы A гидратной формы дигидрохлорида омекамтива мекарбила. В некоторых вариантах воплощения изобретения препараты содержат смесь двух или более Форм A, B и C.
[0047] Предложен также способ применения указанных фармацевтических препаратов для лечения сердечной недостаточности, включая, но не ограничиваясь ими: острую (или декомпенсированную) застойную сердечную недостаточность и хроническую застойную сердечную недостаточность; в частности, заболевания, связанные с систолической сердечной дисфункцией.
[0048] Предложен также синтез омекамтива мекарбила, включающий: смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата в присутствии триалкиламинного основания с получением омекамтива мекарбила.
[0049] В некоторых вариантах воплощения изобретения массовое отношение гидрохлорида фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата (т.е. исходного вещества SM-2 или фенилкарбамата) к метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилату (т.е. исходному веществу SM-1 или пиперазину-нитро) составляет от приблизительно 1,1 до 1,5. В некоторых вариантах воплощения массовое отношение гидрохлорида фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата к метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилату составляет приблизительно 1,2.
[0050] В некоторых вариантах воплощения изобретения смешивание выполняют в присутствии апротонного растворителя. В некоторых вариантах воплощения растворитель представляет собой ТГФ.
[0051] В некоторых вариантах воплощения изобретения триалкиламинное основание представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин или их комбинацию. В некоторых вариантах воплощения изобретения триалкиламинное основание содержит диизопропилэтиламин.
[0052] В некоторых вариантах воплощения изобретения используют избыток триалкиламинного основания. В некоторых вариантах воплощения используют от приблизительно 1,1 до 1,5 эквивалента триалкиламинного основания. В некоторых вариантах воплощения изобретения используют приблизительно 1,3 эквивалента триалкиламинного основания.
[0053] В некоторых вариантах воплощения изобретения смешивание выполняют при 65°С.
[0054] В некоторых вариантах воплощения изобретения указанный способ дополнительно включает кристаллизацию омекамтива мекарбила в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и спиртового растворителя с получением гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0055] В некоторых вариантах воплощения изобретения спиртовой растворитель содержит изопропиловый спирт.
[0056] В некоторых вариантах воплощения изобретения водный раствор хлористоводородной кислоты содержит 6 н. HCl.
[0057] В некоторых вариантах воплощения изобретения указанный способ дополнительно включает смешивание гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила с по меньшей мере фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с получением фармацевтического препарата.
[0058] В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтический препарат содержит гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила; слой набухающего вещества; и покрытие из полупроницаемой мембраны, имеющее по меньшей мере одно впускное отверстие. Общие свойства лекарственного слоя и слоя набухающего вещества представлены в публикации патента США 2011/0182947, включенной в настоящий документ посредством ссылки.
[0059] В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтический препарат представляет собой таблетку из матрицы с модифицированным высвобождением, содержащую гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила; агент для регулирования высвобождения; агент для изменения рН; наполнитель и смазывающее вещество.
[0060] В некоторых вариантах воплощения изобретения метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилат получают способом, включающим: гидрирование метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата в присутствии катализатора гидрирования с получением метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата.
[0061] В некоторых вариантах воплощения изобретения катализатор гидрирования содержит палладий. В некоторых вариантах воплощения изобретения катализатор гидрирования представляет собой палладий на углероде.
[0062] Предложен также способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, включающий кристаллизацию омекамтива мекарбила в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и спиртового растворителя с получением гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
[0063] В некоторых вариантах воплощения изобретения спиртовой растворитель содержит изопропиловый спирт.
[0064] Предложен также способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, включающий:
(a) гидрирование метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата в присутствии катализатора гидрирования с получением метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата;
(б) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата в присутствии триалкиламинного основания с получением омекамтива мекарбила в виде свободного основания; и
(в) кристаллизацию свободного основания омекамтива мекарбила в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и спиртового растворителя с получением гидрата дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
[0065] Указанный синтез обеспечивает высокий общий выход (более 70%). Кроме того, дигидрохлоридная соль, которая образуется в результате указанных стадий, при кристаллизации может быть получена в виде длинных стержней, имеющих улучшенные объемные свойства, время фильтрации, составляющее несколько минут (в отличие от нескольких дней для формы свободного основания), и высокую растворимость (более 40 мг/мл при рН 3,8). В разных случаях полученная соль представляет собой гидрат дигидрохлорида Формы A.
ПРИМЕРЫ
Общие способы
[0066] Реагенты и растворители использовали в таком виде, в котором они были приобретены из коммерческих источников. Спектры 1H ЯМР записывали на 400 МГц спектрометре. Химические сдвиги записаны в м.д. от тетраметилсилана с резонансом растворителя в качестве внутреннего стандарта (CDCl3, ДМСО-d6). Данные записаны следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, ш = широкий, м = мультиплет), константы связывания (Гц) и интеграция. Спектры 13C ЯМР записывали на 100 МГц спектрометре с полным отщеплением протонов. Химические сдвиги записаны в м.д. от тетраметилсилана с растворителем в качестве внутреннего стандарта (CDCl3, ДМСО-d6). Все количества растворителей записаны относительно исходного 2-фтор-3-нитротолуола.
[0067] Данные порошковой рентгеновской дифракции получили при помощи автоматического порошкового рентгеновского дифрактометра Phillips (X’Pert), оснащенного щелью фиксированного размера. Использовали излучение Cu Kα (1,541837 Å), а напряжение и сила тока составили 45 кВ и 40 мА, соответственно. Данные записывали при комнатной температуре от 3,000 до 40,009 градусов 2-тета; величина шага составила 0,008 градусов; время счета составило 15,240 секунд. Образцы массой 5-40 мг помещали на держатель образца и вращали предметный столик со временем одного оборота 2,000 секунды.
[0068] Термические свойства бис-HCl соли омекамтива мекарбила исследовали при помощи дифференциального сканирующего калориметра модели DSC Q 1000 или DSC Q 100, TA Instruments , и термогравиметрического анализатора Q 500, TA Instruments. Анализ данных выполняли при помощи программного обеспечения Universal Analysis 2000, TA Instruments. Для дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа во всех диапазонах температур использовали скорость нагревания 10°С/мин. Для анализа ДСК образцы массой в диапазоне <1-5 мг помещали в опрессованные, герметичные или открытые алюминиевые тигли.
[0069] Данные водного баланса получали при помощи симметричного паросорбционного анализатора VTI SGA 100. В цикле адсорбции относительную влажность изменяли с приращениями, составляющими 5%, в диапазоне от относительной влажности 5% до 95%, а в цикле десорбции в диапазоне от относительной влажности 95% до 5%. Критерий равновесия установили при изменении массы 0,01% в течение 1 минуты с максимальным временем уравновешивания 180 минут. Использовали приблизительно 1-15 мг образца.
[0070] Для рентгеновского кристаллографического анализа использовали бесцветную пластинку из C20H28Cl2FN5O4 с приблизительными размерами 0,03 мм × 0,12 мм × 0,50 мм. Данные об интенсивности рентгеновского излучения измеряли при 100(2) K на дифрактометре Bruker Kappa APEX II, оснащенном графитовым монохроматором и остро сфокусированной запаянной трубкой, излучающей CuKα (λ=1,54178Å), работающем при мощности 1,2 кВт (40 кВ, 30 мА). Детектор установили на расстоянии 5,0 см от кристалла.
[0071] Получили в целом 7824 кадра при ширине развертки 0,5° в ω и ϕ и времени воздействия 90 с/кадр. Общее время получения данных составило 260 часов. Кадры интегрировали при помощи пакета программного обеспечения Bruker SAINT, используя узкокадровый алгоритм интегрирования. В результате интегрирования данных с применением триклинной ячейки получили в целом 12349 отражений до максимального угла θ 69,57° (разрешение 0,83 Å), из которых 4046 были независимыми (избыточность 3,06, полнота = 93,6%, Rint = 5,13%, Rsig = 5,18%) и 3351 (82,8%) были больше >2сигма(I) σ (F2). Окончательные постоянные параметры ячейки, a=5,9979(4) Å, b=13,4375(9) Å, c=14,4250(9) Å, α=97,617(4)°, β=93,285(4)°, γ=94,585(5)°, объем=1145,95(13) Å3, основаны на улучшении XYZ-центроидов 4790 отражений свыше 20 σ(I) с 6,196°<2θ<138,239°. Анализ данных показал незначительное разложение в ходе сбора данных. Данные скорректировали по абсорбционному эффекту, используя метод многократного сканирования (SADABS). Отношение минимального к максимальному кажущемуся пропусканию составило 0,350. Рассчитанные коэффициенты минимального и максимального пропускания (на основании размера кристалла) составили 0,3206 и 0,9168.
[0072] Структуру определили и уточнили при помощи пакета программного обеспечения Bruker SHELXTL (версии 6.1), используя для формульной единицы C20H28Cl2FN5O4 пространственную группу P-1 с Z=2. Окончательное уточнение по методу наименьших квадратов с анизотропной полной матрицей на F2 с 320 переменными сошлось при R1=6,43% для наблюдаемых данных и wR2=19,18% для всех данных. Критерий согласия составил 1,067. Наибольший пик на окончательной карте электронной плотности составил 1,084 e-/Å3, а наибольшая дырка составила -0,527 e-/Å3 со среднеквадратическим отклонением 0,101 e-/Å3. На основании окончательной модели рассчитанная плотность составила 1,427 г/см3 и F(000) 516 e-.
[0073] В данной структуре были найдены и уточнены два положения, которые могут быть частично заняты водой. Занятость водой независимо уточнили до 53% и 41% для общего содержания воды 0,94 эквивалента воды на молекулу омекамтива мекарбила. Это согласуется с другими измерениями содержания воды в данной форме указанного соединения. Атомы водорода одной из сольватирующих молекул воды, имеющей занятость 41%, были обнаружены на карте разности электронной плотности и были уточнены как имеющие длину связи 1,01 Å. Были обнаружены и оставлены для изотропного уточнения атомы водорода у N3, C4 и N4. Все остальные атомы водорода поместили в идеализированные положения и уточнили в режиме Riding mode.
[0074] Данные порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) получили на дифрактометре PANalytical X’Pert PRO (PANalytical, Алмело, Нидерланды), оснащенном многополосным детектором, работающим в реальном времени (RTMS). Использовали излучение CuKα (1,54 Å), а напряжение и силу тока установили на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные получали при комнатной температуре от 5 до 45 градусов 2-тета с величиной каждого шага 0,0334 градуса. Образцы поместили в держатель образца с низким фоном и установили на предметный столик, который вращали со временем одного оборота 2 секунды.
[0075] Альтернативно данные ПРД получили на дифрактометре PANalytical X’Pert PRO (PANalytical, Алмело, Нидерланды), оснащенном многополосным детектором RTMS. Использовали излучение CuKα(1,54 Å), а напряжение и силу тока установили на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные получали при комнатной температуре от 5 до 40 градусов 2-тета с величиной каждого шага 0,0334 градуса. Образцы поместили в держатель образца с низким фоном и установили на предметный столик, который вращали со временем одного оборота 2 секунды.
[0076] Альтернативно данные ПРД получили на дифрактометре PANalytical X’Pert PRO (PANalytical, Алмело, Нидерланды), оснащенном многополосным детектором RTMS. Использовали излучение CuKα(1,54 Å), а напряжение и силу тока установили на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные получали при комнатной температуре от 5 до 40 градусов 2-тета с величиной каждого шага 0,0167 градуса. Образцы поместили в держатель образца с низким фоном и установили на предметный столик, который вращали со временем одного оборота 2 секунды.
[0077] Альтернативно данные ПРД получили на дифрактометре PANalytical X’Pert Pro (PANalytical, Алмело, Нидерланды), оснащенном многополосным детектором RTMS. Использовали излучение CuKα(1,54 Å), а напряжение и силу тока установили на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные получали при комнатной температуре от 3 до 40 градусов 2-тета с величиной шага 0,008 градуса. Образцы поместили в держатель образца с низким фоном и установили на предметный столик со временем одного оборота 2 секунды.
[0078] Альтернативно данные ПРД получили на рентгенодифракционной системе Bruker D8 Discover (Bruker, Биллерика, штат Массачусетс), оснащенной xyz предметным столиком с электроприводом и детектором площади GADDS. Использовали излучение CuKα(1,54 Å), а напряжение и силу тока установили на 45 кВ и 40 мА соответственно. Твердые образцы картировали на плоской стеклянной пластинке и для каждого образца сканировали площадь 1 мм2 в режиме генерации 3 минуты от 5 до 48 градусов 2-тета.
[0079] Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) получили в стандартном режиме ДСК (DSC Q200, TA Instruments, Нью-Касл, штат Делавэр). Использовали скорость нагревания 10°С/мин в температурном диапазоне от 40°С до 300°С. Анализ выполняли под азотом, а образцы помещали в стандартные, герметично закрытые алюминиевые тигли. В качестве калибровочного стандарта использовали индий.
[0080] Альтернативно данные ДСК получили в режиме ДСК с модуляцией по температуре (DSC Q200, TA Instruments, Нью-Касл, штат Делавэр). После уравновешивания образца при 20°С в течение пяти минут использовали скорость нагревания 3°С/мин с модуляцией +/- 0,75°С/мин в температурном диапазоне от 20°С до 200°С. Анализ выполняли под азотом, а образцы помещали в стандартные, неопрессованные алюминиевые тигли. В качестве калибровочного стандарта использовали индий.
Получение гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила
Синтез омекамтива мекарбила
Синтез исходного материала АФИ пиперазин-нитро-HCl
[0081] В реактор объемом 60 л (не содержащий открытой нержавеющей стали, Hastelloy® или других металлических деталей), оснащенный обратным конденсатором/обратным холодильником и скруббером, загрузили 5 н. раствор NaOH, механически перемешанную смесь FN-толуола (2,0 кг, 12,89 моль, 1,0 экв.), N-бромсукцинимида (3,9 кг, 21,92 моль, 1,70 экв.), перекиси бензоила (125,0 г, 0,03 экв., 0,39 моль, содержащей 25 масс.% воды) и уксусной кислоты (7,0 л, 3,5 объема) и нагревали до 85°С в атмосфере азота в течение 7 часов. Добавили приготовленный в отдельной емкости раствор H3PO3 (106,0 г, 1,29 моль, 0,1 экв.) и уксусной кислоты (200 мл, 0,1 объема). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа и выполнили анализ аликвоты, который подтвердил завершение разложения перекиси бензоила (не обнаруживалась, ВЭЖХ254 нм). Реакционную смесь охладили до 22°С. Загрузили деионизированную воду (8,0 л, 4 объема) и толуол (16,0 л, 8 объемов); двухфазную смесь перемешивали (20 минут) и разделили слои. К органическому слою добавляли 1,6 н. водный раствор NaOH (14,0 л, 7,0 объемов) со скоростью, обеспечивающей возможность сохранения температуры смеси ниже 25°С, и измерили рН полученной водной фазы (≥11). Двухфазную смесь отфильтровали через 5 мкм слой картриджа Teflon® и разделили слои. Фильтровальный слой дополнительно промыли 2 л толуола.
[0082] Результаты анализа показали наличие 2,5% FN-толуола, 62,3% FN-бромида и 30,0% дибромида. Толуольный раствор не содержал перекиси бензоила, сукцинимида или α-бромуксусной кислоты, а содержание воды по KF титрованию составило 1030 м.д. (данный раствор можно хранить под азотом при комнатной температуре в течение >12 часов без изменения результатов анализа).
[0083] К полученному раствору при комнатной температуре добавили диизопропилэтиламин (880,0 г, 6,63 моль, 0,53 экв.), затем метанол (460 мл, 11,28 моль, 0,88 экв.) и нагрели до 40°С. Приготовили раствор диэтилфосфита (820,0 г, 5,63 моль, 0,46 экв.) в метаноле (460 мл, 11,28 моль, 0,88 экв.) и добавляли к реакционной смеси при 40°С через капельную воронку в течение 1 часа с такой скоростью, чтобы температура смеси составляла 40±5°С. Содержимое перемешивали при 40°С в течение 3 часов от начала добавления и охладили до комнатной температуры, и выдерживали в атмосфере азота в течение 12 часов. Результаты анализа показали, что реакционная смесь содержит 2,5% FN-толуола, 92,0% FN-бромида и 0,2% дибромида. Полученный раствор использовали в таком виде на стадии алкилирования.
[0084] Характеристики компонентов конечной смеси продуктов (полученные для чистых соединений).
[0085] 2-Фтор-3-нитротолуол (FN-толуол): 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,37 (с, 1H), 7,13-7,20 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,79-7,85 (м, 1H). 13C ЯМР (100 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 14,3 (д, J=5 Гц), 123,3 (д, J=3 Гц), 123,6 (д, J=5 Гц), 128,2 (д, J=16 Гц), 136,7 (д, J=5 Гц), 137,5 (широкий), 153,7 (д, J=261 Гц); 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензол (FN-бромид): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4,56 (с, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,69-7,76 (м, 1H), 7,98-8,05 (м, 1H). 13C ЯМР (100 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 23,6 (д, J=5 Гц), 124,5 (д, J=5 Гц), 126,1 (д, J=3 Гц), 128,5 (д, J=14 Гц), 136,5 (д, J=4 Гц), 137,7 (широкий), 153,3 (д, J=265 Гц). ДСК: однократное плавление при 53,59°С. Точная масса [C7H5BrFNO2 + H]+: расч. = 233,9566, измеренная = 233,9561; 1-(дибромметил)-2-фтор-3-нитробензол (дибромид): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 6,97 (с, 1H), 7,39-7,45 (м, 1H), 8,03-8,10 (м, 1H), 8,16-8,21 (м, 1H). 13C ЯМР (100 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 29,2 (д, J=7 Гц), 124,9 (д, J=5 Гц), 127,1 (д, J=2 Гц), 132,1 (д, J=11 Гц), 135,7 (д, J=2 Гц), 137,2 (широкий), 149,8 (д, J=266 Гц). ДСК: однократное плавление при 49,03°С. Точная масса [C7H4Br2FNO2 + H]+: расч. = 311,8671, измеренная = 311,8666.
Пиперазин-нитро-HCl:
[0086] К механически перемешанному толуольному раствору (9 объемов) FN-бромида (полученного на предыдущей стадии) в реакторе объемом 60 л при 22°С в атмосфере азота добавили диизопропилэтиламин (1,90 кг, 14,69 моль, 1,14 экв.). К полученной смеси добавили раствор метилового эфира пиперазинкарбоксилата (пиперазинкарбоксилат) (2,03 кг, 14,05 моль, 1,09 экв.) в толуоле (1,0 л, 0,5 объема) со скоростью, обеспечивающей возможность сохранения температуры смеси ниже 30,0°С (экзотермический эффект). Во время добавления температуру рубашки довели до 5°С для поддержания температуры смеси ниже 30°С. Смесь перемешивали при 22°С в течение 3 часов и выполнили анализ аликвоты, который подтвердил завершение реакции алкилирования (процент площади ЖХ (LCAP) FN-бромида <1,0, ВЭЖХ254 нм). Реакционную смесь обработали водным раствором NH4Cl (20 масс.%, 10,0 л, 5 объемов; полученным из 2,0 кг NH4Cl и 10,0 л деионизированной воды), двухфазную смесь перемешивали (30 минут) и разделили слои. Затем органический слой промыли водным раствором NaHCO3 (9 масс.%, 10,0 л, 5 объемов; полученным из 0,90 кг NaHCO3 и 10,0 л деионизированной воды). Органический слой отфильтровали через 5 мкм слой картриджа Teflon® и перенесли в барабан, дополнительно промыли слой фильтра 1,0 л толуола, взвесили объединенный толуольный раствор (10,0 объемов) и анализировали (ВЭЖХ) для количественного определения свободного основания пиперазин-нитро. Анализ показал содержание свободного основания пиперазин-нитро 89,0%, FN-толуола 2,5% и FN-бромида 0,2% при отсутствии обнаруживаемого FN-бромида. Общие потери продукта из-за промывания водой составили <1,0%. Полученный раствор устойчив в атмосфере азота в течение более 12 часов.
[0087] К механически перемешанному толуольному раствору свободного основания пиперазин-нитро, полученному так, как описано выше, при 22°С в реакторе объемом 60 л в атмосфере азота добавили ИПС (19,4 л, 9,7 объемов) и деионизированную воду (1,0 л, 0,5 объема). Смесь нагрели до 55°С и добавили 20% 1,4 экв. концентрированной HCl (перед использованием оттировали и определили общее количество по значению титра; 276,0 мл, 3,21 моль). Содержимое перемешивали в течение 15 минут и добавили затравочные кристаллы пиперазин-нитро-HCl (130,0 г, 0,39 моль, 0,03 экв.) в виде суспензии в ИПС (400 мл, 0,2 объема). Смесь перемешивали в течение 30 минут и за 4 часа добавили остальное количество концентрированной HCl (80% от общего количества, 1,10 л, 12,82 моль). Смесь перемешивали при 55°С в течение 1 часа, линейно охладили до 20°С за 1,5 часа и перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. Измерили концентрацию надосадочного раствора пиперазин-нитро-HCl (2,8 мг/г). Смесь отфильтровали через фильтр Aurora с 5 мкм тканью Teflon®. Маточный раствор перенесли в чистый барабан и выполнили анализ. Осадок на фильтре дважды промыли ИПС (11,2 л, 5,6 объемов) и высушили до постоянной массы (определенной как потеря массы ≤1,0% в ходе 2 последовательных измерений ТГА в течение 2 часов) на фильтре под вакуумом и продувая азотом (14 часов). Суммарные потери пиперазин-нитро-HCl в маточных растворах и промывочных растворах составили 2,5%. Масса выделенного пиперазин-нитро-HCl составила 3,59 кг с выходом 87,6%, поправленным на >99,5 масс.%, и чистотой по LCAP 99,0%.
[0088] Метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид (пиперазин-нитро-HCl): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 3,25 (ш с, 3H), 3,52-3,66 (м, 8H), 4,47 (с, 2H), 7,44-7,63 (т, 1H, J=8 Гц), 7,98-8,15 (м, 1H), 8,17-8,34 (м, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 50,3, 51,4, 52,8, 119,6 (д, J=14 Гц), 125,1 (д, J=5 Гц), 127,9, 137,4 (д, J=8 Гц), 139,8 (д, J=3 Гц), 152,2, 154,7, 155,7. ДСК: начало плавления при 248,4°С. Точная масса [C13H16FN3O4 + H]+: рассчитанная = 298,1203, измеренная = 298,1198.
Альтернативный способ синтеза пиперазин-нитро:
[0089] Смесь NaBH4 (1,7 г, 44 ммоль) в ТГФ (68 мл) обработали 2-фтор-3-нитробензойной кислотой (3,4 г, 18,4 ммоль) и охладили до 0–5°C. Затем по каплям добавляли раствор йода (4,7 г, 18,4 ммоль) в ТГФ (12 мл) с такой скоростью, чтобы регулировать выделение газа. Ход реакции анализировали по ВЭЖХ. Через 2 часа анализ ВЭЖХ показал наличие остаточной 2-фтор-3-нитробензойной кислоты с AUC 4%. Смесь погасили, вылив в 1 M раствор HCl (30 мл) и экстрагировали МТБЭ (5 мл). Затем органический слой промыли 20% водным раствором KOH и 10% раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушили при помощи Na2SO4, отфильтровали через целит и концентрировали с получением (2-фтор-3-нитрофенил)метанола (2,8 г, 88%, AUC 89% по ВЭЖХ).
[0090] Раствор (2-фтор-3-нитрофенил)метанола (2,8 г, 16 ммоль) в 2-MeТГФ (26 мл) обработали триэтиламином (4,5 мл, 32 ммоль) и охладили до 0–5°C. Затем раствор обработали метансульфонилхлоридом (1,6 мл, 21 ммоль). Ход реакции анализировали по ВЭЖХ. Через 30 минут при 0–5°C реакцию считали завершенной. Смесь погасили водой (14 мл) и разделили фазы. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили при помощи Na2SO4, отфильтровали через целит и концентрировали с получением 2-фтор-3-нитробензилметансульфоната (3,3 г, 83,1%, AUC 81% по ВЭЖХ) в виде желтого маслянистого вещества.
[0091] Раствор 2-фтор-3-нитробензилметансульфоната (3,3 г, 13 ммоль, AMRI, партия № 46DAT067B) в толуоле (33 мл) обработали одной порцией диизопропилэтиламина (2,7 мл, 15 ммоль). Через шприц медленно добавили раствор метилпиперазин-1-карбоксилата (2,1 г, 15 ммоль) в толуоле (1,1 мл), чтобы поддерживать температуру в диапазоне 23–29°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Через это время анализ ВЭЖХ показал завершение реакции. Добавили 20% водный раствор NH4Cl (11 мл) при 20–25°C. Двухфазную смесь перемешивали в течение 15 минут и разделили фазы. Этот процесс повторили с использованием 9% водного раствора бикарбоната натрия (11 мл). Затем толуольный слой отфильтровали через целит при 20–25°C. К толуольному раствору добавили 2-пропанол (50 мл) и воду (1,1 мл) и нагрели смесь до 55–60°C. Затем смесь обрабатывали 37 масс.% раствором HCl (1,6 мл, 18,7 ммоль) в течение 20 минут. После добавления заметили осадок. После завершения добавления смесь оставили постепенно остывать до 20–25°С и перемешивали несколько часов, а затем отфильтровали и промыли ИПС (2 объема слоя).
[0092] Затем осадок на фильтре высушили под вакуумом с получением 4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида (2,41 г, 54%, AUC 90% по ВЭЖХ, 88 масс.% по ВЭЖХ).
Свободное основание пиперазин-нитро:
[0093] В реакторе объемом 60 л, оснащенном обратным конденсатором/обратным холодильником, механически перемешивали смесь пиперазин-нитро-HCl (2,0 кг, 5,99 моль, 1,0 экв.) и изопропилацетата (6,0 л, 3,0 объема) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавили раствор бикарбоната натрия (629 г, 7,49 моль, 1,25 экв.) в воде (7,5 л, 3,75 объема), полученный в отдельной емкости. Двухфазную смесь перемешивали (15 минут) и разделили слои. Верхний органический слой (содержащий продукт) перенесли в делительную воронку, а реактор промыли водой и изопропанолом. Затем органический слой пропустили через подключенный 5 мкм картридж Teflon® и вернули в чистый реактор объемом 60 л. Фильтровальный слой промыли 4,0 л (2,0 объема) изопропанола в указанный реактор объемом 60 л. В реактор объемом 60 л дополнительно добавили 12,0 л (6,0 объемов) изопропанола и нагрели до 40°С. Под пониженным давлением (50 Торр) смесь концентрировали приблизительно до 6 л (3,0 объема). Раствор линейно охладили с 27°С до 20°С за 10 минут. В течение 30 минут добавляли воду (4,0 л, 2,0 объема) при 20°С, а затем добавляли затравочные кристаллы свободного основания пиперазин-нитро (18 г, 0,06 моль, 0,01 экв.). Смесь выстаивали в течение 5 минут и за 90 минут добавили остальное количество воды (24,0 л, 12,0 объемов). После выдерживания в течение ночи при 20°С измерили концентрацию свободного основания пиперазин-нитро в надосадочном растворе (<10 мг/мл). Смесь отфильтровали через фильтр Aurora, оснащенный 12 мкм вкладышем Teflon®. Осадок на фильтре промыли смесью воды (3,3 л, 1,65 объема) и изопропанола (700 мл, 0,35 объема) и высушили до постоянной массы (определенной как потеря массы ≤1,0% в ходе 2 последовательных измерений ТГА в течение 2 часов) на фильтре под вакуумом и продувая азотом (48 часов). Суммарные потери свободного основания пиперазин-нитро в маточном растворе и промывочных растворах составили приблизительно 7,5%. Масса выделенного свободного основания пиперазин-нитро составила 1,67 кг с выходом 92,5%, поправленным на 100,0 масс.%, и чистотой по LCAP 99,4%.
Синтез исходного материала АФИ фенилкарбамат-HCl
[0094] В эмалированный реактор объемом 60 л, оснащенный рубашкой, установленной на 20°С, в атмосфере азота с продуванием через скруббер (содержащий 5 н. раствор NaOH) загрузили 2,5 кг аминопиридина (1,0 экв., 23,1 моль), затем 25 л (19,6 кг, 10 объемов) ацетонитрила. После начала перемешивания и (эндотермического) растворения аминопиридина в реактор загрузили 12,5 л N-метил-2-пирролидинона (12,8 кг, 5 объемов). В капельную воронку поместили 1,8 л (0,6 экв., 13,9 моль) фенилхлорформиата, который затем добавляли в течение 68 минут к раствору аминопиридина, поддерживая внутреннюю температуру ≤30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение >30 минут при внутренней температуре 20±5°C. Затем в реактор загрузили 61±1 г затравочных кристаллов в виде суспензии в 200 мл ацетонитрила и выстаивали в течение ≥30 минут. В капельную воронку поместили 1,25 л (0,45 экв., 9,7 моль) фенилхлорформиата, который затем добавляли в течение 53 минут к реакционной суспензии, снова поддерживая температуру ≤30°C. Содержимое реактора выстаивали в течение ≥30 часов при 20±5°C. После анализа надосадочного раствора (≤15 мг/г продукта и исходного материала) твердые вещества отфильтровали через фильтр Aurora, оснащенный 12 мкм вкладышем Teflon. Маточный раствор слили во второй эмалированный реактор объемом 60 л, оснащенный рубашкой. Реактор и осадок на фильтре промыли 1×10 л смеси 5:10 NMP/ACN и 1×10 л ACN. Промывочные растворы также слили во второй реактор. Осадок на фильтре высушили под вакуумом, продувая азотом в течение ≥24 часов, с получением 5,65 кг (выход 90,2%) продукта фенилкарбамат-HCl в виде грязновато-белого твердого вещества с 98,8 масс.%, с чистотой по LCAP 99,2%.
[0095] Фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата гидрохлорид (фенилкарбамат-HCl) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,24 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,41 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 3H), 2.69 (с, 3H); 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 151,66, 150,01, 147,51, 136,14, 133,79, 129,99, 129,49, 127,75, 125,87, 121,70, 18,55: МС-ВР: рассчитано для C13H12N2O2: 228,0899, M + H+ = 229,0972; наблюдаемая масса: 229,0961
Альтернативный синтез фенилкарбамат-HCl
[0096] 5-Амино-2-метилпиридин (53,2 кг, 1,0 экв.) и ацетонитрил (334 кг, 8,0 мл/г) загрузили в продутый азотом эмалированный реактор. Содержимое реактора перемешивали при нагревании до 25–30°С. Затем смесь рециркулировали через фильтр, заполненный активированным углем (11 кг, 20 масс.%) с интервалами в 3 часа, поддерживая температуру 25–30°С. После каждого 3-часового интервала анализировали цвет образца смеси, сравнивая его с цветовым стандартом и УФ-поглощением при 440 нм. По достижении удовлетворительного результата содержимое фильтра выдули в реактор и промыли фильтр ацетонитрилом (85 кг, 2,0 мл/г). Промывочный ацетонитрил перенесли в реакционную смесь. В реакционную смесь в эмалированном реакторе добавили 1-метил-2-пирролидинон (274 кг, 5,0 мл/г). К смеси медленно добавляли фенилхлорформиат (46,6 кг, 0,6 экв.), поддерживая температуру 15–30°C (обычно в течение 60–70 мин). Реакционную смесь перемешивали приблизительно 60 минут, поддерживая температуру 20–25°C. В перемешиваемую смесь добавили затравочные кристаллы фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата гидрохлорида (0,58 кг, 0,010 экв.). Затем суспензию перемешивали приблизительно 4 часа при 20±5°C. К суспензии медленно добавили фенилхлорформиат (33,4 кг, 0,45 экв.), поддерживая температуру 15–30°С. Затем смесь оставили созревать, перемешивая в течение 8±1 час, после чего сразу проверили концентрацию 5-амино-2-метилпиридина (требуемое значение ≤15 мг/мл) и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата гидрохлорида (требуемое значение ≤15 мг/мл) по ВЭЖХ. Затем смесь отфильтровали под вакуумом и промыли смесью ацетонитрила (112 кг, 2,68 мл/г) и 1-метил-2-пирролидинона (72 кг, 1,32 мл/г), затем трижды промыли ацетонитрилом (167 кг, 4,0 мл/г). Твердые вещества высушили, затем перенесли в полочную сушилку, поддерживаемую при температуре в диапазоне 20–40°C и абсолютном давлении 8,96-4,48 кПа (1,3–0,65 фунт/квадратный дюйм), до достижения потерь при сушке <1 масс.%, после чего сразу убрали фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата гидрохлорид, 106,3 кг (выход 81,6%) из сушилки.
Метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилат (пиперазин-анилин)
[0097] В эмалированный реактор объемом 100 л, оснащенный рубашкой, добавили метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид (2,00 кг, 1,00 экв.) и изопропилацетат (6,00 л, 3,00 объема относительно исходного материала). Полученную суспензию перемешивали, продувая азотом. За 45±30 минут к смеси по каплям добавили: 7,7% масса/массу водного раствора бикарбоната натрия (629 г, 1,25 экв. бикарбоната натрия, растворенного в 7,50 л воды), поддерживая внутреннюю температуру 20±5°C, регулируя рубашку (примечание: добавление является эндотермическим и может приводить к выделению до 1 экв. газообразного диоксида углерода). Смесь перемешивали в течение ≥15 минут с получением прозрачной двухфазной смеси. Перемешивание прекратили и оставили слои отстаиваться.
[0098] Нижний (водный) слой слили и анализировали при помощи рН-индикаторной бумаги, чтобы убедиться, что рН слоя >6. Количественный ВЭЖХ анализ верхнего (органического) слоя показал аналитический выход 97-100% свободного основания метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (1,73-1,78 кг). Верхний (органический) слой перенесли через подключенный фильтр в 20 л реактор для гидрирования Hastelloy® и промыли 100 л реактор и фильтровальные слои дополнительной аликвотой изопропилацетата (2,00 л, 1,00 объем). Реактор для гидрирования продули азотом и сбросили давление до атмосферного. К реакционной смеси добавили суспензию 5,0 масс.% палладия на углероде (20,0 г, Strem/BASF Escat™ 1421, приблизительно 50% воды) в изопропилацетате (400 мл), затем еще 400 мл для промывания. Полученную реакционную смесь разбавили дополнительной аликвотой изопропилацетата (1,2 л; общее количество изопропилацетата 10,0 л, 5,00 объемов). Реактор для гидрирования три раза продули азотом [сжатым до 414±69 кПа (60±10 фунт/кв. дюйм) изб., затем сбросили давление до атмосферного], затем закачали водород до давления 414±35 кПа (60±5 фунт/кв. дюйм) изб. Реакционную смесь перемешивали при <100 оборотов/мин при 30±5°C, поддерживая давление водорода 414±35 кПа (60±5 фунт/кв. дюйм) изб., в течение >2 часов до момента, когда реакцию считали завершенной. Указанная температура и давление соответствуют измеренному значению kLa, равному приблизительно 0,40 в реакторе для гидрирования объемом 20 л. Окончание реакции установили по резкому снижению расхода водорода, сопровождающемуся снижением выделения теплоты реакции. Для устранения возможных димерных примесей реакцию продолжали в течение по меньшей мере 30 минут после указанного изменения профиля реакции и выполнили анализ ВЭЖХ для подтверждения достижения превращения гидроксиламина в анилин >99,5%.
[0099] По окончании реакции реактор для гидрирования дважды продули азотом [сжатым до 414±69 кПа (60±10 фунт/кв. дюйм) изб., затем сбросили давление до атмосферного]. Неочищенную реакционную смесь отфильтровали через 5 мкм фильтр, затем последовательно через 0,45 мкм фильтр, в эмалированный реактор объемом 40 л. Реактор для гидрирования и фильтровальные вкладыши промыли дополнительной аликвотой изопропилацетата (2,00 л). Количественный ВЭЖХ анализ неочищенной реакционной смеси показал аналитический выход 95-100% (1,52-1,60 кг анилинового продукта). Реакционную смесь перегоняли под пониженным давлением (обычно 250–300 мбар) при температуре смеси 50±5°C до достижения общего реакционного объема приблизительно 8,00 л (4,00 объема). Смесь перегоняли при постоянном объеме при 50±5°C, 250–300 мбар, добавляя гептан для регулирования общего объема смеси. Затем добавили приблизительно 8,00 л (4,00 объема) гептана, анализ ГХ показал, что растворитель содержит приблизительно 50% изопропилацетата, 50% гептана. Вакуум сняли, а внутреннюю температуру смеси поддерживали при 50±5°C. К реакционной смеси добавили суспензию затравочных кристаллов (20,0 грамм продукта метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата в смеси растворителей из 80 мл гептана и 20 мл изопропилацетата). Полученную суспензию оставили перемешиваться при 50±5°C в течение 2±1 час, затем охладили до 20±5°С за 2,5±1,0 часа. В течение 2 часов по каплям добавляли дополнительное количество гептана (24,0 л, 12,0 объемов) и оставили смесь перемешиваться при 20±5°C в течение ≥1 часа (обычно в течение ночи). Количественный ВЭЖХ анализ отфильтрованного надосадочного раствора показал содержание продукта в растворе <5 мг/мл, а кристаллы продукта представляли собой двулучепреломляющие стержни размером 50–400 мкм. Реакционную суспензию отфильтровали при 20°С через фильтрующую ткань и выполнили промывку осадка на фильтре вытеснением гептаном (6,00 л, 2,00 объемов). Осадок высушивали на фильтре под потоком азота при комнатной температуре в течение >4 часов до подтверждения сухости образца в анализе потерь при высушивании (потери составили <1,0 масс.%). Продукт метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилат (1,56 кг) выделили в виде бледно-желтого порошка с выходом 86% при 99,8 масс.% по ВЭЖХ, со значением LCAP210 100,0. [Анализ объединенных фильтратов и промывочных растворов показал, что в потери продукта в маточных растворах составили 108 грамм (7,0%). Остальная часть массового баланса состоит из массы продукта в реакторе (налет)]. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 6,81 (дд, J=7,53, 7,82 Гц, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,33 (м, 4H). 19F ЯМР (d6-ДМСО, 376 МГц) δ: -140,2. 13C ЯМР (d6-ДМСО, 125 МГц) δ: 155,0, 150,5, 148,2, 136,2 (м), 123,7 (м), 117,6, 115,1, 73,7, 54,9 (м), 52,1 (м), 43,4. Тпл. = 89,2°C.
Альтернативный способ получения пиперазин-анилина
[0100] В эмалированный реактор, оснащенный рубашкой, добавили метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид (46,00 кг, 1,00 экв.) и изопропилацетат (200 кг, 5,0 мл/г). Полученную суспензию перемешивали, продувая азотом. К смеси добавили 7,4% масса/массу водный раствор бикарбоната натрия (1,25 экв.), поддерживая внутреннюю температуру 25±5°C. Смесь перемешивали в течение ≥30 минут с получением прозрачной двухфазной смеси. Перемешивание прекратили и слили нижний (водный) слой. Анализ водного слоя показал pH ≥6. К органическому слою добавили воду (92 кг, 2,0 мл/г) и перемешивали в течение ≥15 минут. Затем перемешивание прекратили и слили нижний (водный промывочный) слой. К органическому слою добавили воду (92 кг, 2,0 мл/г) и перемешивали в течение ≥15 минут. Затем перемешивание прекратили и слили нижний (водный промывочный) слой. Смесь перегоняли под пониженным давлением, поддерживая температуру смеси в диапазоне 40–50°С. В ходе перегонки поддерживали постоянный объем смеси путем непрерывного добавления изопропилацетата. Когда содержание воды в смеси составило <1500 м.д., раствор пропустили через встроенный фильтр в реактор из сплава Хастеллой, содержащий 5,0 масс.% палладия на углероде (BASF Escat 1421, 0,69 кг, 1,5 масс.%). Эмалированный реактор, оснащенный рубашкой, промыли изопропилацетатом (100 кг, 2,5 мл/г) и добавили промывочный раствор в реактор из сплава Хастеллой через встроенный фильтр.
[0101] Смесь довели до температуры приблизительно 25–35°С (предпочтительно 30°С) и добавили газообразный водород, поддерживая приблизительно 4 бар изб. при энергичном перемешивании. После прекращения расхода водорода гидрирование продолжали в течение 1 часа с достижением превращения ≥99,0% по ВЭЖХ. Катализатор палладий на углероде собрали фильтрацией, а надосадочный раствор собрали в реактор. В реактор из сплава Хастеллой загрузили изопропилацетат (40 мг, 1,0 мл/г) и перенесли через фильтр в эмалированный реактор с рубашкой.
[0102] Смесь концентрировали под пониженным давлением, поддерживая температуру смеси в диапазоне 35–55°С до конечного объема приблизительно 4,0 мл/г. В эмалированный реактор с рубашкой добавили гептан (219 кг, 7,0 мл/г), поддерживая температуру смеси в диапазоне 50–60°С до достижения концентрации 20–25% изопропилацетата в гептане, измеренной при помощи ГХ. Раствор охладили до 40–50°С и внесли затравочные кристаллы метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (0,46 кг, 1,0 масс.%) в виде суспензии в гептане (6,4 кг, 0,20 мл/г). Суспензию выдерживали приблизительно 2 часа и сразу после этого перегоняли смесь под пониженным давлением, поддерживая температуру смеси в диапазоне 35–45°С. Во время перегонки поддерживали постоянный объем смеси путем непрерывного добавления гептана (219 кг, 7,0 мл/г). Затем смесь охлаждали до 15–25°С в течение приблизительно 3 часов. При помощи ВЭЖХ измерили концентрацию метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата в надосадочном растворе, которая составила ≤5 мг/мл.
[0103] Смесь отфильтровали, а полученные твердые вещества последовательно промыли гептаном (63 кг, 2,0 мл/г), затем снова гептаном (94 кг, 3,0 мл/г). Твердые вещества высушили на фильтре потоком сухого азота с вакуумом до достижения потерь при высушивании ≤1 масс.%, после чего из осушителя фильтра получили 33,88 кг (выход 90,7%) вещества.
Способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила
[0104] В эмалированный реактор объемом 15 л загрузили метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилат (1202 г, 4,50 моль), фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата гидрохлорид (1444 г, 5,40 моль) и тетрагидрофуран (4,81 л). Полученную суспензию перемешивали под потоком азота, а затем к суспензии добавили N,N-диизопропилэтиламин (1019 л, 5,85 моль) с получением коричневого раствора. Температуру раствора повысили до 65°С и перемешивали в течение 22 часов до AUC остаточного пиперазин-анилина <1% по анализу ВЭЖХ.
[0100] Смесь охладили до 50°С и перегнали под пониженным давлением, поддерживая внутреннюю температуру реактора ниже 50°С, регулируя давление вакуума. С остаточным вакуумом добавили 2-пропанол с такой скоростью, чтобы поддерживать постоянный объем в реакторе объемом 15 л. В целом потребовалось 10,5 кг 2-пропанола для достижения <5% ТГФ по ГХ. Затем в реактор загрузили воду (2,77 кг), после чего добавили 6 н. раствор HCl (1,98 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 60°С. Давление в реакторе сбросили до атмосферного, продувая азотом. Затем раствор нагрели до 60°С и перенесли в эмалированный реактор объемом 60 л через встроенный фильтр. Затем промыли 15 л реактор смесью 1:1 воды/2-пропанола (1,2 л), которую направили через встроенный фильтр в реактор объемом 60 л.
[0101] Температуру в реакторе объемом 60 л довели до 45°С и добавили в реактор суспензию затравочных кристаллов (114 г, 0,23 моль) в 2-пропаноле (0,35 л) с получением суспензии. Смесь выстаивали при 45°С в течение 1 часа, затем в течение 2 часов добавляли 2-пропанол (3,97 кг) через встроенный фильтр. Смесь нагревали до 55°С в течение 1 часа и выдерживали в течение 0,25 часа, затем охладили до 45°С за 1 час и выдерживали в течение ночи при 45°С. Затем в смесь через встроенный фильтр добавляли 2-пропанол (11,71 кг) в течение 3 часов. Смесь выстаивали в течение 1 часа, а затем охлаждали до 20°С в течение 2 часов и выдерживали при 20°С в течение 0,5 часа. Затем смесь рециркулировали через мельницу влажного помола, оснащенную 1 ротором-статором для среднего помола и 2 роторами-статорами для тонкого помола, эксплуатируемую при 56 Гц в течение 2,15 часа, до момента, когда под микроскопом перестали наблюдать уменьшение размера частиц.
[0102] Затем смесь отфильтровали через 20” фильтр Hastelloy®, оснащенный 12 мкм фильтровальной тканью, под вакуумом 500 Торр. Через встроенный фильтр в реактор объемом 60 л пропустили промывочный раствор 95:5 2-пропанола:воды (1,82 л), затем на фильтр. Через встроенный фильтр в реактор объемом 60 л пропустили второй промывочный 2-пропанол (2,85 л), затем на фильтр. Затем смесь высушили под давлением влажного азота 35 кПа (5 фунтов/кв. дюйм) до остаточного содержания 2-пропанола <5000 м.д. и воды 2,5–5%. Полученное твердое вещество сняли с фильтра с получением 2,09 кг метил-4-(2-фтор-3-(3-(6-метилпиридин-3-ил)уреидо)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде грязновато-белого кристаллического твердого вещества с выходом 89% при 99,88 масс.% по ВЭЖХ, AUC 100,0%. Общие потери в растворах составили 0,10 кг (4,7%).
[0103] ДСК: Tначала = 61,7°С, Tmax = 95,0°С; ТГА = 2,2%, начало разложения = 222°С; 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 8,87 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,35–7,29 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,24 (ш с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,31 (ш с, 6H), 2,68 (с, 3H); 13C ЯМР (D2O, 150 МГц) δ 156,8, 154,2, 153,9 (J=249 Гц), 147,8, 136,3, 136,1, 130,1, 129,4, 128,0, 127,2, 125,5 (J=11,8 Гц), 125,1 (J=4,2 Гц), 116,1 (J=13,5 Гц), 53,54, 53,52, 53,49, 50,9, 40,5, 18,2.
Альтернативный способ сочетания (анилинфенилкарбамат)
[0104] В реакционный сосуд загрузили метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилат (2,5 г, 1,0 экв.), ацетонитрил (25,0 мл, 10,0 мл/г) и 1-метил-2-пирролидинон (12,5 мл, 5,0 мл/г). Смесь охладили до 0°С, после чего добавляли фенилхлорформиат (1,20 мл, 1,02 экв.) в течение приблизительно 5 минут. Через 45 минут полученную суспензию оставили нагреваться до 20°С. Твердые вещества собрали фильтрацией и дважды промыли ацетонитрилом (10,0 мл, 4,0 мл/г). Твердые вещества высушили под потоком сухого азота с получением метил-4-(2-фтор-3-((феноксикарбонил)амино)бензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида, 2,8 г (выход 71%), в виде белого твердого вещества.
[0105] 4-(2-фтор-3-((феноксикарбонил)амино)бензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,08 (ш с, 2H), 3,24-3,52 (м, 4H), 3,62 (с, 3H), 4,03 (д, J=11,25 Гц, 2H), 4,38 (ш с, 2H), 7,11-7,35 (м, 4H), 7,35-7,49 (м, 2H), 7,49-7,66 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 10,12 (ш с, 1H), 11,79 (ш с, 1H); МСВР = 388,1676 найденная, 388,1667 рассчитанная.
[0106] В реакционный сосуд загрузили метил-4-(2-фтор-3-((феноксикарбонил)амино)бензил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид (0,50 г, 1,0 экв.), 6-метилпиридин-3-амин (0,15 г, 1,2 экв.), тетрагидрофуран (2,0 мл, 4,0 мл/г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,1 экв.). Смесь нагревали до 65°С в течение 22 часов, после чего анализ количественной ВЭЖХ показал 0,438 г (аналитический выход 92%) омекамтива мекарбила.
Альтернативный способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила
[0107] Омекамтива мекарбил, свободное основание (3,0 кг, 1,0 экв.), загрузили в продутый азотом реактор, оснащенный рубашкой, затем добавили воду (4,6 л, 1,5 мл/г) и 2-пропанол (6,1 л, 2,60 мл/г). Суспензию перемешивали и нагревали приблизительно до 40°С, после чего в суспензию добавили 6 н. раствор HCl (2,6 л, 2,10 экв.) с получением бесцветного однородного раствора. Раствор нагревали до 60–65°С и перенесли через встроенный фильтр в реактор объемом 60 л, предварительно нагретый до 60°С. Смесь охладили до 45°С, после чего в реактор добавили гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила (150 г, 5,0 масс.%) в виде суспензии в 95:5 (объем/объем) смеси 2-пропанола/воды (600 мл, 0,20 мл/г). Полученную суспензию поддерживали при 45°С в течение 0,5 часа, затем охладили приблизительно до 20°С, затем выдерживали в течение 3–16 часов. В течение ≥2 часов добавляли 2-пропанол (33,0 л, 11,0 мл/г), затем выдерживали при постоянной температуре в течение ≥1 часа приблизительно при 20°С (рН надосадочного раствора ≤7).
[0108] Смесь 5–10 раз рециркулировали через мельницу влажного помола до достижения достаточного снижения размера частиц, по сравнению с автономно калиброванным эталоном визуальной микроскопии. Суспензию отфильтровали под вакуумом, а полученные твердые вещества промыли два раза смесью 95:5 (объем/объем) 2-пропанола/воды (3,0 л, 1,0 мл/г) с окончательным промыванием осадка 2-пропанолом (6,0 л, 2,0 мл/г). Осадок высушили на фильтре, продувая влажный азот через осадок до достижения остаточного содержания 2-пропанола ≤5000 м.д. и воды 2,5–5%, измеренных в анализе ГХ и KF соответственно. Гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила выделили в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (3,40 кг, выход 93%).
рН-зависимые профили высвобождения
[0109] Препарат полугидрата омекамтива мекарбила (свободного основания) и гидрата дигидрохлорида (Формы A) получили из следующих компонентов, содержание которых указано в масс./масс.%:
Активная грануляция свободного основания (матричная таблетка 75 мг): 15,37% свободного основания; 30% гипромеллозы, ГПМЦ K100 MPrem CR; 10% моногидрата лимонной кислоты; 11,88% микрокристаллической целлюлозы, Avicel PH 101; 6,75% моногидрата лактозы, FastFlo 316; 12,5% очищенной воды; и грануляция лимонной кислоты: 20% моногидрата лимонной кислоты; 5% микрокристаллической целлюлозы, Avicel PH 101; и 1% стеарата магния, не из крупного рогатого скота. Интрагрануляция Формы A (матричная таблетка 75 мг): 18,37% Формы A; 30% гипромеллозы, ГПМЦ K100 MPrem CR; 0,50% стеарата магния; и экстрагрануляция: 16,88% микрокристаллической целлюлозы, Avicel PH 101; 18,37% безводной лимонной кислоты; и 0,5% стеарата магния, не из крупного рогатого скота.
[0110] Препараты испытывали при рН 2 и рН 6,8 и измеряли количество высвобожденного с течением времени лекарства. Результаты профилей высвобождения лекарства представлены на фиг. 6.
[0111] Изложенное выше описание является лишь иллюстрацией настоящего изобретения и не подразумевает ограничения настоящего изобретения до описанных солей или полиморфов. Варианты и изменения, которые очевидны для специалистов в данной области техники, подразумеваются входящими в границы объема и сущность настоящего изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (29)
1. Моногидрат дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
2. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что указанная соль является кристаллической.
3. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что указанная соль характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции, содержащей пики при приблизительно 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 и 26,8±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
4. Соль по п. 3, отличающаяся тем, что диаграмма порошковой рентгеновской дифракции дополнительно содержит пики при приблизительно 8,4, 24,2, 26,0 и 33,3±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
5. Соль по п. 3, отличающаяся тем, что диаграмма порошковой рентгеновской дифракции дополнительно содержит пики при приблизительно 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,7, 21,8, 22,8, 23,6, 25,1, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31.9, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5 и 39,7±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
6. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что имеет, по существу, такую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, как показана на фиг. 2.
7. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что имеет эндотермический переход при температуре от приблизительно 230°С до приблизительно 240°С, измеренный при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии.
8. Соль по п. 7, отличающаяся тем, что переход происходит при приблизительно 235°С.
9. Способ получения моногидрата дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила, включающий:
(a) гидрирование метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата в присутствии катализатора гидрирования с получением метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата;
(б) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата в присутствии триалкиламинного основания с получением омекамтива мекарбила в виде свободного основания; и
(в) кристаллизацию свободного основания омекамтива мекарбила в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и спиртового растворителя с получением моногидрата дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что дополнительно включает получение препарата моногидрата дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что катализатор гидрирования содержит палладий.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что катализатор гидрирования представляет собой палладий на углероде.
13. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что триалкиламинное основание представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин или их комбинацию.
14. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что триалкиламинное основание содержит диизопропилэтиламин.
15. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что спиртовой растворитель содержит изопропиловый спирт.
16. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что моногидрат дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), содержащую пики при приблизительно 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 и 26,8±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что диаграмма ПРД дополнительно содержит пики при приблизительно 8,4, 24,2, 26,0 и 33,3±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что диаграмма ПРД дополнительно содержит пики при приблизительно 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,7, 21,8, 22,8, 23,6, 25,1, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5 и 39,7±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
19. Способ получения омекамтива мекарбила, включающий:
смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата и фенил-(6-метилпиридин-3-ил)карбамата в присутствии триалкиламинного основания с получением омекамтива мекарбила.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что триалкиламинное основание содержит диизопропилэтиламин.
21. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что дополнительно включает кристаллизацию омекамтива мекарбила в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и спиртового растворителя с получением моногидрата дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что спиртовой растворитель содержит изопропиловый спирт.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что моногидрат дигидрохлоридной соли омекамтива мекарбила имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), содержащую пики при приблизительно 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 и 26,8±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что диаграмма ПРД дополнительно содержит пики при приблизительно 8,4, 24,2, 26,0 и 33,3±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что диаграмма ПРД дополнительно содержит пики при приблизительно 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,7, 21,8, 22,8, 23,6, 25,1, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5 и 39,7±0,2° 2θ с применением излучения Cu Kα.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361785763P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/785,763 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2014/027146 WO2014152270A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-14 | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015143643A RU2015143643A (ru) | 2017-04-18 |
RU2663663C2 true RU2663663C2 (ru) | 2018-08-08 |
Family
ID=50549466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143643A RU2663663C2 (ru) | 2013-03-14 | 2014-03-14 | Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения |
Country Status (41)
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2970123T3 (da) | 2013-03-14 | 2019-10-21 | Amgen Inc | Salt af omecamtiv mecarbil og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
TWI829098B (zh) | 2015-01-02 | 2024-01-11 | 美商梅拉洛伊卡公司 | 細菌組成物 |
US10543215B2 (en) | 2015-06-26 | 2020-01-28 | Amgen Inc. | Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor |
PT3645518T (pt) * | 2017-06-30 | 2021-08-23 | Amgen Inc | Síntese de omecamtiv mecarbil |
AU2018290983B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-11-23 | Amgen Inc. | Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators |
EA039850B1 (ru) * | 2018-04-30 | 2022-03-21 | Эмджен Инк. | Синтез омекамтива мекарбила |
ES2815899T3 (es) | 2018-07-09 | 2021-03-31 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | 2-Fluoro-3-nitrotolueno cristalino y procedimiento para la preparación del mismo |
WO2020014406A1 (en) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of omecamtiv mecarbil & omecamtiv mecarbil dihcl |
US11465969B2 (en) | 2018-08-17 | 2022-10-11 | Cytokinetics, Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
WO2020185983A1 (en) * | 2019-03-12 | 2020-09-17 | Amgen Inc. | Polymorphs of a cardiac troponin activator |
KR20220002885A (ko) * | 2019-03-12 | 2022-01-07 | 암젠 인크 | 심장 트로포닌 활성제의 다형체 및 공결정 |
WO2021053175A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Synthon B.V. | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof |
WO2021053189A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Synthon B.V. | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof |
WO2021070123A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof |
JP2023513249A (ja) | 2020-02-10 | 2023-03-30 | アムジェン インコーポレイテッド | オメカムチブメカルビル製剤 |
AU2021380754A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil |
WO2022177927A1 (en) * | 2021-02-16 | 2022-08-25 | Assia Chemical Industries Ltd | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt |
CN117157274A (zh) | 2021-03-10 | 2023-12-01 | 安进股份有限公司 | 奥美卡替莫卡必尔的合成 |
WO2024081611A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
US11986474B1 (en) | 2023-06-27 | 2024-05-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007070683A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
RU2007101619A (ru) * | 2004-06-17 | 2008-08-10 | Цитокинетикс, Инк. (Us) | Соединения, композиции и способы их использования |
WO2009138438A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | N.V. Organon | N- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) benzyl-n' -arylcarbonylpiperaz ine derivatives |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2788775B1 (fr) * | 1999-01-22 | 2001-04-13 | Pf Medicament | Nouvelles n-alcoyl-n-[1-(omega-(arylalcoyloxy)alcoyl] piperidin-4-yl]-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |
NZ518281A (en) | 1999-12-23 | 2005-01-28 | Pfizer Prod Inc | Controlled release drug dosage core comprising a drug-containing composition and a water-swellable composition |
GB0124455D0 (en) * | 2001-10-11 | 2001-12-05 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2003032963A2 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
US20050096365A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-05 | David Fikstad | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
WO2007054975A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders |
PE20070823A1 (es) * | 2005-11-15 | 2007-08-09 | Glaxo Group Ltd | Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona |
US20070208000A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
JP5178526B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2013-04-10 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
US7639112B2 (en) | 2007-04-25 | 2009-12-29 | Sony Corporation | Fuse device with integrated switch |
US20090192168A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
EP3753565A1 (en) | 2008-10-03 | 2020-12-23 | ViCardia Therapeutics, Inc. | Aica riboside analogs for treatment of cardiac and other conditions |
US9253433B2 (en) | 2012-11-27 | 2016-02-02 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for tagging media with identity of creator or scene |
DK2970123T3 (da) | 2013-03-14 | 2019-10-21 | Amgen Inc | Salt af omecamtiv mecarbil og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
US9895308B2 (en) * | 2013-03-14 | 2018-02-20 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
CA2975260C (en) | 2015-01-29 | 2024-05-21 | Signal Pharmaceuticals Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
US10543215B2 (en) | 2015-06-26 | 2020-01-28 | Amgen Inc. | Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor |
PT3645518T (pt) | 2017-06-30 | 2021-08-23 | Amgen Inc | Síntese de omecamtiv mecarbil |
AU2018290983B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-11-23 | Amgen Inc. | Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators |
ES2815899T3 (es) | 2018-07-09 | 2021-03-31 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | 2-Fluoro-3-nitrotolueno cristalino y procedimiento para la preparación del mismo |
WO2020014406A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of omecamtiv mecarbil & omecamtiv mecarbil dihcl |
US11465969B2 (en) | 2018-08-17 | 2022-10-11 | Cytokinetics, Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
US20220042055A1 (en) | 2018-12-18 | 2022-02-10 | Amgen Inc. | Method of reducing aromatic nitro compounds |
WO2021053175A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Synthon B.V. | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof |
WO2021053189A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Synthon B.V. | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof |
WO2021070123A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof |
WO2021070124A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
WO2021136477A1 (zh) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | 苏州科睿思制药有限公司 | 化合物i二盐酸盐的共晶及其制备方法和用途 |
JP2023513249A (ja) | 2020-02-10 | 2023-03-30 | アムジェン インコーポレイテッド | オメカムチブメカルビル製剤 |
AU2021380754A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil |
WO2022177927A1 (en) | 2021-02-16 | 2022-08-25 | Assia Chemical Industries Ltd | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt |
CN117157274A (zh) | 2021-03-10 | 2023-12-01 | 安进股份有限公司 | 奥美卡替莫卡必尔的合成 |
-
2014
- 2014-03-14 DK DK14720369.9T patent/DK2970123T3/da active
- 2014-03-14 LT LTEP14719472.4T patent/LT2968173T/lt unknown
- 2014-03-14 JP JP2016502336A patent/JP6498658B2/ja active Active
- 2014-03-14 CA CA3147180A patent/CA3147180C/en active Active
- 2014-03-14 PE PE2015002000A patent/PE20151786A1/es unknown
- 2014-03-14 EP EP14720369.9A patent/EP2970123B1/en active Active
- 2014-03-14 SG SG10201706656RA patent/SG10201706656RA/en unknown
- 2014-03-14 MX MX2015012429A patent/MX2015012429A/es unknown
- 2014-03-14 ES ES14720369T patent/ES2750676T3/es active Active
- 2014-03-14 KR KR1020227007907A patent/KR102474467B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 RU RU2015143643A patent/RU2663663C2/ru active
- 2014-03-14 AP AP2015008789A patent/AP2015008789A0/xx unknown
- 2014-03-14 MA MA44637A patent/MA44637B1/fr unknown
- 2014-03-14 JP JP2016502348A patent/JP6783138B2/ja active Active
- 2014-03-14 ME MEP-2019-283A patent/ME03566B/me unknown
- 2014-03-14 SI SI201431724T patent/SI2968173T1/sl unknown
- 2014-03-14 HU HUE14719472A patent/HUE052355T2/hu unknown
- 2014-03-14 PL PL14720369T patent/PL2970123T3/pl unknown
- 2014-03-14 RS RS20191313A patent/RS59536B1/sr unknown
- 2014-03-14 EA EA201591728A patent/EA031185B1/ru unknown
- 2014-03-14 DK DK14719472.4T patent/DK2968173T3/da active
- 2014-03-14 SI SI201431358T patent/SI2970123T1/sl unknown
- 2014-03-14 AR ARP140101155A patent/AR095542A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/027146 patent/WO2014152270A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 ES ES14719472T patent/ES2837038T3/es active Active
- 2014-03-14 MX MX2015012414A patent/MX363347B/es unknown
- 2014-03-14 BR BR112015023417-8A patent/BR112015023417B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 LT LT14720369T patent/LT2970123T/lt unknown
- 2014-03-14 US US14/773,436 patent/US9988354B2/en active Active
- 2014-03-14 RS RS20201513A patent/RS61215B1/sr unknown
- 2014-03-14 PL PL14719472T patent/PL2968173T3/pl unknown
- 2014-03-14 EP EP20201011.2A patent/EP3821882A1/en active Pending
- 2014-03-14 AU AU2014239995A patent/AU2014239995B2/en active Active
- 2014-03-14 PT PT147203699T patent/PT2970123T/pt unknown
- 2014-03-14 NZ NZ711225A patent/NZ711225A/en unknown
- 2014-03-14 AU AU2014240049A patent/AU2014240049C1/en active Active
- 2014-03-14 CA CA2902436A patent/CA2902436A1/en active Pending
- 2014-03-14 HU HUE14720369A patent/HUE046285T2/hu unknown
- 2014-03-14 UY UY0001035449A patent/UY35449A/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 CN CN201480018405.6A patent/CN105209437B/zh active Active
- 2014-03-14 TW TW103109296A patent/TWI667026B/zh active
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/027104 patent/WO2014152236A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 KR KR1020157025283A patent/KR102374159B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 CN CN201810812212.8A patent/CN108785265A/zh active Pending
- 2014-03-14 SG SG11201507258PA patent/SG11201507258PA/en unknown
- 2014-03-14 MA MA38399A patent/MA38399B2/fr unknown
- 2014-03-14 UA UAA201509685A patent/UA117011C2/uk unknown
- 2014-03-14 CN CN201480014897.1A patent/CN105120844A/zh active Pending
- 2014-03-14 US US14/210,713 patent/US9951015B2/en active Active
- 2014-03-14 CA CA2902646A patent/CA2902646C/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015022857-7A patent/BR112015022857B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 PT PT147194724T patent/PT2968173T/pt unknown
- 2014-03-14 MY MYPI2015002299A patent/MY186048A/en unknown
- 2014-03-14 EP EP14719472.4A patent/EP2968173B1/en active Active
- 2014-03-16 JO JOP/2014/0114A patent/JOP20140114B1/ar active
-
2015
- 2015-08-24 IL IL240788A patent/IL240788B/en active IP Right Grant
- 2015-08-31 TN TN2015000380A patent/TN2015000380A1/en unknown
- 2015-09-03 IL IL24108915A patent/IL241089B/en active IP Right Grant
- 2015-09-08 PH PH12015501998A patent/PH12015501998A1/en unknown
- 2015-09-11 MX MX2021001231A patent/MX2021001231A/es unknown
- 2015-09-14 CL CL2015002708A patent/CL2015002708A1/es unknown
- 2015-09-14 SA SA515361088A patent/SA515361088B1/ar unknown
- 2015-10-13 CR CR20150549A patent/CR20150549A/es unknown
-
2016
- 2016-06-02 HK HK16106250.4A patent/HK1218080A1/zh unknown
- 2016-06-07 HK HK16106548.6A patent/HK1218512A1/zh unknown
- 2016-06-07 HK HK16106547.7A patent/HK1218544A1/zh unknown
- 2016-06-30 HK HK16107606.3A patent/HK1219484A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-20 US US15/926,411 patent/US10421726B2/en active Active
- 2018-04-26 US US15/963,529 patent/US20180312469A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-15 JP JP2018214801A patent/JP6689942B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-24 PH PH12019500176A patent/PH12019500176A1/en unknown
- 2019-09-23 US US16/579,360 patent/US11384053B2/en active Active
- 2019-09-24 HR HRP20191728 patent/HRP20191728T1/hr unknown
- 2019-10-15 CY CY20191101080T patent/CY1122695T1/el unknown
- 2019-11-14 US US16/684,216 patent/US20200079736A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-08 JP JP2020069487A patent/JP6966590B2/ja active Active
- 2020-07-02 US US16/920,155 patent/US20200331859A1/en not_active Abandoned
- 2020-07-02 US US16/920,144 patent/US11472773B2/en active Active
- 2020-12-08 HR HRP20201967TT patent/HRP20201967T1/hr unknown
- 2020-12-15 CY CY20201101184T patent/CY1123633T1/el unknown
-
2021
- 2021-09-24 US US17/448,833 patent/US11958809B2/en active Active
- 2021-10-21 JP JP2021172324A patent/JP7174132B2/ja active Active
-
2022
- 2022-06-08 US US17/806,033 patent/US11884630B2/en active Active
- 2022-09-08 US US17/930,695 patent/US20230044617A1/en active Pending
-
2023
- 2023-11-27 US US18/520,156 patent/US20240101517A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007101619A (ru) * | 2004-06-17 | 2008-08-10 | Цитокинетикс, Инк. (Us) | Соединения, композиции и способы их использования |
WO2007070683A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
WO2009138438A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | N.V. Organon | N- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) benzyl-n' -arylcarbonylpiperaz ine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2663663C2 (ru) | Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения | |
EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
EP2985277A1 (en) | Dipyrromethene crystal and method for manufacturing same | |
JP2015522037A (ja) | ベムラフェニブコリン塩の固体形態 | |
EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
KR102442536B1 (ko) | 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법 | |
JP2021510149A (ja) | アカラブルチニブの新規結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
EP2729460B1 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
US8598201B2 (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |