KR20150136063A - 복소환식 화합물 및 그들의 용도 - Google Patents

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Abstract

오메캄티브 메카빌의 소정의 약제학적 제형 및 그들의 제조 방법 및 이용 방법이 제공된다.

Description

복소환식 화합물 및 그들의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES}
관련 출원과의 상호 참조
2014년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/785,763호의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그의 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
오메캄티브 메카빌(omecamtiv mecarbil) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 예를 들어, 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
심장 근육원섬유마디(cardiac sarcomere)는 심장 내의 근육 수축의 기본 단위이다. 심장 근육원섬유마디는 심장 근육 미오신, 액틴 및 일련의 조절 단백질로 이루어진 고도로 정렬된 세포골격 구조이다. 소분자 심장 근육 미오신 활성화제의 발견 및 개발에 의해, 급성 및 만성 심부전을 위한 유망한 치료가 야기될 것이다. 심장 근육 미오신은 심장 근육 세포 내의 세포골격 모터(motor) 단백질이다. 그것은 화학 에너지를 기계적 힘으로 전환시켜, 심장 근육 수축을 야기하는 직접적인 원인이 된다.
현재의 촉진 수축제(positive inotropic agent), 예를 들어, 베타-아드레날린 수용체 효능제 또는 포스포다이에스터라제 활성의 억제제는 세포내 칼슘의 농도를 증가시켜, 이에 의해, 심장 근육원섬유마디 수축성을 증가시킨다. 그러나, 칼슘 수준의 증가는 심장 근육 수축의 속도를 증가시키고, 수축기 박출 시간을 단축시키며, 이는 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용과 관련이 있다. 대조적으로, 심장 근육 미오신 활성화제는 세포내 칼슘 농도를 증가시키지 않고, 심장 근육 미오신 모터 단백질의 활성을 직접 자극하는 메카니즘에 의해 작용한다. 심장 근육 미오신 활성화제는 미오신 효소적 사이클의 속도-제한 단계를 가속화시키고, 미오신 효소적 사이클을 힘-생성 상태에 유리하게 이동시킨다. 이러한 메카니즘은 심장 수축 속도를 증가시키기보다는, 대신에 수축기 박출 시간을 늘리고, 이는 잠재적으로 더욱 산소-효율적인 방식으로 심장 근육 수축성 및 심박출량을 증가시킨다.
본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,507,735호에는 하기의 구조를 갖는 오메캄티브 메카빌(AMG 423, CK-1827452)을 포함하는 화합물의 속이 개시되어 있다:
Figure pct00001
오메캄티브 메카빌은 심장 수축을 야기하는 모터 단백질인 심장 미오신의 업계 최초(first in class)의 직접적인 활성화제이다. 그것은 입원 및 외래 환경 둘 모두에서, 환자에 대한 신규한 지속적인 관리를 확립하려는 목적으로, 정맥내 및 경구 제형 둘 모두에서 심부전의 잠재적인 치료제로서 평가되고 있다.
오메캄티브 메카빌의 정맥내 전달을 제공하는 임상 시험은 약물의 혈장 수준이 안전하게 그리고 효율적으로 달성될 수 있음을 보여준다. 그러나, 표준 방출형 제형 및 일부 연장 방출형(extended release) 제형은 만성 또는 예방 환경에서 약물을 필요로 하는 환자에게 안전하고 유효한 양의 오메캄티브 메카빌을 제공하기에 너무 클 수 있는 최고점 대 최저점 비를 제공한다(도 4 참조). 따라서, 효율적인 지속 방출형(sustained release) 제형은 환자 안전성 및 유효성의 증가에 바람직할 것이다.
오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물;
방출 조절제(control release agent);
pH 조절제; 충전제; 및
윤활제를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
또한, 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 방출 조절제, pH 조절제 및 충전제를 포함하는 혼합물을 블렌딩하는 단계;
블렌딩된 혼합물을 윤활제를 사용하여 윤활 처리하는 단계;
윤활 처리된 블렌드를 과립화시키는 단계;
생성된 과립을 윤활제를 사용하여 윤활 처리하는 단계; 및
윤활 처리된 과립을 요망되는 형태로 압축하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본원에 기술된 약제학적 제형을 급성 심부전 및 만성 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 심부전 및 만성 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료 방법이 제공된다.
도 1은 오메캄티브 메카빌(25㎎)의 즉시 방출형(IR) 정제의 제조를 위한 흐름도이며; 실시예 1을 참조한다.
도 2는 매트릭스 변형 방출형 조성물의 제조를 위한 흐름도이며; 실시예 2를 참조한다.
도 3은 매트릭스 변형 방출형 조성물의 제조를 위한 흐름도이며; 실시예 3 내지 실시예 5를 참조한다.
도 4는 즉시 방출형 조성물(IR) 및 2개의 매트릭스 변형 방출형 조성물 (MTX-F1 및 MTX-F2)에 대한 공복(상부) 및 섭식(하부) 상태의 건강한 공여자의 노출(혈장 농도(ng/㎖) 대 시간(h))을 보여주며; 연구는 건강한 성인 대상체에서의 무작위화, 개방-표지, 4-원 교차 불완전 블록 설계 연구였다:
· 60명의 대상체; 미국 내의 1개 장소
· 총 12가지 치료(각 치료는 20회 취함)
· 다양한 제형; 각각 공복 또는 섭식 상태에서 취함
· 각 대상체는 1가지 순서로 무작위화될 것임
· 각 대상체는 12가지의 가능한 치료 중 4가지를 제공받음
· 각 기간 약 7일; 연구 기간; 27일(기간 4: 5일).
도 5는 즉시 방출형 조성물(IR) 및 2개의 매트릭스 변형 방출형 조성물(MTX-F1 및 MTX-F2)에 대한 데이터가 있는 표이다.
도 6은 오메캄티브 메카빌 유리 염기의 매트릭스 제형(상부) 및 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 염 형태, 형태 A(하부)에 대한 2가지 pH(2 및 6.8)에서의 약물 방출을 보여준다.
도 7은 형태 A에 대한 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 보여준다.
도 8은 다양한 상대 습도 조건에서의 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 염 형태의 XRPD를 보여준다.
도 9는 다양한 온도에서의 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 염 형태의 XRPD를 보여준다.
도 10은 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 염의 형태 A, B 및 C에 대한 XRPD 패턴의 오버레이를 보여준다.
다르게 특정되지 않는 한, 하기의 정의는 명세서 및 청구범위에서 관찰되는 용어에 적용된다:
"치료" 또는 "치료하는"은 다음을 포함하는 환자에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다: (a) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환의 임상적 징후가 발생하지 않도록 하는 것; (b) 질환을 억제하는 것; (c) 임상적 징후의 발생을 지연시키거나 그의 진행을 막는 것; 및/또는 (d) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상적 징후의 퇴행을 야기하는 것. 또한, 본원의 질환 및 장애의 치료는 예를 들어, 만성 심부전의 예방적 치료를 필요로 하는 것으로 여겨지는 대상체(즉, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간)로의 본원에 기술된 약제학적 제형의 예방적 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 인간 환자에게 투여되는 경우, 질환을 치료하는데 효과적인 양을 의미하며, 예를 들어, 치료적 유효량은 미오신 활성화에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하는데 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 실험적으로, 예를 들어, 화학적 엔티티(entity)의 혈액 농도를 검정함으로써, 또는 이론적으로, 생체이용률을 계산함으로써 확인할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 무기산의 염, 예를 들어, 염산염(즉, 하이드로클로라이드), 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설피네이트, 질산염 등의 염; 및 유기산의 염, 예를 들어, 말산염, 말레산염, 퓨마르산염, 타르타르산염, 석신산염, 시트르산염, 아세트산염, 락트산염, 메테인설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2-하이드록시에틸설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염, 및 알칸산염, 예를 들어, 아세트산염, HOOC--(CH2)n--COOH(식 중, n은 0 내지 4임) 등의 염을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 유사하게, 약제학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 당업자는 약제학적으로 허용되는 무독성 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 알 것이다.
용어 "수화물"은 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하는, 물 및 화합물의 상호작용에 의해 형성되는 화학적 엔티티를 말한다.
"결정형", "다형체" 및 "신규한 형태"는 본원에서 상호교환가능하게 이용될 수 있으며, 특정 결정형 또는 비결정형이 언급되지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체(pseudopolymorph), 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체(무수물을 포함), 입체형태적 다형체 및 비결정형, 및 그들의 혼합물을 포함하는 화합물의 결정형 및 비결정형 모두를 포함하고자 한다.
본 명세서 및 청구범위는 "... 및 ...로부터 선택되는" 및 "... 또는 ...인"이라는 표현(때때로, 마커시(Markush) 군으로 지칭됨)을 사용하는 종류의 목록을 포함한다. 이러한 표현이 본 명세서에 사용되는 경우, 다르게 언급되지 않는 한, 전체 또는 그의 임의의 단일의 구성원 또는 그의 임의의 하위군으로서 군을 포함하고자 한다. 이러한 표현의 사용은 단지 약기의 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 필요한 개별 요소 또는 하위군의 제거를 제한하고자 하지 않는다.
오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 예를 들어, 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
본원에 기술된 약제학적 제형은 정제 내의 방출 조절제의 수화에 의해 형성되는 겔 층을 통과하는 오메캄티브 메카빌의 확산에 의해 조절되는 속도로 오메캄티브 메카빌을 균일하게 방출시킬 수 있다. 상기 또는 하기 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 본 발명의 변형 방출형 매트릭스 정제는, 시험관내에서 최소의 pH-의존적 방출을 나타낸다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 오메캄티브 메카빌의 완전한 방출을 pH 2 및 6.8 용해 매질 둘 모두에서 24시간 이내에 달성하여, 아마도 보다 적은 대상간 및 대상내 가변성, 및 음식 영향을 야기할 것이다. 본 발명의 변형 방출형 매트릭스 정제 투여형이 혈장 최고점-최저점 비를 최소화시키는데, 종래의 즉시 방출형 투여형보다 뛰어난 것이 관찰된다. 결과적으로, 본 발명의 변형 방출형 매트릭스 정제는 혈장 농도 변동을 감소시켜, 부작용 감소, 및 안전성 및 효능의 향상을 야기한다. 또한, 본 발명의 변형 방출형 매트릭스 정제가 투여 빈도를 감소시킴으로써 환자 순응도를 향상시킬 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 변형 방출형 매트릭스 정제는 물리화학적으로 안정하여, 6개월 동안 40℃/75%RH에서의 보관 후에, 물리적 속성, 검정, 불순물 또는 용해 프로파일 변화를 야기하지 않는다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 인간에서의 투여 후 2 내지 12시간의 오메캄티브 메카빌의 노출은 40 내지 70ng/㎖이다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 인간에서의 투여 후 2 내지 12시간의 오메캄티브 메카빌의 노출은 40 내지 55ng/㎖을 유지한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 오메캄티브 메카빌은 하기의 간격으로 방출된다:
1시간에 용량의 30% 이하가 용해되고;
3시간에 용량의 30 내지 75%가 용해되며;
12시간에 용량의 80% 이상이 용해됨.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 오메캄티브 메카빌은 하기의 간격으로 방출된다:
2시간에 용량의 30% 이하가 용해되고;
6시간에 용량의 30 내지 75%가 용해되며;
16시간에 용량의 80% 이상이 용해됨.
오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물;
방출 조절제;
pH 조절제;
충전제; 및
윤활제를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
3 내지 30 w/w%의 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물;
15 내지 35 w/w%의 방출 조절제;
20 내지 45 w/w%의 pH 조절제;
25 내지 65 w/w%의 충전제; 및
0.1 내지 1.0 w/w%의 윤활제를 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
12 내지 25 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 25 내지 35 (w/w%)의 메토셀(methocel)(상표명) K100 M Prem CR; 20 내지 30 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 5 내지 10 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 12 내지 25 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
3 내지 10 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 20 내지 40 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 30 내지 42 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 12 내지 25 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 4 내지 11 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
12 내지 25 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 1 내지 10 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 12 내지 27 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR; 20 내지 35 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 4 내지 15 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 12 내지 25 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
3 내지 10 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 1 내지 10 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 12 내지 27 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR; 30 내지 50 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 15 내지 25 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 3 내지 11 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 2 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
18 내지 19 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 28 내지 32 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 23 내지 26 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 7 내지 9 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 17 내지 20 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
5 내지 7 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 27 내지 33 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 35 내지 38 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 17 내지 20 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 6 내지 9 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
17 내지 20 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 3 내지 7 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 18 내지 22 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR; 26 내지 30 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 8 내지 11 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 17 내지 20 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
5 내지 7 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 3 내지 7 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 18 내지 22 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR; 37 내지 43 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 18 내지 22 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 6 내지 9 (w/w%)의 퓨마르산; 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.1 내지 1 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
18.37 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 30 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 24.20 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 8.07 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 18.37 (w/w%)의 퓨마르산; 0.5 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.5 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
6.13 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 30 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 36.81 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 18.40 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 7.66 (w/w%)의 퓨마르산; 0.5 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.5 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
18.37 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 5 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 20 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR; 27.95 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 9.31 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 18.37 (w/w%)의 퓨마르산; 0.5 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.5 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 대략,
6.13 (w/w%)의 오메캄티브 메카빌 다이-HCl 수화물; 5 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 M Prem CR; 20 (w/w%)의 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR; 40.14 (w/w%)의 미세결정질 셀룰로스, PH 102; 20.07 (w/w%)의 락토스 일수화물, FF 316; 7.66 (w/w%)의 퓨마르산; 0.5 (w/w%)의 과립내 스테아르산마그네슘; 및 0.5 (w/w%)의 과립외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
오메캄티브 메카빌
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약물 제형은 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 염을 포함한다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약물 제형은 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물을 포함한다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 약물 제형은 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 형태 A를 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.6, 14.9, 20.1, 21.4 및 26.8±0.2° 2θ에서 최고점을 갖는, 실시예에 기재된 바와 같이 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 형태 A는 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 8.4, 24.2, 26.0, 33.3±0.2° 2θ에서 추가의 최고점을 갖는, X-선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 형태 A는 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.2, 9.7, 13.2, 14.3, 15.4, 16.3, 16.9, 18.9, 19.5, 20.7, 21.8, 22.8, 23.6, 25.1, 27.3, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 31.2, 31.5, 31.9, 33.9, 34.5, 34.9, 36.1, 36.8, 37.7, 38.5 및 39.7±0.2° 2θ에서 추가의 최고점을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 다양한 경우에, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.2, 6.6, 8.4, 9.7, 13.2, 14.3, 14.9, 15.4, 16.3, 16.9, 18.9, 19.5, 20.1, 20.7, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.3, 25.1, 26.0, 26.8, 27.3, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 31.2, 31.5, 31.9, 33.3, 33.9, 34.5, 34.9, 36.1, 36.8, 37.7, 38.5 및 39.7±0.2° 2θ에서 최고점을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 형태 A는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있으며, 여기서, "실질적으로"는 보고된 최고점이 약 ±0.2° 만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 스펙트럼에서 상대적 최고점 높이가 시료 제제 및 기기 기하학과 같은 수많은 요인에 따라 달라지지만, 최고점 위치는 실험 상세사항에 상대적으로 둔감한 것이 XRPD의 분야에 널리 알려져 있다.
오메캄티브 메카빌의 형태 B 및 형태 C 다형체는 준안정성 무수 다이하이드로클로라이드 형태이며, 도 8 및 도 9에 언급된 바와 같이 다양한 수화 조건 및 온도하에서 형성될 수 있다. Cu Kα 방사선을 사용하여 특징적인 형태 B 2-쎄타 값은 6.8, 8.8, 14.7, 17.7 및 22.3±0.2° 2θ를 포함하며, 추가로 Cu Kα 방사선을 사용하여 9.6, 13.5, 19.2, 26.2±0.2° 2θ에서 최고점을 포함할 수 있다. 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.2, 6.8, 8.8, 9.6, 13.5, 14.4, 14.7, 15.4, 16.3, 17.0, 17.7, 18.3, 19.2, 19.9, 20.5, 20.8, 21.8, 22.3, 22.7, 23.0, 24.8, 25.1, 25.5, 26.2, 26.4, 26.8, 27.5, 28.5, 30.2, 30.6, 31.1, 31.5, 32.1, 32.7, 34.1, 34.4, 35.5, 35.9, 38.1, 38.9±0.2° 2θ에서 XRPD 패턴 최고점을 특징으로 할 수 있다. Cu Kα 방사선을 사용하여 특징적인 형태 C 2-쎄타 값은 6.7, 14.8, 17.4, 20.6 및 26.2±0.2° 2θ를 포함하며, 추가로, Cu Kα 방사선을 사용하여 8.7, 22.0, 27.1 및 27.7±0.2° 2θ에서 최고점을 포함할 수 있다. 형태 C는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.2, 6.7, 8.7, 9.6, 13.5, 14.5, 14.8, 15.4, 16.4, 17.1, 17.4, 18.4, 19.3, 19.5, 19.9, 20.6, 20.8, 21.8, 22.0, 22.5, 22.8, 24.3, 24.7, 25.1, 25.6, 26.2, 26.5, 27.1, 27.3, 27.7, 28.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.2, 32.8, 34.1, 35.2, 36.0, 36.9 및 38.8±0.2° 2θ에서의 XRPD 패턴 최고점을 특징으로 할 수 있다.
또한, 도 9(가변적인 온도의 XRPD 데이터), 도 8(가변적인 상대 습도의 XRPD 데이터) 및 도 10(오버레이)을 참조한다.
방출 조절제
본원에 사용되는 용어 "방출 조절제"는 본 발명의 조성물로부터 조절된 방식으로 활성 성분을 방출하는 것을 용이하게 하는 작용제를 말한다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 방출 조절제는 수화시에 겔을 형성한다. 방출 조절제는 풀루란, 덱스트린, 나트륨 및 칼슘 산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리메틸바이닐에터 코-말레산 무수물, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸 메타크릴레이트, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 잔탄 검, 트래거캔스 검, 아가(agar), 젤란 검, 카야라 검(kayara gum), 알진산, 펙틴, 전호화 전분, 폴리바이닐 알코올, 카복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸에틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리바이닐 알코올 프탈레이트, 폴리바이닐 뷰틸레이트 프탈레이트, 폴리바이닐 아세탈 프탈레이트, 바이닐 아세테이트/말레산 무수물의 코폴리머, 스타이렌/말레산 모노에스터의 코폴리머, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 코폴리머, 스타이렌/아크릴산의 코폴리머, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산/옥틸 아크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트의 코폴리머, 벤질아미노메틸셀룰로스, 다이에틸아미노메틸셀룰로스, 피페리딜에틸하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 다이메틸아미노아세테이트, 바이닐 다이에틸아민/바이닐 아세테이트의 코폴리머, 바이닐 벤질아민/바이닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리바이닐 아세탈다이에틸아미노 아세테이트, 바이닐피페리딜아세토아세탈/바이닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리다이에틸아미노메틸스타이렌, 메틸 메타크릴레이트/뷰틸 메타크릴레이트/다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 코폴리머 및 폴리다이메틸아미노에틸메타크릴레이트, 2-메틸-5-바이닐피리딘/메틸메타크릴레이트/메타크릴산의 코폴리머, 2-메틸-5-바이닐피리딘/메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 코폴리머, 2-바이닐-5-에틸피리딘/메타크릴산/메틸 아크릴레이트의 코폴리머, 2-바이닐피리딘/메타크릴산/아크릴로나이트릴의 코폴리머, 카복시메틸피페리딜 전분, 카복시-메틸벤질아미노셀룰로스, N-바이닐글라이신/스타이렌의 코폴리머, 키토산, 폴리(바이닐 알코올), 말레산 무수물 코폴리머, 폴리 (바이닐 피롤리돈), 전분 및 전분계 폴리머, 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리유레탄 하이드로겔, 웰란 검(welan gum), 람산 검(rhamsan gum), 폴리바이닐 아세테이트, 에틸셀룰로스, 유드라지트(eudragit) RL, RS, NE 30D, 콜리코트(Kollicoat) EMM 30D 또는 그들의 조합을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 방출 조절제는 폴리머이다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 방출 조절제는 풀루란, 덱스트린, 나트륨 및 칼슘 산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리메틸바이닐에터 코-말레산 무수물, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸 메타크릴레이트, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 잔탄 검, 트래거캔스 검, 아가, 젤란 검, 카야라 검, 알진산, 펙틴, 전호화 전분, 폴리바이닐 알코올, 카복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸에틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리바이닐 알코올 프탈레이트, 폴리바이닐 뷰틸레이트 프탈레이트, 폴리바이닐 아세탈 프탈레이트, 바이닐 아세테이트/말레산 무수물의 코폴리머, 스타이렌/말레산 모노에스터의 코폴리머, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 코폴리머, 스타이렌/아크릴산의 코폴리머, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산/옥틸 아크릴레이트의 코폴리머, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트의 코폴리머, 벤질아미노메틸셀룰로스, 다이에틸아미노메틸셀룰로스, 피페리딜에틸하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 다이메틸아미노아세테이트, 바이닐 다이에틸아민/바이닐 아세테이트의 코폴리머, 바이닐 벤질아민/바이닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리바이닐 아세탈다이에틸아미노 아세테이트, 바이닐피페리딜아세토아세탈/바이닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리다이에틸아미노메틸스타이렌, 메틸 메타크릴레이트/뷰틸 메타크릴레이트/다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 코폴리머 및 폴리다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 2-메틸-5-바이닐피리딘/메틸메타크릴레이트/메타크릴산의 코폴리머, 2-메틸-5-바이닐피리딘/메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 코폴리머, 2-바이닐-5-에틸피리딘/메타크릴산/메틸아크릴레이트의 코폴리머, 2-바이닐피리딘/메타크릴산/아크릴로나이트릴의 코폴리머, 카복시메틸피페리딜 전분, 카복시-메틸벤질아미노셀룰로스, N-바이닐글라이신/스타이렌의 코폴리머, 키토산, 폴리(바이닐 알코올), 말레산 무수물 코폴리머, 폴리 (바이닐 피롤리돈), 전분 및 전분계 폴리머, 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리유레탄 하이드로겔, 웰란 검, 람산 검, 폴리바이닐 아세테이트, 에틸셀룰로스, 유드라지트 RL, RS, NE 30D 및 콜리코트 EMM 30D 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
pH 조절제
본원에 사용되는 용어 "pH 조절제"는 pH를 요망되는 범위로 조절할 수 있는 작용제를 말한다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, pH 조절제는 산화제이다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, pH 조절제는 pH를 낮추기에 충분한 양으로 존재한다. pH 조절제는 말레산, 시트르산, 타르타르산, 파모산, 퓨마르산, 살리실산, 2,6-다이아미노헥산산, 캄포르설폰산, 글라이세로인산, 2-하이드록시에탄설폰산, 이세싸이온산, 석신산, 탄산, p-톨루엔설폰산, 아스파르트산, 8-클로로테오필린, 벤젠설폰산, 말산, 오로트산, 옥살산, 벤조산, 2-나프탈렌설폰산, 스테아르산, 아디프산, p-아미노-살리실산, 5-아미노살리실산, 아스코르브산, 황산, 사이클람산, 소듐 라우릴 설페이트, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 글라이신, 황산, 만델산, 1,5-나프탈렌다이설폰산, 니코틴산, 올레산, 2-옥소글루타르산, 피리독살 5-포스페이트, 운데칸산, p-아세트아미도벤조산, o-아세트아미도-벤조산, m-아세트아미도벤조산, N-아세틸-L-아스파르트산, 캄포르산, 데하이드로콜산, 말론산, 에데트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산, 에틸황산, 하이드록시페닐벤조일벤조산, 글루탐산, 글라이시리진산, 4-헥실레조르시놀, 히푸르산, p-페놀설폰산, 4-하이드록시벤조산, 3-하이드록시벤조산, 3-하이드록시-2-나프토산, 1-하이드록시-2나프토산, 락토비온산, 3'-아데닐산, 5'-아데닐산, 점액산, 갈락타르산, 판토텐산, 펙트산, 폴리갈락투론산, 5-설포살리실산, 1,2,3,6-테트라하이드로-1,3-다이메틸-2,6-다이옥소퓨린-7-프로판설폰산, 테레프탈산, 1-하이드록시-2나프토산 및 그들의 조합을 포함한다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 산성 부형제는 예를 들어, 말레산, 시트르산, 말산, 퓨마르산, 황산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 아스파르트산, 아미노살리실산, 말론산, 글루탐산 및 그들의 조합을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, pH 조절제는 말레산, 시트르산, 타르타르산, 파모산, 퓨마르산, 살리실산, 2,6-다이아미노헥산산, 캄포르설폰산, 글라이세로인산, 2-하이드록시에탄설폰산, 이세싸이온산, 석신산, 탄산, p-톨루엔설폰산, 아스파르트산, 8-클로로테오필린, 벤젠설폰산, 말산, 오로트산, 옥살산, 벤조산, 2-나프탈렌설폰산, 스테아르산, 아디프산, p-아미노-살리실산, 5-아미노살리실산, 아스코르브산, 황산, 사이클람산, 소듐 라우릴 설페이트, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 글라이신, 황산, 만델산, 1,5-나프탈렌다이설폰산, 니코틴산, 올레산, 2-옥소글루타르산, 피리독살 5-포스페이트, 운데칸산, p-아세트아미도벤조산, o-아세트아미도벤조산, m-아세트아미도벤조산, N-아세틸-L-아스파르트산, 캄포르산, 데하이드로콜산, 말론산, 에데트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산, 에틸황산, 하이드록시페닐벤조일벤조산, 글루탐산, 글라이시리진산, 4-헥실레조르시놀, 히푸르산, p-페놀설폰산, 4-하이드록시벤조산, 3-하이드록시벤조산, 3-하이드록시-2-나프토산, 1-하이드록시-2나프토산, 락토비온산, 3'-아데닐산, 5'-아데닐산, 점액산, 갈락타르산, 판토텐산, 펙트산, 폴리갈락투론산, 5-설포살리실산, 1,2,3,6-테트라하이드로-1,3-다이메틸-2,6-다이옥소퓨린-7-프로판설폰산, 테레프탈산, 1-하이드록시-2나프토산 및 그들의 조합을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, pH 조절제는 말레산, 시트르산, 말산, 퓨마르산, 황산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 아스파르트산, 아미노살리실산, 말론산, 글루탐산 및 그들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 퓨마르산이 시트르산보다 흡습성이 더 적고, 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물과 혼화성이 더 커서, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 보관하는 경우 활성형 변형이 더 적거나 없고, 정제 외양의 변화가 없게 하여, 최종 생성물 품질의 향상을 야기하기 때문에, 퓨마르산을 pH 조절제로 사용하였다. 또한, 퓨마르산은 시트르산보다 더욱 산성이다(2배). 따라서, 미세환경 pH를 조절하여, 중성 환경에서 오메캄티브 메카빌 방출을 증진시키기 위해 퓨마르산을 사용하는 것, 즉, 2:1 대신에 1:1 중량비가 활성에 더욱 효율적이다. 또한, 퓨마르산은 매우 느린 용해 속도를 갖는다. 결과적으로, 퓨마르산은 정제에 더 길게 체류하고, 낮은 미세환경 pH를 더 잘 유지하여, 24시간 내에 오메캄티브 메카빌의 방출을 더욱 완전하게 할 것이다.
충전제
본원에 사용되는 용어 "충전제"는 제형화, 예를 들어, 정제화될 물질의 벌크 중량을 증가시켜, 요망되는 중량을 달성하기 위해 약제학적 조성물의 성분에 첨가될 수 있는 하나 이상의 물질을 말한다. 충전제는 전분, 락토스, 만니톨(예를 들어, 펄리톨(Pearlitol)(상표명) SD 200), 셀룰로스 유도체, 인산칼슘, 당 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
상이한 등급의 락토스는 락토스 일수화물, 락토스 DT(직타(direct tableting)), 무수 락토스, 플로우락(Flowlac)(상표명)(메글(Meggle) 제품으로부터 입수가능), 파마토스(Pharmatose)(상표명)(DMV로부터 입수가능) 및 기타 등등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 상이한 등급의 전분은 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화 전분(시그넷 케미컬 코포레이션(Signet Chemical Corporation)으로부터 PCS PC10으로 상업적으로 입수가능), 및 콜로르콘(Colorcon)으로부터의 전분 1500, 전분 1500 LM 등급(저 함수량 등급), 완전 전호화 전분(에섹스 그레인 프로덕츠(Essex Grain Products)로부터 내셔널(National) 78-1551로 상업적으로 입수가능) 및 기타 등등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 상이한 셀룰로스 화합물은 결정질 셀룰로스 및 분말형 셀룰로스를 포함한다. 결정질 셀룰로스 제품의 예는 CEOLUS(상표명) KG801, 아비셀(Avicel)(상표명) PH101, PH102, PH301, PH302 및 PH-F20, 미세결정질 셀룰로스 114, 및 미세결정질 셀룰로스 112를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 유용한 충전제는 카멜로스(carmellose), 당 알코올, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 이염기성 인산칼슘 및 삼염기성 인산칼슘을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 충전제는 전분, 락토스, 만니톨(예를 들어, 퍼리톨(상표명) SD 200), 셀룰로스 유도체, 인산칼슘 및 당으로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 충전제는 무수 락토스 또는 락토스 일수화물이다. 상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 충전제는 락토스 DT, 플로우락(상표명) 또는 파마토스(상표명)이다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 충전제는 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화 전분(예를 들어, 전분 1500 또는 전분 1500 LM 등급(저 함수량 등급)) 또는 완전 전호화 전분이다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, CEOLUS(상표명) KG801, 아비셀(상표명) PH101, PH102, PH301, PH302 및 PH-F20, 미세결정질 셀룰로스 114 또는 미세결정질 셀룰로스 112이다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 충전제는 카멜로스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 이염기성 인산칼슘 또는 삼염기성 인산칼슘이다.
윤활제
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "윤활제"는 단위 투여형의 생산을 위해 사용되는 장비에 대한 고체 제형의 점착(sticking)을 감소시키기 위해 본 발명의 조성물의 성분에 첨가될 수 있는 하나 이상의 물질을 말한다. 윤활제는 스테아르산, 수소화 식물유, 수소화 대두유 및 수소화 대두유 및 피마자 왁스, 스테아릴 알코올, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜, 스테아르산마그네슘, 글라이세릴모노스테아레이트, 스테아르산, 글라이세릴베헤네이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 에틸렌 옥사이드 폴리머, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아릴퓨마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카 및 그들의 혼합물을 포함한다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산, 수소화 식물유, 수소화 대두유, 수소화 대두유, 피마자 왁스, 스테아릴 알코올, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜, 스테아르산마그네슘, 글라이세릴모노스테아레이트, 스테아르산, 글라이세릴베헤네이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 에틸렌 옥사이드 폴리머, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아릴퓨마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카 또는 그들의 임의의 혼합물이다.
제조 방법
또한, 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 방출 조절제, pH 조절제 및 충전제를 포함하는 혼합물을 블렌딩하는 단계;
블렌딩된 혼합물을 윤활제를 사용하여 윤활 처리하는 단계;
윤활 처리된 블렌드를 과립화시키는 단계;
생성된 과립을 윤활제를 사용하여 윤활 처리하는 단계; 및
윤활 처리된 과립을 요망되는 형태로 압축하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 제형의 제조 방법이 제공된다.
또한, 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 방출 조절제, pH 조절제, 충전제 및 윤활제를 포함하는 블렌딩된 혼합물을 제공하는 단계;
블렌딩된 혼합물을 과립화시키는 단계; 및
윤활 처리된 과립을 요망되는 형태로 압축하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 제형의 제조 방법이 제공된다.
또한, 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 방출 조절제, pH 조절제, 충전제 및 윤활제로 된 과립을 요망되는 형태로 압축하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 제형의 제조 방법이 제공된다.
상기 또는 하기의 다른 실시형태와 함께, 일부 실시형태에서, 변형 방출형 매트릭스 정제는 건식 과립화를 사용하여 제조된다. 건식 과립화 프로세스는 변형 방출형 매트릭스 정제에서 활성형 변형을 피하는데 도움을 줄 수 있다. 또한, 건식 과립화 프로세스는 고전단 습식 과립화 프로세스에서 관찰되는 문제를 막는다.
또한, 본원에 기술된 방법 중 임의의 것에 의해 제조되는 약제학적 제형이 제공된다.
안정성
강제 분해 조건(예를 들어, 40℃ 및 75% 상대 습도)을 사용하여, 약제학적 성분 또는 조성물의 장기간 저장 안정성을 평가한다. 일반적 용어로, 안정한 조성물은 강제 분해 조건으로 처리된 후에, 소정의 양, 예를 들어, 특정 조성물에 초기에 존재하는 양에 비해 95%의 약제학적 활성 성분을 포함하는 것이다. 안정성은 1주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 30개월, 36개월 이상의 기간 동안 강제 분해 또는 기타 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
약제학적 조성물, 예를 들어, 본원에 기술되는 약제학적 조성물의 안정성을 평가하기 위한 검정은 약제학 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 표준 분석 기술의 사용을 통해, 주어진 조성물에 존재하는 약제학적 활성 성분의 백분율, 및 불순물의 존재 및 백분율을 측정할 수 있다.
치료 방법 및 개시된 제형의 용도
또한, 급성(또는 비대상성(decompensated)) 울혈성 심부전 및 만성 울혈성 심부전; 특히 수축기 심장 기능장애와 관련된 질환을 포함하나 이들에 한정되지 않는 심부전의 치료를 위한 이러한 약제학적 제형의 이용 방법이 제공된다.
실시예
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일반적 방법
시약 및 용매를 상업적 공급처로부터 받은 대로 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼을 400㎒ 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동을 내부 표준물질로서 용매 공명을 사용하여 테트라메틸실레인으로부터 ppm으로 기록한다(CDCl3, DMSO-d6). 데이터는 다음과 같이 기록한다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, br = 브로드(broad), m = 다중 피크), 커플링 상수(㎐), 및 적분값. 13C NMR 스펙트럼을 완전한 양성자 탈커플링과 함께, 100㎒ 분광계에 기록하였다. 화학적 이동을 내부 참조물질로서 용매를 사용하여 테트라메틸실레인으로부터 ppm으로 기록한다(CDCl3, DMSO-d6). 출발 2-플루오로-3-나이트로톨루엔에 대하여 모든 용매 전하가 생기게 한다.
X-선 분말 회절 데이터(XRPD)를 실시간 다중 스트립(real time multiple strip, RTMS) 검출기가 설비된 PANalyticalX'Pert PRO 회절계(네덜란드 알멜로 소재의 PANalytical)를 사용하여 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54Å)였으며, 전압 및 전류를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 데이터를 실온에서 0.0334도의 단계 크기와 함께 5 내지 45도 2-쎄타에서 수집하였다. 시료를 저 백그라운드 시료 홀더에서 제조하고, 2초 회전 시간으로 회전하는 시료 스테이지에 배치하였다.
대안적으로, XRPD 데이터를 RTMS 검출기가 설비된 PANalyticalX'Pert PRO 회절계(네덜란드 알멜로 소재의 PANalytical)를 사용하여 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54Å)였으며, 전압 및 전류를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 데이터를 실온에서 0.0334도의 단계 크기와 함께 5 내지 40도 2-쎄타에서 수집하였다. 시료를 저 백그라운드 시료 홀더에서 제조하고, 2초 회전 시간으로 회전하는 시료 스테이지에 배치하였다.
대안적으로, XRPD 데이터를 RTMS 검출기가 설비된 PANalyticalX'Pert PRO 회절계(네덜란드 알멜로 소재의 PANalytical)를 사용하여 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54Å)였으며, 전압 및 전류를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 데이터를 실온에서 0.0167도의 단계 크기와 함께 5 내지 40도 2-쎄타에서 수집하였다. 시료를 저 백그라운드 시료 홀더에서 제조하고, 2초 회전 시간으로 회전하는 시료 스테이지에 배치하였다.
대안적으로, XRPD 데이터를 RTMS 검출기가 설비된 PANalyticalX'Pert PRO 회절계(네덜란드 알멜로 소재의 PANalytical)를 사용하여 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54Å)였으며, 전압 및 전류를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 데이터를 실온에서 0.008도의 단계 크기와 함께 3 내지 40도 2-쎄타에서 수집하였다. 시료를 저 백그라운드 시료 홀더에서 제조하고, 2초 회전 시간으로 회전하는 시료 스테이지에 배치하였다.
대안적으로, XRPD 데이터를 전동 xyz 시료 스테이지 및 GADDS 영역 검출기가 설비된 브루커(Bruker) D8 디스커버(Discover) X-선 회절 시스템(미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 브루커)을 사용하여 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54Å)였으며, 전압 및 전류를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 평평한 유리 플레이트 상의 고체 시료를 맵핑하고, 각 시료에 대하여 1㎟의 영역을 오실레이팅(oscillating) 방식으로 3분 동안 5 내지 48도 2-쎄타에서 스캐닝하였다.
시차 주사 열량계(DSC) 데이터를 표준 DSC 방식(DSC Q200, 미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재의 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments))을 사용하여 수집하였다. 40℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도를 사용하였다. 분석을 질소 하에서 행하고, 시료를 표준, 기밀-밀봉 알루미늄 팬에 로딩하였다. 인듐을 교정 표준물질로 사용하였다.
대안적으로, DSC 데이터를 온도-조절 DSC 방식(DSC Q200, 미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재의 티에이 인스트루먼츠)을 사용하여 수집하였다. 5분 동안 20℃에서의 시료 평형화 후에, 20℃ 내지 200℃의 온도 범위에 걸쳐 +/- 0.75℃/분의 조정과 함께 3℃/분의 가열 속도를 사용하였다. 분석을 질소 하에서 행하고, 시료를 표준, 크림핑되지 않은(uncrimped) 알루미늄 팬에 로딩하였다. 인듐을 교정 표준물질로 사용하였다.
FN -브로마이드
환류/복귀 컨덴서 및 5N NaOH 용액이 충전된 스크러버가 구비된 60ℓ 반응기(노출되는 스테인리스 강, 하스텔로이(Hastelloy)(등록상표) 또는 다른 금속 부분을 포함하지 않음)에, FN-톨루엔(2.0㎏, 12.89㏖, 1.0 당량), N-브로모석신이미드(3.9㎏, 21.92㏖, 1.70 당량), 벤조일 퍼옥사이드(125.0g, 0.03 당량, 0.39㏖, 25 wt% 물을 함유) 및 아세트산(7.0ℓ, 3.5 부피)의 기계적으로 교반된 혼합물을 7시간 동안 질소의 분위기하에 85℃로 가열하였다. 개별 용기에서 제조된 H3PO3(106.0g, 1.29㏖, 0.1 당량) 및 아세트산(200㎖, 0.1 부피)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 진탕시키고, 분취물의 분석에 의해, 벤조일 퍼옥사이드의 완전한 분해(검출되지 않음, HPLC254㎚)를 확인하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시켰다. 탈이온수(8.0ℓ, 4 부피) 및 톨루엔(16.0ℓ, 8 부피)을 충전하고, 2상 혼합물을 진탕시키고(20분), 층을 분리하였다. 1.6N NaOH 수용액(14.0ℓ, 7.0 부피)을 배취(batch) 온도가 25℃ 하에 유지되게 하는 속도로 유기층에 첨가하고, 생성된 수성상의 pH를 측정하였다(11 이상). 2상 혼합물을 5㎛ 테플론(Teflon)(등록상표) 카트리지 라인을 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 필터 라인을 다른 2ℓ의 톨루엔으로 세척하였다.
검정 수율은 2.5%의 FN-톨루엔, 62.3%의 FN-브로마이드 및 30.0%의 다이-브로마이드였다. KF 적정에 의해 벤조일 퍼옥사이드, 석신이미드 또는 α-브로모아세트산 및 물 함유물을 함유하지 않는 톨루엔 용액은 1030ppm이었다(이러한 용액은 검정 수율의 임의의 변화 없이 12시간 초과의 시간 동안 실온에서 질소하에 유지할 수 있었다).
실온에서, 이러한 용액에 다이아이소프로필에틸아민(880.0g, 6.63㏖, 0.53 당량)에 이어서 메탄올(460㎖, 11.28㏖, 0.88 당량)을 첨가하고, 40℃로 가열하였다. 메탄올(460㎖, 11.28㏖, 0.88 당량) 중 다이에틸포스파이트(820.0g, 5.63㏖, 0.46 당량)의 용액을 제조하고, 40℃에서 1시간의 기간에 걸쳐, 배취 온도가 40±5℃ 이내가 되게 하는 속도로, 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 내용물을 40℃에서, 첨가를 시작하고 3시간의 기간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 질소 분위기하에 유지하였다. 반응 혼합물의 검정 수율은 2.5% FN-톨루엔 92.0% FN-브로마이드 및 0.2% 다이-브로마이드였다. 이러한 용액을 알킬화 단계를 위하여 그대로 사용한다.
최종 생성물 혼합물의 성분에 대한 특성화(순수한 화합물에 대하여 수집).
2- 플루오로 -3- 나이트로톨루엔 ( FN -톨루엔): 1H NMR (400㎒, 클로로폼-d) δ ppm 2.37 (s, 1 H), 7.13-7.20 (m, 1 H), 7.45-7.51 (m, 1 H), 7.79-7.85 (m, 1 H). 13C NMR (100㎒, 클로로폼-d) δ ppm 14.3 (d, J = 5㎐), 123.3 (d, J = 3㎐), 123.6 (d, J = 5㎐), 128.2 (d, J = 16㎐), 136.7 (d, J = 5㎐), 137.5 (브로드), 153.7 (d, J = 261㎐); 1-( 브로모메틸 )-2- 플루오로 -3- 나이트로벤젠 (FN-브로마이드): 1H NMR (400㎒, 클로로폼-d) δ ppm 4.56 (s, 1 H), 7.28-7.34 (m, 1 H), 7.69-7.76 (m, 1 H), 7.98-8.05 (m, 1 H). 13C NMR (100㎒, 클로로폼-d) δ ppm 23.6 (d, J = 5㎐), 124.5 (d, J = 5㎐), 126.1 (d, J = 3㎐), 128.5 (d, J = 14㎐), 136.5 (d, J = 4㎐), 137.7 (브로드), 153.3 (d, J = 265㎐). DSC: 53.59℃의 단일 융점. 정확한 질량[C7H5BrFNO2 + H]+: 계산치 = 233.9566, 측정치 = 233.9561; 1-( 다이브로모메틸 )-2- 플루오로 -3- 나이트로벤젠 (다이브로마이드): 1H NMR (400㎒, 클로로폼-d) δ ppm 6.97 (s, 1 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 8.03-8.10 (m, 1 H), 8.16-8.21 (m, 1 H). 13C NMR (100㎒, 클로로폼-d) δ ppm 29.2 (d, J = 7㎐), 124.9 (d, J = 5㎐), 127.1 (d, J = 2㎐), 132.1 (d, J = 11㎐), 135.7 (d, J = 2㎐), 137.2 (브로드), 149.8 (d, J = 266㎐). DSC: 49.03℃의 단일 융점. 정확한 질량[C7H4Br2FNO2 + H]+: 계산치 = 311.8671, 측정치 = 311.8666.
피페라진 나이트로-HCl:
질소의 분위기하에 22℃에서 60ℓ 반응기 내의 FN-브로마이드(이전 단계로부터 제조)의 기계적으로 교반된 톨루엔 용액(9 부피)에, 다이아이소프로필에틸아민을 충전하였다(1.90㎏, 14.69㏖, 1.14 당량). 이러한 혼합물에, 톨루엔(1.0ℓ, 0.5 부피) 중 피페라진 카복실레이트 메틸에스터(피페라진 카복실레이트)(2.03㎏, 14.05㏖, 1.09 당량)의 용액을 배취 온도를 30.0℃ 하에 유지되게 하는 속도로 첨가하였다(발열성). 첨가 동안, 재킷 온도를 5℃로 조정하여, 배취 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 진탕시키고, 분취물의 분석에 의해, 알킬화 반응의 완료를 확인하였다(1.0 미만의 LCAP FN-브로마이드, HPLC254㎚). 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액(20 wt%, 10.0ℓ, 5 부피; 2.0㎏의 NH4Cl 및 10.0ℓ의 탈이온수로부터 제조)으로 처리하고, 2상 혼합물을 진탕시키고(30분), 층을 분리하였다. 연속하여, 유기층을 NaHCO3 수용액(9 wt%, 10.0ℓ, 5 부피; 0.90㎏의 NaHCO3 및 10.0ℓ의 탈이온수로부터 제조)으로 세척하였다. 유기층을 5 ㎛ 테플론(등록상표) 카트리지 라인을 통해 여과하고, 드럼(drum)에 옮기고, 필터 라인을 다른 1.0ℓ의 톨루엔으로 세척하고, 합한 톨루엔 용액(10.0 부피)을 칭량하고, 검정하여(HPLC), 피페라진 나이트로 유리 염기를 정량화하였다. 피페라진 나이트로-유리 염기에 대한 검정 수율은 89.0%이며, FN-톨루엔은 2.5%이고, FN-브로마이드는 0.2%이며, FN-브로마이드는 검출되지 않는다. 수성 세척액으로의 생성물의 총 소실은 1.0% 미만이다. 질소 분위기하에서 이러한 용액은 12시간 초과 동안 안정적이다.
질소의 분위기하에, 60ℓ 반응기에서, 22℃에서, 상기 기술된 바와 같이 제조된 피페라진 나이트로 유리 염기의 기계적으로 교반된 톨루엔 용액에, IPA(19.4ℓ, 9.7 부피) 및 탈이온수(1.0ℓ, 0.5 부피)를 충전하였다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 1.4 당량의 진한 HCl의 20%(역가 값에 기초하여 사용 및 충전 전에 적정; 276.0㎖, 3.21㏖)를 충전하였다. 내용물을 15분 동안 진탕시키고, 피페라진 나이트로-HCl 씨드(seed)(130.0g, 0.39㏖, 0.03 당량)를 IPA(400㎖, 0.2 부피) 중에 슬러리로 충전하였다. 혼합물을 30분 동안 진탕시키고, 남아 있는 진한 HCl(충전물의 80%, 1.10ℓ, 12.82㏖)을 4시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 1.5시간에 걸쳐 직선형으로 20℃로 냉각시키고, 이러한 온도에서 12시간 동안 진탕시켰다. 피페라진 나이트로-HCl의 상청액 농도를 측정하였다(2.8㎎/g). 혼합물을 5 ㎛ 테플론(등록상표) 천이 구비된 오로라 필터(aurora filter)를 통해 여과하였다. 모액을 깨끗한 드럼으로 옮기고, 검정하였다. 필터 케익을 IPA(11.2ℓ, 5.6 부피)로 2회 세척하고, 필터상에서 진공 및 질소 스위프(nitrogen sweep)와 함께 항량(2시간의 기간에 걸쳐 2회 연속 TGA 측정에 대하여 1.0% 이하의 중량 소실로 정의됨)까지 건조하였다(14시간). 모액 및 세척액 중 피페라진 나이트로-HCl의 합한 소실은 2.5%였다. 피페라진 나이트로-HCl을 99.5 wt% 초과 및 99.0% LCAP 순도와 함께 87.6%의 교정된 수율로 3.59㎏을 단리하였다.
메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(피페라진 나이트로-HCl): 1H NMR(300㎒, DMSO-d) δ ppm 3.25 (br. s, 3 H), 3.52-3.66 (m, 8 H), 4.47 (s, 2 H), 7.44-7.63 (t, 1 H, J = 8㎐), 7.98-8.15 (m, 1 H), 8.17-8.34 (m, 1 H). 13C NMR (75㎒, DMSO-d) δ ppm 50.3, 51.4, 52.8, 119.6 (d, J = 14㎐), 125.1 (d, J = 5㎐), 127.9, 137.4 (d, J = 8㎐), 139.8 (d, J = 3㎐), 152.2, 154.7, 155.7. DSC: 248.4℃에서 용융 시작. 정확한 질량[C13H16FN3O4 + H]+: 계산치 = 298.1203, 측정치 = 298.1198.
피페라진 나이트로 유리 염기:
환류/복귀 컨덴서가 구비된 60ℓ 반응기에, 피페라진 나이트로-HCl(2.0㎏, 5.99㏖, 1.0 당량) 및 아이소프로필 아세테이트(6.0ℓ, 3.0 부피)의 혼합물을 주위 온도에서 질소의 분위기하에 기계적으로 진탕시켰다. 개별 용기에서 제조된 중탄산나트륨(629g, 7.49㏖, 1.25 당량) 및 물(7.5ℓ, 3.75 부피)의 용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 진탕시키고(15분), 층을 분리하였다. 유기 상층(생성물 함유)을 개별 용기로 옮기는 한편, 반응기를 물 및 아이소프로판올로 세정하였다. 그 다음, 유기층을 인라인 5㎛ 테플론(등록상표) 카트리지를 통해 깨끗한 60ℓ 반응기로 다시 전달하였다. 60ℓ 반응기 내로의 필터 라인을 4.0ℓ(2.0 부피)의 아이소프로판올로 세척하였다. 추가 12.0ℓ(6.0 부피)의 아이소프로판올을 60ℓ 반응기에 첨가하고, 40℃로 가열하였다. 감압(50torr) 하에, 배취를 대략 6ℓ(3.0 부피)로 농축시켰다. 용액을 10분에 걸쳐 직선형으로 27℃에서 20℃로 냉각시켰다. 물(4.0ℓ, 2.0 부피)을 20℃에서 30분에 걸쳐 첨가한 다음, 피페라진 나이트로 유리 염기 씨드(18g, 0.06㏖, 0.01 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 숙성시키고, 나머지 물(24.0ℓ, 12.0 부피)을 90분에 걸쳐 첨가하였다. 20℃에서 하룻밤 유지한 후에, 피페라진 나이트로 유리 염기의 상청액 농도를 측정하였다(10㎎/㎖ 미만). 혼합물을 12㎛ 테플론(등록상표) 천이 구비된 오로라 필터를 통해 여과하였다. 필터 케익을 물(3.3ℓ, 1.65 부피) 및 아이소프로판올(700㎖, 0.35 부피)의 혼합물로 세척하고, 필터상에서 진공 및 질소 스위프와 함께 항량(2시간의 기간에 걸친 2회 연속 TGA 측정에 대하여 1.0% 이하의 중량 소실로 정의됨)까지 건조시켰다(48시간). 모액 및 세척액 중 피페라진 나이트로 유리 염기의 합한 소실은 대략 7.5%였다. 피페라진 나이트로 유리 염기를 100.0 wt% 및 99.4% LCAP 순도와 함께 92.5%의 교정된 수율로 1.67㎏을 단리하였다.
API SM 페닐 카바메이트 -HCl의 합성
Figure pct00003
질소 분위기하에 20℃로 설정되고, 스크러버(5N NaOH를 함유)를 통해 환기되는 60ℓ의 유리 라이닝된 재킷형 반응기에 2.5㎏의 아미노 피리딘(1.0 당량, 23.1몰)에 이어서 25ℓ(19.6㎏, 10 부피)의 아세토나이트릴을 충전하였다. 아미노 피리딘의 진탕 및 (흡열성) 용해를 개시한 후에, 용기에 12.5ℓ의 N-메틸-2-피롤리딘온(12.8㎏, 5 부피)을 충전하였다. 이어서, 1.8ℓ(0.6 당량, 13.9몰)의 페닐 클로로포메이트를 첨가 깔때기에 충전하여, 68분에 걸쳐 아미노 피리딘의 용액에 첨가하여, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지하였다. 반응물을 20±5℃의 내부 온도에서 30분 초과의 시간 동안 진탕시켰다. 그 다음, 용기에 200㎖의 아세토나이트릴 중의 슬러리로서 61±1g의 씨드를 충전하고, 30분 이상 동안 숙성시켰다. 이어서, 1.25ℓ(0.45 당량, 9.7몰)의 페닐 클로로포메이트를 첨가 깔때기에 충전하여, 53분에 걸쳐 반응 현탁액에 첨가하면서, 온도를 다시 30℃ 이하로 유지하였다. 반응기의 내용물을 20±5℃에서 30시간 이상 동안 숙성시켰다. 상청액을 검정한 후에(생성물 및 시재료 둘 모두에 대하여 15㎎/g 이하), 고체를 12㎛ 테플론 천이 구비된 오로라 필터를 사용하여 여과하였다. 모액을 2차 60ℓ, 유리-라이닝된 재킷형 반응기로 전달하였다. 반응기 및 케익을 1 × 10ℓ의 5:10 NMP/ACN 및 1 × 10ℓ의 ACN으로 세정하였다. 세척액도 또한, 2차 반응기로 전달하였다. 케익을 24시간 이상 동안 질소 블리드와 함께 진공하에 건조시켜, 99.2% LCAP 순도와 함께, 98.8 wt%의 회백색 고체로서, 5.65㎏(90.2% 수율)의 생성물, 페닐 카바메이트-HCl을 제공하였다.
페닐 (6-메틸피리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드(페닐 카바메이트-HCl) 1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J = 8.8㎐), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8㎐), 7.48 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 3 H), 2.69 (s, 3 H); 13C NMR (100㎒, DMSO-d6) δ ppm 151.66, 150.01, 147.51, 136.14, 133.79, 129.99, 129.49, 127.75, 125.87, 121.70, 18.55: HR-MS: C13H12N2O2에 대한 계산치: 228.0899, M + H+ = 229.0972; 관찰된 질량: 229.0961.
GMP 단계
메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(피페라진 아닐린)
Figure pct00004
100ℓ 재킷형 유리-라이닝된 반응기에 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(2.00㎏, 1.00 당량) 및 아이소프로필 아세테이트(6.00ℓ, 시재료에 대하여 3.00 부피)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 질소 스위프 하에 진탕시켰다. 혼합물에 7.7 w/w% 중탄산나트륨 수용액(629g, 7.50ℓ의 물에 용해된 1.25 당량의 중탄산나트륨)을 45±30분에 걸쳐서 적가하여, 재킷 제어에 의해 20±5℃의 내부 온도를 유지하였다(주의: 첨가는 흡열성이며, 최대 1 당량의 이산화탄소 기체를 발산할 수 있음). 혼합물을 15분 이상 동안 교반하여, 투명한 2상 혼합물을 야기하였다. 진탕을 중단하고, 층이 침강되게 하였다.
하부(수성) 층을 배액시키고, pH 시험지에 의해 분석하여, 층이 6 초과의 pH가 되게 보장하였다. 상부(유기) 층의 정량적 HPLC 분석에 의해, 97 내지 100% 검정 수율의 메틸 4-(2-플루오로-3-나이트로벤질)피페라진-1-카복실레이트 유리 염기(1.73 내지 1.78㎏)가 드러났다. 상부(유기) 층을 인-라인 필터를 통해 20ℓ 하스텔로이(등록상표) 수소화 반응기(hydrogenator)로 전달하고, 100ℓ 반응기 및 라인을 추가의 아이소프로필 아세테이트의 분취물(2.00ℓ, 1.00 부피)로 세정하였다. 수소화 반응기를 질소로 퍼지시키고, 대기압으로 환기시켰다. 반응 혼합물에, 아이소프로필 아세테이트(400㎖) 중 5.0 wt%의 탄소상 팔라듐(20.0g, Strem/BASF Escat(상표명) 1421, 대략 50% 물)의 슬러리를 첨가하고, 400㎖ 세정으로 이어졌다. 생성된 반응 혼합물을 추가의 아이소프로필 아세테이트의 분취물(1.2ℓ; 아이소프로필 아세테이트 총량은 10.0ℓ, 5.00 부피임)로 희석하였다. 수소화 반응기를 질소로 3회 퍼지시킨 다음(60±10psig로 가압한 다음, 대기압으로 환기), 수소를 사용하여 60±5psig로 가압시켰다. 반응 혼합물을 30±5℃에서 100 rpm 미만에서 교반하면서, 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 2시간 초과 동안 60±5psig 수소를 유지하였다. 이러한 온도 및 압력은 20ℓ 수소화 반응기에서 대략 0.40의 측정된 kLa 값에 상응한다. 반응의 발열의 경감이 동반되는 수소 소비의 현저한 감소에 의해 반응의 종료를 결정한다. 잠재적인 다이머 불순물을 조절하기 위하여, 반응 프로파일의 이러한 변화 후에, 반응을 적어도 30분 동안 계속하고, HPLC 분석을 수행하여, 아닐린으로의 하이드록실-아민의 99.5% 초과의 전환이 달성됨을 확인한다.
반응의 마지막에, 수소화 반응기를 질소로 2회 퍼지시켰다(60±10psig로 가압한 다음, 대기압으로 환기). 미정제 반응 혼합물을 연속하여, 5㎛ 필터에 이어서 0.45㎛ 필터를 통해 40ℓ 유리-라이닝된 반응기로 여과하였다. 수소화 반응기 및 라인을 추가의 아이소프로필 아세테이트의 분취물(2.00ℓ)로 세척하였다. 미정제 반응 혼합물의 정량적 HPLC 분석에 의해, 95 내지 100% 검정 수율(1.52 내지 1.60㎏의 아닐린 생성물)이 드러났다. 반응 혼합물을 총 반응 부피가 대략 8.00ℓ(4.00 부피)가 될 때까지 50±5℃의 배취 온도에서, 감압(전형적으로 250 내지 300mbar)하에 증류시켰다. 배취를 헵테인을 첨가하여 총 배취 부피를 조절함으로써 50±5℃, 250 내지 300mbar에서 정적 증류로 처리하였다. 대략 8.00ℓ(4.00 부피)의 헵테인을 첨가한 후에, GC 분석에 의해, 용매 조성이 대략 50% 아이소프로필 아세테이트, 50% 헵테인이었음이 나타났다. 진공을 중단하고, 내부 배취 온도를 50±5℃로 유지하였다. 반응 혼합물에, 씨드의 슬러리(80㎖ 헤테인 및 20㎖ 아이소프로필 아세테이트의 용매 혼합물 중 20.0g의 생성물 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 2±1시간 동안 50±5℃에서 교반되게 한 다음, 2.5±1.0시간에 걸쳐 20±5℃로 냉각시켰다. 추가의 헵테인(24.0ℓ, 12.0 부피)을 2시간에 걸쳐 적가하고, 배취를 1시간 이상 동안(전형적으로 하룻밤) 20±5℃에서 교반되게 하였다. 여과된 상청액의 정량적 HPLC 분석에 의해, 용액 중 5㎎/㎏ 미만의 생성물이 드러났으며, 생성물 결정은 50 내지 400㎛의 복굴절성 막대였다. 반응 슬러리를 필터 천으로 20℃에서 여과하고, 케익을 헵테인(6.00ℓ, 2.00 부피)으로 치환 세척하였다. 케익을 시료 건조가 LOD 분석에 의해 확인될 때까지(1.0 wt% 미만의 소실을 나타냄), 4시간 초과 동안 주위 온도에서 질소 스위프 하에 필터 상에서 건조시켰다. 생성물 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.56㎏)를 100.0 LCAP210과 함께 HPLC에 의해 99.8 wt%로 86% 수율의 연황색 분말로서 단리하였다. [합한 여액 및 세척액의 분석에 의해, 모액에 대한 108g(7.0%)의 생성물 소실이 드러났다. 나머지 질량 균형은 반응기에 정체된 생성물로 이루어진다(파울링).] 1H NMR (DMSO-d6, 400㎒) δ: 6.81 (dd, J = 7.53, 7.82㎐, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.33 (m, 4H). 19F NMR (d6-DMSO, 376㎒) δ: -140.2. 13C NMR (d6-DMSO, 125㎒) δ: 155.0, 150.5, 148.2, 136.2 (m), 123.7 (m), 117.6, 115.1, 73.7, 54.9 (m), 52.1 (m), 43.4. mp = 89.2 ℃.
오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 절차
Figure pct00005
15ℓ 유리 라이닝된 반응기에, 메틸 4-(3-아미노-2-플루오로-벤질)피페라진-1-카복실레이트(1,202g, 4.50㏖), 페닐 (6-메틸피리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드(1,444g, 5.40㏖) 및 테트라하이드로퓨란(4.81ℓ)을 충전하였다. 생성된 슬러리를 질소 스위프 하에 진탕시킨 다음, N,N-다이아이소프로필에틸아민(1,019ℓ, 5.85㏖)을 슬러리에 충전하여, 갈색 용액을 야기하였다. 용액의 온도를 65℃로 증가시키고, HPLC 분석에 의해 1% 미만의 AUC 피페라진 아닐린이 유지될 때까지 22시간 동안 진탕시켰다.
배취를 50℃로 냉각시키고, 감압 하에 증류시키면서, 진공압을 조절함으로써 용기의 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하였다. 15ℓ 반응기에서 일정 부피를 유지하기 위한 속도로 잔류 진공과 함께 2-프로판올을 첨가하였다. 총 10.5㎏의 2-프로판올이 GC에 의해 5% 미만의 THF를 달성하는데 필요하였다. 그 다음, 물(2.77㎏)을 반응기에 충전한 다음, 내부 온도를 60℃ 미만으로 유지하는 속도로 6N HCl(1.98㎏)을 첨가하였다. 반응기를 질소 스위프 하에 주위 압력이 되게 하였다. 그 다음, 용액을 60℃로 가열하고, 인라인 필터를 통해 60ℓ 유리 라이닝된 반응기로 옮겼다. 그 다음, 15ℓ 반응기를 1:1 물/2-프로판올(1.2ℓ)로 세정하고, 이를 인라인 필터를 통해 60ℓ 반응기로 보냈다.
60ℓ 반응기를 45℃로 조정하고, 2-프로판올(0.35ℓ) 중 씨드(114g, 0.23㏖)의 슬러리를 반응기에 첨가하여, 슬러리를 야기하였다. 배취를 45℃에서 1시간 동안 숙성시킨 다음, 2시간에 걸쳐 인라인 필터를 통해 2-프로판올(3.97㎏)을 첨가하였다. 배취를 1시간에 걸쳐 55℃로 가열하고, 0.25시간 동안 유지한 다음, 1시간에 걸쳐 45℃로 다시 냉각시키고, 45℃에서 하룻밤 유지하였다. 그 다음, 2-프로판올(11.71㎏)을 인라인 필터를 통해 3시간에 걸쳐 배취에 첨가하였다. 배취를 1시간 동안 숙성시킨 다음, 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 20℃로 유지하였다. 그 다음, 추가의 입자 크기 감소가 현미경에 의해 관찰되지 않을 때까지, 2.15시간 동안 56㎐에서 작동하는 1-중간 및 2-미세 로터(rotor)-스테이터(stator)가 부착된 습식 밀을 통해 배취를 재순환시켰다.
그 다음, 배취를 500 torr 진공 하에 12㎛ 필터 천이 구비된 20" 하스텔로이(등록상표) 필터를 통해 여과하였다. 95:5의 2-프로판올:물의 세척 용액(1.82ℓ)을 인라인 필터를 통해 60ℓ 반응기에 충전한 다음, 필터에 충전하였다. 2-프로판올(2.85ℓ)의 2차 세척액을 인라인 필터를 통해 60ℓ 반응기에 충전한 다음, 필터에 충전하였다. 그 다음, 배취를 5,000 ppm 미만의 2-프로판올 및 2.5 내지 5%의 물이 남아있을 때까지 5 psi 가습 질소 압력하에 건조시켰다. 최종 고체를 필터로부터 방출시켜, 2.09㎏의 메틸 4-(2-플루오로-3-(3-(6-메틸피리딘-3-일)유레이도)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 HPLC에 의해 99.88 wt%, 100.0% AUC로, 89% 수율의 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. 액체에 대한 총 소실은 0.10㎏(4.7%)이었다.
DSC: T온셋 = 61.7℃, Tmax = 95.0℃; TGA = 2.2%, 분해 시작 = 222℃; 1H HMR (D2O, 500㎒) δ 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9㎐, 1H), 7.83 (t, J = 7.5㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.8㎐, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (br s, 6H), 2.68 (s, 3H); 13C HMR (D2O, 150㎒) δ 156.8, 154.2, 153.9 (J = 249㎐), 147.8, 136.3, 136.1, 130.1, 129.4, 128.0, 127.2, 125.5 (J = 11.8㎐), 125.1 (J = 4.2㎐), 116.1 (J = 13.5㎐), 53.54, 53.52, 53.49, 50.9, 40.5, 18.2.
비교예 1: 즉시 방출형 제형
Figure pct00006
상기 성분을 포함하는 즉시 방출형 제형을 도 1에 약술된 프로세스에 따라 제조하였다.
실시예 1: 프로토타입 변형 방출형 제형
오메캄티브 메카빌 프로토타입 변형 방출형("MR") 매트릭스 정제 제형은 오메캄티브 메카빌 무수물 유리 염기(활성), 메토셀(상표명) K100 M CR(방출 조절제), 시트르산 일수화물(pH 조절제), 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 일수화물(충전제), 메토셀(상표명) E5 LV(결합제) 및 스테아르산마그네슘(윤활제)으로 이루어진다. 표 1은 프로토타입 제형 조성물을 보여준다. 프로토타입 MR 매트릭스 정제를 통상의 고전단 습식 과립화 프로세스를 통해 제조한다. 이는 오메캄티브 메카빌 무수물, 락토스 일수화물 FFL 316, 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH 101, 메토셀(상표명) K100 M CR 및 시트르산 일수화물을 #20 메쉬 미국 표준 스크린을 통해 스크리닝한 다음, 스크리닝된 물질을 적절한 크기의 고전단 과립화기에 충전하며, 고전단 과립화기에서, 물질을 소정의 임펠러(impeller) 및 초퍼(chopper) 속도(과립화기 크기, 건식 혼합 시간, 임펠러 및 초퍼 속도는 규모-의존적인 파라미터임)에서 특정 시간 동안 건식 혼합시키는 것을 포함한다. 습식 과립화 프로세스는 소정의 분무 압력 및 분무 속도에서 사전-선택된 분무 노즐을 사용하여 사전-제조된 3 w/w% 메토셀(상표명) E5 용액을 첨가하면서 시작한다. 소정의 임펠러 및 초퍼 속도를 습식 과립화 프로세스 동안 사용한다(노즐 크기, 분무 속도, 분무 압력, 임펠러 및 초퍼 속도는 규모-의존적인 파라미터임). 습식 과립화 후에, 습윤 매스(mass)를 2.4% 미만의 LOD(건조시의 소실)의 표적으로, 유동층 건조 프로세스를 사용하여 건조시킨다(유동층 과립화기는 규모-독립적임). 그 다음, 건조된 과립을 소정의 속도 및 스크린 크기를 사용하는 피츠밀(Fitzmill)(등록상표)을 사용하여 밀링한다(피츠밀(등록상표) 모델, 속도 및 스크린 크기는 규모-의존적 파라미터임). 밀링 후에, 밀링된 건조 과립을 소정의 속도, 시간 및 충전 부피에서 텀블 블렌더에서 사전-스크리닝된(#30 메쉬) 스테아르산마그네슘을 사용하여 윤활 처리한다(텀블 블렌더 모델, 블렌딩 속도, 시간 및 충전-부피는 규모-의존적 파라미터임). 윤활 처리 후에, 최종 블렌드를 10 내지 14kp의 표적 정제 경도에서, 회전식 정제 프레스(press)를 사용하여 MR 매트릭스 정제로 압축한다.
하기의 사례 연구는 오메캄티브 메카빌 무수물 25mg 프로토타입 MR 매트릭스 정제의 제조 방법의 실시형태를 예시한다. 표적 배취 크기는 60㎏이다. 배취를 위해 고지된 원료는 4.30㎏의 오메캄티브 메카빌 무수물(덩어리 제거(de-lumping) 소실을 보충하기 위하여 대략 14.7% 과량), 10.1㎏의 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH101, 8.12㎏의 락토스 일수화물 FFL316, 7.50㎏의 시트르산 일수화물, 30.0㎏의 메토셀(상표명) K100 M CR, 0.6㎏의 메토셀(상표명) E5 LV(과량의 결합제 용액을 제조하지만, 습식 과립화 프로세스 동안 정확한 양을 첨가한다. 잔류 결합제 용액을 폐기물로 방출한다), 19.4㎏의 정제된 물 및 0.30㎏의 스테아르산마그네슘이다.
결합제 용액 제조: 19.4㎏의 정제된 물을 19-갤런 휴대용 혼합용 주전자에 채운 다음, 0.6㎏의 메토셀(상표명) E5 LV를 천천히 그리고 지속적으로 첨가한다.
디오스나(Diosna) P-300 고 전단 과립화기로의 원료의 로딩: 스크리닝된 락토스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로스의 대부분을 과립화기 보울(bowl)에 수동으로 로딩한다. 시트르산 일수화물을 보울에 수동으로 로딩한다. 밀링된 오메캄티브 메카빌 무수물을 보울에 수동으로 로딩한다. 스크리닝된 메토셀(상표명) K100 M CR을 보울에 수동으로 로딩한다.
결합제 용액의 전달: 결합제 용액을 용액 탱크에 전달한다.
습식 과립화: 6.60㎏의 결합제 용액을 과립화기 보울에 전달한다.
유동층 건조: 과립을 건조시킨다.
건식 밀링: 건조된 과립을 수동으로 충전하고, 밀링을 시작한다.
윤활 처리: 대략 절반의 밀링된 과립을 V-블렌더에 로딩한 다음, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 밀링된 과립의 나머지 절반을 첨가한다.
압축: 최종 블렌드를 7/16" 둥근, 표준 컵, 오목, 플레인(plain) 툴링(tooling)이 구비된 회전식 정제 프레스의 호퍼(hopper)에 수동으로 충전한다. 표적 정제 중량은 400㎎이며, 범위는 370 내지 430㎎이다. 표적 경도는 12kp이고, 범위는 10 내지 14kp이다.
Figure pct00007
매트릭스 변형 방출형 정제: 일반적 방법
건식 과립화 프로세스를 통한 변형 방출형("MR") 매트릭스 정제의 제조 방법이 본원에 기술되어 있다. 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 메토셀(상표명) K100 M CR/메토셀(상표명) K100 LV CR 및 퓨마르산을 스크리닝한 다음, 텀블 블렌더에 충전하고, 거기서 소정의 속도로 특정 시간 동안 블렌딩한다(블렌더 크기, 블렌딩 속도 및 블렌딩 시간은 규모-특이적 파라미터임). 블렌딩된 물질을 사전-스크리닝된 스테아르산마그네슘을 사용하여 동일한 블렌더에서 윤활 처리한다. 그 다음, 윤활 처리된 블렌드를 롤러 압축하고, 밀링한다. 생성된 과립을 사전-스크리닝된 스테아르산마그네슘을 사용하여 텀블 블렌더에서 윤활 처리한다. 윤활 처리된 과립을 10kp의 표적 정제 경도로, 회전식 정제 프레스를 사용하여 변형 방출형 매트릭스 정제로 압축한다.
실시예 2: 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물 25㎎ 서방형 MR 매트릭스 정제(MTX-F1).
표적 배취 크기는 5㎏이고, 배취를 위해 고지된 원료는 306.50g의 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물, 1840.50g의 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH102, 920.0g의 락토스 일수화물, FFL316, 383.0g의 퓨마르산, 1500.0g의 메토셀(상표명) K100 M CR, 35g의 과립내 스테아르산마그네슘(스크리닝 프로세스 소실을 보충하기 위한 이론적 배취 크기로부터 10g 과량) 및 35g의 과립외 스테아르산마그네슘(스크리닝 프로세스 소실을 보충하기 위한 이론적 배취 크기로부터 10g 과량)이다.
분말 스크리닝: 단계 1. 1840.5g의 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH102, 306.50g의 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물, 383.11g의 퓨마르산, 920.0g의 락토스 일수화물, FFL316, 및 1500.0g의 메토셀(상표명) K100 M CR을 20 메쉬 미국 표준 체를 통해 이중 PE 백으로 스크리닝한다.
분말 블렌딩: 단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 블렌드를 20ℓ 볼레(Bohle) 블렌더에 충전하고, 20rpm의 속도로 30분 동안 블렌딩한다.
분말 윤활 처리: 단계 3. 전량의 과립내 스테아르산마그네슘을 60 메쉬 미국 표준 체를 통해 스크리닝하고, 요구량의 체질된 스테아르산마그네슘, 25.0g을 적절한 용기로 칭량한다. 단계 4. 요구량의 체질된 스테아르산마그네슘을 대략 60초 동안 동일한 용기에서 단계 2로부터의 분말 블렌드의 대략 1배 내지 3배와 수동으로 사전-혼합한다. 단계 5. 단계 4로부터의 사전-혼합 블렌드를 다시 단계 2의 분말 블렌드에 충전한다. 단계 6. 단계 2로부터의 분말 블렌드를 20rpm의 블렌딩 속도로 4분 동안 블렌딩한다. 단계 7. 윤활 처리된 분말 블렌드를 적절한 용기로 방출한다.
건식 과립화: 단계 8. 단계 7로부터의 윤활 처리된 분말 블렌드를 Gerteis 롤러 압축기 호퍼에 충전하고, 하기의 프로세스 파라미터를 사용하여 건식 과립화 제조를 시작한다. 롤 표면: Knurl; 진탕기 속도: 15rpm; 압연 하중: 7.0kn/㎝; 롤 속도: 2rpm; 롤 갭: 2.5㎜; 갭 조절: ON; 스크린 크기: 1㎜; 과립화기와 스크린 사이의 간격: 2.0㎜; 과립화기 속도: 80rpm; 및 과립화기 회전 각: 200/230도. 단계 9. 과립을 적절한 용기로 방출하고, 순중량을 칭량하고, 이는 4844g이었다.
과립 윤활 처리: 단계 10. 과립 블렌드에 필요한 요구량의 스테아르산마그네슘을 계산하고, 이는 24.34g이다. 단계 11. 전량의 과립외 스테아르산마그네슘을 60 메쉬 미국 표준 체를 통해 스크리닝하고, 단계 10의 요구량의 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 칭량한다. 단계 12. 단계 9로부터의 과립을 20 리터 볼레 블렌더에 충전한다. 단계 13. 단계 11로부터의 스크리닝된 과립외 스테아르산마그네슘을 약 60초 동안 적절한 용기에서 단계 12로부터의 과립의 1배 내지 3배와 수동으로 사전-혼합한다. 단계 14. 단계 13으로부터의 사전-혼합 블렌드를 다시 단계 12의 블렌더에 충전한다. 단계 15. 단계 12로부터의 과립 블렌드를 20rpm의 블렌딩 속도로 5분 동안 블렌딩한다. 단계 16. 단계 15로부터의 과립 블렌드를 적절한 용기로 방출한다.
정제 압축: 단계 17. 단계 16으로부터의 최종 과립 블렌드를 7/16" 둥근, 표준 컵, 오목, 플레인 툴링이 구비된 회전식 정제 프레스 Korsch XL100의 호퍼에 수동으로 충전한다. 단계 18. 압축을 25rpm의 속도에서 시작하여, 표적 정제 중량 및 경도를 조정한다. 표적 정제 중량은 500㎎이며, 범위는 475 내지 525㎎이다. 표적 경도는 10kp이고, 범위는 6 내지 14kp이다. 제조된 정제의 총 개수는 9,115개이다.
Figure pct00008
상기 성분을 포함하는 매트릭스 변형 방출형 정제를 도 2에 약술된 프로세스에 따라 제조하였다. 주의: 일부 실시형태에서, 농도 범위는 메토셀(상표명) K100 M CR에 대하여 15% 내지 80%이고, 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH102에 대하여 0% 내지 70%이며, 락토스 일수화물, FFL316에 대하여 0% 내지 70%이고, 퓨마르산에 대하여 3.83% 내지 50%이며, 과립내 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이고, 과립외 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이다.
실시예 3
Figure pct00009
상기 성분을 포함하는 매트릭스 변형 방출형 정제를 도 3에 약술된 프로세스에 따라 제조하였다. 주의: 일부 실시형태에서, 농도 범위는 메토셀(상표명) K100 M CR에 대하여 0% 내지 15%이고, 메토셀(상표명) K100 LV에 대하여 15% 내지 50%이며, 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH102에 대하여 0% 내지 75%이고, 락토스 일수화물, FFL316에 대하여 0% 내지 75%이며, 퓨마르산에 대하여 3.83% 내지 50%이고, 과립내 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이며, 과립외 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이다.
실시예 4
Figure pct00010
상기 성분을 포함하는 매트릭스 변형 방출형 정제를 도 3에 약술된 프로세스에 따라 제조하였다. 주의: 일부 실시형태에서, 농도 범위는 메토셀(상표명) K100 M CR에 대하여 15% 내지 80%이고, 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH102에 대하여 0% 내지 65%이며, 락토스 일수화물, FFL316에 대하여 0% 내지 65%이고, 퓨마르산에 대하여 3.83% 내지 50%이며, 과립내 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이고, 과립외 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이다.
실시예 5
Figure pct00011
상기 성분을 포함하는 매트릭스 변형 방출형 정제를 도 3에 약술된 프로세스에 따라 제조하였다. 주의: 일부 실시형태에서, 농도 범위는 메토셀(상표명) K100 M CR에 대하여 0% 내지 15%이고, 메토셀(상표명) K100 LV에 대하여 15% 내지 50%이며, 미세결정질 셀룰로스, 아비셀(등록상표) PH102에 대하여 0% 내지 65%이고, 락토스 일수화물, FFL316에 대하여 0% 내지 65%이며, 퓨마르산에 대하여 3.83% 내지 50%이고, 과립내 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이며, 과립외 스테아르산마그네슘에 대하여 0% 내지 2%이다.
pH 의존적 방출 프로파일
하기의 성분을 갖는 오메캄티브 메카빌 반수화물(유리 염기) 및 다이하이드로클로라이드 수화물(형태 A)의 제형을 제조하였으며, 모든 성분은 w/w%로 기록되어 있다:
유리 염기(75㎎ 매트릭스 정제) 활성 과립: 15.37%의 유리 염기; 30%의 하이프로멜로스, HPMC K100 MPrem CR; 10%의 시트르산 일수화물; 11.88%의 미세결정질 셀룰로스, 아비셀 PH 101; 6.75%의 락토스 일수화물, FastFlo 316; 12.5%의 정제된 물; 및 시트르산 과립: 20%의 시트르산 일수화물; 5%의 미세결정질 셀룰로스, 아비셀 PH 101; 및 1%의 스테아르산마그네슘, 비우성(non-bovine).
형태 A(75㎎의 매트릭스 정제) 과립내: 18.37%의 형태 A; 30%의 하이프로멜로스, HPMC K100 MPrem CR; 0.50%의 스테아르산마그네슘; 및 과립외: 16.88%의 미세결정질 셀룰로스, 아비셀 PH 101; 18.37%의 무수 시트르산; 및 0.5%의 스테아르산마그네슘, 비우성.
제형을 pH 2 및 pH 6.8에서 시험하고, 시간에 걸쳐 방출되는 약물의 양을 측정하였다. 이러한 약물 방출 프로파일의 결과는 도 6에 나타나 있다.
상기의 것은 단지 본 발명의 예시이며, 본 발명을 개시된 화합물에 제한하고자 하지 않는다. 당업자에게 명백한 변형 및 변화가 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범주 및 성질 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 오메캄티브 메카빌(omecamtiv mecarbil) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물;
    방출 조절제(control release agent);
    pH 조절제;
    충전제; 및
    윤활제를 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오메캄티브 메카빌이 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물로서 존재하는 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH 조절제가 말레산, 시트르산, 타르타르산, 파모산, 퓨마르산, 살리실산, 2,6-다이아미노헥산산, 캄포르설폰산, 글라이세로 인산, 2-하이드록시에탄설폰산, 이세싸이온산, 석신산, 탄산, p-톨루엔설폰산, 아스파르트산, 8-클로로테오필린, 벤젠설폰산, 말산, 오로트산, 옥살산, 벤조산, 2-나프탈렌설폰산, 스테아르산, 아디프산, p-아미노-살리실산, 5-아미노살리실산, 아스코르브산, 황산, 사이클람산, 소듐 라우릴 설페이트, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 글라이신, 황산, 만델산, 1,5-나프탈렌다이설폰산, 니코틴산, 올레산, 2-옥소글루타르산, 피리독살 5-포스페이트, 운데칸산, p-아세트아미도벤조산, o-아세트아미도-벤조산, m-아세트아미도벤조산, N-아세틸-L-아스파르트산, 캄포르산, 데하이드로콜산, 말론산, 에데트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산, 에틸황산, 하이드록시페닐벤조일벤조산, 글루탐산, 글라이시리진산, 4-헥실레조르시놀, 히푸르산, p-페놀설폰산, 4-하이드록시벤조산, 3-하이드록시벤조산, 3-하이드록시-2-나프토산, 1-하이드록시-2나프토산, 락토비온산, 3'-아데닐산, 5'-아데닐산, 점액산, 갈락타르산, 판토텐산, 펙트산, 폴리갈락투론산, 5-설포살리실산, 1,2,3,6-테트라하이드로-1,3-다이메틸-2,6-다이옥소퓨린-7-프로판설폰산, 테레프탈산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 그들의 임의의 조합으로부터 선택되는 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 pH 조절제가 말레산, 시트르산, 말산, 퓨마르산, 황산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 아스파르트산, 아미노살리실산, 말론산, 글루탐산 및 그들의 임의의 조합으로부터 선택되는 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 pH 조절제가 퓨마르산인 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제가 전분, 락토스, 만니톨, 셀룰로스 유도체, 인산칼슘, 당 및 그들의 임의의 조합으로부터 선택되는 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 조절제가 메토셀(Methocel)(상표명) K100 M Prem CR인 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 조절제가 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR인 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 조절제가 메토셀(상표명) K100 M Prem CR 및 메토셀(상표명) K100 LV Prem CR의 혼합물인 약제학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제가 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 일수화물의 조합인 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산마그네슘인 약제학적 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 정제의 형태로 존재하는 약제학적 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    3 내지 30 w/w%의 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물;
    15 내지 35 w/w%의 방출 조절제;
    20 내지 45 w/w%의 pH 조절제;
    25 내지 65 w/w%의 충전제; 및
    0.1 내지 1.0 w/w%의 윤활제를 포함하는 약제학적 제형.
  14. 오메캄티브 메카빌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적으로 허용되는 수화물, 방출 조절제, pH 조절제 및 충전제를 포함하는 혼합물을 블렌딩하는 단계;
    상기 블렌딩된 혼합물을 윤활제를 사용하여 윤활 처리하는 단계;
    상기 윤활 처리된 블렌드를 과립화하는 단계;
    상기 생성된 과립을 윤활제를 사용하여 윤활 처리하는 단계; 및
    상기 윤활 처리된 과립을 요망되는 형태로 압축하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 약제학적 제형의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 오메캄티브 메카빌이 오메캄티브 메카빌 다이하이드로클로라이드 수화물로서 존재하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항의 방법에 의해 제조된 약제학적 제형.
  17. 제1항 내지 제13항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 급성 심부전 및 만성 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 급성 심부전 및 만성 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서의 투여 후 2 내지 12시간의 오메캄티브 메카빌의 노출이 40 내지 70ng/㎖를 유지하는 약제학적 제형.
  19. 제18항에 있어서, 인간에서의 투여 후 2 내지 12시간의 오메캄티브 메카빌의 노출이 40 내지 55ng/㎖를 유지하는 약제학적 제형.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오메캄티브 메카빌이 하기의 간격으로 방출되는 약제학적 조성물:
    1시간에 용량의 30% 이하가 용해되고;
    3시간에 용량의 30 내지 75%가 용해되며;
    12시간에 용량의 80% 이상이 용해됨.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오메캅티브 메카빌이 하기의 간격으로 방출되는 약제학적 조성물:
    2시간에 용량의 30% 이하가 용해되고;
    6시간에 용량의 30 내지 75%가 용해되며;
    16시간에 용량의 80% 이상이 용해됨.
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