ES2837038T3 - Compuestos heterocíclicos y sus usos - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende: una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; un agente de liberación de control; un agente modificador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido glutámico, y cualquier combinación de los mismos; una carga; y un lubricante.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos y sus usos
CAMPO
Se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado.
ANTECEDENTES
El sarcómero cardíaco es la unidad básica de la contracción muscular en el corazón. El sarcómero cardíaco es una estructura citoesquelética altamente ordenada compuesta de miosina de músculo cardíaco, actina y un conjunto de proteínas reguladoras. El descubrimiento y el desarrollo de activadores de la miosina de músculo cardíaco de molécula pequeña conducirían a tratamientos prometedores para la insuficiencia cardíaca aguda y crónica. La miosina de músculo cardíaco es la proteína motora citoesquelética en la célula del músculo cardíaco. Es directamente responsable de convertir la energía química en la fuerza mecánica, dando como resultado la contracción del músculo cardíaco.
Los actuales agentes inotrópicos positivos, tales como los agonistas de receptores beta-adrenérgicos o inhibidores de la actividad de la fosfodiesterasa, aumentan la concentración de calcio intracelular, aumentando así la contractilidad del sarcómero cardíaco. Sin embargo, el aumento en los niveles de calcio aumenta la velocidad de contracción del músculo cardíaco y acorta el tiempo de expulsión sistólica, que se ha asociado a efectos secundarios potencialmente mortales. A diferencia, los activadores de la miosina del músculo cardíaco funcionan por un mecanismo que estimula directamente la actividad de la proteína motora de la miosina de músculo cardíaco, sin aumentar la concentración de calcio intracelular. Aceleran la etapa limitante de la velocidad del ciclo enzimático de la miosina y lo desplazan en favor del estado productor de fuerza. En vez de aumentar la velocidad de contracción cardíaca, este mecanismo alarga en su lugar el tiempo de expulsión sistólica, que da como resultado el aumento de la contractilidad del músculo cardíaco y del gasto cardíaco en un modo posiblemente más eficiente en lo que respecta al oxígeno.
La patente de EE. UU. N° 7.507.735 y el documento de patente US 2007/0161617 desvelan un género de compuestos, que incluye omecamtiv mecarbil (AMG 423, CK-1827452), que tiene la estructura:
Figure imgf000002_0001
Omecamtiv mecarbil es un activador directo innovador de la miosina cardíaca, la proteína motora que provoca la contracción cardíaca. Está siendo evaluado como un posible tratamiento de insuficiencia cardíaca en tanto formulaciones intravenosas como orales con el objetivo de establecer una nueva asistencia continua para pacientes en tanto los ámbitos hospitalarios como ambulatorios.
Los ensayos clínicos que proporcionan una administración I.V. de omecamtiv mecarbil han mostrado que se pueden administrar con seguridad y eficazmente niveles plasmáticos del fármaco. Sin embargo, las formulaciones de liberación habituales y algunas formulaciones de liberación prolongada dieron relaciones entre pico y valle que podían ser demasiado grandes para proporcionar una cantidad segura y eficaz de omecamtiv mecarbil a pacientes que necesitan el fármaco en un ámbito crónico o preventivo (véase la Figura 4). Por consiguiente, una formulación de liberación sostenida eficaz sería conveniente para la elevada seguridad y eficacia del paciente.
SUMARIO
Se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:
una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma;
un agente de liberación de control;
un agente modificador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido glutámico, y cualquier combinación de los mismos; una carga; y
un lubricante.
También se proporciona un proceso de preparación de una formulación farmacéutica que comprende:
mezclar una mezcla que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente de liberación de control, un agente modificador del pH y una carga;
lubricar la mezcla mezclada usando un lubricante;
granular la mezcla lubricada;
lubricar la granulación resultante usando el lubricante; y
comprimir la granulación lubricada en la forma deseada.
También se proporciona una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de insuficiencia cardíaca aguda e insuficiencia cardíaca crónica, que comprende administrar una formulación farmacéutica descrita en el presente documento a un paciente en necesidad de la misma.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un diagrama de flujo para la preparación de comprimidos de liberación inmediata (LI) de omecamtiv mecarbil (25 mg); véase el Ejemplo 1.1.
La Figura 2 es un diagrama de flujo para la preparación de composiciones de matriz de liberación modificada; véase el Ejemplo 2.
La Figura 3 es un diagrama de flujo para la preparación de composiciones de matriz de liberación modificada; véanse los Ejemplos 3-5.
La Figura 4 muestra la exposición de voluntarios sanos (concentración plasmática (ng/mL) frente al tiempo (h)), en ayunas (arriba) y alimentados (abajo) para una composición de liberación inmediata (LI) y dos composiciones de matriz de liberación modificada (MTX-F1 y MTX-F2); el estudio fue un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, cruzado de 4 vías y de diseño en bloques incompletos en sujetos adultos sanos:
• 60 sujetos; 1 sitio en los Estados Unidos
• 12 tratamientos totales (cada tratamiento se tomó 20 veces)
• Diversas formulaciones; cada una tomada en ayunas o con alimento
• Cada sujeto se aleatorizará a 1 secuencia
• Cada sujeto recibe 4 de los 12 tratamientos posibles
• Cada periodo ~7 días; duración del estudio: 27 días (periodo 4: 5 días).
La Figura 5 es una tabla con datos para una composición de liberación inmediata (LI) y dos composiciones de matriz de liberación modificada (MTX-F1 y MTX-F2).
La Figura 6 muestra la liberación de fármaco a dos pH (2 y 6,8) para una formulación de matriz de libre base de omecamtiv mecarbil (arriba) y para una forma de sal de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado, forma A (abajo).
La Figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la forma A.
La Figura 8 muestra XRPD de una forma de sal de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado en condiciones de humedad relativa variable.
La Figura 9 muestra XRPD de una forma de sal de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado a temperaturas variables.
La Figura 10 muestra una superposición de patrones de XRPD para las formas A, B y C de la sal de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
A menos que se especifique de otro modo, las siguientes definiciones se aplican a los términos encontrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones:
"Tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, que incluye: a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibir la enfermedad; c) ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. El tratamiento de enfermedades y trastornos en el presente documento también pretende incluir la administración profiláctica de una formulación farmacéutica descrita en el presente documento a un sujeto (es decir, un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano) que se cree que está en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca crónica.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para tratar una enfermedad, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para tratar una enfermedad o trastorno sensible a la activación de miosina. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar experimentalmente, por ejemplo, ensayando la concentración en sangre de la entidad química, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad.
"Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, sales con ácidos inorgánicos, tales como hidroclorato (es decir, clorhidrato), fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato tal como acetato, HOOC--(CH2)n--COOH donde n es 0-4, y sales similares. Similarmente, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden usar para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
El término "hidrato" se refiere a la entidad química formada por la interacción de agua y un compuesto, que incluye, por ejemplo, hemihidratos, monohidratos, dihidratos, trihidratos, etc.
"Forma cristalina", "polimorfo" y "forma novedosa" se pueden usar indistintamente en el presente documento, y se indica que incluyen todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se refiera a una forma cristalina o amorfa particular.
La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen un listado de especies que usa el vocabulario "seleccionado de ... y ..." y "es ... o ..." (algunas veces denominados grupos de Markush). Cuando se usa este vocabulario en la presente solicitud, a menos que se establezca de otro modo, pretende incluir el grupo en conjunto, o cualquier miembro individual de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos. El uso de este lenguaje es simplemente para fines de abreviatura y no se entiende de ningún modo que limite la retirada de elementos o subgrupos individuales según se necesite.
Se proporciona una formulación farmacéutica como se define por las reivindicaciones que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como diyodhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento son capaces de liberar omecamtiv mecarbil uniformemente a un ritmo controlado por la difusión de omecamtiv mecarbil a través de una capa de gel formada por la hidratación de los agentes de liberación de control en los comprimidos. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada demuestran una liberación mínima dependiente del pH in vitro. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la liberación completa de omecamtiv mecarbil se logra en medio de disolución a tanto pH 2 como 6,8 en 24 horas, posiblemente dando como resultado menos variabilidad inter- e intraindividual y efecto de la comida. Se encuentra que la presente forma farmacéutica de matriz de liberación modificada en comprimido es superior a la anterior forma farmacéutica de liberación inmediata en minimizar la relación entre pico-valle plasmático. Como resultado, los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada reducen la fluctuación de la concentración plasmática, que conduce a la reducción de los efectos secundarios, y mejora la seguridad y eficacia. También se espera que los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada mejoren el cumplimiento del paciente al reducirse la frecuencia de administración. Además, los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada son fisicoquímicamente estables - dando como resultado ningún cambio en los atributos físicos, del ensayo, de impurezas o perfil de disolución después del almacenamiento a 40 °C/75% de HR durante 6 meses.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la exposición de omecamtiv mecarbil desde dos hasta doce horas después de la administración en seres humanos es entre 40 y 70 ng/mL. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la exposición de omecamtiv mecarbil desde dos hasta doce horas después de la administración en seres humanos sigue siendo entre 40 y 55 ng/mL.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, el omecamtiv mecarbil se libera en los siguientes intervalos:
< 30 % de dosis disuelta en 1 hora;
30-75 % de dosis disuelta en 3 horas; y
> 80 % de dosis disuelta en 12 horas.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, el omecamtiv mecarbil se libera en los siguientes intervalos:
< 30 % de dosis disuelta en 2 horas;
30-75 % de dosis disuelta en 6 horas; y
> 80 % de dosis disuelta en 16 horas.
Se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:
una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma;
un agente de liberación de control;
un agente modificador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido glutámico, y cualquier combinación de los mismos;
una carga; y
un lubricante.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 3-30 % p/p de una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; 15-35 % p/p de agente de liberación de control;
20-45 % p/p de agente modificador del pH;
25-65 % p/p de carga; y
0,1-1,0 % p/p de lubricante.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente
12-25 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 25-35 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 20-30 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 5-10 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 12-25(% p/p) de ácido fumárico; 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
3-10 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 20-40 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 30-42 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 12-25 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 4-11 (% p/p) de ácido fumárico; 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
12-25 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 1-10 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 12-27 (% p/p) de Methocel™ K100 LV Prem CR; 20-35 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 4-15 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 12-25 (% p/p) de ácido fumárico; 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
3-10 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 1-10 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 12-27 (% p/p) de Methocel™ K100 LV Prem CR; 30-50 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 15-25 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 3-11 (% p/p) de ácido fumárico; 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
18-19 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 28-32 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 23-26 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 7-9 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 17-20 (% p/p) de ácido fumárico; 0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
5-7 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 27-33 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 35-38 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 17-20 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 6-9 (% p/p) de ácido fumárico; 0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
17-20 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 3-7 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 18-22 (% p/p) de Methocel™ K100 LV Prem CR; 26-30 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 8-11 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 17-20 (% p/p) de ácido fumárico;0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
5-7 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 3-7 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 18-22 (% p/p) de Methocel™ K100 LV Prem CR; 37-43 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 18-22 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 6-9 (% p/p) de ácido fumárico;0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y0,1-1 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
18.37 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 30 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 24,20 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 8,07 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 18,37 (% p/p) de ácido fumárico; 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
6.13 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 30 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 36,81 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 18,40 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 7,66 (% p/p) de ácido fumárico; 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
18.37 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 5 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 20 (% p/p) de Methocel™ K100 LV Prem CR; 27,95 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 9,31 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 18,37 (% p/p) de ácido fumárico; 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente:
6.13 (% p/p) de di-HCl de omecamtiv mecarbil hidratado; 5 (% p/p) de Methocel™ K100 M Prem CR; 20 (% p/p) de MethocelTM K100 LV Prem CR; 40,14 (% p/p) de celulosa microcristalina, PH 102; 20,07 (% p/p) de lactosa monohidratada, FF 316; 7,66 (% p/p) de ácido fumárico; 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (% p/p) de estearato de magnesio extragranular.
Omecamtiv mecarbil
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación de fármaco comprende la sal de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación de fármaco comprende diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la formulación de fármaco comprende la forma A de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la forma A se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo, obtenido como se expone en los ejemplos, que tiene picos a aproximadamente 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 y 26,8 ± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. La forma A se puede caracterizar adicionalmente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos adicionales en aproximadamente 8,4, 24,2, 26,0, 33,3 ± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. La forma A se puede caracterizar opcionalmente incluso adicionalmente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos adicionales en aproximadamente 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,7, 21,8, 22,8, 23,6, 25,1,27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1,36,8, 37,7, 38,5 y 39,7± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. En diversos casos, la forma A se pueden caracterizar por un patrón de XRPD que tiene picos a aproximadamente 6,2, 6,6, 8,4, 9.7, 13,2, 14,3, 14,9, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,1, 20,7, 21,4, 21,8, 22,8, 23,6, 24,3, 25,1,26,0, 26,8, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,3, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5 y 39,7± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la forma A se pueden caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Figura 7 en donde por "sustancialmente" se indica que los picos informados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°. Se conoce bien en el campo de XRPD que mientras que las alturas de picos relativas en los espectros dependen de varios factores, tales como la preparación de muestras y la geometría del instrumento, las posiciones de picos son relativamente insensibles a los detalles experimentales.
Los polimorfos de la forma B y la forma C de omecamtiv mecarbil son formas de diclorhidrato anhidras metaestables, y se pueden formar en una variedad de condiciones y temperaturas de hidratación, como se indica en la Figura 8 y 9. Los valores 2-theta característicos de la forma B incluyen 6,8, 8,8, 14,7, 17,7, y 22,3± 0,2° 20 usando radiación de CuKa, y pueden incluir además picos a 9,6, 13,5, 19,2, 26,2± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. La forma B se puede caracterizar con picos patrón de XRPD a 6,2, 6,8, 8,8, 9,6, 13,5, 14,4, 14,7, 15,4, 16,3, 17,0, 17,7, 18,3, 19,2, 19,9, 20,5, 20,8, 21,8, 22,3, 22,7, 23,0, 24,8, 25,1, 25,5, 26,2, 26,4, 26,8, 27,5, 28,5, 30,2, 30,6, 31,1, 31,5, 32,1, 32.7, 34,1,34,4, 35,5, 35,9, 38,1, 38,9 ± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. Los valores 2-theta característicos de la forma C incluyen 6,7, 14,8, 17,4, 20,6 y 26,2 ± 0,2° 20 usando radiación de CuKa, y pueden incluir además picos a 8.7, 22,0, 27,1, y 27,7 ± 0,2° 20 usando radiación de CuKa. La forma C se puede caracterizar con picos patrón de XRPD a 6,2, 6,7, 8,7, 9,6, 13,5, 14,5, 14,8, 15,4, 16,4, 17,1, 17,4, 18,4, 19,3, 19,5, 19,9, 20,6, 20,8, 21,8, 22,0, 22,5, 22,8, 24,3, 24,7, 25,1, 25,6, 26,2, 26,5, 27,1, 27,3, 27,7, 28,5, 30,0, 30,5, 31,0, 31,5, 32,2, 32,8, 34,1, 35,2, 36,0, 36,9 y 38,8 ± 0,2° 20 usando radiación de CuKa.
Véase, por tanto, la Figura 9 (datos de XRPD de temperatura variable), Figura 8 (datos de XRPD de humedad relativa variable) y Figura 10 (superposición)
Agente de liberación de control
Como se usa en el presente documento, el término "agentes de liberación de control" se refiere a agentes que facilitan la liberación del principio activo de la presente composición en un modo controlado. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, los agentes de liberación de control forman un gen después de la hidratación. Los agentes de liberación de control incluyen pululano, dextrina, ácido sódico y cálcico, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, polimetilvinil éter-co-anhídrido maleico, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metacrilato de hidroximetilo, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, maltodextrina, goma xantana, goma tragacanto, agar, goma gellan, goma karaya, ácidos algínicos, pectinas, almidón pregelatinizado, poli(alcohol vinílico), carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de hidroximetiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de poli(alcohol vinílico), poli(butilato-ftalato de vinilo), poli(acetato-ftalato de vinilo), un copolímero de acetato de vinilo/anhídrido maleico, un copolímero de estireno/monoéster de ácido maleico, un copolímero de acrilato de metilo/ácido metacrílico, un copolímero de estireno/ácido acrílico, un copolímero de acrilato de metilo/ácido metacrílico/acrilato de octilo, un copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, bencilaminometilcelulosa, dietilaminometilcelulosa, piperidiletilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa dimetilaminoacetato, un copolímero de vinildietilamina/acetato de vinilo, un copolímero de vinilbencilamina/acetato de vinilo, poli(dietilaminoacetato de vinilacetal), un copolímero de vinilpiperidilacetoacetal/acetato de vinilo, polidietilaminometilestireno, un copolímero de metacrilato de metilo/metacrilato de butilo/metacrilato de dimetilaminoetilo y poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), un copolímero de 2-metil-5-vinilpiridina/metacrilato de metilo/ácido metacrílico, un copolímero de 2-metil-5-vinilpiridina/acrilato de metilo/ácido metacrílico, un copolímero de 2-vinil-5-etilpiridina/ácido metacrílico/acrilato de metilo, un copolímero de 2-vinilpiridina/ácido metacrílico/acrilonitrilo, carboximetilpiperidilalmidón, carboximetilbencilaminocelulosa, un copolímero de N-vinilglicina/estireno, quitosano, poli(alcohol vinílico), copolímero de anhídrido maleico, poli(vinilpirrolidona), almidón y polímeros basados en almidón, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenimina), hidrogeles de poliuretano, goma welan, goma rhamsan, poli(acetatos de vinilo), etilcelulosa, Eudragit RL, RS, NE 30D, Kollicoat EMM 30D, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, el agente de liberación de control es un polímero.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, el agente de liberación de control se selecciona de pululano, dextrina, ácido sódico y cálcico, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, polimetilvinil éter-co-anhídrido maleico, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metacrilato de hidroximetilo, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, maltodextrina, goma xantana, goma tragacanto, agar, goma gellan, goma karaya, ácidos algínicos, pectinas, almidón pregelatinizado, poli(alcohol vinílico), carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de hidroximetiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de poli(alcohol vinílico), poli(butilato-ftalato de vinilo), poli(acetato-ftalato de vinilo), un copolímero de acetato de vinilo/anhídrido maleico, un copolímero de estireno/monoéster de ácido maleico, un copolímero de acrilato de metilo/ácido metacrílico, un copolímero de estireno/ácido acrílico, un copolímero de acrilato de metilo/ácido metacrílico/acrilato de octilo, un copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, bencilaminometilcelulosa, dietilaminometilcelulosa, piperidiletilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa dimetilaminoacetato, un copolímero de vinildietilamina/acetato de vinilo, un copolímero de vinilbencilamina/acetato de vinilo, poli(dietilaminoacetato de vinilacetal, un copolímero de vinilpiperidilacetoacetal/acetato de vinilo, polidietilaminometilestireno, un copolímero de metacrilato de metilo/metacrilato de butilo/metacrilato de dimetilaminoetilo y poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), un copolímero de 2-metil-5vinilpiridina/metacrilato de metilo/ácido metacrílico, un copolímero de 2-metil-5-vinilpiridina/acrilato de metilo/ácido metacrílico, un copolímero de 2-vinil-5-etilpiridina/ácido metacrílico/acrilato de metilo, un copolímero de 2-vinilpiridina/ácido metacrílico/acrilonitrilo, carboximetilpiperidilalmidón, carboximetilbencilaminocelulosa, un copolímero de N-vinilglicina/estireno, quitosano, poli(alcohol vinílico), anhídrido maleico copolímero, poli(vinilpirrolidona), almidón y polímeros basados en almidón, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenimina), hidrogeles de poliuretano, goma welan, goma rhamsan, poli(acetatos de vinilo), etilcelulosa, Eudragit RL, RS, NE 30D y Kollicoat EMM 30D, o cualquier combinación de los mismos.
Agente modificador del pH
Como se usa en el presente documento, el término "agente modificador del pH" se refiere a un agente capaz de modular el pH hasta un intervalo deseado. Como se define en las reivindicaciones adjuntas, el agente modificador del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido glutámico, y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, el agente modificador del pH está presente en una cantidad suficiente para reducir el pH. Los agentes de modulación del pH incluyen ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pamoico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido 2,6-diaminohexanoico, ácido canforsulfónico, ácido glicerofosfórico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido carbónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, 8-cloroteofilina, ácido bencenosulfónico, ácido málico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido esteárico, ácido adípico, ácido p-aminosalicílico, ácido 5-aminosalicílico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido ciclámico, laurilsulfato de sodio, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, glicina, ácido sulfúrico, ácido mandélico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido 2-oxoglutárico, 5-fosfato de piridoxal, ácido undecanoico, ácido pacetamidobenzoico, ácido o-acetamido-benzoico, ácido m-acetamidobenzoico, ácido N-acetil-L-aspártico, ácido canfórico, ácido deshidrocólico, ácido malónico, ácido edético, ácido etilendiaminatetraacético, ácido etilsulfúrico, ácido hidroxifenilbenzoilbenzoico, ácido glutámico, ácido glicirrícico, 4-hexilresorcinol, ácido hipúrico, ácido pfenolsulfónico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido lactobiónico, ácido 3'-adenílico, ácido 5'-adenílico, ácido múcico, ácido galactárico, ácido pantoténico, ácido péptico, ácido poligalacturónico, ácido 5-sulfosalicílico, ácido 1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-2,6-dioxopurina-7-propanosulfónico, ácido tereftálico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y combinaciones de los mismos.
El agente modificador del pH se selecciona de ácido fumárico, ácido tartárico, ácido glutámico, y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, se usó ácido fumárico como el agente modificador del pH ya que es menos higroscópico y más compatible con el diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado que el ácido cítrico, dando como resultado menos o ninguna de la transformación de la forma activa y ningún cambio en el aspecto de comprimido cuando y guarda a 40 °C/75% de HR durante 6 meses, conduciendo a una mejora de la calidad del producto final. Además, el ácido fumárico es más ácido (2 veces) que el ácido cítrico. Por tanto, es más eficiente, es decir, relación ponderal 1:1 con respecto al activo en lugar de 2:1, para usar ácido fumárico para modular el pH micromedioambiental para potenciar la liberación de omecamtiv mecarbil en el entorno neutro. El ácido fumárico también tiene una velocidad de disolución muy lenta. Como resultado, el ácido fumárico permanecerá en el comprimido más largo y mantendrá el bajo pH micromedioambiental mejor, dando como resultado una liberación más completa de omecamtiv mecarbil en 24 horas.
Carga
Como se usa en el presente documento, el término "cargas" se refiere a una o más sustancias que se pueden añadir a los componentes de una composición farmacéutica para aumentar el peso volumétrico del material a formular, por ejemplo, comprimido, para lograr el peso deseado. Las cargas incluyen, pero no se limitan a, almidones, lactosa, manitol (tal como Pearlitol™ SD 200), derivados de celulosa, fosfato de calcio, azúcar y similares.
Las diferentes calidades de la lactosa incluyen, pero no se limitan a, lactosa monohidratada, lactosa DT (de compresión directa), lactosa anhidra, Flowlac™ (disponible de Meggle products), Pharmatose™ (disponible de DMV) y otros. Las diferentes calidades de los almidones incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón pregelatinizado (comercialmente disponible como PCS PC10 de Signet Chemical Corporation) y la calidad Starch 1500, Starch 1500 LM (bajo contenido del grado de humedad) de Colorcon, almidón completamente pregelatinizado (comercialmente disponible como National 78-1551 de Essex Grain Products) y otros. Los diferentes compuestos de celulosa que se pueden usar incluyen celulosa cristalina y celulosa en polvo. Los ejemplos de productos de celulosa cristalina incluyen, pero no se limitan a, CEOLUS™ KG801, Avicel™ PH 101, PH102, PH301, PH302 y PH-F20, celulosa microcristalina 114 y celulosa microcristalina 112. Otras cargas útiles incluyen, pero no se limitan a, carmelosa, alcoholes de azúcar tales como manitol, sorbitol y xilitol, carbonato cálcico, carbonato de magnesio, fosfato de calcio dibásico y fosfato de calcio tribásico.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la carga se selecciona de almidón, lactosa, manitol (tal como Pearlitol™ SD 200), derivados de celulosa, fosfato de calcio y un azúcar.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la carga es lactosa anhidra o lactosa monohidratada. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la carga es lactosa DT, Flowlac™ o Pharmatose™.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la carga es almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón pregelatinizado (tal como la calidad Starch 1500 o Starch 1500 LM (bajo contenido del grado de humedad)) o almidón completamente pregelatinizado.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la carga es celulosa microcristalina, tal como CEOLUS™ KG801, Avicel™ PH 101, PH102, PH301, PH302 y PH-F20, celulosa microcristalina 114 o celulosa microcristalina 112.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, la carga es carmelosa, manitol, sorbitol, xilitol, carbonato cálcico, carbonato de magnesio, fosfato de calcio dibásico o fosfato de calcio tribásico. Lubricante
Como se usa en el presente documento, el término "lubricantes" se refiere a una o más sustancias que se pueden añadir a los componentes de las presentes composiciones para reducir la adhesión por una formulación sólida al equipo usado para la producción de una forma de dosis unitaria. Los lubricantes incluyen ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y aceite de soja hidrogenado y cera de ricino, alcohol estearílico, leucina, polietilenglicol, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, behenato de glicerilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, DL-leucina, sílice coloidal y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, el lubricante es ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, cera de ricino, alcohol estearílico, leucina, polietilenglicol, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, behenato de glicerilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, DL-leucina, sílice coloidal, o cualquier mezcla de los mismos.
Proceso de fabricación
También se proporciona un proceso de preparación de una formulación farmacéutica descrita en el presente documento, que comprende:
mezclar una mezcla que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente de liberación de control, un agente modificador del pH y una carga;
lubricar la mezcla mezclada usando un lubricante;
granular la mezcla lubricada;
lubricar la granulación resultante usando el lubricante; y
comprimir la granulación lubricada en la forma deseada.
También se proporciona un proceso de preparación de una formulación farmacéutica descrita en el presente documento, que comprende:
proporcionar una mezcla mezclada que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente de liberación de control, un agente modificador del pH, una carga y un lubricante;
granular la mezcla mezclada; y
comprimir la granulación lubricada en la forma deseada.
También se proporciona un proceso de preparación de una formulación farmacéutica descrita en el presente documento, que comprende:
comprimir una granulación de una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente de liberación de control, un agente modificador del pH, una carga y un lubricante en la forma deseada.
En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o de más adelante, los comprimidos de matriz de liberación modificada se fabrican usando granulación en seco. El proceso de granulación en seco puede ayudar para evitar la transformación de la forma activa en los comprimidos de matriz de liberación modificada. Además, el, proceso de granulación en seco evita los problemas observados en un proceso de granulación en húmedo de alto cizallamiento.
También se proporciona una formulación farmacéutica preparada por cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
Estabilidad
Se usan condiciones de degradación forzada (por ejemplo, 40 °C y 75 % de humedad relativa) para evaluar la estabilidad a largo plazo durante el almacenamiento de una composición o ingrediente farmacéutico. En términos generales, una composición estable es una que, después de someterse a condiciones de degradación forzada, comprende los principios farmacéuticamente activos en una cantidad, por ejemplo 95 %, con respecto a la cantidad inicialmente presente en la composición particular. La estabilidad se puede determinar usando degradación forzada u otros métodos, durante periodos de 1 semana, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, más.
Se conocen en la técnica farmacéutica los ensayos para evaluar la estabilidad de una composición farmacéutica, tales como los descritos en el presente documento. Por ejemplo, se puede determinar el porcentaje de principios activos farmacéuticos presentes en una composición dada, así como la presencia y el porcentaje de impurezas, mediante el uso de técnicas analíticas convencionales.
Métodos de tratamiento/ uso de las formulaciones desveladas
También se proporcionan dichas formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca, que incluyen, pero no se limitan a: insuficiencia cardíaca congestiva aguda (o descompensada) e insuficiencia cardíaca congestiva crónica; particularmente enfermedades asociadas a la disfunción cardíaca sistólica.
EJEMPLOS
Fabricación de la ruta de síntesis de diclorhidrato omecamtiv mecarbil hidratado hacia omecamtiv mecarbil Síntesis del PA SM nitro-HCl de piperazina
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Métodos generales
Se usaron reactivos y disolventes como se recibieron de fuentes comerciales. Se registraron los espectros de RMN 1H en un espectrómetro de 400 MHz. Los desplazamientos químicos se informan en ppm de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como patrón interno (CDCh, DMSO-d6). Los datos se informan del siguiente modo: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, a = ancho, m = multiplete), constantes de acoplamiento (Hz) e integración. Los espectros de RMN 13C se registraron en un espectrómetro de 100 MHz con desacoplamiento protónico completo. Los desplazamientos químicos se informan en ppm de tetrametilsilano con el disolvente como referencia interna (CDCta, DMSO-d6). Todas las cargas de disolvente se hacen con respecto al 2-fluoro-3-nitrotolueno de partida.
Se obtuvieron datos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) usando un difractómetro PANalyticalX’Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector de múltiples tiras en tiempo real (RTMS). La radiación usada fue CuKa (1,54 Á) y la tensión y la corriente se establecieron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente desde 5 hasta 45 grados 2-theta con un tamaño de etapa de 0,0334 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se dispusieron sobre la platina de muestras que se rotó con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, se obtuvieron datos de XRPD usando un difractómetro PANalyticalX’Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector RTMS. La radiación usada fue CuKa (1,54 Á) y la tensión y la corriente se establecieron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente desde 5 hasta 40 grados 2-theta con un tamaño de etapa de 0,0334 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se dispusieron sobre la platina de muestras que se rotó con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, se obtuvieron datos de XRPD usando un difractómetro PANalyticalX’Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector RTMS. La radiación usada fue CuKa (1,54 Á) y la tensión y la corriente se establecieron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente desde 5 hasta 40, grados 2-theta con un tamaño de etapa de 0,0167 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se dispusieron sobre la platina de muestras que se rotó con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, se obtuvieron datos de XRPD usando un difractómetro PANalyticalX’Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector RTMS. La radiación usada fue CuKa (1,54 Á) y la tensión y la corriente se establecieron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente desde 3 hasta 40, grados 2-theta con un tamaño de etapa de 0,008 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se dispusieron sobre la platina de muestras que se rotó con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, se obtuvieron datos de XRPD usando un sistema de difracción de rayos X Bruker D8 Discover (Bruker, Billerica, MA) equipado con una platina de muestras xyz motorizada y un detector de área GADDS. La radiación usada fue CuKa (1,54 Á) y la tensión y la corriente se establecieron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Se mapearon las muestras sólidas sobre una placa de vidrio plana y para cada muestra se barrió un área de 1 mm2 en un modo oscilante durante 3 minutos desde 5 hasta 48 grados 2-theta.
Se recogieron datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) usando el modo de DSC estándar (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Se empleó una velocidad de calentamiento de 10°C/min durante un intervalo de temperatura desde 40 °C hasta 300 °C. El análisis se realizó bajo nitrógeno y las muestras se cargaron en platillos de aluminio convencionales herméticamente cerrados. Se usó indio como patrón de calibración.
Alternativamente, se recogieron datos de DSC usando modo DSC modulado por la temperatura (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Después de la equilibración de la muestra a 20 °C durante cinco minutos, la velocidad de calentamiento de 3 °C/min se empleó con una modulación de /- 0,75 °C/min durante un intervalo de temperatura desde 20 °C hasta 200 °C. El análisis se realizó bajo nitrógeno y las muestras se cargaron en platillos de aluminio convencionales sin plegar. El indio se usó como patrón de calibración.
FN-Bromuro
En un reactor de 60 L (que no contiene acero inoxidable expuesto, Hastelloy®, u otras partes metálicas) equipado con un condensador de reflujo/retorno y lavador se cargó con una disolución 5 N de NaOH, se calentó una mezcla mecánicamente agitada de FN-Tolueno (2,0 kg, 12,89 moles, 1,0 equiv.), N-bromosuccinimida (3,9 kg, 21,92 moles, 1,70 equiv.), peróxido de benzoílo (125,0 g, 0,03 equiv., 0,39 moles, que contiene 25 % en peso de agua) y ácido acético (7,0 L, 3,5 volúmenes) hasta 85 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. Se añadió una disolución de H3 PO3 (106,0 g, 1,29 moles, 0,1 equiv.) y acético ácido (200 mL, 0,1 volumen), preparada en un recipiente separado. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y el análisis de una alícuota confirmó la descomposición completa del peróxido de benzoílo (no detectada, HPLC254 nm). La mezcla de reacción se enfrió hasta 22 °C. Se cargaron agua DI (8,0 L, 4 volúmenes) y tolueno (16,0 L, 8 volúmenes), la mezcla bifásica se agitó (20 min) y se separaron las fases. Se añadió NaOH acuoso 1,6 N (14,0 L, 7,0 volúmenes) a la fase orgánica a una tasa que permitió que la temperatura del lote permaneciera por debajo de 25 °C y se midió el pH de la fase acuosa resultante (> 11). La mezcla bifásica se filtró a través de una línea de cartuchos de Teflon® de 5 pm y se separaron las fases. La línea de filtros se lavó con otros 2 L de tolueno.
Los rendimientos del ensayo fueron 2,5 % de FN-tolueno, 62,3 % de FN-bromuro y 30,0 % de di-bromuro. La disolución de tolueno no contuvo peróxido de benzoílo, succinimida ni ácido a-bromoacético y el contenido de agua por valoración por KF fue 1030 ppm (esta disolución se podría mantener bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante > 12 h sin cambio en el rendimiento del ensayo).
A esta disolución a temperatura ambiente se añadió diisopropiletilamina (880,0 g, 6,63 moles, 0,53 equiv.) seguido por metanol (460 mL, 11,28 moles, 0,88 equiv.) y se calentó hasta 40 °C. Se preparó una disolución de dietilfosfito (820,0 g, 5,63 moles, 0,46 equiv.) en metanol (460 mL, 11,28 moles, 0,88 equiv.) y se añadió a la mezcla de reacción a 40 °C a través de un embudo de adición durante un periodo de 1 hora a una tasa tal que la temperatura del lote estuviera dentro de 40 ± 5 °C. Se agitó el contenido durante un periodo de 3 h a 40 °C desde el comienzo de la adición y se enfrió hasta temperatura ambiente y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. El rendimiento del ensayo de la mezcla de reacción fue 2,5 % de FN-tolueno 92,0 % de FN-bromuro y 0,2 % de di­ bromuro. Esta disolución se usa como tal para la etapa de alquilación.
Caracterización de componentes de la mezcla de producto final (recogidos para compuestos puros).
2-Fluoro-3-nitrotolueno (FN-tolueno): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,37 (s, 1 H), 7,13-7,20 (m, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 7,79-7,85 (m, 1 H). 13C RMN (100 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 14,3 (d, J = 5 Hz), 123,3 (d, J = 3 Hz), 123,6 (d, J = 5 Hz), 128,2 (d, J = 16 Hz), 136,7 (d, J = 5 Hz), 137,5 (ancho), 153,7 (d, J = 261 Hz); 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno (FN-bromuro): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,56 (s, 1 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,69-7,76 (m, 1 H), 7,98-8,05 (m, 1 H). 13C RMN (100 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 23,6 (d, J = 5 Hz), 124,5 (d, J = 5 Hz), 126,1 (d, J = 3 Hz), 128,5 (d, J = 14 Hz), 136,5 (d, J = 4 Hz), 137,7 (ancho), 153,3 (d, J = 265 Hz). DSC: fusión única a 53,59 °C. Masa exacta [C7H5BrFNO2 + H]+: calc. = 233,9566, medida = 233,9561; 1-(dibromometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno (dibromuro): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,97 (s, 1 H), 7,39-7,45 (m, 1 H), 8,03-8,10 (m, 1 H), 8,16-8,21 (m, 1 H). 13C RMN (100 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 29,2 (d, J = 7 Hz), 124,9 (d, J = 5 Hz), 127,1 (d, J = 2 Hz), 132,1 (d, J = 11 Hz), 135,7 (d, J = 2 Hz), 137,2 (ancho), 149,8 (d, J = 266 Hz). DSC: fusión única a 49,03 °C. Masa exacta [C7^ B r2FNO2 + H]+: calc. = 311,8671, medida = 311,8666. Nitro-HCl de piperazina:
A una disolución de tolueno agitada mecánicamente (9 volúmenes) de FN-bromuro (preparada a partir de la etapa previa) en un reactor de 60 L a 22 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó diisopropiletilamina (1,90 kg, 14,69 moles, 1,14 equiv.). A esta mezcla se añadió una disolución de metiléster de carboxilato de piperazina (carboxilato de piperazina) (2,03 kg, 14,05 moles, 1,09 equiv.) en tolueno (1,0 L, 0,5 volúmenes) a una tasa que permitió que la temperatura del lote permaneciera por debajo de 30,0 °C (exotérmico). Durante la adición, se ajustó la temperatura de la camisa a 5 °C para mantener la temperatura del lote por debajo de 30 °C. La mezcla se agitó a 22 °C durante 3 horas y el análisis de una alícuota confirmó el fin de la reacción de alquilación (<1,0 LCAP de FN-bromuro, HPLC254 nm). La mezcla de reacción se trató con NhUCl acuoso (20 % en peso, 10,0 L, 5 volúmenes; preparada a partir de 2,0 kg de NH4Cl y 10,0 L de agua DI), se agitó la mezcla bifásica (30 min) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó en orden con NaHCÜ3 acuoso (9 % en peso, 10,0 L, 5 volúmenes; preparado a partir de 0,90 kg de NaHCÜ3 y 10,0 L de agua DI). Se filtró la fase orgánica a través de una línea de cartuchos de Teflon® de 5 pm y se transfirió a un tambor, se lavó la línea de filtros con otro 1,0 L de tolueno y se pesó la disolución de tolueno combinada (10,0 volúmenes) y se ensayó (HPLC) para cuantificar la base libre de nitro de piperazina. El rendimiento del ensayo para la base libre de nitro de piperazina fue 89,0 %, FN-tolueno 2,5 % y FN-bromuro 0,2 % sin detección de FN-bromuro. La pérdida total de producto por los lavados acuosos es < 1,0 %. Esta disolución bajo una atmósfera de nitrógeno es estable durante más de 12 h.
A una disolución de tolueno agitada mecánicamente de base libre de nitro de piperazina, preparada como se ha descrito anteriormente, a 22 °C en un reactor de 60 L bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargaron IPA (19,4 L, 9,7 volúmenes) y agua DI (1,0 L, 0,5 volumen). La mezcla se calentó hasta 55 °C y se cargó 20 % de 1,4 equiv. de HCl conc. (se valoró antes de uso y la carga se basó en el valor del título; 276,0 mL, 3,21 moles). Se agitó el contenido durante 15 min y se cargó semilla de nitro-HCl de piperazina (130,0 g, 0,39 moles, 0,03 equiv.) como suspensión en IPA (400 mL, 0,2 volúmenes). La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió e1HCl conc. restante (80 % de la carga, 1,10 L, 12,82 moles) durante un periodo de 4 horas. Se agitó la mezcla a 55 °C durante 1 h, se enfrió hasta 20 °C en un modo lineal durante 1,5 horas y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Se midió la concentración de sobrenadante de nitro-HCl de piperazina (2,8 mg/g). Se filtró la mezcla a través de un filtro aurora equipado con una tela de Teflon® de 5 pm. Se transfirieron las aguas madre a un tambor limpio y se ensayaron. Se lavó dos veces la torta de filtración con IPA (11,2 L, 5,6 volúmenes) y se secó hasta peso constante (se definió como < 1,0 % de pérdida de peso durante 2 mediciones seguidas de TGA durante un periodo de 2 horas) sobre filtro con vacío y un barrido de nitrógeno (14 h). Las pérdidas combinadas de nitro-HCl de piperazina en las aguas madres y los lavados fueron 2,5 %. Se aislaron 3,59 kg de nitro-HCl de piperazina con rendimiento corregido del 87,6 % con >99,5 % en peso y 99,0 % de pureza de LCAP.
Clorhidrato de 4-(2-fluoro-3-nitrobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo (nitro-HCl de piperazina): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d) 5 ppm 3,25 (s a, 3 H), 3,52-3,66 (m, 8 H), 4,47 (s, 2 H), 7,44-7,63 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,98-8,15 (m, 1 H), 8,17-8,34 (m, 1 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d) 5 ppm 50,3, 51,4, 52,8, 119,6 (d, J = 14 Hz), 125,1 (d, J = 5 Hz), 127,9, 137,4 (d, J = 8 Hz), 139,8 (d, J = 3 Hz), 152,2, 154,7, 155,7. DSC: aparición de la fusión a 248,42C. Masa exacta [C13H16FN3O4 + H]+: calculada = 298,1203, medida = 298,1198.
Base libre de nitro de piperazina:
En un reactor de 60 L equipado con un condensador de reflujo/retorno, se agitó mecánicamente una mezcla de nitro-HCl de piperazina (2,0 kg, 5,99 moles, 1,0 equiv.) y acetato de isopropilo (6,0 L, 3,0 volúmenes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución de bicarbonato sódico (629 g, 7,49 moles, 1,25 equiv.) y agua (7,5 L, 3,75 volúmenes), preparada en un recipiente separado. Se agitó la mezcla bifásica (15 min), y se separaron las fases. Se transfirió la fase orgánica superior (que contenía el producto) a un recipiente separado mientras que el reactor se aclaró con agua e isopropanol. Entonces se transfirió la fase orgánica a través de un cartucho de Teflon® de 5 pm en la línea de nuevo al reactor limpio de 60 L. Se lavó la línea de filtros con 4,0 L (2,0 volúmenes) de isopropanol en el reactor de 60 L. Se añadieron 12,0 L adicionales (6,0 volúmenes) de isopropanol al reactor de 60 L y se calentó hasta 40 °C. A presión reducida (50 torr), se concentró el lote hasta aproximadamente 6 L (3,0 volúmenes). Se enfrió la disolución desde 27 °C hasta 20 °C en un modo lineal durante 10 minutos. Se añadió agua (4,0 L, 2,0 volúmenes) a 20 °C durante 30 minutos, seguido por semilla de base libre de nitro de piperazina (18 g, 0,06 moles, 0,01 equiv). Se envejeció la mezcla durante 5 minutos y se añadió el agua restante (24,0 L, 12,0 volúmenes) durante 90 minutos. Después de mantener durante la noche a 20 °C, se midió la concentración de sobrenadante de base libre de nitro de piperazina (< 10 mg/mL). Se filtró la mezcla a través de un filtro Aurora equipado con una tela de Teflon® de 12 pm. Se lavó la torta de filtración con una mezcla de agua (3,3 L, 1,65 volúmenes) e isopropanol (700 mL, 0,35 volúmenes) y se secó hasta peso constante (definido como < 1,0 % de pérdida de peso durante 2 mediciones seguidas de TGA durante un periodo de 2 horas) sobre el filtro con vacío y un barrido de nitrógeno (48 h). Las pérdidas combinadas de base libre de nitro de piperazina en las aguas madres y el lavado fueron aproximadamente 7,5 %. Se aislaron 1,67 kg de base libre de nitro de piperazina con un rendimiento corregido del 92,5 % con 100,0 % en peso y 99,4 % de pureza de LCAP.
Síntesis del PA SM carbamato de fenilo-HCl
Figure imgf000014_0001
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Se cargó un reactor encamisado revestido de vidrio de 60 L establecido a 20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se ventiló a través de un lavador (que contenía NaOH 5 N) con 2,5 kg de aminopiridina (1,0 equiv, 23,1 moles), seguido por 25 L (19,6 kg, 10 vol.) de acetonitrilo. Después de iniciar la agitación y la disolución (endotérmica) de la aminopiridina, se cargó el recipiente con 12,5 L de W-metil-2-pirrolidinona (12,8 kg, 5 vol). Se cargó un embudo de adición con 1,8 L (0,6 equiv, 13,9 moles) de cloroformiato de fenilo, que entonces se añadió durante 68 minutos a la disolución de la aminopiridina manteniendo la temperatura interna < 30 °C. La reacción se agitó durante > 30 minutos a una temperatura interna de 20 ± 5 °C. Entonces se cargó el recipiente con 61 ± 1 g de semilla como suspensión en 200 mL de acetonitrilo y se envejeció durante > 30 min. Se cargó el embudo de adición con 1,25 L (0,45 equiv, 9,7 moles) de cloroformiato de fenilo que luego se añadió durante 53 minutos a la suspensión de reacción mientras que otra vez se mantuvo la temperatura < 30 °C. Se envejeció el contenido del reactor > 30 horas a 20 ± 5 °C. Después de ensayar el sobrenadante (< 15 mg/g para tanto el producto como el material de partida), los sólidos se filtraron usando un filtro Aurora equipado con una tela de Teflon de 12 ^ . Se dirigieron las aguas madres a un 2° reactor encamisado revestido de vidrio de 60 L. Se aclararon el reactor y la torta con 1 x 10 L de 5:10 de NMP/ACN y 1 x 10 L de ACN. Los lavados también se dirigieron al 2° reactor. Se secó a vacío la torta con una purga de nitrógeno durante > 24 horas para proporcionar 5,65 kg (90,2 % de rendimiento) del producto, carbamato de fenilo-HCl como un sólido blanquecino de 98,8 % en peso con 99,2 % de pureza por lCa P.
Clorhidrato de carbamato de (6-metilpiridin-3-il)carbamato de fenilo (carbamato de fenilo-HCl) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 11,24 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,44 (m, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 3 H), 2,69 (s, 3 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 151,66, 150,01, 147,51, 136,14, 133,79, 129,99, 129,49, 127,75, 125,87, 121,70, 18,55: HR-MS: Calculado para C13H12N2O2 : 228,0899, M H+ = 229,0972; masa observada: 229,0961
Etapas de GMP
4-(3-Amino-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo (piperazinanilina)
Figure imgf000014_0002
A un reactor revestido de vidrio encamisado de 100 L se añadieron clorhidrato de 4-(2-fluoro-3-nitrobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo (2,00 kg, 1,00 equiv) y acetato de isopropilo (6,00 L, 3,00 vol. con respecto al material de partida). La suspensión resultante se agitó bajo un barrido de nitrógeno. A la mezcla se añadió gota a gota durante 45 ± 30 min: 7,7 % p/p de disolución acuosa de bicarbonato sódico (629 g, 1,25 equiv de bicarbonato sódico disuelto en 7,50 L agua), manteniendo una temperatura interna de 20 ± 5 °C por el control de camisa (NOTA: la adición es endotérmica, y puede desprender hasta 1 equiv de gas dióxido de carbono). La mezcla se agitó durante > 15 min, dando como resultado una mezcla bifásica clara. Se detuvo la agitación y se dejó que las capas sedimentaran.
Se drenó la capa de fondo (acuosa) y se analizó por papel de pH para garantizar que la capa tuviera pH > 6. Los análisis cuantitativos de HPLC de la capa superior (orgánica) revelaron 97-100 % de rendimiento del ensayo de la base libre de 4-(2-fluoro-3-nitrobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo (1,73 - 1,78 kg). La capa superior (orgánica) se transfirió a través de un filtro en línea a un hidrogenador de Hastelloy® de 20 L, y se aclararon el reactor de 100 L y las líneas con una alícuota adicional de acetato de isopropilo (2,00 L, 1,00 vol). Se purgó el hidrogenador con nitrógeno y se ventiló hasta presión atmosférica. A la mezcla de reacción se añadió una suspensión de 5,0 % en peso de paladio sobre carbono (20,0 g, Strem/BASF Escat™ 1421, aproximadamente 50 % de agua) en acetato de isopropilo (400 mL), seguido por un aclarado con 400 mL. Se diluyó la mezcla de reacción resultante con una alícuota adicional de acetato de isopropilo (1,2 L; cantidad total de acetato de isopropilo es 10,0 L, 5,00 vol.). Se purgó el hidrogenador tres veces con nitrógeno (presurizado hasta 60 ± 10 psig, luego se ventiló hasta presión atmosférica), luego se presurizó hasta 60 ± 5 psig con hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a < 100 rpm a 30 ± 5 °C mientras se mantenía a 60 ± 5 psig de hidrógeno, durante >2 horas hasta que la reacción se consideró completa. Esta temperatura y presión corresponden a un valor de kLa medido de aproximadamente 0,40 en un hidrogenador de 20 L. El fin de la reacción se determina por una espectacular disminución en el consumo de hidrógeno, acompañado por un alivio en el desprendimiento de calor de la reacción. Para controlar las posibles impurezas diméricas, la reacción continúa durante al menos 30 minutos después de este cambio en el perfil de reacción, y se realiza el análisis de HPLC para confirmar que se logra >99,5 % de conversión de la hidroxilamina en la anilina.
Al final de la reacción, se purgó el hidrogenador con nitrógeno dos veces (presurizado hasta 60 ± 10 psig, luego se ventiló hasta presión atmosférica). Se filtró la mezcla de reacción en bruto a través de un filtro de 5 pm seguido por un filtro de 0,45 pm en serie, en un reactor revestido de vidrio de 40 L. Se lavaron el hidrogenador y las líneas con una alícuota adicional de acetato de isopropilo (2,00 L). El análisis de HPLC cuantitativa de la mezcla de reacción en bruto reveló 95-100 % de rendimiento del ensayo (1,52 - 1,60 kg de producto de anilina). La mezcla de reacción se destiló a presión reducida (normalmente 250 - 300 mbar) a una temperatura del lote de 50 ± 5 °C hasta que el volumen de reacción total fue aproximadamente 8,00 L (4,00 vol.). El lote se sometió a una destilación a volumen constante a 50 ± 5 °C, 250 - 300 mbar, añadiendo heptano para controlar el volumen del lote total. Después de añadirse aproximadamente 8,00 L (4,00 vol.) de heptano, el análisis por CG indicó que la composición de disolvente era aproximadamente 50 % de acetato de isopropilo, 50 % de heptano. Se rompió el vacío, y se mantuvo la temperatura interna del lote a 50 ± 5 °C. A la mezcla de reacción se añadió una suspensión de semilla (20,0 gramos del producto 4-(3-amino-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo, en una mezcla de disolventes de 80 mL de heptano y 20 mL de acetato de isopropilo). La suspensión resultante se dejó con agitación a 50 ± 5 °C durante 2 ± 1 horas, entonces se enfrió hasta 20 ± 5 °C durante 2,5 ± 1,0 h. Se añadió gota a gota heptano adicional (24,0 L, 12.0 vol.) durante 2 horas, y el lote se dejó con agitación a 20 ± 5 °C durante > 1 hora (normalmente durante la noche). El análisis de HPLC cuantitativa de este sobrenadante filtrado reveló < 5 mg/mL de producto en disolución, y los cristales de producto fueron barras birrefringentes de 50 - 400 pm. Se filtró la suspensión de reacción a 20 °C sobre una tela de filtro, y la torta se lavó por desplazamiento con heptano (6,00 L, 2,00 vol.). Se secó la torta sobre el filtro bajo barrido de nitrógeno a temperatura ambiente durante > 4 horas, hasta que la sequedad de la muestra se confirmó por análisis de LOD (indicó <1,0 % en peso de pérdida). Se aisló el producto 4-(3-amino-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo (1,56 kg) como un polvo amarillo pálido con 86 % de rendimiento a 99,8 % en peso por HPLC con 100,0 de LCAP210 [el análisis de los filtrados y lavados combinados reveló 108 gramos (7,0 %) de pérdida de producto en las aguas madres. El resto de masa restante comprende el atasco de producto en el reactor (ensuciamiento)]. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 5: 6,81 (dd, J = 7,53, 7,82 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,33 (m, 4H). 19F RMN (ds-DMSO, 376 MHz) 5: - 140,2. 13C RMN (ds-DMSO, 125 MHz) 5: 155,0, 150,5, 148,2, 136,2 (m), 123,7 (m), 117,6, 115,1, 73,7, 54,9 (m), 52.1 (m), 43,4. PF = 89,2 °C.
Procedimiento de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado
Figure imgf000016_0001
A un reactor revestido de vidrio de 15 L se cargaron 4-(3-amino-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de metilo (1,202 g, 4,50 moles), clorhidrato de (6-metilpiridin-3-il)carbamato de fenilo (1,444 g, 5,40 moles) y tetrahidrofurano (4,81 L). La suspensión resultante se agitó bajo un barrido de nitrógeno y entonces se cargó W,W-diisopropiletilamina (1,019 L, 5,85 moles) a la suspensión que produjo una disolución marrón. La temperatura de la disolución aumentó hasta 65 °C y se agitó durante 22 h, hasta que quedó <1 % de ABC de piperazinanilina por análisis de HPLC.
El lote se enfrió hasta 50 °C y se destiló bajo presión reducida mientras se mantenía la temperatura interna del recipiente por debajo de 50 °C ajustando la presión a vacío. Se añadió 2-propanol con vacío residual a una tasa para mantener un volumen constante en el reactor de 15 L. Se requirió un total de 10,5 kg de 2-propanol para lograr <5 % de THF por CG. Entonces se cargó agua (2,77 kg) al reactor, seguido por la adición de HCl 6 N (1,98 kg) a una tasa para mantener la temperatura interna por debajo de 60 °C. El reactor se llevó a presión ambiente bajo un barrido de nitrógeno. Entonces se calentó la disolución hasta 60 °C, y se transfirió a un reactor revestido de vidrio de 60 L a través de un filtro en línea. Entonces se aclaró el reactor de 15 L con 1:1 de agua/2-propanol (1,2L) que se envió a través del filtro en línea al reactor de 60 L.
Se ajustó el reactor de 60 L a 45 °C y se añadió una suspensión de semilla (114 g, 0,23 moles) en 2-propanol (0,35 L) al reactor dando como resultado una suspensión. Se envejeció el lote a 45 °C durante 1 h, seguido por la adición de 2-propanol (3,97 kg) a través de un filtro en línea durante 2 h. El lote se calentó hasta 55 °C durante 1 h y se mantuvo durante 0,25 h, luego se enfrió de nuevo hasta 45 °C durante 1 h y se mantuvo durante la noche a 45 °C. Entonces se añadió 2-propanol (11,71 kg) a través de un filtro en línea al lote durante 3 h. El lote se envejeció durante 1 h y luego se enfrió hasta 20 °C durante 2 h y se mantuvo a 20 °C durante 0,5 h. Entonces se recirculó el lote a través de un molino húmedo con rotores-estatores de 1-medio y 2-finos que funcionaban a 56 Hz durante 2,15h, hasta que no se observó reducción adicional del tamaño de las partículas por microscopía.
Entonces se filtró el lote a través de un filtro de Hastelloy® de 20" (50,8 cm) provisto de una tela de filtro de 12 um bajo 500 torr de vacío. Se cargó una disolución de lavado de 95:5 de 2-propanol:agua (1,82 L) a través de un filtro interno al reactor de 60 L, luego sobre el filtro. Se cargó un segundo lavado de 2-propanol (2,85L) a través de un filtro en línea al reactor de 60 L, luego sobre el filtro. Entonces se secó el lote bajo 5 psi de presión de nitrógeno humidificado hasta que quedaron <5.000 ppm de 2-propanol, y 2,5-5 % de agua. Se descargó el sólido final del filtro para proporcionar 2,09 kg de 4-(2-fluoro-3-(3-(6-metilpiridin-3-il)ureido)bencil)piperazin-1-carboxilato de metilo como un sólido cristalino blanquecino con 89 % de rendimiento a 99,88 % en peso por HPLC, 100,0 % de ABC. Las pérdidas totales en las aguas fueron 0,10 kg (4,7 %).
DSC: Taparición = 61,7 °C, Tmáx = 95,0 °C; TGA = 2,2 %, aparición de la degradación = 222 °C; 1H HMR (D2O, 500 MHz) 58,87 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,24 (s a, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (s a, 6H), 2,68 (s, 3H); 13C HMR (D2O, 150 MHz) 5156,8, 154,2, 153,9 (J = 249 Hz), 5147,8, 136,3, 136,1, 130,1, 129,4, 128,0, 127,2, 125,5 (J = 11,8 Hz), 125,1 (J = 4,2 Hz), 116,1 (J = 13,5 Hz), 53,54, 53,52, 53,49, 50,9, 40,5, 18,2.
Ejemplo 1.1: Formulación de liberación inmediata
Tabla 1
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 1.2: Formulación prototipo de liberación modificada (referencia)
La formulación de comprimido de matriz de liberación modificada ("LM") prototipo de omecamtiv mecarbil consiste en la base libre anhidra de omecamtiv mecarbil (activa), Methocel™ K100 M CR (agente de liberación de control), ácido cítrico monohidratado (agente de modulación del pH), celulosa microcristalina y lactosa monohidratada (carga), Methocel™ E5 LV (aglutinante) y estearato de magnesio (lubricante). La Tabla 1 muestra las composiciones de formulación prototipo. Los comprimidos de matriz LM prototipo se fabrican por un proceso de granulación en húmedo de alto cizallamiento convencional. Esto incluye cribar omecamtiv mecarbil anhidro, lactosa monohidratada FFL 316, celulosa microcristalina, Avicel® PH 101, Methocel™ K100 M CR y ácido cítrico monohidratado a través de un tamiz patrón de EE. UU. de malla N° 20, seguido por cargar los materiales cribados en un tamaño apropiado de una granuladora de alto cizallamiento, donde los materiales se mezclan secos durante un tiempo específico a las velocidades del impulsor y de las cuchillas predeterminadas (el tamaño de la granuladora, el tiempo de mezcla en seco, las velocidades del impulsor y de las cuchillas son parámetros dependientes de la escala). El proceso de granulación en húmedo empieza con la adición de disolución previamente preparada al 3 % p/p de Methocel™ E5 usando una boquilla de pulverización previamente seleccionada a una presión de pulverización y tasa de pulverización predeterminada. Las velocidades del impulsor y de las cuchillas predeterminadas se usan durante el proceso de granulación en húmedo (el tamaño de la boquilla, la tasa de pulverización, la presión de pulverización, las velocidades del impulsor y de las cuchillas son parámetros dependientes de la escala). Después de la granulación en húmedo, se seca la masa en húmedo usando un proceso de secado en lecho fluidizado con un objetivo de LOD (pérdida por desecación) de <2,4 % (la granuladora de lecho fluido es dependiente de la escala). Entonces se muele la granulación secada usando un Fitzmill® usando una velocidad y tamaño del tamiz predeterminados (modelo Fitzmill®, la velocidad y el tamaño del tamiz son parámetros dependientes de la escala). Después de la molienda, se lubrica la granulación en seco molida usando el estearato de magnesio previamente tamizado (malla N° 30) en una mezcladora de tambor a una velocidad, tiempo y volumen de llenado predeterminados (el modelo de mezcladora de tambor, la velocidad de mezcla, el tiempo y el volumen de llenado son parámetros dependientes de la escala). Después de la lubricación, la mezcla final se comprime en comprimidos de matriz LM usando una prensa de comprimidos rotatoria a una dureza de comprimidos diana de 10-14 kp.
El siguiente caso práctico ejemplifica una realización de un proceso de fabricación de comprimidos de matriz LM prototipo de 25 mg de omecamtiv mecarbil anhidro. El tamaño de lote objetivo es 60 kg. Los materiales de partida proyectados para el lote es 4,30 kg de omecamtiv mecarbil anhidro (un exceso de aproximadamente 14,7 % para compensar la pérdida por desagregación), 10,1 kg de celulosa microcristalina, Avicel® PH101, 8,12 kg de lactosa monohidratada FFL316, 7,50 kg de ácido cítrico monohidratado, 30,0 kg de Methocel™ K100 M CR, 0,6 kg de Methocel™ E5 LV (exceso de disolución de aglutinante preparada, pero la cantidad exacta se añade durante el proceso de granulación en húmedo. La disolución de aglutinante residual se desecha como residuo), 19,4 kg de agua purificada y 0,30 kg de estearato de magnesio.
Preparación de la disolución de aglutinante: Cargar 19,4 kg de agua purificada en una caldera portátil de 19 galones (71,9 L) y luego añadir 0,6 kg de Methocel™ E5 LV lentamente y continuamente.
Cargar los materiales de partida en la granuladora de alto cizallamiento Diosna P-300: Cargar manualmente la mayoría de la lactosa monohidratada tamizada y la celulosa microcristalina en el recipiente de la granuladora. Cargar manualmente el ácido cítrico monohidratado en el recipiente. Cargar manualmente el omecamtiv mecarbil anhidro molido en el recipiente. Cargar manualmente Methocel™ K100 M CR tamizado en el recipiente.
Transferir la disolución de aglutinante: Transferir la disolución de aglutinante al tanque de disolución.
Granulación en húmedo: Transferir 6,60 kg de disolución de aglutinante en el recipiente de la granuladora.
Secado en lecho fluidizado: Secar la granulación.
Molienda en seco: Cargar manualmente la granulación secada y empezar a moler.
Lubricación: Cargar aproximadamente la mitad de la granulación molida en una mezcladora en V y entonces añadir el estearato de magnesio, añadir la mitad restante de la granulación molida.
Compresión: La mezcla final se carga manualmente en la tolva de la prensa de comprimidos giratoria equipada con una herramienta plana de 7/16" (1,11 cm) redonda, de copa estándar, cóncava. El peso objetivo del comprimido es 400 mg con un intervalo de 370-430 mg. La dureza diana es 12 kp con un intervalo de 10-14 kp.
Composición de la formulación de comprimidos de matriz LM prototipo
Figure imgf000018_0001
Comprimido de liberación modificada de matriz: Método general
Se describe en el presente documento un proceso para la fabricación de comprimidos de matriz de liberación modificada (''LM'') por un proceso de granulación en seco. Se tamizan diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, Methocel™ K100 M CR/Methocel™ K100 LV CR y ácido fumárico y luego se cargan en una mezcladora de tambor y se mezclan allí durante un tiempo específico a una velocidad predeterminada (el tamaño de la mezcladora, la velocidad de mezcla y el tiempo de mezcla son parámetros dependientes de la escala). Los materiales mezclados se lubrican en la misma mezcladora usando el estearato de magnesio previamente tamizado. Entonces se compacta con rodillo y muele la mezcla lubricada. La granulación resultante se lubrica en una mezcladora de tambor usando el estearato de magnesio previamente tamizado. La granulación lubricada se comprime en comprimidos de matriz de liberación modificada usando una prensa de comprimidos giratoria con una dureza objetivo del comprimido de 10 kp.
Ejemplo 2: Comprimidos de matriz LM de liberación lenta de 25 mg de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado (MTX-F1).
El tamaño objetivo del lote es 5 kg, los materiales de partida proyectados para el lote es 306,50 g de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado, 1840,50 g de celulosa microcristalina, Avicel® PH102, 920,0 g de lactosa monohidratada, FFL316, 383,0 g de ácido fumárico, 1500,0 g de Methocel™ K100 M CR, 35 g de estearato de magnesio intragranular (10 g de exceso del tamaño del lote teórico para acomodar la pérdida por el proceso de tamizado) y 35 g de estearato de magnesio extragranular (10 g de exceso del tamaño del lote teórico para acomodar la pérdida por el proceso de tamizado).
Tamizado del polvo: Etapa 1. Tamizar 1840,5 g de celulosa microcristalina, Avicel® PH102, 306,50 g de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado, 383,11 g de ácido fumárico, 920,0 g de lactosa monohidratada, FFL316 y 1500,0 g de Methocel™ K100 M CR a través de un tamiz patrón de EE. UU. de malla 20 en una bolsa de PE doble.
Mezcla del polvo: Etapa 2. Cargar la mezcla tamizada de la etapa 1 en una mezcladora Bohle de 20 L y mezclar durante 30 minutos a una velocidad de 20 rpm.
Lubricación del polvo: Etapa 3. Tamizar toda la cantidad de estearato de magnesio intragranular a través de un tamiz patrón de EE. UU. de malla 60 y pesar la cantidad requerida de estearato de magnesio tamizado, 25,0 g, en un recipiente apropiado. Etapa 4. Premezclar manualmente la cantidad requerida de estearato de magnesio tamizada con aproximadamente 1 x a 3 x de mezcla de polvo de la etapa 2 en el mismo recipiente durante aproximadamente 60 segundos. Etapa 5. Cargar la mezcla premezclada de la etapa 4 de nuevo en la mezcla de polvo de la etapa 2. Etapa 6. Mezclar la mezcla de polvo de la etapa 2 durante 4 minutos a una velocidad de mezcla de 20 rpm. Etapa 7. Descargar la mezcla de polvo lubricada en un recipiente apropiado.
Granulación en seco: Etapa 8. Cargar la mezcla de polvo lubricada de la etapa 7 en una tolva compactadora de rodillos Gerteis y empezar la fabricación por granulación en seco usando los siguientes parámetros de proceso. Superficie del rodillo: Knurl; velocidad del agitador: 15 rpm; fuerza del rodillo: 7,0 kn/cm; velocidad del rodillo: 2 rpm; hueco entre rodillos: 2,5 mm; control de hueco: ENCENDIDO; tamaño del tamiz: 1 mm; espacio entre la granuladora y el tamiz: 2,0 mm; velocidad de la granuladora: 80 rpm; y ángulo de rotación de la granuladora: 200/230 grados. Etapa 9. Descargar la granulación en un recipiente apropiado y pesar el peso neto que es 4844 g.
Lubricación de la granulación: Etapa 10. Calcular la cantidad requerida de estearato de magnesio necesaria durante la mezcla de granulación, que es 24,34 g. Etapa 11. Tamizar la cantidad total de estearato de magnesio extragranular a través de un tamiz patrón de EE. UU. de malla 60 y pesar la cantidad requerida de estearato de magnesio tamizado en la etapa 10. Etapa 12. Cargar la granulación de la etapa 9 en una mezcladora Bohle de 20 litros. Etapa 13. Premezclar manualmente el estearato de magnesio extragranular tamizado de la etapa 11 con 1x a 3 x de granulación de la etapa 12 en un recipiente apropiado durante aproximadamente 60 segundos. Etapa 14. Cargar la mezcla premezclada de la etapa 13 de nuevo a la mezcladora en la etapa 12. Etapa 15. Mezclar la mezcla de granulación de la etapa 12 durante 5 minutos a una velocidad de mezcla de 20 rpm. Etapa 16. Descargar la mezcla de granulación de la etapa 15 en un recipiente apropiado.
Compresión de comprimidos: Etapa 17. La mezcla de granulación final de la etapa 16 se carga manualmente en la tolva de la prensa de comprimidos giratoria Korsch XL100 equipada con una herramienta plana de 7/16" (1,11 cm) redonda, de copa estándar, cóncava. Etapa 18. La compresión empieza a una velocidad de 25 rpm para ajustar el peso y la dureza del comprimido objetivo. El peso del comprimido objetivo es 500 mg con un intervalo de 475­ 525 mg. La dureza objetivo es 10 kp con un intervalo de 6-14 kp. El número total de comprimidos fabricados es 9,115.
Tabla 2. Composición de comprimidos de matriz LM de liberación lenta de 25 mg de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado MTX-F1 según la divulgación
Figure imgf000019_0001
Se prepararon los comprimidos de liberación modificada de matriz que comprendían los componentes anteriores según el proceso brevemente expuesto en la Figura 2. Nota: En algunas realizaciones, el intervalo de concentración es 15 %-80 % para Methocel™ K100 M CR, 0 %-70 % para celulosa microcristalina, Avicel® PH102, 0 %-70 % para lactosa monohidratada, FFL316, 3,83 %-50 % para ácido fumárico, 0 %-2 % para estearato de magnesio intragranular y 0 %-2 % para estearato de magnesio extragranular.
Ejemplo 3
Tabla 3. Composición de comprimidos de matriz LM de liberación rápida de 25 mg de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado MTX-F2 según la divulgación
Figure imgf000020_0001
Se prepararon comprimidos de liberación modificada de matriz que comprendían los componentes anteriores según el proceso brevemente expuesto en la Figura 3. Nota: En algunas realizaciones, el intervalo de concentración es 0 %-15 % para Methocel™ K100 M CR, 15 %-50 % para Methocel™ K100 LV, 0 %-75 % para celulosa microcristalina, Avicel® PH102, 0 %-75 % para lactosa monohidratada, FFL316, 3,83 %-50 % para ácido fumárico, 0 %-2 % para estearato de magnesio intragranular y 0 %-2 % para estearato de magnesio extragranular.
Ejemplo 4
Tabla 4. Composición de comprimidos de matriz LM de liberación lenta de 75 mg de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado MTX-F3 según la divulgación
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Se prepararon comprimidos de liberación modificada de matriz que comprendían los componentes anteriores según el proceso brevemente expuesto en la Figura 3. Nota: En algunas realizaciones, el intervalo de concentración es 15 %-80 % para Methocel™ K100 M CR, 0 %-65 % para celulosa microcristalina, Avicel® PH102, 0 %-65 % para lactosa monohidratada, FFL316, 3,83 %-50 % para ácido fumárico, 0 %-2 % para estearato de magnesio intragranular y 0 %-2 % para estearato de magnesio extragranular.
Ejemplo 5
Tabla 5. Composición de comprimidos de matriz LM de liberación rápida de 75 mg de diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado MTX-F4 según la divulgación
Figure imgf000021_0002
Se prepararon comprimidos de liberación modificada de matriz que comprendían los componentes anteriores según el proceso brevemente expuesto en la Figura 3. Nota: En algunas realizaciones, el intervalo de concentración es 0 %-15 % para Methocel™ K100 M CR, 15 %-50 % para Methocel™ K100 LV, 0 %-65 % para celulosa microcristalina, Avicel® PH102, 0 %-65 % para lactosa monohidratada, FFL316, 3,83 %-50 % para ácido fumárico, 0 %-2 % para estearato de magnesio intragranular y 0 %-2 % para estearato de magnesio extragranular.
Perfiles de liberación dependientes del pH
Se preparó una formulación de omecamtiv mecarbil hemihidratado (base libre) y diclorhidrato hidratado (forma A) que tenía los siguientes componentes, todos los componentes informados como % p/p:
Granulación del activo de base libre (comprimido de matriz de 75 mg): 15,37 % de base libre; 30 % de hipromelosa, HPMC K100 MPrem CR; 10 % ácido cítrico monohidratado; 11,88 % de celulosa microcristalina, Avicel PH 101; 6,75 % de lactosa monohidratada, FastFlo 316; 12,5 % de agua purificada; y granulación de ácido cítrico: 20 % de ácido cítrico monohidratado; 5 % de celulosa microcristalina, Avicel PH 101; y 1 % de estearato de magnesio, no bovino.
Intra-granulación de la forma A (comprimido de matriz de 75 mg): 18,37 % de la forma A; 30 % de hipromelosa, HPMC K100 MPrem CR; 0,50 % de estearato de magnesio; y extra-granulación: 16,88 % de celulosa microcristalina, Avicel PH 101; 18,37 % de ácido cítrico anhidro; y 0,5 % de estearato de magnesio, no bovino.
Las formulaciones se probaron a pH 2 y pH 6,8 y se midió la cantidad de fármaco liberada con el tiempo. Los resultados de este perfil de liberación de fármaco se muestran en la Figura 6.
Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos desvelados.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende:
una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma;
un agente de liberación de control;
un agente modificador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido glutámico, y cualquier combinación de los mismos;
una carga; y
un lubricante.
2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo es diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado.
3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde el agente modificador del pH es ácido fumárico.
4. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la carga se selecciona de almidones, lactosa, manitol, derivados de celulosa, fosfato de calcio, un azúcar y cualquier combinación de los mismos.
5. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el agente de liberación de control comprende hipromelosa que tiene una viscosidad de 100.000 mPa.s al 2 % de concentración en agua a 202C.
6. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el agente de liberación de control comprende hipromelosa que tiene una viscosidad de 100 mPa.s al 2 % de concentración en agua a 20 °C.
7. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el agente de liberación de control es una mezcla de hipromelosa que tiene una viscosidad de 100.000 mPa.s al 2 % de concentración en agua a 20 °C e hipromelosa que tiene una viscosidad de 100 mPa.s al 2 % de concentración en agua a 20 °C.
8. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la carga es una combinación de celulosa microcristalina y lactosa monohidratada.
9. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
10. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde la formulación está en forma de un comprimido.
11. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10 que comprende:
3-30 % p/p de una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma;
15-35 % p/p de agente de liberación de control;
20-45 % p/p de agente modificador del pH;
25-65 % p/p de carga; y
0,1-1,0 % p/p de lubricante.
12. Un proceso de preparación de una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende:
mezclar una mezcla que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente de liberación de control, un agente modificador del pH y una carga;
lubricar la mezcla mezclada usando un lubricante;
granular la mezcla lubricada;
lubricar la granulación resultante usando el lubricante; y
comprimir la granulación lubricada en la forma deseada.
13. Un proceso según la reivindicación 12, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de omecamtiv mecarbil o un hidratado farmacéuticamente aceptable de la misma es diclorhidrato de omecamtiv mecarbil hidratado.
14. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de insuficiencia cardíaca aguda e insuficiencia cardíaca crónica.
15. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 14, en donde la formulación es para administración por vía oral.
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