JP2022023891A - オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
2014年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/785,763号の利益が主張され、その全体は参照として援用される。
を含む、オメカムチブメカルビルを調製する方法も提供される。
(b)トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと;
(c)塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法も提供される。
を含む、オメカムチブメカルビルの合成も提供される。
(b)トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと;
(c)塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法も提供される。
試薬及び溶媒は商業的供給源から受け取った状態で使用された。1H NMRスペクトルは400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、溶媒共鳴(CDCl3、DMSO-d6)により内部標準としてのテトラメチルシランからのppmで報告される。データは以下の通り報告される。化学シフト、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、br=ブロード、m=多重項)、カップリング定数(Hz)及び積分。13C NMRスペクトルは完全プロトンデカップリングにより100MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、溶媒(CDCl3、DMSO-d6)と共に内部参照としてのテトラメチルシランからのppmで報告される。溶媒充填はすべて出発の2-フルオロ-3-ニトロトルエンに関して行われる。
窒素雰囲気下で22℃の60Lの反応器中のFN-臭化物(前の工程から調製された)の機械的に撹拌されたトルエン溶液(9体積)へ、ジイソプロピルエチルアミン(1.90kg、14.69mol、1.14当量)をチャージした。この混合物へ、トルエン(1.0L、0.5体積)中のピペラジンカルボキシレートメチルエステル(ピペラジンカルボキシレート)(2.03kg、14.05mol、1.09当量)の溶液を、バッチ温度が30.0℃(発熱性)の下でとどまるようにする速度で添加した。添加の間に、ジャケット温度は30℃より下のバッチ温度を維持するように5℃へ調整した。混合物を22℃で3時間撹拌し、アリコートの分析からアルキル化反応の完了が確認された(HPLC254nmで、<1.0 LCAP FN-臭化物)。反応混合物をNH4Cl水溶液(20重量%、10.0L、5体積;2.0kgのNH4Cl及び10.0Lの脱イオン水から調製した)により処理し、二相性混合物を撹拌し(30分間)、層を分離させた。有機層を、NaHCO3水溶液(9重量%、10.0L、5体積;0.90kgのNaHCO3及び10.0Lの脱イオン水から調製した)により連続して洗浄した。有機層を、5μmテフロン(登録商標)カートリッジラインを介して濾過し、ドラム中に移し、別の1.0Lのトルエンによりフィルターラインを洗浄し、合わせたトルエン溶液(10.0体積)を計量し、アッセイして(HPLC)ピペラジンニトロ遊離塩基を定量化した。ピペラジンニトロ遊離塩基についてのアッセイ収率は89.0%であり、FN-トルエンは2.5%及びFN-臭化物は0.2%であり、FN-臭化物は検出されない。水性洗浄に対する産物の合計の減少は<1.0%である。窒素雰囲気下でこの溶液は12時間を超えて安定的である。
還流冷却管を装備した60Lの反応器中で、ピペラジンニトロHCl(2.0kg、5.99mol、1.0当量)及び酢酸イソプロピル(6.0L、3.0体積)の混合物を窒素雰囲気下の周囲温度で機械的に撹拌した。別個の槽中で調製した炭酸水素ナトリウム(629g、7.49mol、1.25当量)及び水(7.5L、3.75体積)の溶液を添加した。二相性混合物を撹拌し(15分間)、層を分離させた。上部有機層(産物を含有する)を別個の槽へ移し、一方で反応器を水及びイソプロパノールによりリンスした。次いで有機層をインラインの5μmテフロン(登録商標)カートリッジを介して清浄な60Lの反応器の中へ戻した。フィルターラインは、60Lの反応器の中への4.0Lのイソプロパノール(2.0体積)により洗浄した。追加の12.0Lのイソプロパノール(6.0体積)を60Lの反応器へ添加し、40℃へ加熱した。減圧(50torr)下でバッチをおよそ6L(3.0体積)まで濃縮した。溶液は10分間にわたって直線状様式で27℃から20℃へ冷却した。水(4.0L、2.0体積)を30分間にわたって20℃で添加し、ピペラジンニトロ遊離塩基シード(18g、0.06mol、0.01当量)を続けて添加した。混合物を5分間放置し放置し、残りの水(24.0L、12.0体積)を90分間にわたって添加した。20℃で一晩保持した後に、ピペラジンニトロ遊離塩基の上清濃度を測定した(<10mg/mL)。混合物を、12μmテフロン(登録商標)クロスを装備したオーロラフィルターを介して濾過した。フィルターケーキを水(3.3L、1.65体積)及びイソプロパノール(700mL、0.35体積)の混合物により洗浄し、真空及び窒素スイープ(48時間)によりフィルター上で一定の重量(2時間の期間にわたって2回の連続したTGA測定について≦1.0%重量減少として定義される)へ乾燥した。母液及び洗浄液中のピペラジンニトロ遊離塩基を合わせた減少はおよそ7.5%であった。ピペラジンニトロ遊離塩基は、92.5%の補正収率、100.0重量%及び99.4%のLCAP純度で1.67kg単離された。
5-アミノ-2-メチルピリジン(53.2kg、1.0当量)及びアセトニトリル(334kg、8.0mL/g)を、窒素で通気したガラス内張りの反応器へチャージした。反応器の内容物を25~30℃へ温めながら撹拌した。次いで混合物を、25~30℃を維持しながら3時間の間隔で活性炭(11kg、20重量%)を充填したフィルターを介して再循環させた。各々の3時間の間隔に続いて、混合物のサンプルを、色標準との比較による色及び440nmでのUV吸収について分析した。一旦満足な結果が達成されたならば、フィルターを反応器の中へ吹き出し、フィルターをアセトニトリル(85kg、2.0mL/g)によりリンスした。アセトニトリルのリンス液を反応混合物の中へ移した。1-メチル-2-ピロリジノン(274kg、5.0mL/g)をガラス内張りの反応器中の反応混合物へチャージした。フェニルクロロギ酸(46.6kg、0.6当量)を15~30℃(典型的には60~70分間)を維持しながら混合物へ緩慢に添加した。反応混合物を20~25℃を維持しながらおよそ60分間撹拌した。フェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメート塩酸塩(0.58kg、0.010当量)シード結晶を撹拌混合物へチャージした。次いで懸濁液を20±5℃でおよそ4時間撹拌した。フェニルクロロギ酸(33.4kg、0.45当量)を15~30℃を維持しながら懸濁液へ緩慢に添加した。次いで撹拌しながら混合物を8±1時間放置し、その後5-アミノ-2-メチルピリジン(目標値≦15mg/mL)及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメート塩酸塩(目標値≦15mg/mL)の濃度をHPLCによって確認した。次いでバッチを真空下で濾過し、アセトニトリル(112kg、2.68mL/g)及び1-メチル-2-ピロリジノン(72kg、1.32mL/g)の混合物により洗浄し、続いてアセトニトリル(167kg、4.0mL/g)により3回洗浄した。固体を脱液し、続いて<1重量%のLODが達成されるまで、20~40℃及び1.3~0.65psiaの間で維持されるトレー乾燥機へ移し、その後フェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメート塩酸塩106.3kg(81.6%の収率)を乾燥機から単離した。
ジャケット付きのガラス内張りの反応器へ、メチル4-(2-フルオロ-3-ニトロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩(46.00kg、1.00当量)及び酢酸イソプロピル(200kg、5.0mL/g)を添加した。生じた懸濁液を窒素スイープ下で撹拌した。混合物へ7.4%w/w炭酸水素ナトリウム水溶液(1.25当量)を25±5℃の内部温度を維持しながら添加した。混合物を≧30分間撹拌し、清澄な二相性混合物を生ずる。撹拌を停止し、下(水)層を排出した。水層の分析からpH≧6が示される。水(92kg、2.0mL/g)を有機層へチャージし、≧15分間撹拌した。次いで撹拌を停止し、下(洗浄水)層を排出した。水(92kg、2.0mL/g)を有機層へチャージし、≧15分間撹拌した。次いで撹拌を停止し、下(洗浄水)層を排出した。40~50℃の間のバッチ温度を維持しながら減圧下でバッチを蒸留した。酢酸イソプロピルを連続的に添加することによって、蒸留を通してバッチ体積を一定に維持した。一旦バッチの水分含有量が<1,500ppmになれば、5.0重量%パラジウム炭素(BASF Escat 1421、0.69kg、1.5重量%)を含有するHastelloy反応器の中へインラインのフィルターを介して溶液を通過させた。ジャケット付きのガラス内張りの反応器を酢酸イソプロピル(100kg、2.5mL/g)によりリンスし、インラインのフィルターを介してHastelloy反応器へ添加した。
オメカムチブメカルビル遊離塩基(3.0kg、1.0当量)、続いて水(4.6L、1.5mL/g)及び2-プロパノール(6.1L、2.60mL/g)を窒素パージしたジャケット付き槽へチャージした。懸濁液を撹拌し、およそ40℃へ加熱し、その後6N HCl(2.6L、2.10当量)を懸濁液へチャージし、無色の均一な溶液を生じた。溶液を60~65℃の間で加熱し、インラインのフィルターを介して60℃へ前加熱した60Lの反応器へ移した。バッチを45℃へ冷却し、その後オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物(150g、5.0重量%)を95:5(v/v)の2-プロパノール/水(600mL、0.20mL/g))中の懸濁液として槽へチャージした。生じた懸濁液を45℃で0.5時間維持し、続いておよそ20℃へ冷却し、次いで3~16時間保持した。2-プロパノール(33.0L、11.0mL/g)を≧2時間にわたって添加し、続いておよそ20℃の等温で≧1時間保持した(上清のpHは≦7)。
オメカムチブメカルビル半水和物(遊離塩基)及びオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物(形状A)の製剤は、以下の成分(すべての成分はw/w%として報告される)を有して調製された。
遊離塩基(75mgマトリックス錠剤)活性顆粒:15.37%遊離塩基;30%ヒプロメロース(HPMC K100 MPrem CR);10%クエン酸一水和物;11.88%微結晶セルロース(Avicel PH 101);6.75%ラクトース一水和物(FastFlo 316);12.5%精製水;ならびにクエン酸顆粒:20%クエン酸一水和物;5%微結晶セルロース(Avicel PH 101);及び1%ステアリン酸マグネシウム(非ウシ)。形状A(75mgマトリックス錠剤)顆粒内:18.37%形状A;30%ヒプロメロース(HPMC K100 MPrem CR);0.50%ステアリン酸マグネシウム;ならびに顆粒外:16.88%微結晶セルロース(Avicel PH 101);18.37%無水クエン酸;及び0.5%ステアリン酸マグネシウム(非ウシ)。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
(1)オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド塩。
(2)前記ジヒドロクロリド塩が一水和物である、(1)に記載の形状。
(3)前記塩が結晶性である、(1)または(2)に記載の塩。
(4)前記塩がCuKα照射を使用して、約6.6、14.9、20.1、21.4及び26.8±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、(1)~(3)のいずれかに記載の塩。
(5)CuKα照射を使用して、約8.4、24.2、26.0及び33.3±0.2°2θでのピークをさらに含む、(4)に記載の塩。
(6)CuKα照射を使用して、約6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及び39.7±0.2°2θでのピークをさらに含む、(4)または(5)に記載の塩。
(7)図8中で示されるようなX線粉末回折パターンを実質的に有する、(1)~(6)のいずれかに記載の塩。
(8)示差走査熱量測定によって測定される場合、約230℃~約240℃での吸熱転移を有する、(1)~(7)のいずれかに記載の塩。
(9)前記転移が約235℃である、(8)に記載の塩。
(10)a)水素化触媒の存在下においてメチル4-(2-フルオロ-3-ニトロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを水素添加して、メチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを形成することと;
(b)トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと;
(c)塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法。
(11)オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を製剤化することをさらに含む、(10)に記載の方法。
(12)前記水素化触媒がパラジウムを含む、(10)に記載の方法。
(13)前記水素化触媒がパラジウム炭素である、(12)に記載の方法。
(14)前記トリアルキルアミン塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはそれらの組み合わせである、(10)~(13)のいずれかに記載の方法。
(15)前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、(10)~(14)のいずれかに記載の方法。
(16)前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、(10)~(15)のいずれかに記載の方法。
(17)前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩が、CuKα照射を使用して、約6.6、14.9、20.1、21.4及び26.8±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターン(XRPD)を有する、(10)~(16)のいずれかに記載の方法。
(18)前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約8.4、24.2、26.0及び33.3±0.2°2θでのピークをさらに含む、(17)に記載の方法。
(19)前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及び39.7±0.2°2θでのピークをさらに含む、(17)または(18)に記載の方法。
(20)トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを混合して、オメカムチブメカルビルを形成すること
を含む、オメカムチブメカルビルを調製する方法。
(21)前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、(20)に記載の方法。
(22)塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビルを結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することをさらに含む、(20)または(21)に記載の方法。
(23)前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、(22)に記載の方法。
(24)前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩が、CuKα照射を使用して、約6.6、14.9、20.1、21.4及び26.8±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターン(XRPD)を有する、(22)または(23)に記載の方法。
(25)前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約8.4、24.2、26.0及び33.3±0.2°2θでのピークをさらに含む、(24)に記載の方法。
(26)前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及び39.7±0.2°2θでのピークをさらに含む、(24)または(25)に記載の方法。
Claims (26)
- オメカムチブメカルビルのジヒドロクロリド塩。
- 前記ジヒドロクロリド塩が一水和物である、請求項1に記載の形状。
- 前記塩が結晶性である、請求項1または2に記載の塩。
- 前記塩がCuKα照射を使用して、約6.6、14.9、20.1、21.4及び26.8±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項1~3のいずれか一項に記載の塩。
- CuKα照射を使用して、約8.4、24.2、26.0及び33.3±0.2°2θでのピークをさらに含む、請求項4に記載の塩。
- CuKα照射を使用して、約6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及び39.7±0.2°2θでのピークをさらに含む、請求項4または5に記載の塩。
- 図8中で示されるようなX線粉末回折パターンを実質的に有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の塩。
- 示差走査熱量測定によって測定される場合、約230℃~約240℃での吸熱転移を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の塩。
- 前記転移が約235℃である、請求項8に記載の塩。
- (a)水素化触媒の存在下においてメチル4-(2-フルオロ-3-ニトロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを水素添加して、メチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを形成することと;
(b)トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを混合して、遊離塩基としてオメカムチブメカルビルを形成することと;
(c)塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビル遊離塩基を結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することと
を含む、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を調製する方法。 - オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を製剤化することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記水素化触媒がパラジウムを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記水素化触媒がパラジウム炭素である、請求項12に記載の方法。
- 前記トリアルキルアミン塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはそれらの組み合わせである、請求項10~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、請求項10~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、請求項10~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩が、CuKα照射を使用して、約6.6、14.9、20.1、21.4及び26.8±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターン(XRPD)を有する、請求項10~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約8.4、24.2、26.0及び33.3±0.2°2θでのピークをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及び39.7±0.2°2θでのピークをさらに含む、請求項17または18に記載の方法。
- トリアルキルアミン塩基の存在下においてメチル4-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びフェニル(6-メチルピリジン-3-イル)カルバメートを混合して、オメカムチブメカルビルを形成すること
を含む、オメカムチブメカルビルを調製する方法。 - 前記トリアルキルアミン塩基がジイソプロピルエチルアミンを含む、請求項20に記載の方法。
- 塩酸水溶液及びアルコール溶媒の存在下においてオメカムチブメカルビルを結晶化して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩を形成することをさらに含む、請求項20または21に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒がイソプロピルアルコールを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩が、CuKα照射を使用して、約6.6、14.9、20.1、21.4及び26.8±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターン(XRPD)を有する、請求項22または23に記載の方法。
- 前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約8.4、24.2、26.0及び33.3±0.2°2θでのピークをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記XRPDパターンが、CuKα照射を使用して、約6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及び39.7±0.2°2θでのピークをさらに含む、請求項24または25に記載の方法。
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