JP2024500616A - オメカムチブメカルビルの投与により心不全を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、１つ以上の追加の特徴を示す患者の心不全を処置する方法が提供される。【選択図】なし
Description
関連出願との相互参照
本出願は、２０２０年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，９９５号、２０２１年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１５４，０７７号、２０２１年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１８７，０８４号、２０２１年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／２０２，８７３号、及び２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２０３，４３６号に対する優先権及び利益を主張し、これらの開示は、全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本出願は、２０２０年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，９９５号、２０２１年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１５４，０７７号、２０２１年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１８７，０８４号、２０２１年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／２０２，８７３号、及び２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２０３，４３６号に対する優先権及び利益を主張し、これらの開示は、全体が参照により本明細書に取り込まれる。
心筋節は、心臓の筋肉収縮の基本単位である。心筋節は、心筋ミオシン、アクチン、及び一連の調節タンパク質で構成される高度に秩序化された細胞骨格構造である。小分子心筋ミオシン活性化因子の発見及び開発は、急性及び慢性心不全の有望な処置につながるだろう。心筋ミオシンは、心筋細胞の細胞骨格モータータンパク質である。それは、化学エネルギーの機械的な力への変換に直接的に関与し、これは、心筋収縮を引き起こす。
現在の陽性変力薬、例えば、ベータアドレナリン受容体アゴニストまたはホスホジエステラーゼ活性の阻害薬は、細胞内カルシウムの濃度を増加させ、それにより、心筋節の収縮性が増加する。しかし、カルシウムレベルの増加は、心筋収縮の速度を増加させ、収縮期駆出時間を短縮し、これは、潜在的に生命を脅かす副作用に関連している。対照的に、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を増加させることなく、心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激する機序で機能する。それらは、ミオシン酵素サイクルの律速段階を加速させ、力を生み出す状態を選択するようにそれを変える。心臓収縮の速度を増加させるのではなく、この機序は、代わりに収縮期駆出時間を長くし、これにより、潜在的に酸素効率の高い方法で心筋の収縮性及び心拍出量が増加する。
駆出率の低減を伴う心不全の特徴は、心拍出量の低減及び充満圧の増加につながる収縮機能の減少である。今日まで、収縮機能に直接対処する薬剤でアウトカムが改善されていない。心筋ミオシン活性化因子は、心筋節機能を直接増強することにより心筋機能を改善するミオトロープのクラスである。オメカムチブメカルビルは、心筋ミオシンに選択的に結合して、フォースジェネレーター（ミオシン頭部）（これは、アクチンフィラメントに結合し、心周期が始まるとパワーストロークを行い得る）の数を増加させることで、心臓の収縮性を増強する。短期間の静脈内投与を使用した初期の臨床研究では、オメカムチブメカルビルは、心機能を改善した。駆出率が低減した慢性心不全患者では、２０週間のオメカムチブメカルビルを用いる処置により、左室収縮機能が増加し、左室収縮期及び拡張期容積が減少し、これは有益な逆心臓リモデリングを示唆し、ナトリウム利尿ペプチド濃度及び心拍数が低減した。
米国特許第７，５０７，７３５号（参照により本明細書に組み込まれる）は、以下の構造を有するオメカムチブメカルビル（ＡＭＧ４２３、ＣＫ－１８２７４５２）を含む化合物の属について開示する。
オメカムチブメカルビル（ＯＭ）は、心不全などの心血管状態に罹患する患者の心筋収縮の効率を高めること意図される心筋細胞の収縮機序を直接標的とする心筋ミオシンのクラスで最初の直接活性化薬である。
駆出率が低減した心不全（ＨＦｒＥＦ）患者の心血管アウトカムを改善する多くの治療が開発されている。しかし、現在入手可能な薬剤のいずれも、ＨＦｒＥＦの中枢性欠損である、収縮機能の低減を直接改善するものではない。さらに、収縮機能の重度の機能障害は、多くの場合、血圧の低下と、ガイドラインに基づく医学治療の目標用量を忍容することが非常に困難であることと関連している。ミオトロープは、心筋節機能を直接増強することにより、心筋機能を改善する新しいクラスの薬物である。心筋ミオシン活性化因子であるオメカムチブメカルビルは、このクラスの最初のものであり、アクチン－ミオシン交互作用を選択的に促進することで、収縮機能を増加させ、心筋細胞のカルシウムトランジェントを変化させることなく収縮力を増加させる。
現代の医学治療を用いて予後が大幅に改善されたにもかかわらず、駆出率が低減したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）は、依然として、進行性の臨床症候群であり、最適なガイドラインに基づいた処置であるにもかかわらず、多くの患者は、経時的に悪化する。そのような患者を表す名称は、様々であり、これには、「進行性ＨＦ」、「重度ＨＦ」、「難治性ＨＦ」、または「ステージＤ ＨＦ」がある。用語に関係なく、これらの患者は、症状の負担が大きく、ＨＦ入院を繰り返し、死亡率が高く、ＨＦケアの総費用の大部分を占める。ＨＦが進行するにつれて、多くの患者は、低血圧症または腎機能不全のために、ベータ遮断薬またはレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）モジュレーターを用いる神経ホルモン遮断に徐々に耐えられなくなり、内科治療の選択肢が制限される。選択される進行性ＨＦ患者は、心臓移植または機械的心臓サポートなどの他の治療の候補であり得るが、これらの治療は、費用がかかり、侵襲性が高く、利用可能性が限られている。静脈内強心治療は、選択された患者の症状の緩和に使用することができるが、死亡率の増加と関連し得る。従って、より進行したステージのＨＦ患者のための、有効且つ安全で長期の医学治療に対し、明らかに達成されていないニーズがある。
心機能を向上させる安全な薬物を特定することは、１世紀以上の間、心不全治療の目標であったが、開発されているものは、細胞内カルシウムトランジエントを増加させる機序により、心筋虚血、心室性不整脈、または死亡の発生率を一貫して増加させている。選択的な心筋ミオシン活性化薬として、オメカムチブメカルビルは、これらのトランジエントに影響がないことが示されている。
この分野における以前の開発にもかかわらず、依然として、患者の心不全を処置する必要性がある。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与すること、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％未満（例えば、３０％未満、２８％未満、２５％未満、または２２％未満）である患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、心房細動または心房粗動を示さない患者の心不全を処置する方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全患者の心不全を処置する方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、進行性心不全患者の心不全を処置する方法も本明細書で提供される。
本開示は、さらに、本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、患者の虚血性心不全を処置する方法を提供する。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、心筋梗塞患者の心不全を処置する方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、オメカムチブメカルビル処置の開始前にＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが少なくとも２，０００ｐｇ／ｍＬである患者の心不全を処置する方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈を患っている患者の心不全を処置する方法も本明細書に記載される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及びジゴキシンのうちの１つ以上を忍容することができない患者の心不全を処置する方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、駆出率が低減した心不全（ＨＦｒＥＦ）に罹患する患者の脳卒中を予防する方法も本明細書で提供される。
本開示は、本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、患者の心不全を処置する方法を提供する。様々な場合では、本明細書に開示の方法には、例えば、他の心血管状態がある患者、例えば、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が２８％未満である患者、心房細動または心房粗動を示さない患者、ニューヨーク心臓協会分類で決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全の患者、虚血性心不全患者、心筋梗塞を患っている患者、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値を超える患者、または駆出率が低減している患者（ＨＦｒＥＦ）、の心不全を処置することが含まれる。
本開示は、ガイドラインに基づく医療及びデバイス治療を受ける、心不全及び駆出率の低減がある患者を処置する方法を提供する。さらに、開示の方法は、心不全イベントリスクまたは心臓血管の原因による死亡の主要複合アウトカムリスクの統計的に有意な低減を提供する。この効果は、約３ヶ月の処置後に明らかであり、心筋虚血イベントリスク、心室性不整脈リスク、または心血管もしくは全ての原因による死亡リスクの増加の証拠なしに、一定期間（例えば、処置後３年間）持続する。本明細書に記載される場合、本明細書に開示の方法を受ける患者は、プラセボと比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの低減を示し得る。
開示の方法で処置された患者は、約７，５００患者年の経過観察を通じて、治療群間で心筋虚血、心室性不整脈、及び死亡率がほぼ同じであることを示し、これは、オメカムチブメカルビルを用いる処置がこれらの臨床的悪影響のリスクを増加させないことを示唆している。血圧、心拍数、クレアチニン、またはカリウム濃度に対する有害な影響がないことと相まって、これは、オメカムチブメカルビルで心筋節を選択的に標的とする機序が、心機能を改善するための安全なアプローチであるという知見を支持する。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、以下を含む、患者における疾患の任意の処置を意味する：ａ）疾患を予防すること、つまり、疾患の臨床症状を進行させないこと；ｂ）疾患を抑制すること；ｃ）臨床症状の進行を遅らせるか、もしくは阻止すること；及び／または、ｄ）疾患を緩和すること、つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと。本明細書の疾患及び障害の処置は、予防的処置、例えば、慢性心不全を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）に、本明細書に記載の医薬製剤を予防的に投与することも含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、「治療的有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与された場合に、疾患を処置するのに有効な量を意味し、例えば、治療的有効量は、ミオシン活性化への応答性の疾患または障害を処置するのに十分な量であり得る。治療的有効量は、実験的に、例えば、化学エンティティの血中濃度をアッセイすることにより、または理論的に生物学的利用能を計算することにより、確認され得る。
患者集団
本開示は、心不全の処置を必要とする患者の心不全を処置する方法を提供する。開示の方法は、中等度～重度の心不全症状、ならびに、駆出率、収縮期血圧及び腎機能が低い患者を含む、広範囲の患者において有害な安全性シグナルの証拠なしに、心不全イベントまたは心血管死の複合の低減を提供する。様々な場合において、心不全患者は、プラセボ対照と比較して、本明細書に開示のオメカムチブメカルビルを投与される場合、８％の全体的なリスク減少を示す。
本開示は、心不全の処置を必要とする患者の心不全を処置する方法を提供する。開示の方法は、中等度～重度の心不全症状、ならびに、駆出率、収縮期血圧及び腎機能が低い患者を含む、広範囲の患者において有害な安全性シグナルの証拠なしに、心不全イベントまたは心血管死の複合の低減を提供する。様々な場合において、心不全患者は、プラセボ対照と比較して、本明細書に開示のオメカムチブメカルビルを投与される場合、８％の全体的なリスク減少を示す。
いくつかの実施形態では、心不全の処置を必要とする患者の心不全の処置により、心不全入院及び／または心血管死リスクの低減と、心拍数、脳卒中、及び／またはナトリウム利尿ペプチド濃度の低減を含む他の利益がもたらされ得る。
別の態様では、本開示は、心不全患者の、心拍数を低減させ、脳卒中リスクを低減させ、心不全入院リスクを低減させ、心血管死リスクを低減させ、及び／またはナトリウム利尿ペプチド濃度（例えば、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベル）を低減／減少させる方法も提供する。
変力作用を改善するために複数の薬剤が開発されているが、オメカムチブメカルビルは、任意の直接的な血管、電気生理学的、または神経ホルモンの影響なしに、且つ、死亡率を増加させることなく、筋節を標的とすることにより収縮機能を特異的に増加させる最初の薬剤である。それは、ミオシンに選択的に結合して、そのレバーアームをプライミングされた位置に安定させることにより、この効果を発揮し、心臓収縮の開始前のパワーストローク前の状態で心筋ミオシン頭部が集積する。この機序により、心筋細胞のカルシウムトランジェントを変えることなく、心周期が始まると、アクチンフィラメントに結合してパワーストローク行い得るパワージェネレーター（ミオシン頭部）の数が増加する。
さらに、オメカムチブメカルビルを用いる処置は、ベースライン駆出率が低い患者の心不全イベントの大幅な低減と関連していた。これらの患者の心不全イベントリスクが高いことと相まって、オメカムチブメカルビルで処置された患者は、ベースライン駆出率が低い心不全イベント及び心血管死の主要複合エンドポイントに対し、さらに大きな相対治療効果及び徐々に小さくなる絶対リスク減少を示した。これらの研究結果は、より重篤な心不全患者などの心不全患者の特定の亜集団が、心筋ミオシン活性化因子治療からより大きな臨床的利益を誘導し得るという概念を裏付ける。
左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％未満の患者：いくつかの場合では、心不全患者は、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル治療の開始前に、より低い駆出率（駆出率≦３５％）も示すものである。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者の左室駆出は、３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者の左室駆出は、２２％以下、２８％以下、または２３％～２８％である。
駆出率の低下は、他の患者の特徴と相関することがある。大規模な臨床試験では、四分位で評価される場合、駆出率が低い患者は若く、男性で非白人である可能性が高く、東ヨーロッパまたはロシアに登録される可能性は低く、米国、カナダ、西ヨーロッパ、南アフリカ、またはオーストラリアに登録される可能性が高い。駆出率が低い患者は、心不全の非虚血性病因、ＮＹＨＡ ＩＩＩ／ＩＶ機能クラス、肥満度指数の低下、収縮期血圧の低下、心拍数の上昇、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの上昇、心筋トロポニンＩの上昇がある可能性が高く、冠動脈疾患、高血圧、２型糖尿病、または心房細動／粗動がある可能性が低かった。駆出率の低下は、入院患者として登録された患者の症状負担の増加と関連していた（ＫＣＣＱ－ＴＳＳの低下）が、外来患者では有意な差はなかった。駆出率が低い患者は、駆出率が高い患者と比較して、ＡＲＮｉ、イバブラジン、ジギタリス配糖体、心臓再同期治療、及び植え込み型除細動器の使用が多かった。従って、本明細書で提供される実施形態のいずれにおいても、患者は、上述の特徴のうちの１つ以上を有し得る。
一態様では、本明細書では、駆出率の低下も示す心不全患者の心不全を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの投与により、駆出率の低下も示す心不全患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供され、投与により、例えば、心不全イベントまたは心血管死の発生またはそれまでの時間におけるリスク減少がもたらされる。大規模な臨床試験では、ＨＦｒＥＦ患者の収縮機能を選択的に増加させると、主に心不全イベントの低減を通じて、心血管アウトカムが改善された（主要な複合エンドポイント：ＨＲ、０．９２；ｐ＝０．０２５）。オメカムチブメカルビルは、ベースラインの駆出率が低い患者の心不全イベントを低減させることにより徐々に大きな利益をもたらした。その結果、駆出率が中央値を下回った患者（≦２８％）は、主要エンドポイントが１６％低減した。駆出率が最も低い四分位にある患者は、主要複合エンドポイントに対し、相対リスク減少が１７％であり、絶対リスク減少が７．４イベント／１００患者年（３年間のＮＮＴ＝１１．８）である。
いくつかの実施形態では、駆出率が低い患者の処置は、プラセボと比較してリスク減少をもたらすのに効果的である。リスク減少は、相対リスク減少及び／または絶対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、イベント率／１００患者年として測定される。イベントは、最初の心不全イベントまたは心血管死であり得る。様々なケースで、ＬＶＥＦが２８％以下の患者は、最初の心不全イベントまたは心血管死までの時間が１６％低減した。いくつかの実施形態では、リスク減少は、ＥＦが約２８％未満または約２２％未満である患者における絶対リスク減少及び／または相対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、絶対リスク減少は、少なくとも約５イベント／１００患者年（例えば、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５イベント／１００患者年）である。いくつかの実施形態では、絶対リスク減少は、約７．４イベント／１００患者年である。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少をもたらすのに効果的である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。
いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者の主要心不全イベントまでの時間を低減させる方法が提供される。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者の心血管死リスクを低減させる方法が提供される。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。
駆出率が低い患者は、オメカムチブメカルビルを用いる処置時に、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの大幅な低減を示すことも観察された。大規模な臨床試験では、オメカムチブメカルビルの投与により、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが大幅に減少し、駆出率が低減し、２４週目に最も低いＥＦ四分位（≦２２％）でＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが２２％低減した。従って、本明細書では、オメカムチブメカルビルの投与によりベースラインと比較して患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが低減する、ＬＶＥＦが３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者の心不全を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。そのようないくつかの実施形態では、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減する。いくつかの実施形態では、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが、２５００、２４００、２３００、２２００、２１００、２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、または１５００ｐｇ／ｍｌ未満に低減する。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの低減は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３６、または４８週間にわたって生じる。
他の実施形態では、本明細書では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減する。いくつかの実施形態では、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが、２５００、２４００、２３００、２２００、２１００、２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、または１５００ｐｇ／ｍｌ未満に低減する。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの低減は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３６、または４８週間にわたって生じる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを減少させる方法が提供される。
大規模な臨床試験では、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルの投与で観察された、収縮期血圧、血清カリウム、またはクレアチンへの有意な影響は、駆出率の四分位全体でなかった。また、オメカムチブメカルビル処置群及びプラセボ処置群間で、ほとんどの有害イベントの発生率に有意差は見られなかった。しかし、特に、オメカムチブメカルビルで処置された患者では、判定された脳卒中の発生率が明らかに低減した。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルを投与することを含む、心不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）患者の脳卒中リスクを低減する方法が提供される。
他の実施形態では、本明細書では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）患者の心不全を処置する方法が提供され、オメカムチブメカルビルの投与により、プラセボと比較して患者の脳卒中リスクが低減する。いくつかの実施形態では、心不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）患者の脳卒中リスクを抑制または低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者のＬＶＥＦは、３５％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。いくつかの実施形態では、リスク減少は、絶対リスク減少及び／または相対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、プラセボと比較した、脳卒中リスクの相対的低減である。いくつかのそのような実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減する。患者のＬＶＥＦが３５％以下（例えば、未満）であるいくつかの実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、または２５％低減する。患者のＬＶＥＦが２８％以下（例えば、未満）である他の実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または４５％低減する。患者のＬＶＥＦが２２％以下（例えば、未満）であるいくつかの実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％低減する。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、脳卒中は、致死的である。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、脳卒中は、非致死的である。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、脳卒中は、虚血性または非出血性である。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、脳卒中は、出血性変化を伴う虚血性である。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、脳卒中は、出血性である。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、脳卒中の病歴がない。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、脳卒中の病歴がある。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、心房細動の病歴がない。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は心房細動の病歴がある。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、オメカムチブメカルビルの初回投与時に心房細動／粗動がない。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、心房細動／粗動の病歴がない。
大規模な臨床試験では、駆出率四分位で評価された場合、オメカムチブメカルビルは、血圧、心拍数、カリウム恒常性、または腎機能に悪影響を与なかった。心拍数のわずかな低減は、交感神経の離脱の二次的効果によると考えられており、駆出率群全体で一貫して観察された。
いくつかの実施形態では、本明細書では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）心不全患者の心不全を処置する方法が提供され、投与により心拍数が低減する。いくつかの実施形態では、プラセボと比較して、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）心不全患者の心拍数を低減させる方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、患者のＬＶＥＦは、３５％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。いくつかの実施形態では、心拍数の低減は、１分間に約１、２、３、４、または５回（ｂｐｍ）の低減である。特定の実施形態では、心拍数の低減は、約１～５、１～４、１～３、１～２、２～５、２～４、２～４、３～５、３～４、または４～５ｂｐｍの低減である。さらに他の実施形態では、心拍数の低減は、約１～２ｂｐｍの低減である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、３５％以下（例えば、未満）、左室駆出が３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）心不全患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供され、投与により脳卒中リスクが低減する。特定の実施形態では、プラセボと比較して、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、左室駆出が３５％以下（例えば、未満）、３０％以下（例えば、未満）、２８％以下（例えば、未満）、２５％以下（例えば、未満）、または２２％以下（例えば、未満）である（例えば、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％であるか、または３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、もしくは１０％未満のいずれかである）心不全患者の脳卒中リスクを低減させる方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、患者のＬＶＥＦは、３５％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２８％以下（例えば、未満）である。特定の実施形態では、患者のＬＶＥＦは、２２％以下（例えば、未満）である。いくつかの実施形態では、リスク減少は、絶対リスク減少及び／または相対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、プラセボと比較した、脳卒中リスクの相対的低減である。いくつかのそのような実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減する。患者のＬＶＥＦが３５％以下（例えば、未満）であるいくつかの実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、または２５％低減する。患者のＬＶＥＦが２８％以下（例えば、未満）である他の実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または４５％低減する。患者のＬＶＥＦが２２％以下（例えば、未満）であるいくつかの実施形態では、患者の脳卒中の相対リスクは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％低減する。
心房細動または心房粗動（ＡＦＦ）を示さない患者：理解されているように、心房細動及び心房粗動は、頻脈性不整脈の一種であり、心房細動は、心房の急速で無秩序な拍動として現れ、心房粗動により急速ではあるが規則的な鼓動がもたらされる。心房細動及び心房粗動は、任意の適切な方法（例えば、心電図心エコー図、経食道心エコー図、胸部Ｘ線、ＭＲＩスキャン、ＣＴスキャン、運動負荷試験など）を使用して診断することができる。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル治療の開始前に、心房細動または心房粗動を示さない。
一態様では、ＡＦＦを示さない心不全患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、心不全患者は、ＡＦＦを示さない。いくつかの実施形態では、ＡＦＦがない患者は、ジゴキシンを投与されている。いくつかの実施形態では、ＡＦＦがない患者は、ジゴキシンを投与されていない。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの投与によるＡＦＦがない患者の処置は、プラセボと比較してリスク減少をもたらすのに効果的である。リスク減少は、相対リスク減少及び／または絶対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、イベント率／１００患者年として測定される。イベントは、最初の心不全イベントまたは心血管死であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、ＡＦＦを示さない心不全患者における絶対リスク減少及び／または相対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少をもたらすのに効果的である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、ＡＦＦがない患者の心血管死及び／または心不全イベント（例えば、心不全入院）リスクが低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない患者における最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない患者における心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない患者の血管死リスクを低減させる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者の心血管死リスクを低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者の全死因死亡リスクを低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されていない）の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されていない）の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されていない）の心血管死リスクを低減する方法が本明細書で提供される。他の実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されていない）の全死因死リスクを低減する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＡＦＦがない心不全患者（ジゴキシンを投与されていない）の相対リスク減少は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。
他の実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されている）の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されている）の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されている）の心血管死リスクを低減する方法が本明細書で提供される。他の実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがない心不全患者（患者はジゴキシンを投与されている）の全死因死リスクを低減する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＡＦＦがない心不全患者（ジゴキシンを投与されていない）の相対リスク減少は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％など）である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。さらに他の実施形態では、２０％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、２２％である。さらに他の実施形態では、相対リスク減少は、２５％である。
心房細動または心房粗動（ＡＦＦ）を示す患者：オメカムチブメカルビルを用いる処置により、ＡＦＦがある患者の重篤な有害イベントの発生が低減し得る。いくつかの態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがある心不全患者（患者はジゴキシンを投与されている）の重篤な有害イベントリスクを低減する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少をもたらすのに効果的である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。
クラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全患者：ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類は、心不全に罹患する患者を説明するパラダイムであり、患者は、患者が身体活動中に制限される程度に基づく４つのカテゴリーのうちの１つに分類される。クラスＩの患者は、身体活動中に制限はない。つまり、通常の身体活動では、過度の疲労、動悸、または息切れが引き起こされない。クラスＩＩの患者は、身体活動中にわずかに制限され、その結果、通常の身体活動は、疲労、動悸、または息切れをもたらす。クラスＩＩＩの患者は、身体活動中の顕著な制限に苦しみ、活動が通常より少なくても、疲労、動悸、または息切れが引き起こされる。クラスＩＶの心不全患者は、安静時に心不全の症状を経験し、不快感を増すことなく身体活動を続けることができない。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される。
より進行した心不全（ＨＦ）の患者：いくつかの態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、より進行したＨＦの患者を処置する方法が提供される。重度の心不全、難治性心不全、またはステージＤの心不全とも呼ばれる、より進行した心不全は、医療分野で認識されている多くの基準に基づいて決定することができる。いくつかの実施形態では、より進行したＨＦは、２０１８年ＥＳＣ－ＨＦＡの見解表明（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１８；２０：１５０５－１５３５）の公表された基準を指す。ＥＳＣ－ＨＦＡ基準では、患者は、以下のうちの全てを有する必要があった：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状；２）左室駆出率≦３０％；３）過去１２ヶ月以内に２回以上のＨＦ入院；及び、４）心肺運動試験または６分間歩行試験で定義される重度の機能障害の証拠。いくつかの実施形態では、入院基準は、過去６ヶ月以内に１回のＨＦ入院に修正される。いくつかの実施形態では、より進行したＨＦは、以下の全てがある患者を指す：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状、２）左室駆出率≦３０％、及び３）過去６ヶ月以内にＨＦで１回以上入院。
一方、ＡＨＡ／ＡＣＣガイドラインでステージＤ患者と呼ばれる、機械的支援、心臓移植、またはホスピスケアを必要とし得る真の末期ＨＦ患者は、非常に小さな割合のＨＦ集団を表す（選択されていないコミュニティコホートの約２％）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の進行性ＨＦ患者には、機械的支援、心臓移植、またはホスピスケアを必要とし得る真の末期ＨＦ患者（ＡＨＡ／ＡＣＣガイドラインにおいてステージＤ患者と呼ばれる）が含まれない。さらに他の実施形態では、進行性ＨＦ患者には、ＩＶ強心治療または機械的換気または循環補助を必要とする患者が含まれない。歩行可能なＨＦ患者のはるかに大きな集団は、重篤な症状、重度の心機能障害、及び頻繁な入院があるが、機械的支援または心臓移植などの進行性ＨＦ治療をまだ必要としていない。いくつかの実施形態では、進行性心不全患者には、重篤な症状、重度の心機能障害、及び頻繁な入院があるが、進行性ＨＦ治療、例えば、機械的補助または心臓移植、をまだ必要としない患者が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の進行性ＨＦ患者には、ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶ、駆出率≦３０％、及び過去６ヶ月以内のＨＦ入院がある患者が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、処置を受けている患者は、ＮＹＨＡ分類を使用して決定されるクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全を患っている。いくつかの実施形態では、患者のＬＶＥＦは、３０％未満（例えば、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、及び１％）である。いくつかの実施形態では、患者は、心不全で入院するか、または処置前６ヶ月以内に心不全で１回以上（例えば、１、２、３、４、５回など）入院する。いくつかの実施形態では、患者は、心肺運動試験または６分間歩行試験で定義される重度の機能障害を患っている。いくつかの実施形態では、患者は、以下のうちの１つ以上を満たす：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状、２）左室駆出率≦３０％、３）過去６ヶ月以内のＨＦのための１回以上の入院（試験登録時に入院した者を含む）、及び、４）心肺運動試験または６分間歩行試験で定義される重度の機能障害の証拠。いくつかの実施形態では、患者は、以下の全てを満たす：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状、２）左室駆出率≦３０％、３）過去６ヶ月以内のＨＦのための１回以上の入院（試験登録時に入院した者を含む）、及び、４）心肺運動試験または６分間歩行試験で定義される重度の機能障害の証拠。いくつかの実施形態では、患者は、以下のうちの１つ以上を満たす：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状、２）左室駆出率≦３０％、及び、３）過去６ヶ月以内に１回以上のＨＦ入院。いくつかの実施形態では、患者は、以下の全てを満たす：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状、２）左室駆出率≦３０％、及び、３）過去６ヶ月以内に１回以上のＨＦ入院。
ＨＦｒＥＦの内科治療が大幅に改善されたにもかかわらず、より進行したＨＦの患者は、依然として、高い症状の負担、頻繁なＨＦ入院、及び高い死亡率を経験している。ＨＦが悪化するにつれて、ケアの経済的費用が劇的に増加し、これらの患者は、ＨＦ費用の不均衡な配分を占める。多くの場合、ＨＦの進行に伴い、低血圧症及び進行性腎不全を含む重度の収縮機能障害及び低心拍出量の病理学的症状が優勢になり始める。これらの特徴は、ガイドライン推奨のＨＦ治療、例えば、ベータ遮断薬、ＲＡＡＳモジュレーター、またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を忍容する能力を徐々に制限し、患者リスク及び内科治療の強度間のミスマッチが生じる。オメカムチブメカルビルは、関連する神経ホルモンの混乱を調節するのではなく、収縮期機能を直接標的とするという点で、他のＨＦ治療とは異なる。他のＨＦｒＥＦ処置とは異なり、オメカムチブメカルビルは、血圧を低下させず、腎機能に影響を与えず、カリウムの恒常性を変化させず、他のＨＦ治療に対する心腎制限のある患者であっても使用が可能である。大規模な臨床試験では、進行性ＨＦに分類された患者において、２４週の収縮期血圧、血清クレアチニン、または血清カリウムに、オメカムチブメカルビルまたはプラセボで処置された患者間で有意差はなかった。これらのデータは、他のＨＦ薬を用いて効果的な処置をすることが困難な患者集団におけるオメカムチブメカルビルの有効性及び忍容性の両方を裏付ける。
ＮＹＨＡクラス、ＥＦ、及び最近のＨＦ入院で定義される、より進行したＨＦの患者では、オメカムチブメカルビル治療により、ＨＦ入院及び心血管死の複合が臨床的に有意に低減した。これらのデータは、現在の処置の選択肢が限られている患者におけるオメカムチブメカルビルの可能な役割を裏付ける。
大規模な臨床試験では、オメカムチブメカルビルを用いる処置が、進行性ＨＦの認められた定義、例えば、以下のうちの１つ以上、を満たす患者のアウトカムにおける臨床的に重要な改善をもたらした：１）ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶの症状、２）左室駆出率≦３０％、３）過去６ヶ月以内のＨＦのための１回以上の入院（試験登録時に入院した者を含む）、及び、４）心肺運動試験または６分間歩行試験で定義される重度の機能障害の証拠。より進行したＨＦの患者に高いベースラインリスクがあることを考えると、２０％の相対リスク減少は、最初のＨＦイベントまでの時間または心血管系の原因による死亡の主要エンドポイントの場合、８．３イベント／１００患者年（ＮＮＴ＝１２）の大幅な絶対リスク減少に変換された。
いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる、より進行したＨＦの患者の処置は、プラセボと比較してリスク減少をもたらすのに効果的である。いくつかの実施形態では、リスク減少は、絶対リスク減少である。いくつかの実施形態では、リスク減少は、約２０％（例えば、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％など）の相対リスク減少である。例えば、絶対リスク減少は、少なくとも２つのイベント／１００患者年（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０イベント／１００患者年）であり得る。いくつかの実施形態では、絶対リスク減少は、約８イベント／１００患者年（例えば、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９イベント／１００患者年）である。いくつかの実施形態では、より進行したＨＦ患者の処置は、処置中に発生した重篤な有害イベントの有意な増加を示さない。いくつかの実施形態では、より進行したＨＦ患者の処置は、心室性頻脈性不整脈に関連する重篤な有害イベントの有意な増加を示さない。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、より進行したＨＦ患者の心血管死及び／または心不全イベント（例えば、心不全入院）リスクが低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、進行性心不全患者の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、より進行した心不全患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、より進行したＨＦ患者の心血管死リスクを低減する方法が提供される。
より進行したＨ集団では、オメカムチブメカルビルを用いる処置は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの大幅な減少と関連していることが観察されている。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、より進行したＨＦ患者において少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、より進行したＨＦ患者において、２５００、２４００、２３００、２２００、２１００、２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、または１５００ｐｇ／ｍｌ未満に低減する。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの低減は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３６、または４８週間にわたって生じる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、より進行したＨＦの患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを減少させる方法が提供される。
虚血性心不全を患っている患者：いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、虚血性心不全を示す。理解されるように、虚血性心不全は、例えば、血餅または血管収縮（例えば、プラークの蓄積）による動脈の狭窄による不十分な血液供給及び組織への酸素送達を特徴とする心不全を指す。冠動脈心疾患（ＣＨＤ）としても既知の虚血性心疾患を、いくつかの方法で診断することができる。例えば、記録された（以前の）心筋梗塞または冠動脈血行再建（経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）または冠動脈バイパス（ＣＡＢＧ）手術のいずれか）を受けた患者は、ＣＨＤを患っている。さらに、典型的な狭心症の存在は、ＣＨＤの臨床診断を示唆するが、ほとんどの場合、冠動脈造影などの追加の診断検査による確認を必要とする。
心筋梗塞患者：理解されているように、心筋梗塞または心臓発作は、心臓への血流が遮断された時に発生する。通常、閉塞は、冠動脈の動脈プラークによるものである。任意の好適な方法（例えば、心電図、血液検査、胸部Ｘ線、心電図、血管造影、心臓ＣＴまたはＭＲＩなど）を使用して、心筋梗塞またはそれによる損傷を診断することができる。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、心筋梗塞も患っている。
駆出率が低減している患者：いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、駆出率も低減している（ＨＦｒＥＦ）。理解されるように、ＨＦｒＥＦは、駆出率（正常な駆出率は５５％を超える）が４０％以下になるような左室のポンプ能力の低下を特徴とする。ＨＦｒＥＦのいくつかの場合では、左室が肥大し、それにより、正常に送り出すことができない。他の場合では、ＨＦｒＥＦは、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋症、高血圧症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、ウイルス性心筋炎、及び／または不整脈により引き起こされ得る。
さらに、患者の脳卒中リスクは、駆出率の減少に伴い増加することが理解されている。従って、開示の方法は、本明細書に記載の治療的有効量のオメカムチブメカルビルを患者に投与することを含む、ＨＦｒＥＦに罹患する患者の脳卒中リスクを抑制または低減する方法を提供する。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬである患者：いくつかの態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが上昇した心不全患者を処置する方法が提供される。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、心不全のマーカーであると理解される（例えば、より高いレベルは、心不全の進行を示す）。ナトリウム利尿ペプチドレベルが非常に高い患者は、特に、リスクが高く、多くの場合、いくつかの推奨される治療に不耐性を引き起こす他の臨床的特徴、例えば、低血圧症及び不十分な腎機能、を有する。これらの個人にとって追加の治療選択肢は、魅力的であり、多くの場合、これらの患者では、変力治療には、機械的支援、または移植の使用さえも用いられる。オメカムチブメカルビルは、そのような処置の可能性の１つであり得る。ベースラインでＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルがより高い集団において、オメカムチブメカルビルは、より高い治療有効性をもたらすことが判明した。対照的に、別の新しい治療であるベルイシグアトでは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度が高いと、処置の有効性が低下した。血漿ナトリウム利尿ペプチド濃度は、心室壁のストレス、血液量、心臓のリズム、及び腎機能を反映する。従って、ＨＦｒＥＦ患者では、ナトリウム利尿ペプチドは、心臓の前負荷及び後負荷、心房のサイズ、壁の厚さ、及び収縮機能、ならびにポンプ機能不全の全身的影響の統合測定を提供する。さらに、心臓の構造及び生理学の複数の観点を反映することで、ナトリウム利尿ペプチドは、収縮機能の最も広く使用される尺度である左室駆出率よりも心機能を完全に評価する。従って、ポンプ機能を改善するために心筋節を選択的に標的とすることは、最大の心機能不全がある個人を特定することにより、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが上昇している者に最も利益があり得ることは驚くべきことではない。
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル処置の開始前にＮ末端プロホルモンＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）が少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬである。いくつかの場合では、患者は、少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す。いくつかの実施形態では、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの治療前レベルは、２０００～１５０，０００ｐｇ／ｍＬである。例えば、いくつかの場合では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル治療前に、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが、１，７００、１，８００、１，９００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、２６，０００、２７，０００、２８，０００、２９，０００、３０，０００、３１，０００、３２，０００、３３，０００、３４，０００、３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、４１，０００、４２，０００、４３，０００、４４，０００、４５，０００、４６，０００、４７，０００、４８，０００、４９，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、１００，０００、１０５，０００、１１０，０００、１１５，０００、１２０，０００、１２５，０００、１３０，０００、１３５，０００、１４０，０００、１４５，０００、または１５０，０００ｐｇ／ｍＬである。従って、処置前の患者は、上述の値のいずれかに限定され、それらを含む、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示し得る。例えば、いくつかの場合では、患者は、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル治療前に、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが２０００～１５０，０００ｐｇ／ｍＬ、例えば、２０００～１２５，０００ｐｇ／ｍＬ、または２５００～１５０，０００ｐｇ／ｍＬ、または３０００～１２５，０００ｐｇ／ｍＬ、または３０００～１００，０００ｐｇ／ｍＬである。種々の場合では、開示の方法は、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル治療時の患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを低減させる。任意の適切な方法を使用して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのレベルを測定することができる。様々な場合では、本明細書に開示のオメカムチブメカルビルを用いる処置時に、患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、少なくとも５％、または少なくとも１０％、例えば、５％～１５％減少する。
ベースラインで、低いＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルと比較してＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが高かったＡＦ／Ｆのない患者では、オメカムチブメカルビルが主要エンドポイントリスクを大幅に低減させたことが観察された。オメカムチブメカルビルは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが高い患者の主要エンドポイントの両方の構成要素を低減させた。オメカムチブメカルビルは、患者集団全体の主要エンドポイントリスクも低減させたが、ＡＦ／Ｆのない参加者と比較して小幅に低くなった。
ＡＦ／Ｆのない患者集団では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、主要エンドポイントにおいて１８％（９５％ＣＩ １０～２７％）の相対リスク減少がもたらされ、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値よりも大きい患者では、心不全入院（２１、１１～３０％）において心血管死亡率（１３、０～２５％）よりもやや大幅に低減し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下である患者では利益がなかった。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを連続測定として使用して、オメカムチブメカルビルの効果を調査する分析により、直線的な交互作用が示唆され、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが増加するにつれて、オメカムチブメカルビルの利益が着実に増加した。オメカムチブメカルビルの好ましい効果は、約２，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ閾値で生じ、ベースライン値の残りの範囲（最大約２０，０００ｐｇ／ｍＬまで）にわたってＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの増加に伴いサイズが増加した。オメカムチブメカルビルの利益は、入院患者及び外来患者の両方で一貫していた。
試験集団全体におけるオメカムチブメカルビルの利益は、ＡＦ／Ｆがない参加者に見られるよりも小さかった。これは、ＡＦ／Ｆがある患者（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値よりも高い患者の３７％を占める）におけるオメカムチブメカルビルの効果の減弱または欠如を反映する。ＡＦ／Ｆ患者にオメカムチブメカルビルの利益がない理由は、まだ明らかではない。しかし、心房性不整脈自体がナトリウム利尿ペプチドを上昇させ、所定のナトリウム利尿ペプチドレベルでは、洞調律の患者よりも、ＡＦ／Ｆがある患者の左室収縮機能不全の程度が少ない。従って、ＡＦ／Ｆがある患者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値よりも大きいＡＦ／Ｆがない参加者と比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値よりも大きい試験集団全体において、重篤な左室収縮機能不全の有病率を「弱め」ていることがある。ナトリウム利尿ペプチドが心腔拡張、壁ストレスの上昇、及び収縮機能の低減に伴い増加するのと同様に、効果的な治療によるこれらの異常の逆転により、ナトリウム利尿ペプチドが減少する。
いくつかの実施形態では、処置を受けている患者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが少なくとも約２，０００ｐｇ／ｍｌ（例えば、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００、１５，０００、及び２０，０００ｐｇ／ｍｌ）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが約２０，０００ｐｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＦ／Ｆがない。いくつかの実施形態では、ＡＦ／Ｆのない患者における処置は、リスク減少を達成するのに有効であり、リスク減少は、約１８％（例えば、約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少である。いくつかの実施形態では、処置を受けている患者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが少なくとも約２，０００ｐｇ／ｍｌ（例えば、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００、１５，０００、及び２０，０００ｐｇ／ｍｌ）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが約２０，０００ｐｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＦ／Ｆがない。いくつかの実施形態では、ＡＦ／Ｆのない患者における処置は、リスク減少を達成するのに有効であり、リスク減少は、約１８％（例えば、約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少である。
一態様では、オメカムチブメカルビルの投与することにより、心房細動または粗動がなく（ＡＦＦがなく）且つＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬを示す心不全患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの投与によるＡＦＦがない患者の処置は、プラセボと比較して、リスク減少をもたらすのに効果的である。リスク減少は、相対リスク減少及び／または絶対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、イベント率／１００患者年として測定される。イベントは、最初の心不全イベントまたは心血管死であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、ＡＦＦを示さない心不全患者における絶対リスク減少及び／または相対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少をもたらすのに効果的である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、ＡＦＦがなく、少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す患者の心血管死及び／または心不全イベント（例えば、心不全入院）リスクが低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがなく且つ少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す患者の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがなく且つ少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦがなく且つ少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す患者の心血管死リスクを低減する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す、ＡＦＦがない心不全患者の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さない心不全患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、提供されるのは、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示すＡＦＦがない心不全患者の心血管死リスクを低減する方法である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。
また、ＡＦＦがない患者は、オメカムチブメカルビルを用いる処置において、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの大幅な低減を示したことが観察された。大規模な臨床試験では、オメカムチブメカルビルは、また、ベースラインのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値以下の患者と比較して、ベースラインの濃度が中央値よりも高い患者のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを大幅に低減させた。換言すれば、ベースラインでのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度により、他の処置で見られるように、オメカムチブメカルビルにより有利に応答する可能性が高い患者（すなわち、ベースラインレベルが高い患者）が特定され、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの低減は、オメカムチブメカルビルの有効性の代用物に相当していたように見えた。
従って、一態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さず且つベースラインでより高いＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す患者（例えば、患者は、少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す）の心不全を処置する方法が本明細書で提供され、投与によりベースラインと比較してＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが低減する。別の態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ＡＦＦを示さず且つベースラインでより高いＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す心不全患者（例えば、患者は、少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを低減させる方法が本明細書で提供される。一態様では、ベースラインでより高いＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示すＡＦＦがない心不全患者（例えば、ベースラインで少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す患者）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを低減させる方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、ベースラインで少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す、ＡＦＦがない患者において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、ベースラインで少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す、ＡＦＦがない患者において、２５００、２４００、２３００、２２００、２１００、２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、または１５００ｐｇ／ｍｌ未満に低減する。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの低減は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３６、または４８週間にわたって生じる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ベースラインで少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す、ＡＦＦがない患者においてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを減少させる方法が提供される。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰがベースラインの中央値よりも高い患者では、プラセボ群と比較して、オメカムチブメカルビルのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの減少率は、約１７％であった。心不全に対する１８の治療的介入の以前の分析では、ナトリウム利尿ペプチド濃度の１７％の減少は、心不全入院の約２０％の相対リスク減少及び死亡率の１３％の低減と関連していた。これは、オメカムチブメカルビルの大規模な臨床試験で観察された実際の低減に近い推定値である。
さらに別の態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ベースラインで少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示すＡＦＦがない患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供され、投与により、ベースラインと比較して、心不全イベントまたは心血管死リスクが低減し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのレベルが低減する。さらに別の態様では、ベースラインで少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示すＡＦＦがない患者の心不全イベントリスクまたは心血管死リスクを低減し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを低減する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルによる処置により、心不全イベントまたは心血管死リスクの低減、及び、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが低減する。いくつかの実施形態では、心不全イベントまたは心血管死リスクの低減は、約２０％（例えば、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％など）の相対リスク減少である。いくつかの実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの低減は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％の低減である。他の実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、２５００、２４００、２３００、２２００、２１００、２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、または１５００ｐｇ／ｍＬ未満に低減する。特定の実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、心不全イベントまたは心血管死リスクが低減し、これは、約２０％（例えば、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％など）の相対リスク減少及び少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの低減である。他の特定の実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、心不全イベントまたは心血管死リスクが低減し、これは、約２０％（例えば、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％など）の相対リスク減少及び２５００、２４００、２３００、２２００、２１００、２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、または１５００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの低減である。
ベースライン収縮期血圧（ＳＢＰ）がある患者：いくつかの態様では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、収縮期血圧が低い（例えば、１００ｍｍＨｇ以下）心不全患者を処置する方法が提供される。典型的なＨＦｒＥＦ治療は、有害イベントの発生率の増加または腎機能の悪化を伴わずに、１００ｍｍＨｇ以下のＳＢＰがある患者に、十分に忍容されることがない。追加の治療オプションは、これらの個人にとって魅力的である。オメカムチブメカルビルは、そのような処置の可能性の１つであり得る。オメカムチブメカルビルは、ベースラインで収縮期血圧が低い（例えば、１００ｍｍＨｇ以下）集団において、高い治療有効性をもたらすことが判明した。
いくつかの実施形態では、患者は、約１２０ｍｍＨｇ以下、約１１５ｍｍＨｇ以下、約１１０ｍｍＨｇ以下、約１０５ｍｍＨｇ以下、約１００ｍｍＨｇ以下、約９５ｍｍＨｇ以下、約９０ｍｍＨｇ以下、約８５ｍｍＨｇ、及び約１２０ｍｍＨｇ、または約１１０ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇのベースラインでの収縮期血圧を示す。いくつかの実施形態では、心不全患者は、本明細書に記載のオメカムチブメカルビル処置の開始前に、収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ以下である。特定の実施形態では、心不全患者は、約８５ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ～約９５ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ～約９０ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約９５ｍｍＨｇ、または約９５ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇのベースラインでの収縮期血圧を示す。
オメカムチブメカルビルは、ＳＢＰが低い患者で主要エンドポイントリスクを大幅に低減させたことが観察された。これは、ベースラインＳＢＰとの線形反比例を示す。いくつかの実施形態では、処置を受けている患者は、約１００ｍｍＨｇ以下、約９５ｍｍＨｇ以下、約９０ｍｍＨｇ以下、約８５ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ～約９５ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ～約９０ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約９５ｍｍＨｇ、または約９５ｍｍＨｇ～約１００ｍｍＨｇのベースラインでの収縮期血圧を示す。
いくつかの実施形態では、処置は、リスク減少を達成するのに有効であり、リスク減少は、約１８％（例えば、約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少である。いくつかの実施形態では、処置を受けている患者は、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す。いくつかの実施形態では、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す患者の処置は、リスク減少を達成するのに有効であり、リスク減少は、約１８％（例えば、約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少である。
一態様では、オメカムチブメカルビルの投与により、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す心不全患者の心不全を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す患者の処置は、オメカムチブメカルビルの投与により、プラセボと比較したリスク減少をもたらすのに効果的である。リスク減少は、相対リスク減少及び／または絶対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、イベント率／１００患者年として測定される。イベントは、最初の心不全イベントまたは心血管死であり得る。いくつかの実施形態では、リスク減少は、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す心不全患者の絶対リスク減少及び／または相対リスク減少であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）の相対リスク減少をもたらすのに効果的である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、ベースラインで約１００ｍｍＨｇ以下のＳＢＰを示す患者の心血管死及び／または心不全イベント（例えば、心不全入院）リスクが低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す患者の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ベースラインで約１００ｍｍＨｇ以下のＳＢＰを示す患者の心血管死リスクを低減させる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す心不全患者の最初の心不全イベントまでの時間を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、約１００ｍｍＨｇ以下のベースラインでのＳＢＰを示す心不全患者の心不全イベント（例えば、心不全入院）の数または頻度を低減させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの投与により、ベースラインで約１００ｍｍＨｇ以下のＳＢＰを示す心不全患者の心血管死リスクを低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、少なくとも１０％（例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１２％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１５％である。いくつかの実施形態では、相対リスク減少は、１７％である。
他の標準治療薬に耐えられない患者：いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全患者は、他の標準治療薬を忍容することができない。心不全を処置するための例示的な標準治療薬には、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及び／またはジゴキシンが含まれる。一部の場合では、これらの患者は、例えば、低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈のために、他の標準治療薬を忍容することができない。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるように、オメカムチブメカルビルを投与することを含む、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈を患っている心不全患者を処置するための方法を提供する。さらに、いくつかの実施形態では、処置された患者は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及び／またはジゴキシンのうちの１つ以上で以前に処置されたことがない。さらに、いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、本明細書で処置された患者は、低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、及び／または徐脈を患っている。
一部の場合では、心不全患者は、オメカムチブメカルビル処置の時点で、１つ以上の追加の治療（例えば、降圧薬）及び／またはインターベンション方策（例えば、埋め込み型デバイス）を受けたことがあるか、または受けている。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、治療前に心臓再同期治療（ＣＲＴ）を受けたことがある。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、患者は、植え込み型心臓除細動器（ＩＣＤ）デバイスを装着する。一部の場合では、患者は、サクビトリル／バルサルタンを投与される。
慢性心不全患者：いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルまたはその水和物、塩、もしくは水和物の塩の投与により、慢性心不全患者などの心不全患者の心不全イベントリスクまたは心血管系の原因による死亡リスクを低減する方法が提供される。心不全イベントには、心不全の悪化による緊急外来受診、救急外来受診、及び入院が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、心不全イベントは、経口利尿薬治療の変更を超える処置の強化につながる、心不全の悪化による緊急外来受診、救急外来受診、または入院である。
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、処置は、慢性心不全患者などの心不全患者の心不全イベントリスクを低減するのに有効である。いくつかの実施形態では、慢性心不全患者は、以下うちの１つ以上も有する：駆出率の低減、３０％未満のＬＶＥＦ、２８％未満のＬＶＥＦ、２５％未満のＬＶＥＦ、２２％未満のＬＶＥＦ、進行性心不全、ＮＹＨＡ分類を使用して決定されたクラスＩＩＩもしくはＩＶに分類された心不全、または処置前６ヶ月以内に少なくとも１回の心不全入院。いくつかの実施形態では、慢性心不全患者などの心不全患者は、入院患者である。
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、処置は、心不全患者の致死的な脳卒中などの死亡リスクを低減するのに有効である。いくつかの実施形態では、処置は、心不全患者（例えば、慢性心不全患者）の致死的脳卒中リスクまたは非致死的脳卒中リスクを低減するのに有効である。
投与経路及び投与量
任意の適切な経路を介して、ＯＭを投与することができる。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、オメカムチブメカルビルを経口投与する。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ＯＭを錠剤として投与する。
任意の適切な経路を介して、ＯＭを投与することができる。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、オメカムチブメカルビルを経口投与する。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ＯＭを錠剤として投与する。
ＯＭを、任意の適切な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ＯＭは、１０ｍｇ以上（例えば、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇ以上）の投薬量で投与される。あるいは、またはさらに、ＯＭを、７５ｍｇ以下（例えば、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、または４５ｍｇ以下）の投薬量で投与することができる。
オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物の量に関する本明細書の説明は、活性成分の塩または水和物の形態に関連するものと理解されるであろう。本明細書に記載のオメカムチブメカルビルの量は、オメカムチブメカルビル遊離塩基の量（または等価量）を指す。例えば、錠剤製剤が、１ｍｇのオメカムチブメカルビルを含むことが示される場合、錠剤製剤は、１．２２ｍｇのオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物（分子量（ＭＷ）４９２．３７ｇ／ｍｏｌ）を含む。これは、１ｍｇのオメカムチブメカルビル（ＭＷ ４０１．４３ｇ／ｍｏｌ）を提供する。
開示の方法は、適切な投与スケジュール（例えば、１日１回または１日２回）を使用して、ＯＭを投与することを含む。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ＯＭを、１日２回投与する。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ＯＭを、１日２回２５ｍｇ、または１日２回３７．５ｍｇ、または１日２回５０ｍｇの投薬量で投与する。オメカムチブメカルビルの血漿濃度は、所定の用量で２週間処置した後に評価され、患者が以下による目標血漿濃度範囲内になるように用量が調整され得る：１）血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬ未満の場合は、次に、高用量まで増加する；２）血漿濃度が３００～７５０ｎｇ／ｍＬの場合、変化なし；及び、３）血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超える場合、次に、低用量に減少する（２５ｍｇ ＢＩＤの開始用量で７５０ｎｇ／ｍＬを超える場合、２５ｍｇ ＱＤが適切なことがある）。オメカムチブメカルビルの血漿中濃度は、オメカムチブメカルビルの最終投与の約１２時間後に評価され得る。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの標的血漿濃度範囲は、３００ｎｇ／ｍＬ～７５０ｎｇ／ｍＬである。
オメカムチブメカルビルは、ＣＹＰ３Ａ４基質である。ケトコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害薬の併用、またはリトナビルもしくはコビシスタットを含有するレジメンは、オメカムチブメカルビルの血漿濃度が上昇させ得る。リファンピンまたはカルバマゼピンなどの強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬の併用は、オメカムチブメカルビルの血漿中濃度が減少させ得る。オメカムチブメカルビルの血漿濃度は、オメカムチブメカルビルの用量調整が必要かどうかを評価するために、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害薬または誘導薬の開始または中止の２週間後に再チェックされ得る。
オメカムチブメカルビル、その塩、水和物、及び多形体
開示の方法で使用されるオメカムチブメカルビルは、薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物形態として存在し得る、任意の適切な医薬製剤に製剤化することができる。
開示の方法で使用されるオメカムチブメカルビルは、薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物形態として存在し得る、任意の適切な医薬製剤に製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語には、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩など、ならびに、有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカノ酸塩、例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０～４である）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者らは、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、水及び化合物の相互作用で形成される化学エンティティを指し、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル水和物またはその塩は、オメカムチブメカルビル一水和物またはその塩である。いくつかの場合では、オメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物として存在する。
本明細書で使用する場合、「結晶形態」、「多形」、及び「新規形態」という用語は、本明細書では互換的に使用され得、特定の結晶形態または非晶質形態が言及されない限り、化合物の全ての結晶及び非晶質形態を含むことを意味し、これには、例えば、多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、コンフォメーション多形、及び非晶質形態、ならびにそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、方法は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物形態Ａを投与することを含む。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、本明細書で使用されるオメカムチブメカルビルは、溶媒和物である。
形態Ａは、ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に示されるように得られた、ＣｕＫα照射を使用した、６．６、１４．９、２０．１、２１．４、及び２６．８±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。任意に、形態Ａは、ＣｕＫα照射を使用した、８．４、２４．２、２６．０、３３．３±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴付けることができる。任意に、形態Ａは、ＣｕＫα照射を使用した、６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５、及び３９．７±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、いっそうさらに特徴付けることができる。様々な場合において、形態Ａは、ＣｕＫα線を使用した、６．２、６．６、８．４、９．７、１３．２、１４．３、１４．９、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．１、２０．７、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．３、２５．１、２６．０、２６．８、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．３、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５、及び３９．７±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができ、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さは、サンプル調製及び機器の配置などの多くの要因に依存し、ピーク位置は、実験の詳細に比較的影響されないことがよく知られている。
いくつかの実施形態では、記載された方法で使用されるオメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩形態Ｂを含む。いくつかの実施形態では、記載された方法で使用されるオメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩形態Ｃを含む。オメカムチブメカルビルの形態Ｂ及び形態Ｃ多形は、準安定無水二塩酸塩形態であり、ＷＯ２０１４／１５２２７０（この開示は、全体が参照により組み込まれる）に詳細に記載されているように、様々な条件及び温度下で形成することができる。
形態Ｂは、ＣｕＫα照射を使用した、６．８、８．８、１４．７、１７．７、及び２２．３±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。任意に、形態Ｂは、ＣｕＫα照射を使用した、９．６、１３．５、１９．２、２６．２±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴付けることができる。形態Ｂは、ＣｕＫα照射を使用した、６．２、６．８、８．８、９．６、１３．５、１４．４、１４．７、１５．４、１６．３、１７．０、１７．７、１８．３、１９．２、１９．９、２０．５、２０．８、２１．８、２２．３、２２．７、２３．０、２４．８、２５．１、２５．５、２６．２、２６．４、２６．８、２７．５、２８．５、３０．２、３０．６、３１．１、３１．５、３２．１、３２．７、３４．１、３４．４、３５．５、３５．９、３８．１、３８．９±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図６に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができ、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。
形態Ｃは、ＣｕＫα照射を使用した、６．７、１４．８、１７．４、２０．６、及び２６．２±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。任意に、形態Ｃは、ＣｕＫα照射を使用した、８．７、２２．０、２７．１、及び２７．７±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴付けることができる。形態Ｃは、ＣｕＫα照射を使用した、６．２、６．７、８．７、９．６、１３．５、１４．５、１４．８、１５．４、１６．４、１７．１、１７．４、１８．４、１９．３、１９．５、１９．９、２０．６、２０．８、２１．８、２２．０、２２．５、２２．８、２４．３、２４．７、２５．１、２５．６、２６．２、２６．５、２７．１、２７．３、２７．７、２８．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．２、３２．８、３４．１、３５．２、３６．０、３６．９、及び３８．８±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、実質的に図７に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができ、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビル製剤
開示の方法は、好適な製剤の、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、例えば、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物を投与することを含む。
開示の方法は、好適な製剤の、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、例えば、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物を投与することを含む。
本明細書に開示の方法で患者に投与される例示的な医薬製剤には、錠剤中の制御放出剤の水和で形成されるゲル層を介したオメカムチブメカルビルの拡散により制御されるペースで、オメカムチブメカルビルを均一に放出可能な放出調節マトリックス錠剤が含まれる。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、本放出調節マトリックス錠剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで最小のｐＨ依存性放出を示す。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、オメカムチブメカルビルの完全な放出が、ｐＨ２及び６．８の両方の溶解媒体中で２４時間以内に達成され、おそらく、対象間及び対象内のばらつき及び食物の影響が少なくなる。本放出調節マトリックス錠剤剤形は、血漿ピークトラフ比の最小化において、以前の即時放出剤形よりも優れていることが見出されている。結果として、本放出調節マトリックス錠剤は、血漿濃度変動を低減させ、副作用の低減と、安全性及び有効性の改善につながる。本放出調節マトリックス錠剤は、投与頻度を低減することで、患者の服薬遵守を改善することも予想される。さらに、本修飾放出マトリックス錠剤は、物理化学的に安定しており、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保存した後、物理的属性、アッセイ、不純物、または溶解プロファイルの変化はもたらされる。放出調節は、いくつかの実施形態では、持続放出であってよい。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ヒトへの投与の２～１２時間後のオメカムチブメカルビルの曝露は、４０～７０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、ヒトへの投与の２～１２時間後のオメカムチブメカルビルの曝露は、依然として、４０～５５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、オメカムチブメカルビルは、以下の間隔で放出される：３０％以下の用量は１時間で溶解し；３０～７５％の用量は３時間で溶解し；８０％以上の用量は１２時間で溶解する。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、オメカムチブメカルビルは、以下の間隔で放出される：３０％以下の用量は２時間で溶解し；３０～７５％の用量は６時間で溶解し；８０％以上の用量は１６時間で溶解する。
本明細書に開示の方法で投与される代表的な薬学的製剤は、オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；制御放出剤；ｐＨ調整剤；フィラー；及び潤滑剤を含む。
いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルを錠剤として投与することができる。例えば、錠剤賦形剤は、フマル酸、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含んでもよい。錠剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンのうちの１つ以上が含まれ得るフィルムコーティングも含み得る。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される薬学的製剤は、約３～３０％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；１５～３５％ｗ／ｗの制御放出剤；２０～４５％ｗ／ｗのｐＨ調整剤；２５～６５％ｗ／ｗのフィラー；及び０．１～１．０％ｗ／ｗの潤滑剤を含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１２～２５（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；２５～３５（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２０～３０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；５～１０（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１２～２５（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。本明細書全体で使用される場合、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲは、２０℃の水中濃度２％で１００，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロースである。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約３～１０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；２０～４０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；３０～４２（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；１２～２５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；４～１１（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１２～２５（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；１～１０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；１２～２７（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２０～３５（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；４～１５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１２～２５（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。本明細書全体で使用される場合、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲは、２０℃の水中濃度２％で１００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロースである。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約３～１０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；１～１０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；１２～２７（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲ；３０～５０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；１５～２５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；３～１１（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～２（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１８～１９（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物２８～３２（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２３～２６（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；７～９（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１７～２０（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約５～７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；２７～３３（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；３５～３８（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；１７～２０（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；６～９（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１７～２０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３～７（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；１８～２２（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２６～３０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；８～１１（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１７～２０（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約５～７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３～７（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；１８～２２（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲ；３７～４３（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；１８～２２（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；６～９（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．１～１（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１８．３７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２４．２０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；８．０７（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１８．３７（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約６．１３（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；３６．８１（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；１８．４０（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；７．６６（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１８．３７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；５（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２７．９５（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；９．３１（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１８．３７（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約６．１３（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；５（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ ＣＲ；４０．１４（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２０．０７（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；７．６６（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約６．１３（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２７．９４（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２７．９４（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；６．７４（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．７５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約９．２０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２４．７２（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２４．７１（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１０．１２（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．７５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１２．２７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２１．４９（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２１．４９（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１３．５０（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．７５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約６．１３（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２７．８２（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２７．８１（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；６．７４（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び１．０（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約９．２０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２４．５９（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２４．５９（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１０．１２（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び１．０（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１２．２７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；２１．３７（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；２１．３６（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１３．５０（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び１．０（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、他の上記または下記の実施形態と共に、投与される医薬製剤は、約１２．２７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル二ＨＣｌ水和物；３０（ｗ／ｗ％）のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲ；３１．０４（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；１０．３５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；１５．３４（ｗ／ｗ％）のフマル酸；０．５（ｗ／ｗ％）の粒内ステアリン酸マグネシウム；及び０．５（ｗ／ｗ％）の粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
併用治療
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、１つ以上の心血管状態を処置／改善するのに適した１つ以上の追加の治療薬を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、治療的有効量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、治療的有効量のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、１つ以上の心血管状態を処置／改善するのに適した１つ以上の追加の治療薬を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、治療的有効量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と共に、開示の方法は、治療的有効量のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）を患者に投与することを含む。
いくつかの場合では、ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリルから選択される１つ以上の薬剤を含む。
いくつかの場合では、ＭＲＡは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノイン酸、カンレノン、及びドロスピレノンから選択される１つ以上の薬剤を含む。
実施形態
１．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％未満である患者の心不全を処置する方法。
２．前記患者のＬＶＦが、３０％未満である、実施形態１に記載の方法。
３．前記患者のＬＶＦが、２８％未満である、実施形態１に記載の方法。
４．前記患者のＬＶＦが、２５％未満である、実施形態１に記載の方法。
５．前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、実施形態１に記載の方法。
６．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、心房細動または心房粗動を示さない患者の心不全を処置する方法。
７．前記患者のＬＶＥＦが、３５％未満である、実施形態６に記載の方法。
８．前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、実施形態６に記載の方法。
９．前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、実施形態６に記載の方法。
１０．患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、実施形態６に記載の方法。
１１．患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、実施形態６に記載の方法。
１２．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全患者の心不全を処置する方法。
１３．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、進行性心不全患者の心不全を処置する方法。
１４．前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全を患っている、実施形態１３に記載の方法。
１５．前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、実施形態１３または１４に記載の方法。
１６．前記患者が、処置前の６ヶ月以内に少なくとも１回心不全で入院したことがある、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記患者が、心房細動または心房粗動を示さない、実施形態１３～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、患者の虚血性心不全を処置する方法。
１９．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、心筋梗塞を有している患者の心不全を処置する方法。
２０．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが少なくとも２，０００ｐｇ／ｍＬである患者の心不全を処置する方法。
２１．前記患者のＬＶＥＦが、３５％未満である、実施形態２０に記載の方法。
２２．前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、実施形態２０に記載の方法。
２３．前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、実施形態２０に記載の方法。
２４．前記患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、実施形態２０に記載の方法。
２５．前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、実施形態２０に記載の方法。
２６．前記患者が、心房細動または心房粗動を示さない、実施形態２０～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈を患っている患者の心不全を処置する方法。
２８．前記患者が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及びジゴキシンのうちの１つ以上で以前に処置されたことがない、実施形態２７に記載の方法。
２９．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及びジゴキシンのうちの１つ以上を忍容することができない患者の心不全を処置する方法。
３０．前記患者が、低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈を患っている、実施形態２９に記載の方法。
３１．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、駆出率が低減した心不全（ＨＦｒＥＦ）に罹患する患者の脳卒中を予防する方法。
３２．前記脳卒中が、非致死的である、実施形態３１に記載の方法。
３３．前記脳卒中が、致死的である、実施形態３１に記載の方法。
３４．脳卒中が、虚血性である、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記脳卒中が、出血性変化を伴う虚血性である、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記脳卒中が、出血性である、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３７．治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を患者に投与することを含む、心不全患者の心不全イベントリスクまたは心血管系の原因による死亡リスクを低減する方法。
３８．前記方法が、患者の心不全イベントリスクを低減させる、実施形態３７に記載の方法。
３９．前記患者が、駆出率が低減した慢性心不全を患っている、実施形態３７または３８に記載の方法。
４０．心不全イベントが、経口利尿薬治療の変更を超える処置の強化につながる、心不全の悪化による緊急外来受診、救急外来受診、または入院である、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
４３．前記患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
４４．前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の方法。
４５．前記患者が、心房細動または心房粗動を示さない、実施形態３７～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記患者が、進行性心不全を患っている、実施形態３７～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全を患っている、実施形態３７～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．前記患者が、処置前の６ヶ月以内に少なくとも１回心不全で入院したことがある、実施形態３７～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．前記患者が、入院患者である、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．前記患者が、外来患者である、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５１．前記オメカムチブメカルビルが、経口投与される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．前記オメカムチブメカルビルが、錠剤で投与される、実施形態５１に記載の方法。
５３．治療的有効量のオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物を、前記患者に投与することを含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．前記オメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩が、放出調節マトリックス錠剤で投与される、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記オメカムチブメカルビルが、１日２回投与される、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．前記オメカムチブメカルビルが、２５ｍｇの投薬量で１日２回投与される、実施形態５５に記載の方法。
５７．前記オメカムチブメカルビルが、３７．５ｍｇの投薬量で１日２回投与される、実施形態５５に記載の方法。
５８．前記オメカムチブメカルビルが、５０ｍｇの投薬量で１日２回投与される、実施形態５５に記載の方法。
５９．前記患者が、処置前に心臓再同期治療（ＣＲＴ）を受けたことがある、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．前記患者が、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）デバイスを装着する、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。
６１．さらに、治療的有効量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬を患者に投与することを含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．さらに、治療的有効量のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の方法。
以下の実施例は、さらに、開示の処置方法を説明するが、当然、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
以下の略語が実施例で使用される：ＡＣＥｉは、アンジオテンシン変換酵素阻害薬を指し；ＡＲＢは、アンジオテンシン受容体遮断薬を指し；ＡＲＮｉは、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬を指し；ＢＢは、ベータ遮断薬を指し；ＣＲＴは、心臓再同期治療を指し；ＥＤは、救急外来を指し；ｅＧＦＲは、推定糸球体濾過率を指し；ＨＦは、心不全を指し；ｈｓＴｎは、高感度トロポニンＩを指し；ＩＣＤは、植え込み型除細動器を指し；ＫＣＣＱは、カンザスシティ心筋症質問票を指し；ＬＶＥＦは、左室駆出率を指し；ＭＡＧＧＩＣは、慢性ＨＦのメタ分析グローバルグループを指し；ＭＲＡは、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を指し；ＮＥＪＭは、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを指し；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチドを指し；ＮＹＨＡは、ニューヨーク心臓協会を指し；ＳＢＰは、収縮期血圧を指し；ＳＧＬＴ２は、ナトリウム－グルコース共輸送体２を指す。
研究のエンドポイント及びイベントの定義は、以下に記載の心血管系の臨床試験におけるエンドポイントの定義に関するＡＣＣ／ＡＨＡ基準に基づいていた：Ｈｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；７１：１０２１－３４。
患者の適格性
患者の適格要件には、年齢１８～８５歳、ニューヨーク心臓協会機能クラス（ＮＹＨＡ）ＩＩ～ＩＶの症状、及び駆出率３５％以下が含まれる。参加者は、現在、心不全で入院している（入院患者）か、または、無作為化前の１年以内に救急外来への緊急受診もしくは心不全で入院のいずれかがあった（外来患者）。参加者は、スクリーニング時にＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度が４００ｐｇ／ｍＬ以上、またはＢＮＰが１２５ｐｇ／ｍＬ以上であった（心房細動／粗動の場合：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが１，２００ｐｇ／ｍＬ以上またはＢＮＰが３７５ｐｇ／ｍＬ以上）。患者は、地域の臨床診療ガイドラインと一致する心不全の標準的な薬物及びデバイス治療と、研究者の判断に従って最適化された用量を受ける必要があった。
患者の適格要件には、年齢１８～８５歳、ニューヨーク心臓協会機能クラス（ＮＹＨＡ）ＩＩ～ＩＶの症状、及び駆出率３５％以下が含まれる。参加者は、現在、心不全で入院している（入院患者）か、または、無作為化前の１年以内に救急外来への緊急受診もしくは心不全で入院のいずれかがあった（外来患者）。参加者は、スクリーニング時にＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度が４００ｐｇ／ｍＬ以上、またはＢＮＰが１２５ｐｇ／ｍＬ以上であった（心房細動／粗動の場合：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが１，２００ｐｇ／ｍＬ以上またはＢＮＰが３７５ｐｇ／ｍＬ以上）。患者は、地域の臨床診療ガイドラインと一致する心不全の標準的な薬物及びデバイス治療と、研究者の判断に従って最適化された用量を受ける必要があった。
患者の主要な除外基準には、機械的または静脈内投薬を必要とする現在の血行動態または臨床的不安定性、８５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）、最近の急性冠症候群イベント、または心臓血管手術（計画されているものを含む）、及び試験への参加に悪影響を与える他の状態が含まれる。
研究手順
プラセボまたはオメカムチブメカルビル（薬物動態に基づく投与量：２５、３７．５、または５０ｍｇ）のいずれかを１日２回経口投与に、適格である全参加者を１：１で無作為化された。オメカムチブメカルビルの投与前の血漿中濃度を２及び６週目に測定し、４及び８週目にそれぞれの用量を調整した。患者及び研究者は、血漿濃度及び処方された用量が見えなかった。評価の完全なスケジュールは、ＮＥＪＭ．ｏｒｇで入手可能なプロトコルに提示される。参加者が急性心筋梗塞または虚血と一致する臨床徴候または症状を経験した場合、治験薬を一時的に控えた。
プラセボまたはオメカムチブメカルビル（薬物動態に基づく投与量：２５、３７．５、または５０ｍｇ）のいずれかを１日２回経口投与に、適格である全参加者を１：１で無作為化された。オメカムチブメカルビルの投与前の血漿中濃度を２及び６週目に測定し、４及び８週目にそれぞれの用量を調整した。患者及び研究者は、血漿濃度及び処方された用量が見えなかった。評価の完全なスケジュールは、ＮＥＪＭ．ｏｒｇで入手可能なプロトコルに提示される。参加者が急性心筋梗塞または虚血と一致する臨床徴候または症状を経験した場合、治験薬を一時的に控えた。
研究成果
主要アウトカムは、心不全イベントまたは心血管死（いずれか先に発生した方）までの時間の複合であった。経口利尿薬の変更を超える処置の強化につながる、心不全の主観的及び客観的悪化による緊急外来受診、救急外来受診、または入院として、心不全イベントを定義した。副次アウトカムは、以下のものである：心血管死までの時間；ベースライン～２４週目のＫＣＣＱ総合症状スコア（ＴＳＳ）の変化（０～１００までのスケール；スコアが高いほど症状が少ないことを示す）；最初の心不全入院までの時間；及び全死因死までの時間。標準化された定義を使用して、盲検化された外部のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖｅｎｔｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ｄｕｋｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により、全死亡、ＨＦイベント、主要虚血性心イベント（心筋梗塞／不安定狭心症の入院、及び冠動脈血行再建術）、ならびに脳卒中を判定した。
主要アウトカムは、心不全イベントまたは心血管死（いずれか先に発生した方）までの時間の複合であった。経口利尿薬の変更を超える処置の強化につながる、心不全の主観的及び客観的悪化による緊急外来受診、救急外来受診、または入院として、心不全イベントを定義した。副次アウトカムは、以下のものである：心血管死までの時間；ベースライン～２４週目のＫＣＣＱ総合症状スコア（ＴＳＳ）の変化（０～１００までのスケール；スコアが高いほど症状が少ないことを示す）；最初の心不全入院までの時間；及び全死因死までの時間。標準化された定義を使用して、盲検化された外部のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖｅｎｔｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ｄｕｋｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により、全死亡、ＨＦイベント、主要虚血性心イベント（心筋梗塞／不安定狭心症の入院、及び冠動脈血行再建術）、ならびに脳卒中を判定した。
結果のまとめ
中央値２１．８ヶ月を超えて、主要アウトカムは、オメカムチブメカルビル群の患者４，１２０人のうち１，５２３人（３７．０％）及びプラセボ群の患者４，１１２人のうち１，６０７人（３９．１％）で生じ（ハザード比、０．９２；９５％ＣＩ ０．８６、０．９９；Ｐ＝０．０２５）；オメカムチブメカルビルを投与された患者８０８人（１９．６％）及びプラセボを投与された患者７９８人（１９．４％）が心血管系の原因で死亡し（ハザード比、１．０１；９５％ＣＩ ０．９２～１．１１；Ｐ＝０．８６）；１１７７人（２８．６％）及び１２３６人（３０．１％）は、最初の心不全イベントを経験し（ハザード比、０．９３；９５％ＣＩ ０．８６～１．００；Ｐ＝０．０６３）；１０６７人（２５．９％）及び１０６５人（２５．９％）は、任意の原因で死亡した（ハザード比、１．００；９５％ＣＩ、０．９２～１．０９）。心虚血性及び心室性不整脈イベントの頻度は、処置群間で差がなかった。
中央値２１．８ヶ月を超えて、主要アウトカムは、オメカムチブメカルビル群の患者４，１２０人のうち１，５２３人（３７．０％）及びプラセボ群の患者４，１１２人のうち１，６０７人（３９．１％）で生じ（ハザード比、０．９２；９５％ＣＩ ０．８６、０．９９；Ｐ＝０．０２５）；オメカムチブメカルビルを投与された患者８０８人（１９．６％）及びプラセボを投与された患者７９８人（１９．４％）が心血管系の原因で死亡し（ハザード比、１．０１；９５％ＣＩ ０．９２～１．１１；Ｐ＝０．８６）；１１７７人（２８．６％）及び１２３６人（３０．１％）は、最初の心不全イベントを経験し（ハザード比、０．９３；９５％ＣＩ ０．８６～１．００；Ｐ＝０．０６３）；１０６７人（２５．９％）及び１０６５人（２５．９％）は、任意の原因で死亡した（ハザード比、１．００；９５％ＣＩ、０．９２～１．０９）。心虚血性及び心室性不整脈イベントの頻度は、処置群間で差がなかった。
患者のように登録された患者は、ベースラインでのＫＣＣＱ総合症状スコアが低いことから示唆されるように、より症状が強かった；オメカムチブメカルビルを投与されている患者は、プラセボと比較して、このスコアが２．５ポイント改善した。
統計分析
以下を想定して、心血管死のハザード比０．８を検出する力が９０％になるように、患者約８，０００人のサンプルサイズを選択した：心血管死率が１年目で年間１０％、その後、７％；登録期間が２４ヶ月；総研究期間を４８ヶ月に設定；その後の処置の時間差は３ヶ月、治療効果のハザード比０．８；治験薬中止率が年間１０％、及び対象の１０％が、非心血管死または治験中の研究中止のいずれかによるエンドポイント決定に失敗。この研究は、イベント駆動型で、約１５９０人の心血管死後に終了した。全体的な第１種過誤は、多重性検定の対照を用いる主要エンドポイント及び副次エンドポイントにわたる両側検定で０．０５であった。０．０００５の片側アルファで、目標心血管死亡数の約３分の２が発生した後に、単回の中間有効性解析を行った。最終的なアルファに対するこの暫定措置の無視できる影響を考えると、Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ－Ｐｅｔｏアプローチと一致する最終解析では、最大限の０．０５を使用した。医薬品の臨床試験の実施の基準違反のために除外された単一の部位からの２４人の対象を除いて、全ての無作為化された患者を含む完全な分析セットに対して、無作為化された処置群の割り当て（処置の意図）に従って、有効性分析を実施する。処置群及びベースラインｅＧＦＲを共変量として用いる、無作為化設定及び地域で層別化されたカプランマイヤー推定値及びＣｏｘ比例ハザードモデルを用いて、イベントまでの時間データを評価した。ベースラインＴＳＳ値、地域、ベースラインｅＧＦＲ、定期受診、処置群、及び定期受診に伴う処置群の交互作用を含有する無作為化設定（入院患者及び外来患者）で層別化された混合モデルを使用して、ベースライン～２４週目のＫＣＣＱ ＴＳＳ変化の平均差を推定した。ＫＣＣＱ ＴＳＳの治療効果を試験するために、ジョイントオムニバスＦ検定を使用した。尤度ベースのアプローチを使用して、プラセボに対するＫＣＣＱ ＴＳＳ処置の差の全体的なプールされた推定値を実施する。事前に指定された安全性分析には、以下のものが含まれる：研究処置の中止に伴う有害イベント；「目的の有害イベント」、すなわち、処置を必要とする心室性不整脈、及び積極的に判定された主要虚血性心イベント（心筋梗塞、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建術を含む）。無作為化を受け、少なくとも１用量のオメカムチブメカルビルまたはプラセボを投与された患者（完全な分析設定と同じように２４人の対象を除外）で、安全性分析を実施する。ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を使用して、全ての分析を実施した。
以下を想定して、心血管死のハザード比０．８を検出する力が９０％になるように、患者約８，０００人のサンプルサイズを選択した：心血管死率が１年目で年間１０％、その後、７％；登録期間が２４ヶ月；総研究期間を４８ヶ月に設定；その後の処置の時間差は３ヶ月、治療効果のハザード比０．８；治験薬中止率が年間１０％、及び対象の１０％が、非心血管死または治験中の研究中止のいずれかによるエンドポイント決定に失敗。この研究は、イベント駆動型で、約１５９０人の心血管死後に終了した。全体的な第１種過誤は、多重性検定の対照を用いる主要エンドポイント及び副次エンドポイントにわたる両側検定で０．０５であった。０．０００５の片側アルファで、目標心血管死亡数の約３分の２が発生した後に、単回の中間有効性解析を行った。最終的なアルファに対するこの暫定措置の無視できる影響を考えると、Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ－Ｐｅｔｏアプローチと一致する最終解析では、最大限の０．０５を使用した。医薬品の臨床試験の実施の基準違反のために除外された単一の部位からの２４人の対象を除いて、全ての無作為化された患者を含む完全な分析セットに対して、無作為化された処置群の割り当て（処置の意図）に従って、有効性分析を実施する。処置群及びベースラインｅＧＦＲを共変量として用いる、無作為化設定及び地域で層別化されたカプランマイヤー推定値及びＣｏｘ比例ハザードモデルを用いて、イベントまでの時間データを評価した。ベースラインＴＳＳ値、地域、ベースラインｅＧＦＲ、定期受診、処置群、及び定期受診に伴う処置群の交互作用を含有する無作為化設定（入院患者及び外来患者）で層別化された混合モデルを使用して、ベースライン～２４週目のＫＣＣＱ ＴＳＳ変化の平均差を推定した。ＫＣＣＱ ＴＳＳの治療効果を試験するために、ジョイントオムニバスＦ検定を使用した。尤度ベースのアプローチを使用して、プラセボに対するＫＣＣＱ ＴＳＳ処置の差の全体的なプールされた推定値を実施する。事前に指定された安全性分析には、以下のものが含まれる：研究処置の中止に伴う有害イベント；「目的の有害イベント」、すなわち、処置を必要とする心室性不整脈、及び積極的に判定された主要虚血性心イベント（心筋梗塞、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建術を含む）。無作為化を受け、少なくとも１用量のオメカムチブメカルビルまたはプラセボを投与された患者（完全な分析設定と同じように２４人の対象を除外）で、安全性分析を実施する。ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を使用して、全ての分析を実施した。
登録、無作為化、処置、及びフォローアップ
８，２５６人の参加者を無作為化し、２４人の患者を、臨床試験の実施の基準違反のためにデータベースがロックされる前に除外した。従って、８，２３２人の患者が、有効性解析に含まれた。試験の終了時に、１６人の患者の生命状態が不明であった（オメカムチブメカルビル：９人の患者が同意を撤回し；プラセボ：６人の患者が同意を撤回し、１人が経過観察に失敗した）。２つの処置群間のベースライン特性のバランスをとった（表１）。経過観察の中央値全体は、２１．８ヶ月（Ｑ１、Ｑ３；１５．４、２８．６ヶ月）であった。
８，２５６人の参加者を無作為化し、２４人の患者を、臨床試験の実施の基準違反のためにデータベースがロックされる前に除外した。従って、８，２３２人の患者が、有効性解析に含まれた。試験の終了時に、１６人の患者の生命状態が不明であった（オメカムチブメカルビル：９人の患者が同意を撤回し；プラセボ：６人の患者が同意を撤回し、１人が経過観察に失敗した）。２つの処置群間のベースライン特性のバランスをとった（表１）。経過観察の中央値全体は、２１．８ヶ月（Ｑ１、Ｑ３；１５．４、２８．６ヶ月）であった。
アウトカム
心血管系の原因による最初の心不全イベントまたは死亡は、オメカムチブメカルビル群の患者４１２０人中１５２３人（３７．０％）、プラセボ群の患者４１１２人中１６０７人（３９．１％）で生じた（ハザード比、０．９２；９５％信頼区間［ＣＩ］０．８６、０．９９；Ｐ＝０．０２５；図１Ａ及び表２）。この最初のイベントまでの時間の複合の２つの構成要素では、オメカムチブメカルビルを投与された患者の１１７７人（２８．６％）及びプラセボ群の１２３６人（３０．１％）が最初の心不全イベントを経験した（ハザード比、０．９３；９５％ＣＩ、０．８６～１．００；Ｐ＝０．０６３；図１Ｂ及び表２）；心血管系の原因による死亡は、３４６イベント（８．４％）及び３７１イベント（９．０％）に寄与した（表２）。オメカムチブメカルビルの効果は、ほとんどの事前に指定されたサブグループ全体で一般的に一貫しており、駆出率サブグループで観察された統計的に最大の潜在的な交互作用があった（交互作用効果ｐ＝０．００３；図３）。
心血管系の原因による最初の心不全イベントまたは死亡は、オメカムチブメカルビル群の患者４１２０人中１５２３人（３７．０％）、プラセボ群の患者４１１２人中１６０７人（３９．１％）で生じた（ハザード比、０．９２；９５％信頼区間［ＣＩ］０．８６、０．９９；Ｐ＝０．０２５；図１Ａ及び表２）。この最初のイベントまでの時間の複合の２つの構成要素では、オメカムチブメカルビルを投与された患者の１１７７人（２８．６％）及びプラセボ群の１２３６人（３０．１％）が最初の心不全イベントを経験した（ハザード比、０．９３；９５％ＣＩ、０．８６～１．００；Ｐ＝０．０６３；図１Ｂ及び表２）；心血管系の原因による死亡は、３４６イベント（８．４％）及び３７１イベント（９．０％）に寄与した（表２）。オメカムチブメカルビルの効果は、ほとんどの事前に指定されたサブグループ全体で一般的に一貫しており、駆出率サブグループで観察された統計的に最大の潜在的な交互作用があった（交互作用効果ｐ＝０．００３；図３）。
心血管系の原因による死亡までの時間の副次アウトカムは、オメカムチブメカルビルを投与された８０８人（１９．６％）の患者及びプラセボを投与された７９８人（１９．４％）の患者で生じた（ハザード比 １．０１；９５％ＣＩ ０．９２～１．１１；Ｐ＝０．８６；図１Ｃ及び表２）。無作為化設定（入院患者の平均差［９５％ＣＩ］：２．５０［０．５４、４．４６］、外来患者：－０．４６［－１．４０、０．４８］、ジョイントｐ＝０．０２８）での、ベースライン～２４週目の変化の事前に指定された分析であるＫＣＣＱ総合症状スコアの改善は、多重性対照検定手順に基づいたｐ＝０．００２の閾値を満たさなかった。従って、それ及び他の２つの副次アウトカムが試験的とみなされる。心不全による最初の入院は、オメカムチブメカルビル群の患者１，１４２人（２７．７％）及びプラセボ群の患者１１７９人（２８．７％）で生じる（ハザード比 ０．９５；９５％ＣＩ、０．８７～１．０３；表２）が、あらゆる原因による死亡が、それぞれ、１０６７（２５．９％）及び１０６５（２５．９％）の患者で生じた（ハザード比 １．００；９５％ＣＩ、０．９２～１．０９；図１Ｄ及び表２）。
カプラン－マイヤー法を使用して、主要アウトカム、心不全イベント、心血管系の原因による死亡、及び任意の原因による死亡の累積発生率を推定した。無作為化の場所及び地域ならびにオメカムチブメカルビルまたはプラセボを用いる処置が説明変数として層別化されたＣｏｘ回帰モデルを使用して、ハザード比及び９５％信頼区間を推定した。分析は、無作為化を受けた全ての参加者に基づく。図１Ａ～１Ｄの各パネルの挿入図は、拡大されたｙ軸上の同じデータを示す。
目的の他のアウトカムには、バイタルサイン及び選択される臨床検査値に対するオメカムチブメカルビルの効果が含まれていた（表３）。オメカムチブメカルビル群及びプラセボ群間で、２４週または４８週での収縮期血圧の変化に有意差はなかった；両方の時点でプラセボと比較して、オメカムチブメカルビルに割り当てられた参加者の心拍数が、わずかであるが有意に減少した。オメカムチブメカルビルは、プラセボと比較して、２４週目にＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度を有意に減少させた。
ＮＡは、有効性アウトカムのＰ値が階層試験方策に含まれていたアウトカムについてのみ報告されるので、該当なしを示す。＊主要アウトカムは、心不全イベント（心不全の静脈内治療につながる入院もしくは緊急受診）または心血管系の原因による死亡の複合であった。カンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）の総合症状スコアは、０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、症状及び心不全と関連する身体的制限が少ないことを示す。†有意差なし。主要エンドポイントの統計的有意の後、ＣＶ死を、０．０４８のアルファに対して検定し、ＫＣＣＱ ＴＳＳのベースラインからの変化を０．００２のアルファに対して検定した。
加えて、心血管アウトカムにおけるオメカムチブメカルビルの治療効果に対するＬＶＥＦの影響を分析した。駆出率がより大幅に低減した患者が、より若く、男性で、非白人で、アメリカまたは西ヨーロッパ出身である可能性が高く、駆出率の大幅に低減しない患者と比較して、虚血性心筋症、正常な洞調律、及びより重度のＨＦｒＥＦの他の臨床マーカーがあることを、患者集団のデータは示した。ＬＶＥＦに関して、主要複合エンドポイントに対するオメカムチブメカルビルの効果には、有意な不均一性があった（連続交互作用、ｐ＝０．００２）。オメカムチブメカルビルは、ハザード比の継続的な改善で示されるように、主要複合エンドポイントの改善がＬＶＥＦの減少と共に徐々に大きくなった（図８Ａ）。ＰＣＥの発生率は、ＥＦの減少に伴い増加し、オメカムチブメカルビルは、ＥＦの減少に伴いＰＣＥの絶対的な低減が徐々に大きくなった（図８Ｂ）。
安全性
死亡による中止を除き、オメカムチブメカルビルを投与された患者８４７人（２０．６％）及びプラセボを投与された患者８９７人（２１．９％）で治験薬を中止し、オメカムチブメカルビル群の３７１人（９．０％）及びプラセボを投与された３８２人（９．３％）が有害イベントで中断した。オメカムチブメカルビルを投与された患者は、プラセボと比較して、試験の過程でカリウムまたはクレアチニン濃度に変化がなかった。オメカムチブメカルビルを投与された患者は、２４週目にプラセボと比較して、０．００４ｎｇ／ｍＬのベースラインから高感度トロポニン－Ｉの濃度中央値の増加があった（定量下限、０．０１０ｎｇ／ｍＬ）。オメカムチブメカルビルを投与された参加者合計２００人（４．９％）には、プラセボを投与された合計１８８人（４．６％）と比較して、積極的に判定された主要虚血性心イベントがあり、心筋梗塞がこれらのイベントの１２２人（３．０％）及び１１８人（２．９％）からなっていた。心室性不整脈は、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルを投与された患者で同様であった（表３）。
死亡による中止を除き、オメカムチブメカルビルを投与された患者８４７人（２０．６％）及びプラセボを投与された患者８９７人（２１．９％）で治験薬を中止し、オメカムチブメカルビル群の３７１人（９．０％）及びプラセボを投与された３８２人（９．３％）が有害イベントで中断した。オメカムチブメカルビルを投与された患者は、プラセボと比較して、試験の過程でカリウムまたはクレアチニン濃度に変化がなかった。オメカムチブメカルビルを投与された患者は、２４週目にプラセボと比較して、０．００４ｎｇ／ｍＬのベースラインから高感度トロポニン－Ｉの濃度中央値の増加があった（定量下限、０．０１０ｎｇ／ｍＬ）。オメカムチブメカルビルを投与された参加者合計２００人（４．９％）には、プラセボを投与された合計１８８人（４．６％）と比較して、積極的に判定された主要虚血性心イベントがあり、心筋梗塞がこれらのイベントの１２２人（３．０％）及び１１８人（２．９％）からなっていた。心室性不整脈は、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルを投与された患者で同様であった（表３）。
連続変数を、必要に応じて、平均値±標準偏差（ＳＤ）または中央値と第１及び第２四分位（Ｑ１、Ｑ３）としてまとめた。カテゴリー変数を、数及びパーセンテージでまとめた。安全集団には、無作為化を受け且つオメカムチブメカルビルまたはプラセボを少なくとも１回投与された全患者が含まれていた。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ分析のベースラインからの変化には、無作為化を受けた全参加者が含まれていた。差の列は、対数ベースライン値、地域、ベースラインｅＧＦＲ、定期受診、処置群、及び定期受診に伴う処置の交互作用を含む混合モデルを使用して、対数スケールのベースラインからの指数化された変化である。
有害イベント
表４は、１％以上の患者で報告された有害イベントをまとめたものである。
表４は、１％以上の患者で報告された有害イベントをまとめたものである。
駆出率によるアウトカム
患者のベースライン特性を、さらに、ＥＦの四分位で評価した。
必要に応じて、平均及び標準偏差または中央値及び四分位範囲で、連続変数をまとめた。カテゴリー変数を、数及びパーセンテージでまとめる。それぞれ、線形回帰、Ｃｕｚｉｃｋのノンパラメトリック傾向検定、及び傾向のカイ２乗検定で、カテゴリー全体の傾向の検定を実施した。目的のパラメーターの対応するベースライン値に対して調整された線形回帰モデルを介して、連続アウトカムへの治療効果を評価した。発生率、率差、及び率比を推定するポアソン回帰モデルと、ハザード比を推定するＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して、生存分析を実施した。治療効果ハザード比を、ｅＧＦＲについて調整し、一次ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ分析と同様に、地域及び入院患者状態で層別化した。駆出率及びイベントアウトカムまでの時間の間の潜在的に非線形の相関を可能にするために、制限付き３次スプラインを、３ノットのポアソン回帰モデルで利用した。ＳＴＡＴＡ１６（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＴＸ）を使用して、全分析を実施した。０．０５未満のＰ値を、統計的に有意であるとみなした。これらの分析の探索的性質のために、多重比較のための調整を行わなかった。
患者のベースライン特性を、さらに、ＥＦの四分位で評価した。
必要に応じて、平均及び標準偏差または中央値及び四分位範囲で、連続変数をまとめた。カテゴリー変数を、数及びパーセンテージでまとめる。それぞれ、線形回帰、Ｃｕｚｉｃｋのノンパラメトリック傾向検定、及び傾向のカイ２乗検定で、カテゴリー全体の傾向の検定を実施した。目的のパラメーターの対応するベースライン値に対して調整された線形回帰モデルを介して、連続アウトカムへの治療効果を評価した。発生率、率差、及び率比を推定するポアソン回帰モデルと、ハザード比を推定するＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して、生存分析を実施した。治療効果ハザード比を、ｅＧＦＲについて調整し、一次ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ分析と同様に、地域及び入院患者状態で層別化した。駆出率及びイベントアウトカムまでの時間の間の潜在的に非線形の相関を可能にするために、制限付き３次スプラインを、３ノットのポアソン回帰モデルで利用した。ＳＴＡＴＡ１６（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＴＸ）を使用して、全分析を実施した。０．０５未満のＰ値を、統計的に有意であるとみなした。これらの分析の探索的性質のために、多重比較のための調整を行わなかった。
分析された参加者８，２３２人のうち、ＥＦが２８％（試験の駆出率の中央値）以下の患者が４，４５６人存在した（表５及び６；図１３Ａ及び１３Ｂ）。駆出率の測定方法を表１９に示す。
出率評価のために桁を優先するので、患者の７０％以上で、ＥＦが３０％以下であった。四分位で評価すると、駆出率が低い患者は若く、男性で非白人である可能性が高く、東ヨーロッパまたはロシアに登録される可能性は低く、米国、カナダ、西ヨーロッパ、南アフリカ、またはオーストラリアに登録される可能性が高い。駆出率が低い患者は、心不全の非虚血性病因、ＮＹＨＡ ＩＩＩ／ＩＶ機能クラス、肥満度指数の低下、収縮期血圧の低下、心拍数の上昇、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの上昇、心筋トロポニンＩの上昇がある可能性が高く、冠動脈疾患、高血圧、２型糖尿病、または心房細動／粗動がある可能性が低かった。駆出率の低下は、入院患者として登録された患者の症状負担の増加と関連していた（ＫＣＣＱ－ＴＳＳの低下）が、外来患者では有意な差はなかった。ＥＦ四分位の中で、トリプル治療［（ＡＣＥｉ、ＡＲＢ、またはＡＲＮｉ）＋ＭＲＡ＋ＢＢ］を受けた患者の割合に差はなかった。駆出率が低い患者は、駆出率が高い患者と比較して、ＡＲＮｉ、イバブラジン、ジギタリス配糖体、心臓再同期治療、及び植え込み型除細動器の使用が多かった。
駆出率及び臨床アウトカム間の関係
ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦに登録されたＨＦｒＥＦ患者の群内では、臨床アウトカムの発生率は、駆出率の減少に伴い増加した（表７）。
ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦに登録されたＨＦｒＥＦ患者の群内では、臨床アウトカムの発生率は、駆出率の減少に伴い増加した（表７）。
プラセボ群の率で示されるように、最低のＥＦ四分位（ＥＦ≦２２％；３５．６／１００患者年）の患者における最初の心不全イベントまたは心血管死の主要アウトカムの発生率は、最高のＥＦ四分位（ＥＦ≧３３％；２０／１００患者年）よりもほぼ８０％高かった。最高のＥＦ四分位と比較して、最低のＥＦ四分位では、最初の心不全イベントの発生率は、９０％高く（２８．３対１４．９イベント／１００患者年）、心血管死の発生率は、６８％高かった（１４．１対８．４死亡／１００患者年）。プラセボ群の参加者は、ベースラインと比較して、２４週でＫＣＣＱ－ＴＳＳが大幅に改善され、入院患者として登録された参加者は、より大きく改善されたが、ＥＦ四分位によるこの効果の変更はなかった（表８）。
オメカムチブメカルビルの治療効果への駆出率の影響
オメカムチブメカルビルは、最初の心不全イベントまたは心血管死亡までの時間の主要エンドポイントを、試験集団全体で有意に減少させた（ＨＲ０．９２；ｐ＝０．０２５）。統計分析計画では、駆出率サブグループの主要エンドポイントの評価が中央値より上または下（≦２８％）に事前に指定され、駆出率によりオメカムチブメカルビルの治療効果が大幅に変更された（交互作用効果、ｐ＝０．００４）。ＥＦ＞２８％の患者で差がない（ＨＦ １．０４、９５％ＣＩ ０．９４～１．１６；ｐ＝０．４５）のと比較して、ＥＦ≦２８％の患者では、最初の心不全イベントまたは心血管死までの時間が１６％低減した（ＨＲ ０．８４、９５％ＣＩ ０．７７～０．９２；ｐ＝０．０００３）。オメカムチブメカルビルを用いる処置による主要複合エンドポイントに対する変更効果の駆出率の四分位による分析（交互作用ｐ＝０．０１３；表７、図２２）は、駆出率の低い方の２つの四分位で、それぞれ１５％及び１７％の相対リスク減少を示した。連続変数としての駆出率の分析（交互作用効果、ｐ＝０．００４）は、駆出率の減少に伴い、オメカムチブメカルビルの治療効果が徐々に大きくなることを示した（図９；表７）。主要複合エンドポイントの発生率の差は、駆出率が低いプラセボ及びオメカムチブメカルビル処置群間で不均衡に増加し（図１０Ａ）、その結果、オメカムチブメカルビルによる絶対リスク減少は、駆出率の減少に伴い徐々に増加した（図１０Ｂ）。駆出率が最も低い四分位では、オメカムチブメカルビルで、７．４イベント／１００患者年の絶対的低減がもたらされ、イベントを予防するために必要な治療必要数は、３年で患者１１．８人であった（表７）。
オメカムチブメカルビルは、最初の心不全イベントまたは心血管死亡までの時間の主要エンドポイントを、試験集団全体で有意に減少させた（ＨＲ０．９２；ｐ＝０．０２５）。統計分析計画では、駆出率サブグループの主要エンドポイントの評価が中央値より上または下（≦２８％）に事前に指定され、駆出率によりオメカムチブメカルビルの治療効果が大幅に変更された（交互作用効果、ｐ＝０．００４）。ＥＦ＞２８％の患者で差がない（ＨＦ １．０４、９５％ＣＩ ０．９４～１．１６；ｐ＝０．４５）のと比較して、ＥＦ≦２８％の患者では、最初の心不全イベントまたは心血管死までの時間が１６％低減した（ＨＲ ０．８４、９５％ＣＩ ０．７７～０．９２；ｐ＝０．０００３）。オメカムチブメカルビルを用いる処置による主要複合エンドポイントに対する変更効果の駆出率の四分位による分析（交互作用ｐ＝０．０１３；表７、図２２）は、駆出率の低い方の２つの四分位で、それぞれ１５％及び１７％の相対リスク減少を示した。連続変数としての駆出率の分析（交互作用効果、ｐ＝０．００４）は、駆出率の減少に伴い、オメカムチブメカルビルの治療効果が徐々に大きくなることを示した（図９；表７）。主要複合エンドポイントの発生率の差は、駆出率が低いプラセボ及びオメカムチブメカルビル処置群間で不均衡に増加し（図１０Ａ）、その結果、オメカムチブメカルビルによる絶対リスク減少は、駆出率の減少に伴い徐々に増加した（図１０Ｂ）。駆出率が最も低い四分位では、オメカムチブメカルビルで、７．４イベント／１００患者年の絶対的低減がもたらされ、イベントを予防するために必要な治療必要数は、３年で患者１１．８人であった（表７）。
主要アウトカムに対するオメカムチブメカルビルを用いる処置の有益な効果は、主に心不全イベントの大幅な低減により引き起こされ、駆出率は、この治療効果の重要な変更因子であった（駆出率四分位による交互作用ｐ＝０．００４、連続変数としての駆出率による交互作用ｐ＝０．００１；表７）。駆出率は、オメカムチブメカルビルによる心不全入院の漸進的低減に対し同様の変更効果を示した（駆出率四分位による交互作用ｐ＝０．００４、連続変数としての駆出率による交互作用ｐ＝０．００１；図１１Ａ；表７）。主要複合エンドポイントと一致して、心不全による入院の発生率は、プラセボ及びオメカムチブメカルビルで処置された患者の両方で駆出率が減少するのに伴い増加する（図１１Ｂ）が、オメカムチブメカルビルを用いる処置により影響を大きく受け、駆出率の減少に伴い、絶対差が徐々に大きく低減することを示した。駆出率は、同様に、全心不全イベント及び入院に対しオメカムチブメカルビルの効果の処置を大幅に変更した（それぞれ、交互作用ｐ＝０．００６及び０．００９；表２０）。オメカムチブメカルビルは、集団全体においても、ベースラインの駆出率の関数としても、心血管死に対し全体的な影響を及ぼさなかった（駆出率四分位による交互作用ｐ＝０．１４；図１２Ａ、表７）。予想通り、心血管死の発生率は、駆出率の減少に伴い、プラセボ群及びオメカムチブメカルビル群の両方で同等に増加した（図１２Ｂ、表７）。同様に、全死因死亡率に対するオメカムチブメカルビルの影響はなかった（表７）。シェーンフェルド残差の検定により、表２に提示された全てのハザード比について、比例ハザードの推定を評価した。重大な違反は、検出されなかった（全てｐ＞０．２）。
駆出率によるオメカムチブメカルビルの他のアウトカム及び安全性
オメカムチブメカルビルによる心不全イベントの低減にもかかわらず、入院患者または外来患者のいずれかの設定から登録された対象において、ＫＣＣＱ－ＴＳＳで評価されたＥＦの関数としての症状に対する一貫した有益な効果はなかった。しかし、駆出率が低い患者ではオメカムチブメカルビルによるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの大幅な低減があり、その結果、最も低いＥＦ四分位は、２２％の低減である（ｐ＜０．００１）が、最も高いＥＦ四分位は、３％の変化しか示さなかった（ｐ＝０．５４；交互作用ｐ＜０．００１）（表９）。
オメカムチブメカルビルによる心不全イベントの低減にもかかわらず、入院患者または外来患者のいずれかの設定から登録された対象において、ＫＣＣＱ－ＴＳＳで評価されたＥＦの関数としての症状に対する一貫した有益な効果はなかった。しかし、駆出率が低い患者ではオメカムチブメカルビルによるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの大幅な低減があり、その結果、最も低いＥＦ四分位は、２２％の低減である（ｐ＜０．００１）が、最も高いＥＦ四分位は、３％の変化しか示さなかった（ｐ＝０．５４；交互作用ｐ＜０．００１）（表９）。
オメカムチブメカルビル処置により、心拍数がわずかな低減し（ＥＦ四分位全体で１．１～１．９ｂｐｍの処置差）、トロポニンＩが増加した（ＥＦ四分位全体で中央値３～５ｎｇ／Ｌ；検出限界、６ｎｇ／Ｌ；基準値上限、４０ｎｇ／Ｌ）。これは、ＥＦ四分位で異ならなかった。ＥＦ四分位全体で、プラセボと比較して、収縮期血圧、血清カリウム、またはクレアチンへの著しい影響はなかった。また、オメカムチブメカルビルで処置された患者における判定された脳卒中の発生率が明らかに低減する場合を除いて、オメカムチブメカルビル及びプラセボ処置群間で有害イベントの発生率に認められる有意差はなかった（表１０及び表２３Ａ）。
オメカムチブメカルビルにより、脳卒中の病歴がある患者及びそれがない患者において、同様の利益が提供された。オメカムチブメカルビルに割り付けられた患者では、最初の脳卒中イベントまでの時間が大幅に減少した。脳卒中の病歴が、７５４人（９．２％）の参加者にあり、これらの参加者は、高齢で非白人である可能性が高く、心房細動／粗動、高血圧症、真性糖尿病、または虚血性心疾患を患い、ＮＹＨＡクラス及びｅＧＦＲが悪化し、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰまたはトロポニンが高い。脳卒中の病歴がある患者は、脳卒中がない患者（ＨＲ ０．９３；９５％ＣＩ ０．８７，１．００；ｐ＝０．０６）と同様に、オメカムチブメカルビルが主要エンドポイント（ＨＲ ０．８６；９５％ＣＩ ０．７０、１．０７；ｐ＝０．１８）に有益な効果がある。付随の１９４の最初の脳卒中イベントの多変量予測因子には、非白色人種、脳卒中または経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の病歴、及びベースラインのトロポニンまたは収縮期血圧の上昇が含まれていた（表２４）。オメカムチブメカルビルに無作為に割り付けられた患者は、最初の致死的または非致死的な脳卒中リスクが３５％有意に低減し（図２４）、致死的な脳卒中が４２％低減した（ＨＲ：０．５６；９５％ＣＩ ０．３１、０．９９；ｐ＝０．０４８）。脳卒中の病歴による非致死的及び致死的な脳卒中リスクに対するオメカムチブメカルビルの効果を図２５に示す（脳卒中の病歴あり－－ＨＲ：０．２３；９５％Ｃｌ ０．０９、０．５６；ｐ＝０．００１、及び脳卒中の病歴なし）－－ＨＲ：０．７８；９５％Ｃｌ ０．５７、１．０６；ｐ＝０．１１）。心房細動の病歴による非致死的及び致死的な脳卒中リスクに対するオメカムチブメカルビルの効果を図２６に示す（心房細動の病歴あり－－ＨＲ：０．４９；９５％Ｃｌ ０．３２、０．７６；ｐ＝０．００１、心房細動の病歴なし－－ＨＲ：０．８１；９５％Ｃｌ ０．５５、１．１９；ｐ＝０．２９）。心房細動／粗動の新たな発症に対するオメカムチブメカルビルの効果を図２７に示す（スクリーニング時にＡＦ／Ｆなし－－ＨＲ：０．７０；９５％Ｃｌ ０．５０、０．９９；ｐ＝０．０４４、及びＡＦ／Ｆの病歴なし－－ＨＲ：０．６０；９５％Ｃｌ ０．３７、１．００；ｐ＝０．０４８）。オメカムチブメカルビルは、心房細動の新たな発症を大幅に低減させることとの関連で、駆出率が低減した心不全患者の非致死的及び致死的な脳卒中を大幅に低減させた。脳卒中のベースライン病歴による特徴を表２５に示す。
現在の分析における四分位でのＥＦの評価には、各四分位に５７８～９７９のイベントがある患者約２，０００人のサブグループがあり、サブグループ自体は多くの研究よりも大きい。全患者８，２３２人のデータを組み込んだ連続変数としての駆出率の分析で、これらの調査を裏付ける。ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦからの統計分析計画は、評価のために複数のサブグループを事前に指定し、多重性検定に関連する問題を受けるが、治療－共変量交互作用に対する単変量交互作用のｐ値は０．００４であり、それは、偶然によるものである可能性は非常に低い。さらに、この効果の変更には、生物学的な妥当性があり、研究結果は、内部的に一貫している。
より進行した心不全の患者
統計的アプローチ
適切な要約統計量を使用して、より進行したＨＦとして分類された患者のベースライン特性を、より進行したＨＦがない患者と比較して評価した。コックス比例ハザードモデル及びカプランマイヤー曲線を使用して、より進行したＨＦがある患者またはそれがない患者のアウトカムを比較した。交互作用項を使用して、オメカムチブメカルビルが、進行性ＨＦ状態で、アウトカムに異なる影響を与えたか否かを評価した。１００患者年当たりの率を使用して、絶対イベント率を記述した。感度分析として、満たされた特定の進行性ＨＦ基準、及び満たされた基準の総数で、患者に対するオメカムチブメカルビルのイベント率及び治療効果を評価した。カンザスシティ心筋症質問票の総合症状スコア（ＫＣＣＱ ＴＳＳ）で評価された生活の質に関するデータについては、ベースラインスコアに対して調整された線形回帰を使用して、オメカムチブメカルビルの治療効果をプラセボと比較した。記述統計を使用して、進行性ＨＦがある患者 対 進行性ＨＦがない患者について、安全性及び忍容性データをまとめた。Ｐ値≦０．０５は、全ての分析で統計的に有意であるとみなされた。
統計的アプローチ
適切な要約統計量を使用して、より進行したＨＦとして分類された患者のベースライン特性を、より進行したＨＦがない患者と比較して評価した。コックス比例ハザードモデル及びカプランマイヤー曲線を使用して、より進行したＨＦがある患者またはそれがない患者のアウトカムを比較した。交互作用項を使用して、オメカムチブメカルビルが、進行性ＨＦ状態で、アウトカムに異なる影響を与えたか否かを評価した。１００患者年当たりの率を使用して、絶対イベント率を記述した。感度分析として、満たされた特定の進行性ＨＦ基準、及び満たされた基準の総数で、患者に対するオメカムチブメカルビルのイベント率及び治療効果を評価した。カンザスシティ心筋症質問票の総合症状スコア（ＫＣＣＱ ＴＳＳ）で評価された生活の質に関するデータについては、ベースラインスコアに対して調整された線形回帰を使用して、オメカムチブメカルビルの治療効果をプラセボと比較した。記述統計を使用して、進行性ＨＦがある患者 対 進行性ＨＦがない患者について、安全性及び忍容性データをまとめた。Ｐ値≦０．０５は、全ての分析で統計的に有意であるとみなされた。
結果
ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦに登録された患者のうち、２２５８人（２７％）が、より進行したＨＦの特定の基準を満たし、そのうち、１１０６人が、オメカムチブメカルビルを用いる処置に無作為化され、１１５２人がプラセボに無作為化された。より進行したＨＦがある患者、または、それがない患者で層別化されたベースライン特性が表１１に示される。
ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦに登録された患者のうち、２２５８人（２７％）が、より進行したＨＦの特定の基準を満たし、そのうち、１１０６人が、オメカムチブメカルビルを用いる処置に無作為化され、１１５２人がプラセボに無作為化された。より進行したＨＦがある患者、または、それがない患者で層別化されたベースライン特性が表１１に示される。
予想通り、より進行したＨＦの患者は、駆出率の低下、ＮＹＨＡ分類の増加、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇、収縮期血圧の低下、腎機能の悪化、及びＫＣＣＱ ＴＳＳで評価された生活の質の悪化を含む、より重篤な疾患のマーカーがあった。より進行したＨＦの患者は、ベースラインでレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）モジュレーター及びベータ遮断薬で処置される可能性が低かったが、心臓再同期治療（ＣＲＴ）または植え込み型除細動器（ＩＣＤ）を受ける可能性が高かった。より進行したＨＦの患者は、リスクが顕著に高く、プラセボで処置された患者のイベント率は、以下について、より進行したＨＦがない患者のイベント率の約２倍であった：主要エンドポイント（４２．６対２１．３イベント／１００患者年）、心血管死亡率（１７．３対８．５イベント／１００患者年）、及び全死因死亡率（２１．７対１１．９イベント／１００患者年）。
より進行した心不全におけるオメカムチブメカルビルの有効性及び安全性
より進行したＨＦと分類された患者は、より進行したＨＦがない患者よりも、オメカムチブメカルビル処置からの処置の利益が大きかった。主要エンドポイントの場合、より進行したＨＦの患者は、２０％のリスク減少がある（ＨＲ＝０．８０、９５％ＣＩ ０．７１～０．９０）が、より進行していないＨＦ患者は、大幅な治療効果を有さなかった（ＨＲ＝０．９９． ９５％ＣＩ ０．９１～１．０８、交互作用のｐ値＝０．００５）。これらの結果は、心血管死亡率（より進行した心不全の患者（ＨＲ＝０．８８、９５％ＣＩ ０．７５～０．１．０３）では、進行していない心不全の患者（ＨＲ＝１．１０、９５％ＣＩ０．９７～１．２５、交互作用のｐ値＝０．０２８））と同様であった。これらのエンドポイントのそれぞれについて、より進行したＨＦがある患者及びそれがない患者を比較するカプランマイヤー曲線を図１４Ａ及び１４Ｂに示す。追加の感度分析として、どの及びどれくらいの進行性ＨＦ基準が満たされたかに基づきオメカムチブメカルビルのイベント率及び治療効果を評価した（図１５Ａ及び１５Ｂ）。オメカムチブメカルビルの観察された利益は、３つの進行性ＨＦ基準全てを満たす患者で最大であり、これは、全体的なリスクが最も高い群でもあった。ベースラインリスクが高い状況下での主要エンドポイントにおける相対リスク減少の２０％の低減の組み合わせは、８．３イベント／１００患者年（ＮＮＴ＝１２）の絶対リスク減少に変換された。これらの結果は、表１２に示すように、ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ試験から得られた他の様々な副次アウトカム全体で広く一貫していた。ＫＣＣＱの場合、本発明者らは、進行していないＨＦ（ＴＳＳにおいて、入院患者は３．３増加、外来患者は０．２減少、交互作用のｐ＝０．０９）と比較して、進行性ＨＦ状態（ＴＳＳにおいて、進行性ＨＦの入院患者は１．１増加、外来患者は１．７減少）で、進行したＨＦ状態による総合症状スコア（ＴＳＳ）への異なる影響を確認しなかった。
より進行したＨＦと分類された患者は、より進行したＨＦがない患者よりも、オメカムチブメカルビル処置からの処置の利益が大きかった。主要エンドポイントの場合、より進行したＨＦの患者は、２０％のリスク減少がある（ＨＲ＝０．８０、９５％ＣＩ ０．７１～０．９０）が、より進行していないＨＦ患者は、大幅な治療効果を有さなかった（ＨＲ＝０．９９． ９５％ＣＩ ０．９１～１．０８、交互作用のｐ値＝０．００５）。これらの結果は、心血管死亡率（より進行した心不全の患者（ＨＲ＝０．８８、９５％ＣＩ ０．７５～０．１．０３）では、進行していない心不全の患者（ＨＲ＝１．１０、９５％ＣＩ０．９７～１．２５、交互作用のｐ値＝０．０２８））と同様であった。これらのエンドポイントのそれぞれについて、より進行したＨＦがある患者及びそれがない患者を比較するカプランマイヤー曲線を図１４Ａ及び１４Ｂに示す。追加の感度分析として、どの及びどれくらいの進行性ＨＦ基準が満たされたかに基づきオメカムチブメカルビルのイベント率及び治療効果を評価した（図１５Ａ及び１５Ｂ）。オメカムチブメカルビルの観察された利益は、３つの進行性ＨＦ基準全てを満たす患者で最大であり、これは、全体的なリスクが最も高い群でもあった。ベースラインリスクが高い状況下での主要エンドポイントにおける相対リスク減少の２０％の低減の組み合わせは、８．３イベント／１００患者年（ＮＮＴ＝１２）の絶対リスク減少に変換された。これらの結果は、表１２に示すように、ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ試験から得られた他の様々な副次アウトカム全体で広く一貫していた。ＫＣＣＱの場合、本発明者らは、進行していないＨＦ（ＴＳＳにおいて、入院患者は３．３増加、外来患者は０．２減少、交互作用のｐ＝０．０９）と比較して、進行性ＨＦ状態（ＴＳＳにおいて、進行性ＨＦの入院患者は１．１増加、外来患者は１．７減少）で、進行したＨＦ状態による総合症状スコア（ＴＳＳ）への異なる影響を確認しなかった。
進行性ＨＦカテゴリーによるオメカムチブメカルビル対プラセボの安全性データを表１３にまとめる。
より進行したＨＦの患者は、進行していない患者よりも処置中に発生した重篤な有害イベントがある可能性が高かったが、これらは、オメカムチブメカルビルが処置された患者（６７％）及びプラセボ（６９％）間で類似していた。より進行したＨＦ患者におけるオメカムチブメカルビル及びプラセボ間で、心室性頻拍性不整脈と関連する重篤な有害イベントについて、有意差はなかった（オメカムチブの場合７．９％ 対 プラセボの場合８．１％）。より進行したＨＦ患者では、プラセボと比較してオメカムチブメカルビルで数値的に心筋梗塞が多かったが（３．８％対２．５％、ｐ＝０．０８）、脳卒中は少なかった（１．６％対２．７％、ｐ＝０．０８）。バイオマーカーの忍容性及び変化に関するデータを表４に示す。全体的な治験と同様に、より進行したＨＦ患者をオメカムチブメカルビルで処置すると、プラセボと比較して、血圧の変化、腎機能の悪化、またはカリウムの悪化がもたらされなかった。心拍数は、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルでわずかに低下した（０週～２４週の変化で１．９回／分の差、オメカムチブメカルビル対プラセボの場合、ｐ＜０．００１）。より進行したＨＦ集団では、オメカムチブメカルビルを用いる処置は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの有意な減少及び循環心筋トロポニンのわずかな増加と関連していた（表１４）。
ベースラインＮＴ－ＰｒｏＢＮＰレベル別のＯＭの効果
ナトリウム利尿ペプチドは、心不全の病態生理学、その診断、予後及び処置療の評価の理解にとって重要である。Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）の上昇は、駆出率（ＨＦｒＥＦ）が低減した心不全の特徴であり、この及び他のナトリウム利尿ペプチドの血中濃度の高さは、非致死性及び致死性アウトカムの率の高さと関連する。逆に、心不全の悪化による入院リスク及びＨＦｒＥＦ患者の死亡リスクを低減するのに効果的な薬物治療は、ナトリウム利尿ペプチドも低減する。ＨＦｒＥＦの新たに開発された治療であるオメカムチブメカルビルは、心筋ミオシンに選択的に結合することにより、心臓の収縮性を直接増強し、アクチンフィラメントに結合して収縮期の開始時にパワーストロークを開始するミオシン頭部（パワージェネレーター）の数が増加する。ＨＦｒＥＦ患者の第２相試験では、オメカムチブメカルビルを用いる短期静脈内処置及び長期経口治療の両方で、心機能が改善され、後者では、２０週間にわたって、左室の収縮期及び拡張期の容積、血漿ナトリウム利尿ペプチド濃度、ならびに心拍数が低減した。結果として、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、非代償性心不全の外来患者及び入院患者のいずれかとして登録されたＨＦｒＥＦ患者のアウトカムが改善されるかどうかを評価するために、Ｇｌｏｂａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｉａｌ（ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ）を実施した。２２ヶ月中央値で、オメカムチブメカルビルで、心不全イベントの悪化または心血管死の主要な複合アウトカムリスクが８％低減した（ハザード 比０．９２；９５％信頼区間、０．８６～０．９９；Ｐ＝０．０３）。試験が完了する前に、無作為化された処置の効果が、心房細動／粗動（ＡＦ／Ｆ）のある個人を除く無作為化された設定（外来患者または入院患者）と関連した中央値以下または中央値超のいずれか（≦中央値、＞中央値）のベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにより調査されることを、本発明者らは事前に指定した。ここで、ＡＦ／Ｆがない患者及び集団全体におけるベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルに応じたオメカムチブメカルビルの効果を本発明者らは報告する。加えて、本発明者らは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを連続的及び分類的尺度として使用したオメカムチブメカルビルの効果について記載し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルに対するオメカムチブメカルビルの効果について記載する。
ナトリウム利尿ペプチドは、心不全の病態生理学、その診断、予後及び処置療の評価の理解にとって重要である。Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）の上昇は、駆出率（ＨＦｒＥＦ）が低減した心不全の特徴であり、この及び他のナトリウム利尿ペプチドの血中濃度の高さは、非致死性及び致死性アウトカムの率の高さと関連する。逆に、心不全の悪化による入院リスク及びＨＦｒＥＦ患者の死亡リスクを低減するのに効果的な薬物治療は、ナトリウム利尿ペプチドも低減する。ＨＦｒＥＦの新たに開発された治療であるオメカムチブメカルビルは、心筋ミオシンに選択的に結合することにより、心臓の収縮性を直接増強し、アクチンフィラメントに結合して収縮期の開始時にパワーストロークを開始するミオシン頭部（パワージェネレーター）の数が増加する。ＨＦｒＥＦ患者の第２相試験では、オメカムチブメカルビルを用いる短期静脈内処置及び長期経口治療の両方で、心機能が改善され、後者では、２０週間にわたって、左室の収縮期及び拡張期の容積、血漿ナトリウム利尿ペプチド濃度、ならびに心拍数が低減した。結果として、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、非代償性心不全の外来患者及び入院患者のいずれかとして登録されたＨＦｒＥＦ患者のアウトカムが改善されるかどうかを評価するために、Ｇｌｏｂａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｉａｌ（ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ）を実施した。２２ヶ月中央値で、オメカムチブメカルビルで、心不全イベントの悪化または心血管死の主要な複合アウトカムリスクが８％低減した（ハザード 比０．９２；９５％信頼区間、０．８６～０．９９；Ｐ＝０．０３）。試験が完了する前に、無作為化された処置の効果が、心房細動／粗動（ＡＦ／Ｆ）のある個人を除く無作為化された設定（外来患者または入院患者）と関連した中央値以下または中央値超のいずれか（≦中央値、＞中央値）のベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにより調査されることを、本発明者らは事前に指定した。ここで、ＡＦ／Ｆがない患者及び集団全体におけるベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルに応じたオメカムチブメカルビルの効果を本発明者らは報告する。加えて、本発明者らは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを連続的及び分類的尺度として使用したオメカムチブメカルビルの効果について記載し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルに対するオメカムチブメカルビルの効果について記載する。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ及び心筋トロポニンＩの測定
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを、ベースライン時と、無作為化の２、６、２４、４８、及び９６週間後に測定した。Ｒｏｃｈｅ Ｅｌｅｃｓｙｓ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ部位電気化学発光イムノアッセイ（分析範囲５０～３５０００ｐｇ／ｍＬ）を使用して、中央研究所（Ｑ Ｓｑｕａｒｅｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）で血漿ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを測定した。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを、ベースライン時と、無作為化の２、６、２４、４８、及び９６週間後に測定した。Ｒｏｃｈｅ Ｅｌｅｃｓｙｓ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ部位電気化学発光イムノアッセイ（分析範囲５０～３５０００ｐｇ／ｍＬ）を使用して、中央研究所（Ｑ Ｓｑｕａｒｅｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）で血漿ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを測定した。
統計分析
主要アウトカムは、心不全イベントまたは心血管死の複合であったが、心血管死のハザード比０．８を検出する９０％の検出力を提供するように、この試験を設計して、患者約８，０００人のサンプルサイズを得た。この試験は、約１５９０人の心血管死を目標とするイベント駆動型であった。医薬品の臨床試験の実施の基準違反のために除外された単一の部位からの２４人の対象を除いて、全ての無作為化された患者を含む完全な分析セットに対して、無作為化された処置群の割り当て（処置の意図）に従って、有効性分析を実施する。パーセンテージを含む頻度、標準偏差（ＳＤ）を含む平均、または四分位範囲を含む中央値として、ベースライン特性をまとめた。カテゴリー変数のコクランアーミテージ傾向検定及び連続変数の分散分析検定を使用して、ベースライン特性の差を検定した。処置群の割り当てを固定効果因子に、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを共変量にする共分散モデルの分析を使用して、生存患者の無作為化後の時点でのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置群間の差を分析した。共分散分析の結果を、対応する９５％ＣＩの最小二乗平均差として提示する。無作為化設定及び地域で層別化されたカプランマイヤー推定値及びベースラインハザードを含むＣｏｘ比例ハザードモデルと、処置群及びベースラインｅＧＦＲを共変量として用いて、イベントまでの時間データを評価した。無作為化を受け且つオメカムチブメカルビルまたはプラセボを少なくとも１回の投与を受けた患者において、安全性分析を実施した。ＳＴＡＴＡバージョン１５．１（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、テキサス州）及びＳＡＳバージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ノースカロライナ州ケアリー）を使用して、全分析を実施した。０．０５のＰ値を、統計的に有意であるとみなした。
主要アウトカムは、心不全イベントまたは心血管死の複合であったが、心血管死のハザード比０．８を検出する９０％の検出力を提供するように、この試験を設計して、患者約８，０００人のサンプルサイズを得た。この試験は、約１５９０人の心血管死を目標とするイベント駆動型であった。医薬品の臨床試験の実施の基準違反のために除外された単一の部位からの２４人の対象を除いて、全ての無作為化された患者を含む完全な分析セットに対して、無作為化された処置群の割り当て（処置の意図）に従って、有効性分析を実施する。パーセンテージを含む頻度、標準偏差（ＳＤ）を含む平均、または四分位範囲を含む中央値として、ベースライン特性をまとめた。カテゴリー変数のコクランアーミテージ傾向検定及び連続変数の分散分析検定を使用して、ベースライン特性の差を検定した。処置群の割り当てを固定効果因子に、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを共変量にする共分散モデルの分析を使用して、生存患者の無作為化後の時点でのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置群間の差を分析した。共分散分析の結果を、対応する９５％ＣＩの最小二乗平均差として提示する。無作為化設定及び地域で層別化されたカプランマイヤー推定値及びベースラインハザードを含むＣｏｘ比例ハザードモデルと、処置群及びベースラインｅＧＦＲを共変量として用いて、イベントまでの時間データを評価した。無作為化を受け且つオメカムチブメカルビルまたはプラセボを少なくとも１回の投与を受けた患者において、安全性分析を実施した。ＳＴＡＴＡバージョン１５．１（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、テキサス州）及びＳＡＳバージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ノースカロライナ州ケアリー）を使用して、全分析を実施した。０．０５のＰ値を、統計的に有意であるとみなした。
結果
ベースラインでのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ測定値は、無作為化された８２３２人の患者のうち８２０６人で利用可能であった。これらのうち、患者５９７１人は、ベースラインＥＣＧで、ＡＦ／Ｆがなかった。ベースラインでのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの中央値（Ｑ１、Ｑ３）は、ＡＦ／Ｆではない患者で１６７５（８１２～３５７９）ｐｇ／ｍＬ、無作為化された全患者で１９９８（９９３～４０７９）ｐｇ／ｍＬであった。
ベースラインでのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ測定値は、無作為化された８２３２人の患者のうち８２０６人で利用可能であった。これらのうち、患者５９７１人は、ベースラインＥＣＧで、ＡＦ／Ｆがなかった。ベースラインでのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの中央値（Ｑ１、Ｑ３）は、ＡＦ／Ｆではない患者で１６７５（８１２～３５７９）ｐｇ／ｍＬ、無作為化された全患者で１９９８（９９３～４０７９）ｐｇ／ｍＬであった。
ＡＦ／Ｆがない参加者及び集団全体におけるベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度の中央値によるベースライン特性を表１５に示す。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値以下（≦中央値）の患者と比較して、中央値より高い（＞中央値）患者は、高齢であり、多くの場合、西ヨーロッパまたはラテンアメリカ出身が多く、アジア出身の頻度は多くない。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値より高い参加者は、平均肥満度指数が低く、ｅＧＦＲが低く（ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の患者の割合が高く）、収縮期血圧は低かったが、心拍数及びトロポニンＩは高かった。それらは、また、駆出率が低く、ＮＹＨＡ機能クラス及びＫＣＣＱ－ＴＳＳがかなり悪い可能性が高い。これらの差は、ＡＦ／Ｆがない参加者及び全体集団の両方で見られた。いくつかの差は、ＡＦ／Ｆがない患者にのみ見られ、全体集団には見られなかった。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値より大きい、ＡＦ／Ｆがない参加者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値以下の参加者よりも、糖尿病及び虚血性病因を患っている可能性が高かった（これらの差は、集団全体で有意ではなかった）。
心不全の処置に関しては、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが中央値よりも高い患者は、レニン－アンジオテンシン系遮断薬（サクビトリル－バルサルタンを含む）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、及びベータ遮断薬で処置されることが少なかったが、利尿薬及びジゴキシン（ＡＦ／Ｆがない患者であっても）が処方されることが多く、埋め込み型心臓デバイスがある可能性が高かった。
一般に、患者が外来患者として登録されたか、入院患者として登録されたかに関わらず、ＡＦ／Ｆがある患者で、これらの差も観察された。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのベースライン濃度と関連した入院及び死亡のアウトカム
表１６のプラセボ群の比較で示されるように、ＡＦ／Ｆがない参加者及び集団全体で、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下の患者と比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値より大きい患者では、イベント率が高かった。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを連続変数として調査した場合、主要エンドポイント率は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度の増加に伴い急激に上昇した（図１６Ａ～１６Ｄ及び１７Ａ～１７Ｄ）。患者が外来患者として登録されたか、入院患者として登録されたかに関わらず、ＡＦ／Ｆがある患者で、同様のものが観察された。
表１６のプラセボ群の比較で示されるように、ＡＦ／Ｆがない参加者及び集団全体で、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下の患者と比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値より大きい患者では、イベント率が高かった。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを連続変数として調査した場合、主要エンドポイント率は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度の増加に伴い急激に上昇した（図１６Ａ～１６Ｄ及び１７Ａ～１７Ｄ）。患者が外来患者として登録されたか、入院患者として登録されたかに関わらず、ＡＦ／Ｆがある患者で、同様のものが観察された。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのベースライン濃度に応じたアウトカムに対するオメカムチブメカルビルの効果
表１６は、ＡＦ／Ｆがない患者及び試験集団全体において、事前に指定された中央値で分割されたベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルによる、事前に指定された罹患率及び死亡率のエンドポイントに対するオメカムチブメカルビルの効果を示す。連続変数としてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを調査する、オメカムチブメカルビルの効果のさらなる分析を（図１８Ａ～１８Ｄ及び１９Ａ～１９Ｄ）に示す。
表１６は、ＡＦ／Ｆがない患者及び試験集団全体において、事前に指定された中央値で分割されたベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルによる、事前に指定された罹患率及び死亡率のエンドポイントに対するオメカムチブメカルビルの効果を示す。連続変数としてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを調査する、オメカムチブメカルビルの効果のさらなる分析を（図１８Ａ～１８Ｄ及び１９Ａ～１９Ｄ）に示す。
主要複合アウトカム
ＡＦ／Ｆがない患者では、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルには、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下（ＨＲ ０．９４、０．８０～１．０９）の患者よりも、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値よりも大きい（ＨＲ ０．８１、９５％ＣＩ ０．７３～０．９０）参加者の主要エンドポイントで、より多くの利益があった；交互作用のＰ＝０．０３５。同様の交互作用が、集団全体で見られた：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値を超える患者では、ＨＲ ０．８８、０．８０～０．９６、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下の参加者では、１．０１、０．９０～１．１５；交互作用のＰ＝０．０９５。
ＡＦ／Ｆがない患者では、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルには、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下（ＨＲ ０．９４、０．８０～１．０９）の患者よりも、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値よりも大きい（ＨＲ ０．８１、９５％ＣＩ ０．７３～０．９０）参加者の主要エンドポイントで、より多くの利益があった；交互作用のＰ＝０．０３５。同様の交互作用が、集団全体で見られた：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値を超える患者では、ＨＲ ０．８８、０．８０～０．９６、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下の参加者では、１．０１、０．９０～１．１５；交互作用のＰ＝０．０９５。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを連続変数として調査した場合、図１８Ａ～１８Ｄ及び１９Ａ～１９Ｄで示されるように、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの増加に伴うオメカムチブメカルビルの有益な効果の増加がより明確になった。
外来患者及び入院患者の設定の両方に登録された参加者で、質的に類似した研究結果が見られた。ベースラインでＡＦ／Ｆのある患者では、特に、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値以下の患者では、まったく異なるパターンが観察され、プラセボ群と比較して、オメカムチブメカルビルのイベント率が高い。
副次アウトカム
ＡＦ／Ｆがない患者における副次入院及び死亡率アウトカムの調査は、ベースラインのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベル及びオメカムチブメカルビルの効果間の交互作用が、心不全入院では、心血管死または全死因死よりも明らかであったことを示唆した（表１６及び図１８Ａ～１８Ｄ及び１９Ａ～１９Ｄ）。ＡＦ／Ｆがなく且つＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値より大きい参加者では、オメカムチブメカルビルで、入院及び死亡率の両方が低減したが、ＡＦ／Ｆがある患者にオメカムチブメカルビルの効果がないので、集団全体を分析する時、死亡率の利点は失われた。心不全入院に対するオメカムチブメカルビルのより大きな利点でさえ、集団全体にＡＦ／Ｆ患者が追加されることにより弱められた。
ＡＦ／Ｆがない患者における副次入院及び死亡率アウトカムの調査は、ベースラインのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベル及びオメカムチブメカルビルの効果間の交互作用が、心不全入院では、心血管死または全死因死よりも明らかであったことを示唆した（表１６及び図１８Ａ～１８Ｄ及び１９Ａ～１９Ｄ）。ＡＦ／Ｆがなく且つＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが中央値より大きい参加者では、オメカムチブメカルビルで、入院及び死亡率の両方が低減したが、ＡＦ／Ｆがある患者にオメカムチブメカルビルの効果がないので、集団全体を分析する時、死亡率の利点は失われた。心不全入院に対するオメカムチブメカルビルのより大きな利点でさえ、集団全体にＡＦ／Ｆ患者が追加されることにより弱められた。
表１７は、ＡＦ／Ｆがない患者及び試験集団全体における、中央値で分割されたベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルによる生理学的測定及び血漿バイオマーカーに対するオメカムチブメカルビルの効果を示す。
ベースライン（ｔ０）～２４週間の受診の変化が提示される。オメカムチブメカルビルは、どのサブグループでも収縮期血圧に有意な影響を与えなかったが、４人の患者サブグループ全てで１分間に１～２回有意に低減させた。また、オメカムチブメカルビルで、トロポニンＩが大幅に増加し、４つの患者サブグループ全てで、同様の割合で増加した。対照的に、図２０Ａ～Ｆにより詳細に示されるように、オメカムチブメカルビルは、ベースライン値ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰがベースラインでの中央値より大きい患者においてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのみを低減させた。
安全性アウトカム
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰカテゴリーによる処置の割り当てによる有害イベントの発生を表１８に示す。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰカテゴリーによる処置の割り当てによる有害イベントの発生を表１８に示す。
プラセボ群を比較すると、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度が中央値以下と比較して、中央値より大きい患者の任意の有害イベントにおいて実質的な差は見られなかった。同様に、患者の４つのサブグループのいずれにおいても、プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルでの有害イベントがより一般的であるという強力なまたは一貫した証拠はなかった。
ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦでは、特に、ＡＦ／Ｆのない患者において、ベースラインのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが高い患者ほど、オメカムチブメカルビルの利点が大きく見えた。
ベースラインの心房細動／粗動（ＡＦ／Ｆ）によるＯＭの効果
心房細動は、心不全患者では一般的であり、罹患率及び死亡率の原因となる。心房細動は、心不全に有益であることが証明されているレニン－アンジオテンシン－アルドステロン阻害薬の治療効果を変更していないが、ベータ遮断薬の治療効果を変更し得る。ここで、ＡＦ／Ｆがない患者またはＡＦ／Ｆがある患者のいずれかでは、ベースライン状態に従って、オメカムチブメカルビルの効果を、本発明者らは報告する。２つの亜集団内でのジゴキシンの使用のさらなる調査も評価した。
心房細動は、心不全患者では一般的であり、罹患率及び死亡率の原因となる。心房細動は、心不全に有益であることが証明されているレニン－アンジオテンシン－アルドステロン阻害薬の治療効果を変更していないが、ベータ遮断薬の治療効果を変更し得る。ここで、ＡＦ／Ｆがない患者またはＡＦ／Ｆがある患者のいずれかでは、ベースライン状態に従って、オメカムチブメカルビルの効果を、本発明者らは報告する。２つの亜集団内でのジゴキシンの使用のさらなる調査も評価した。
結果
ベースラインでのＡＦ／Ｆの決定は、無作為化された患者８２３２人で利用可能であった。これらのうち、患者５９８７人は、ベースラインＥＣＧで、ＡＦ／Ｆがなかった。ＡＦ／Ｆがない参加者及びＡＦ／Ｆがある参加者について、ベースラインＡＦ／Ｆ状態の中央値によるベースライン特性を表１９に提示する。
ベースラインでのＡＦ／Ｆの決定は、無作為化された患者８２３２人で利用可能であった。これらのうち、患者５９８７人は、ベースラインＥＣＧで、ＡＦ／Ｆがなかった。ＡＦ／Ｆがない参加者及びＡＦ／Ｆがある参加者について、ベースラインＡＦ／Ｆ状態の中央値によるベースライン特性を表１９に提示する。
図２１Ａは、ＬＶＥＦが３５％以下である患者のＡＦＦの頻度を示す。ＡＦＦは、より高いＬＶＥＦと一致することが観察された（しかし、３５％未満）。
ジゴキシンを投与された患者またはそれを投与されていない患者における主要及び副次アウトカムに対するＯＭの効果に対するＡＦＦの影響を評価した。事前に指定された２４のサブグループの１つでは、ＡＦＦがある患者（ｎ＝２２４５、２７％）は、ベースラインでは、高齢で、入院患者として無作為化される可能性が高く、虚血性病因または心筋梗塞の病歴を有する可能性が低く、ＮＹＨＡクラスが悪く、生活の質が悪く、ｅＧＦＲが低く、及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが高い。ベースラインでのＡＦＦは、心血管死または心不全イベントの調整済みリスクのわずかな増加と関連していた（ＨＲ １．１７、９５％ＣＩ １．０９、１．２７）。多変量共変量交互作用モデルを使用すると、ＯＭの治療効果は、ＡＦＦで変更されるように見え（交互作用ｐ＝０．０１２）、ＡＦＦがない患者は、より大きな利益を誘導する（図２１Ｂ、上のパネル）。さらに、図２１Ｂに示されるように、ＡＦＦの存在は、心血管（ＣＶ）死（交互作用ｐ＝０．００２）、全死因死（交互作用ｐ＜０．００１）が考慮されるオメカムチブメカルビルの治療効果を変更し、ＡＦＦがない患者が大きな利益を得ることも判明した。しかし、図２１Ｅに示されるように、オメカムチブメカルビルを用いる処置により、ベースラインで心房細動／粗動がある患者の重篤な有害イベントの著しい低減がもたらされ（交互作用ｐ＝０．０４６）、オメカムチブメカルビル処置の治療群は、患者２９７４人当たり５５イベントを有し、プラセボ治療群は、研究の過程で患者３０１３人当たり７８イベントを有する。ＡＦＦによる治療効果の変更は、非使用者よりもジゴキシン使用者において有意に顕著であり（ｐ＝０．００４）、ＡＦＦがあるジゴキシン使用者における効果の変更は、有力な証拠があり（ｐ＝０．００１）、非使用者またはＡＦＦがないジゴキシン使用者における効果の変更は、最小限の証拠しかなかった（ｐ＝０．５２）（図２１Ｂ、下部パネル）。図２１Ｄでは、ＡＦＦがある患者及びＡＦＦがない患者に対する、オメカムチブメカルビルと併せたジゴキシンの使用（ジゴキシンありまたはジゴキシンなし）の効果が、心血管死、全死因死、及び心不全入院について示される。
ベースラインでの心房細動または粗動は、多変量調整後でさえも、オメカムチブメカルビルの治療効果を変更し、ＡＦＦがない患者で、より大きな利益が観察された。ＡＦＦによる治療効果の変更は、ＡＦＦにジゴキシンを使用する患者に集中しており、ＡＦＦの非使用者における効果修正の証拠は最小限であった。ジゴキシンは、ＡＦＦではない患者におけるオメカムチブメカルビルの治療効果を変更しなかった。
６週間の時点で、オメカムチブメカルビルのＰＫ値は、ジゴキシンを服用している群及び服用していない群で類似していた（中央値２８６対２８０ｎｇ／ｍｌ、ｐ＝０．７８）。ジゴキシンの投与量がわかっている患者では、ジゴキシンの投与量は、両方の治療群で類似しており（０．１２ｍｇ対０．１２ｍｇ、ｐ＝０．８５）、ベースラインでＡＦＦがある患者及びＡＦＦがない患者でも類似していた（．１２ｍｇ対．１２ｍｇ、ｐ＝０．４４）。オメカムチブメカルビルを服用している、ベースラインでＡＦＦがある患者では、ジゴキシンを服用している患者（＋２９％、＋２１％～＋３８％） 対 ジゴキシンを服用していない患者（＋４５％、＋３８％～５３％）（ｐ＝０．０２６）において６週目にトロポニンＩは増加しない。
図２１Ｆ及び２１Ｇは、ジゴキシン及びオメカムチブメカルビル間の任意の薬物間相互作用を評価する研究からのデータを示し、これらは、ジゴキシンのＰＫ値を示す。
ベースラインで心房細動／粗動がある患者は、ＡＦＦがない患者よりもＯＭの利益を受ける可能性が低かったが、この効果の修正は、それらの患者にジゴキシンを使用することにより引き起こされるように見え、ＯＭを考慮すると、ＡＦＦ及びジゴキシンの組み合わせが潜在的な危険因子であることを示唆する。
表２１に示されるように、ＥＦ≦３０％の、ＡＦＦがなく、ベースラインでジゴキシンを服用していない患者の中で、ＯＭは、有意な臨床的利益及びリソース利用の低減をもたらした。
ベースラインの収縮期血圧（ＳＢＰ）によるＯＭの効果
収縮期血圧（ＳＢＰ）は、心不全があり且つ駆出率が低い（ＨＦｒＥＦ）患者のアウトカムの主要な予測因子である。オメカムチブメカルビルで、直接心機能が改善され、Ｇｌｏｂａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｉａｌ（ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ）におけるＨＦの悪化（緊急外来受診、救急外来受診、もしくは入院）または心血管死のエピソードの主要な複合エンドポイントが低減した。この試験は、ベースラインＳＢＰ値によるオメカムチブメカルビルの有効性及び忍容性に関するデータを提供した。ベースライン血圧が低い（例えば、＜１００ｍｍＨｇ）患者に忍容されないことがある他のＨＦｒＥＦ治療とは対照的に、本研究は、ベースラインで８５ｍｍＨｇ以上のＳＢＰ患者を登録することができた。
収縮期血圧（ＳＢＰ）は、心不全があり且つ駆出率が低い（ＨＦｒＥＦ）患者のアウトカムの主要な予測因子である。オメカムチブメカルビルで、直接心機能が改善され、Ｇｌｏｂａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｉａｌ（ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ）におけるＨＦの悪化（緊急外来受診、救急外来受診、もしくは入院）または心血管死のエピソードの主要な複合エンドポイントが低減した。この試験は、ベースラインＳＢＰ値によるオメカムチブメカルビルの有効性及び忍容性に関するデータを提供した。ベースライン血圧が低い（例えば、＜１００ｍｍＨｇ）患者に忍容されないことがある他のＨＦｒＥＦ治療とは対照的に、本研究は、ベースラインで８５ｍｍＨｇ以上のＳＢＰ患者を登録することができた。
結果
無作為化された患者８２３２人は、ベースラインでのＳＢＰに従って細分された：＜１００ｍｍＨｇ（ｎ＝１４７３）、１０１～１１０ｍｍＨｇ（ｎ＝１７３４）、１１１～１２０ｍｍＨｇ（ｎ＝１８２４）、１２１～１３０ｍｍＨｇ（ｎ＝１６２７）、及び＞１３０ｍｍＨｇ（ｎ＝１５７４）。複数のベースライン特性に関して、これらのサブグループ間に有意差が見られた。主要な複合エンドポイントは、それぞれ、各ＳＢＰサブグループの７１５人（４８．５％）、６８２人（３９．３％）、６７９人（３７．２％）、５５６人（３４．２％）、及び４９８人（３１．６％）の患者で発生した。主要アウトカムに対する治療効果のハザード比（ＨＲ）及び９５％信頼区間（ＣＩ）は、各ＳＢＰサブグループで、それぞれ、０．８１、０．７０～０．９４；０．８８、０．７６～１．０３；１．０３、０．８８～１．１９；０．８７、０．７３～１．０３；及び１．０７、０．９０～１．２８であった。連続変数として調査した場合、ベースラインＳＢＰには、主要イベント率と線形の逆相関があり、治療効果と線形の直接相関があった（図２３Ａ及び２３Ｂ）。プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルによるＳＢＰの有意な変化及び有害イベントの差は、各サブグループの経過観察中に生じなかった。
無作為化された患者８２３２人は、ベースラインでのＳＢＰに従って細分された：＜１００ｍｍＨｇ（ｎ＝１４７３）、１０１～１１０ｍｍＨｇ（ｎ＝１７３４）、１１１～１２０ｍｍＨｇ（ｎ＝１８２４）、１２１～１３０ｍｍＨｇ（ｎ＝１６２７）、及び＞１３０ｍｍＨｇ（ｎ＝１５７４）。複数のベースライン特性に関して、これらのサブグループ間に有意差が見られた。主要な複合エンドポイントは、それぞれ、各ＳＢＰサブグループの７１５人（４８．５％）、６８２人（３９．３％）、６７９人（３７．２％）、５５６人（３４．２％）、及び４９８人（３１．６％）の患者で発生した。主要アウトカムに対する治療効果のハザード比（ＨＲ）及び９５％信頼区間（ＣＩ）は、各ＳＢＰサブグループで、それぞれ、０．８１、０．７０～０．９４；０．８８、０．７６～１．０３；１．０３、０．８８～１．１９；０．８７、０．７３～１．０３；及び１．０７、０．９０～１．２８であった。連続変数として調査した場合、ベースラインＳＢＰには、主要イベント率と線形の逆相関があり、治療効果と線形の直接相関があった（図２３Ａ及び２３Ｂ）。プラセボと比較して、オメカムチブメカルビルによるＳＢＰの有意な変化及び有害イベントの差は、各サブグループの経過観察中に生じなかった。
オメカムチブメカルビルは、ベースラインからＳＢＰを変化させず、ベースラインでのＳＢＰ（ベースライン血圧が低い（１００ｍｍＨｇ未満）患者のものを含む）とは無関係に十分な忍容性があった。他のＨＦｒＥＦ治療の使用は、忍容することができないか、または、有害事象の増加もしくは腎機能の悪化の追加費用と関連していることがある。オメカムチブメカルビルは、プラセボと比較して、ベースラインでＳＢＰが低い（≦１００ｍｍＨｇ）患者において、主要アウトカムに大きな影響を与える傾向があった。
食事の効果
健常対象に高脂肪、高カロリーの食事と共にＯＭを投与しても、全身曝露に臨床的に有意な影響はあった。
健常対象に高脂肪、高カロリーの食事と共にＯＭを投与しても、全身曝露に臨床的に有意な影響はあった。
分布
ＯＭは、血漿タンパク質に適度に結合することが観察され（８１．５％）、タンパク質結合は、４０００ｎｇ／ｍＬまでの薬物濃度とは無関係であった。健康な対象に３５ｍｇの放射性標識ＯＭを単回投与した後、総放射能の血液対血漿の比は、約０．４であり、放射能が血液成分に不均衡に分配されなかったことを示す。定常状態での分布容積は、約４．８～６．６Ｌ／ｋｇであった。
ＯＭは、血漿タンパク質に適度に結合することが観察され（８１．５％）、タンパク質結合は、４０００ｎｇ／ｍＬまでの薬物濃度とは無関係であった。健康な対象に３５ｍｇの放射性標識ＯＭを単回投与した後、総放射能の血液対血漿の比は、約０．４であり、放射能が血液成分に不均衡に分配されなかったことを示す。定常状態での分布容積は、約４．８～６．６Ｌ／ｋｇであった。
排出
経口投与後のＯＭのクリアランスは、主に肝臓での代謝によるものであった。総全身クリアランスは、１１．７Ｌ／時間であり、平均腎クリアランスは、１Ｌ／時間であり、これは、全身クリアランスの１０％未満を占める。ＯＭの半減期の中央値は、心不全患者では約２３～３２時間であることが判明した。ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６を含む、複数の代謝経路により肝臓で広範囲に代謝されることが観察された。放射性標識ＯＭを健康な対象に経口投与した後、投与量の約４９％が、尿中に（主に、親化合物の８％が回収された代謝物として）、３８％が糞便中に（主に、不変薬物として）排泄された。
経口投与後のＯＭのクリアランスは、主に肝臓での代謝によるものであった。総全身クリアランスは、１１．７Ｌ／時間であり、平均腎クリアランスは、１Ｌ／時間であり、これは、全身クリアランスの１０％未満を占める。ＯＭの半減期の中央値は、心不全患者では約２３～３２時間であることが判明した。ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６を含む、複数の代謝経路により肝臓で広範囲に代謝されることが観察された。放射性標識ＯＭを健康な対象に経口投与した後、投与量の約４９％が、尿中に（主に、親化合物の８％が回収された代謝物として）、３８％が糞便中に（主に、不変薬物として）排泄された。
肝障害患者
ＯＭ ２５ｍｇの単回投与の薬物動態を、軽度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ａ）または中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ）の肝障害患者で評価した。軽度または中等度の肝障害患者におけるＯＭの薬物動態（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、正常な肝機能がある患者の場合と同様であった。
ＯＭ ２５ｍｇの単回投与の薬物動態を、軽度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ａ）または中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ）の肝障害患者で評価した。軽度または中等度の肝障害患者におけるＯＭの薬物動態（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、正常な肝機能がある患者の場合と同様であった。
薬物相互作用－ＯＭの薬物動態に対する他の薬物の影響
ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６を含む複数のＣＹＰ酵素によりｉｎ ｖｉｔｒｏで代謝されることが判明していた。これは、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰの基質である。ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、Ｐ－ｇｐ、またはＢＣＲＰの阻害薬または誘導薬である薬物と共に投与され得る。ＯＭ血漿曝露に対する同時投与薬物の効果を表２２に示す。
ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６を含む複数のＣＹＰ酵素によりｉｎ ｖｉｔｒｏで代謝されることが判明していた。これは、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰの基質である。ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、Ｐ－ｇｐ、またはＢＣＲＰの阻害薬または誘導薬である薬物と共に投与され得る。ＯＭ血漿曝露に対する同時投与薬物の効果を表２２に示す。
薬物相互作用－他の薬物の薬物動態に対するＯＭの影響
Ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、ＯＭは、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２－Ｋ、ＣＹＰ２Ｃ８、及びＣＹＰ３Ａ４の誘導薬であることが判明した。生理学に基づく薬物動態モデリングの臨床研究及び結果は、ＯＭがＣＹＰ２Ｃ８及びＢＣＲＰの弱い阻害薬であり、ＣＹＰ３Ａ４の弱い誘導薬であることを示す。ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、Ｐ－ｇｐ、またはＢＣＲＰの基質である薬物と共に投与され得る。臨床研究の結果の概略を表２３に提示する。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、ＯＭは、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２－Ｋ、ＣＹＰ２Ｃ８、及びＣＹＰ３Ａ４の誘導薬であることが判明した。生理学に基づく薬物動態モデリングの臨床研究及び結果は、ＯＭがＣＹＰ２Ｃ８及びＢＣＲＰの弱い阻害薬であり、ＣＹＰ３Ａ４の弱い誘導薬であることを示す。ＯＭは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、Ｐ－ｇｐ、またはＢＣＲＰの基質である薬物と共に投与され得る。臨床研究の結果の概略を表２３に提示する。
本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む参考文献は全て、各参考文献が参照により組み込まれることが個別に具体的に示されており、全体が本明細書に記載されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の説明に関して（特に、特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」ならびに同様の指示語の使用では、本明細書で別段指し示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方が網羅されると解釈されるべきである。１つ以上の項目の列挙に先立つ用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で別段指し示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）、または列挙された項目の２つ以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する」は、特記しない限り、非制限語（すなわち、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）がこれらに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記述は、本明細書で別段指し示されない限り、その範囲中に含まれる各個別の値に個々に言及する簡略的方法として機能するようにのみ意図されており、各個別の値は、それが本明細書に個々に記述されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法の全ては、本明細書で別段指し示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提示される任意の及び全ての例、または例示的用語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明の理解を容易にすることを単に意図するものであり、別段特許請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書の文言は、特許請求されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。
参考文献
Ａｈｍａｄ Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ ＰＥ，ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｗｈｙ ｈａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｙ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ？Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｒｉｏｒ ｉｎｏｔｒｏｐｅ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１９；２１：１０６４－７８．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｌｃｉｔｒｏｐｅｓ，Ｍｙｏｔｒｏｐｅｓ，ａｎｄ Ｍｉｔｏｔｒｏｐｅｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１９；７３：２３４５－５３．
Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｅｌｉａｓ ＫＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３１：１４３９－４３．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ．Ｄｉｒｅｃｔ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７；２４３：４６５－９０．
Ｐｌａｎｅｌｌｅｓ－Ｈｅｒｒｅｒｏ ＶＪ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｒｏｂｅｒｔ－Ｐａｇａｎｉｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｕｄｕｓｓｅ Ａ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ｆｏｒｃｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１７；８：１９０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｍａｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６６７－７５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１６；６７：１４４４－５５．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１６；３８８：２８９５－９０３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；８：３２９－４０．
Ｈｉｃｋｓ ＫＡ，Ｍａｈａｆｆｅｙ ＫＷ，Ｍｅｈｒａｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；７１：１０２１－３４．
Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ ＪＬ．Ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ １９７１；４４：７９３－７．
Ｐｅｔｏ Ｒ，Ｐｉｋｅ ＭＣ，Ａｒｍｉｔａｇｅ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｃｈ ｐａｔｉｅｎｔ．Ｉ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９７６；３４：５８５－６１２．
Ｈａｒｄｙ ＲＪ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＳＧ．Ａ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｒａｎｄｏｍ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ １９９６；１５：６１９－２９．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ：Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０．
Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ Ｙ，Ｈｏｃｈｂｅｒｇ Ｙ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒｆｕｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊ Ｒ Ｓｔａｔｉｓｔ Ｓｏｃ Ｂ １９９５；５７：２８９－３００．
Ｓｈｅｎ ＹＴ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｚｈａｏ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１０；３：５２２－７．
Ｋｒａｍｅｒ ＤＧ，Ｔｒｉｋａｌｉｎｏｓ ＴＡ，Ｋｅｎｔ ＤＭ，Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ ＧＶ，Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ ＪＥ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｏｒ ｄｅｖｉｃｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１０；５６：３９２－４０６．
Ｗｅｓｓｌｅｒ ＢＳ，ＭｃＣａｕｌｅｙ Ｍ，Ｍｏｒｉｎｅ Ｋ，Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ ＪＥ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１９；２１：６１３－２０．
Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１８；６：５６４－９．
Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｋｈａｎ ＭＳ，Ｍｏｒｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｓｃｏｒｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；２２：９９９－１００５．
Ｔａｈｈａｎ ＡＳ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｇｒｅｅｎｅ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｌｄｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｗｏｍｅｎ，ａｎｄ Ｒａｃｉａｌ ａｎｄ Ｅｔｈｎｉｃ Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；３：１０１１－９．
ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｉｎｚｕｃｃｈｉ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８１：１９９５－２００８．
Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｒｅｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｗｉｔｈ Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０２０；３８３：１４１３－２４．
Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｅｗａｌｄ ＧＡ，Ａｌｌｅｎ ＬＡ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｗｅｓｔｌａｋｅ Ｃａｎａｒｙ ＣＡ，Ｃｏｌｖｉｎ－Ａｄａｍｓ Ｍ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＭＧ，Ｌｅｖｙ Ｐ，Ｓｔｏｕｇｈ ＷＧ，Ｓｗｅｉｔｚｅｒ ＮＫ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｗｈｅｌｌａｎ ＤＪ，Ａｌｂｅｒｔ ＮＭ，Ｋｒｉｓｈｎａｍａｎｉ Ｒ，Ｒｉｃｈ ＭＷ，Ｗａｌｓｈ ＭＮ，Ｂｏｎｎｅｌｌ ＭＲ，Ｃａｒｓｏｎ ＰＥ，Ｃｈａｎ ＭＣ，Ｄｒｉｅｓ ＤＬ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ ＲＥ，Ｋａｔｚ ＳＤ，Ｍｏｏｒｅ Ｓ，Ｒｏｄｇｅｒｓ ＪＥ，Ｒｏｇｅｒｓ ＪＧ，Ｖｅｓｔ ＡＲ，Ｇｉｖｅｒｔｚ ＭＭ ａｎｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃ．Ａｄｖａｎｃｅｄ（ｓｔａｇｅ Ｄ）ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１５；２１：５１９－３４．
Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｌｕｎｄ ＬＨ，Ｍｉｌｉｃｉｃ Ｄ，Ｃｏｓｔａｎｚｏ ＭＲ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ｆ，Ｔｓｕｉ Ｓ，Ｂａｒｇｅ－Ｃａｂａｌｌｅｒｏ Ｅ，Ｄｅ Ｊｏｎｇｅ Ｎ，Ｆｒｉｇｅｒｉｏ Ｍ，Ｈａｍｄａｎ Ｒ，Ｈａｓｉｎ Ｔ，Ｈｕｌｓｍａｎｎ Ｍ，Ｎａｌｂａｎｔｇｉｌ Ｓ，Ｐｏｔｅｎａ Ｌ，Ｂａｕｅｒｓａｃｈｓ Ｊ，Ｇｋｏｕｚｉｏｕｔａ Ａ，Ｒｕｈｐａｒｗａｒ Ａ，Ｒｉｓｔｉｃ ＡＤ，Ｓｔｒａｂｕｒｚｙｎｓｋａ－Ｍｉｇａｊ Ｅ，ＭｃＤｏｎａｇｈ Ｔ，Ｓｅｆｅｒｏｖｉｃ Ｐ ａｎｄ Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ．Ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１８；２０：１５０５－１５３５．
Ｗｒｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｍ，Ｙａｎｃｙ ＣＷ，Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ｂｏｚｋｕｒｔ Ｂ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｃａｓｅｙ ＤＥ，Ｊｒ．，Ｄｒａｚｎｅｒ ＭＨ，Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｇｅｒａｃｉ ＳＡ，Ｈｏｒｗｉｃｈ Ｔ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＲ，Ｋａｓｐｅｒ ＥＫ，Ｌｅｖｙ ＷＣ，Ｍａｓｏｕｄｉ ＦＡ，ＭｃＢｒｉｄｅ ＰＥ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＪＥ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＰＮ，Ｒｉｅｇｅｌ Ｂ，Ｓａｍ Ｆ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ，Ｔａｎｇ ＷＨ，Ｔｓａｉ ＥＪ，Ｗｉｌｋｏｆｆ ＢＬ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇ．２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８：ｅ２４０－３２７．
Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｇａｖａｚｚｉ Ａ，Ｂｅｒｇｈ ＣＨ，Ｆｒａｓｅｒ ＡＧ，Ｊａａｒｓｍａ Ｔ，Ｐｉｔｓｉｓ Ａ，Ｍｏｈａｃｓｉ Ｐ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ａｎｋｅｒ Ｓ，Ｄａｒｇｉｅ Ｈ，Ｂｒｕｔｓａｅｒｔ Ｄ，Ｋｏｍａｊｄａ Ｍ ａｎｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃ．Ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２００７；９：６８４－９４．
Ａｌｌｅｎ ＬＡ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ，Ｇｒａｄｙ ＫＬ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＮＥ，Ｍａｔｌｏｃｋ ＤＤ，Ａｒｎｏｌｄ ＲＭ，Ｃｏｏｋ ＮＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，Ｈａｕｐｔｍａｎ ＰＪ，Ｈａｖｒａｎｅｋ ＥＰ，Ｋｒｕｍｈｏｌｚ ＨＭ，Ｍａｎｃｉｎｉ Ｄ，Ｒｉｅｇｅｌ Ｂ，Ｓｐｅｒｔｕｓ ＪＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｃ，Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｎ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒ，Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓ ａｎｄ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｍａｋｉｎｇ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１２；１２５：１９２８－５２．
Ａｌｌｅｎ ＬＡ，Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｇｒａｕ－Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ ＭＶ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＰＮ，Ｐａｒｔｏｖｉａｎ Ｃ，Ｌｉ ＳＸ，Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ ＰＡ，Ｂｈａｔｔ ＤＬ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＥＤ，Ｋｒｕｍｈｏｌｚ ＨＭ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｇｅｔ Ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｉ．Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｏｔｒｏｐｅ ｕｓｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｇｅｔ Ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１４；７：２５１－６０．
Ｎｉｚａｍｉｃ Ｔ，Ｍｕｒａｄ ＭＨ，Ａｌｌｅｎ ＬＡ，ＭｃＩｌｖｅｎｎａｎ ＣＫ，Ｗｏｒｄｉｎｇｈａｍ ＳＥ，Ｍａｔｌｏｃｋ ＤＤ ａｎｄ Ｄｕｎｌａｙ ＳＭ．Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｏｔｒｏｐｅ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１８；６：７５７－７６７．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｃｈｅｎ ＭＭ，Ｅｓｃａｎｄｏｎ ＲＤ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｌ，Ｂｅｅ Ｒ，Ｈａｂｉｂｚａｄｅｈ ＭＲ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＪＨ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒ ＮＢ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ ａｎｄ Ｗｏｌｆｆ ＡＡ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｍａｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：６６７－７５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，Ｎｉｆｏｎｔｏｖ ＥＭ，Ｍｃ Ｍｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｌａｎｇ ＣＣ，Ｔｓｙｒｌｉｎ ＶＡ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ，Ｍａｙｅｔ Ｊ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＰ，Ｓｈａｂｕｒｉｓｈｖｉｌｉ Ｔ，Ｍｏｎａｇｈａｎ Ｍ，Ｓａｌｔｚｂｅｒｇ Ｍ，Ｎｅｙｓｅｓ Ｌ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ＳＭ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＪＨ，Ｗｏｌｆｆ ＡＡ ａｎｄ Ｍａｌｉｋ ＦＩ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ｊｒ．，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｇｏｕｄｅｖ Ａ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｍｉｔｒｏｖｉｃ Ｖ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ ＨＪ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｍｏｎｓａｌｖｏ ＭＬ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｃ－Ｈ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１６；３８８：２８９５－２９０３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｉ Ｊ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｇ－Ｈ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｏｒｒｅａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｇ－Ｈ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０２０；２２：２１６０－２１７１．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｂｕｃｈｅｌｅ Ｇ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ ａｎｄ Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０２０；８：３２９－３４０．
Ｕｎｒｏｅ ＫＴ，Ｇｒｅｉｎｅｒ ＭＡ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｗｈｅｌｌａｎ ＤＪ，Ｋａｕｌ Ｐ，Ｓｃｈｕｌｍａｎ ＫＡ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ｃｕｒｔｉｓ ＬＨ．Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｓｔ ６ Ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ａｍｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｒｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｒｉｅｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，２０００－２００７．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１１；１７１：１９６－２０３．
Ｓｔｅｗａｒｔ ＧＣ，Ｋｉｔｔｌｅｓｏｎ ＭＭ，Ｐａｔｅｌ ＰＣ，Ｃｏｗｇｅｒ ＪＡ，Ｐａｔｅｌ ＣＢ，Ｍｏｕｎｔｉｓ ＭＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＦＬ，Ｇｕｇｌｉｎ ＭＥ，Ｒａｍｅ ＪＥ，Ｔｅｕｔｅｂｅｒｇ ＪＪ ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ．ＩＮＴＥＲＭＡＣＳ（Ｉｎｔｅｒａｇｅｎｃｙ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｕｐｐｏｒｔ）Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ Ｈｉｇｈ Ｒｉｓｋ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｆｔｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１６；９．
Ｌｅｅ ＤＳ，Ｔｕ ＪＶ，Ｊｕｕｒｌｉｎｋ ＤＮ，Ａｌｔｅｒ ＤＡ，Ｋｏ ＤＴ，Ａｕｓｔｉｎ ＰＣ，Ｃｈｏｎｇ Ａ，Ｓｔｕｋｅｌ ＴＡ，Ｌｅｖｙ Ｄ ａｎｄ Ｌａｕｐａｃｉｓ Ａ．Ｒｉｓｋ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．ＪＡＭＡ．２００５；２９４：１２４０－７．
Ａｍｍａｒ ＫＡ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＳＪ，Ｍａｈｏｎｅｙ ＤＷ，Ｋｏｒｓ ＪＡ，Ｒｅｄｆｉｅｌｄ ＭＭ，Ｂｕｒｎｅｔｔ ＪＣ ａｎｄ Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ ＲＪ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｔａｇｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００７；１１５：１５６３－１５７０．
Ｍａｎｎ ＤＬ，Ｇｒｅｅｎｅ ＳＪ，Ｇｉｖｅｒｔｚ ＭＭ，Ｖａｄｅｒ ＪＭ，Ｓｔａｒｌｉｎｇ ＲＣ，Ａｍｂｒｏｓｙ ＡＰ，Ｓｈａｈ Ｐ，ＭｃＮｕｌｔｙ ＳＥ，Ｍａｈｒ Ｃ，Ｇｕｐｔａ Ｄ，Ｒｅｄｆｉｅｌｄ ＭＭ，Ｌａｌａ Ａ，Ｌｅｗｉｓ ＧＤ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ ＳＦ，Ｇｉｌｏｔｒａ ＮＡ，Ｄｅｖｏｒｅ ＡＤ，Ｇｏｒｏｄｅｓｋｉ ＥＺ，Ｄｅｓｖｉｇｎｅ－Ｎｉｃｋｅｎｓ Ｐ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ ａｎｄ Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ．Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ／Ｖａｌｓａｒｔａｎ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．ＪＡＣＣ：Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．２０２０；８：７８９－７９９．
Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ｂｒｉｓｔｏｗ ＭＲ，Ｃｏｈｎ ＪＮ，Ｃｏｌｕｃｃｉ ＷＳ，Ｆｏｗｌｅｒ ＭＢ，Ｇｉｌｂｅｒｔ ＥＭ，Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎ ＮＨ ａｎｄ Ｔｈｅ ＵＳＣＨＦＳＧ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ ｏｎ Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９６；３３４：１３４９－１３５５．
Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｒｅｍｍｅ ＷＪ，Ｃｏｄｙ Ｒ，Ｃａｓｔａｉｇｎｅ Ａ，Ｐｅｒｅｚ Ａ，Ｐａｌｅｎｓｋｙ Ｊ ａｎｄ Ｗｉｔｔｅｓ Ｊ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｏｎ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ａｌｄａｃｔｏｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９９；３４１：７０９－１７．
Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｅｉｃｈｈｏｒｎ Ｅ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｌｉｎｓｅｍａｎ Ｊ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，ＤｅＭｅｔｓ Ｄ，Ｄｅ Ｍａｒｃｏ Ｔ，Ｅｌｋａｙａｍ Ｕ，Ｇｅｒｂｅｒ Ｍ，Ｋｏｍａｊｄａ Ｍ，Ｌｉｕ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｐｅｒｒｏｎｅ ＳＶ，Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎ Ｐ，Ｒｏｅｃｋｅｒ Ｅ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｔｅｎｄｅｒａ Ｍ，Ｗｉｅｎｓ Ｂ，Ｂｒｉｓｔｏｗ ＭＲ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｅ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｏｒａｌ ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ，ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｒｏｕｐ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２００９；３０：３０１５－２６．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｌｃｉｔｒｏｐｅｓ，Ｍｙｏｔｒｏｐｅｓ，ａｎｄ Ｍｉｔｏｔｒｏｐｅｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１９；７３：２３４５－２３５３．
Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｅｌｉａｓ ＫＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３１：１４３９－４３．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ．Ｄｉｒｅｃｔ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７；２４３：４６５－４９０．
Ｐｌａｎｅｌｌｅｓ－Ｈｅｒｒｅｒｏ ＶＪ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｒｏｂｅｒｔ－Ｐａｇａｎｉｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｕｄｕｓｓｅ Ａ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ｆｏｒｃｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１７；８：１９０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１６；３８８：２８９５－２９０３．
Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｍｉｎａｍｉｓａｗａ Ｍ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；１３：ｅ００８００７．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；２２：２１６０－２１７１．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０２１；３８４：１０５－１１６．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；８：３２９－３４０．
Ｈｉｃｋｓ ＫＡ，Ｍａｈａｆｆｅｙ ＫＷ，Ｍｅｈｒａｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；７１：１０２１－１０３４．
Ａｈｍａｄ Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ ＰＥ，ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｗｈｙ ｈａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｙ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ？ Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｒｉｏｒ ｉｎｏｔｒｏｐｅ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１９；２１：１０６４－１０７８．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｍａｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６６７－７５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１６；６７：１４４４－５５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｂｕｎｔｉｎｇ ＫＶ，Ｆｌａｔｈｅｒ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｔａ－ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｆｏｒ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ，ｍｉｄ－ｒａｎｇｅ，ａｎｄ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ－ｌｅｖｅｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１８；３９：２６－３５．
Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ／Ｖａｌｓａｒｔａｎ（ＬＣＺ６９６）ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＡＲＮＩ ｗｉｔｈ ＡＣＥＩ ｔｏ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦ）Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１６；９：ｅ００２７４４．
Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｂ ＬＣ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ／Ｖａｌｓａｒｔａｎ Ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０２０；１４１：３５２－３６１．
Ｄｅｗａｎ Ｐ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＤＡＰＡ－ＨＦ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；２２：１２４７－１２５８．
Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ２１４３７７Ｏｒｉｇ１ｓ０００，ＮＤＡ ２１４３７７ Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ．２０２１．
Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｎａｖｅｋａｒ Ｎ，Ｓｋａｌｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５；１１２：３７３８－４４．
Ｉｂｒａｈｉｍ ＮＥ，Ｂｕｒｎｅｔｔ ＪＣ Ｊｒ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｃａｍａｃｈｏ Ａ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，Ｆｉｕｚａｔ Ｍ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｃ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ Ｊｒ．Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ａ ＪＡＣＣ：Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｍａｙ；８（５）：３４７－３５８．
Ｂｕｒｎｅｔｔ ＪＣ Ｊｒ．Ａｔｒｉａｌ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ａｓ ａｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｏｒｇａｎ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２０１９ Ｄｅｃ；６５（１２）：１６０２－１６０３．
Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｃ，ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｋ，ｄｅ Ｂｏｅｒ ＲＡ，Ｍａｉｓｅｌ Ａ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｋｏｚｈｕｈａｒｏｖ Ｎ，Ｃｏａｔｓ ＡＪＳ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｍｅｂａｚａａ Ａ，Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ，Ｌａｉｎｓｃａｋ Ｍ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｓｅｆｅｒｏｖｉｃ ＰＭ，Ｍｅｉｊｅｒｓ ＷＣ，Ｂａｙｅｓ－Ｇｅｎｉｓ Ａ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｔ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｍ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ Ｊｒ；Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｊｕｎ；２１（６）：７１５－７３１．
Ｗｅｓｓｌｅｒ ＢＳ，ＭｃＣａｕｌｅｙ Ｍ，Ｍｏｒｉｎｅ Ｋ，Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ ＪＥ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｍａｙ；２１（５）：６１３－６２０．
Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ｆｒａｍｐｔｏｎ ＣＭ，Ｂｒｕｎｎｅｒ－Ｌａ Ｒｏｃｃａ ＨＰ，Ｐｆｉｓｔｅｒｅｒ Ｍ，Ｅｕｒｌｉｎｇｓ ＬＷ，Ｅｒｎｔｅｌｌ Ｈ，Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｈ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＣＭ，Ｍｏｅｒｔｌ Ｄ，Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ Ｐ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｇａｇｇｉｎ ＨＫ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ，Ｂｅｒｇｅｒ Ｒ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｐｉｎｔｏ ＹＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂ－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｎ ｔｏｔａｌ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ：ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１４ Ｊｕｎ １４；３５（２３）：１５５９－６７．
Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ．Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｊｕｌ；６（７）：５６４－５６９．
Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ ＢＬ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ＭＦ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，Ｇｏｎｇ Ｊ，Ｓｈｉ ＶＣ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６ Ｄｅｃ ６；６８（２２）：２４２５－２４３６．
Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｅｌｉａｓ ＫＡ，Ｍｏｒｇａｎ ＢＰ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｈ，Ｂｒｅｊｃ Ｋ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＬ，Ｓｕｅｏｋａ ＳＨ，Ｌｅｅ ＫＨ，Ｆｉｎｅｒ ＪＴ，Ｓａｋｏｗｉｃｚ Ｒ，Ｂａｌｉｇａ Ｒ，Ｃｏｘ ＤＲ，Ｇａｒａｒｄ Ｍ，Ｇｏｄｉｎｅｚ Ｇ，Ｋａｗａｓ Ｒ，Ｋｒａｙｎａｃｋ Ｅ，Ｌｅｎｚｉ Ｄ，Ｌｕ ＰＰ，Ｍｕｃｉ Ａ，Ｎｉｕ Ｃ，Ｑｉａｎ Ｘ，Ｐｉｅｒｃｅ ＤＷ，Ｐｏｋｒｏｖｓｋｉｉ Ｍ，Ｓｕｅｈｉｒｏ Ｉ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ Ｓ，Ｔｏｃｈｉｍｏｔｏ Ｔ，Ｖａｌｄｅｚ Ｃ，Ｗａｎｇ Ｗ，Ｋａｔｏｒｉ Ｔ，Ｋａｓｓ ＤＡ，Ｓｈｅｎ ＹＴ，Ｖａｔｎｅｒ ＳＦ，Ｍｏｒｇａｎｓ ＤＪ．Ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１ Ｍａｒ １８；３３１（６０２３）：１４３９－４３．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，Ｎｉｆｏｎｔｏｖ ＥＭ，Ｍｃ Ｍｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｌａｎｇ ＣＣ，Ｔｓｙｒｌｉｎ ＶＡ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ，Ｍａｙｅｔ Ｊ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＰ，Ｓｈａｂｕｒｉｓｈｖｉｌｉ Ｔ，Ｍｏｎａｇｈａｎ Ｍ，Ｓａｌｔｚｂｅｒｇ Ｍ，Ｎｅｙｓｅｓ Ｌ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ＳＭ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＪＨ，Ｗｏｌｆｆ ＡＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１ Ａｕｇ ２０；３７８（９７９２）：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ ＧＳ，Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｋｉｍ ＪＢ，Ｌｅｉ Ｌ，Ｋｎｕｓｅｌ Ｂ，Ｗｏｌｆｆ ＡＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ＳＭ；ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ａｃｕｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６ Ｍａｒ ２９；６７（１２）：１４４４－１４５５．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ Ｊｒ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｇｏｕｄｅｖ Ａ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｍｉｔｒｏｖｉｃ Ｖ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ ＨＪ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｍｏｎｓａｌｖｏ ＭＬ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ；ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１６ Ｄｅｃ １０；３８８（１００６２）：２８９５－２９０３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｂｕｃｈｅｌｅ Ｇ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ａｐｒ；８（４）：３２９－３４０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｏｒｒｅａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ；ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｎｏｖ；２２（１１）：２１６０－２１７１．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｉ Ｊ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ；ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２１ Ｊａｎ １４；３８４（２）：１０５－１１６．
Ｇｒｏｄｉｎ ＪＬ，Ｌｉｅｂｏ ＭＪ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＰＷ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｃ，Ｓｔａｒｌｉｎｇ ＲＣ，Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ｔａｎｇ ＷＨＷ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ａｍｉｎｏ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ Ｆｒｏｍ ＡＳＣＥＮＤ－ＨＦ．Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｓｅｐ；２５（９）：７０３－７１１．
Ｒｏｒｔｈ Ｒ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＳＬ，Ｗｅｌｓｈ Ｐ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ＭＦ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＢＮＰ ａｎｄ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｆｅｂ；１３（２）：ｅ００６５４１．
Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＳＬ，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ ＵＭ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，Ｒｏｒｔｈ Ｒ，Ａｎａｎｄ ＩＳ，Ｃａｒｓｏｎ ＰＥ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｐｆｅｆｆｅｒ ＭＡ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ．Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｆｏｒ Ｒｉｓｋ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ａｔｒｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｕｓ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｍａｒ；１２（３）：ｅ００５７６６．
Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＳＬ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ ＵＭ，Ｒｏｒｔｈ Ｒ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｄｅｓａｉ Ａ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ；ＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦ ａｎｄ ＡＴＭＯＳＰＨＥＲＥ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ａｔｒｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１７ Ｏｃｔ；１０（１０）：ｅ００４４０９．
Ｌｏｕｎｇａｎｉ ＲＳ，Ｍｅｎｔｚ ＲＪ，Ａｇａｒｗａｌ Ｒ，ＤｅＶｏｒｅ ＡＤ，Ｐａｔｅｌ ＣＢ，Ｒｏｇｅｒｓ ＪＧ，Ｒｕｓｓｅｌｌ ＳＤ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍａｎａｇｉｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｕｐｐｏｒｔ ａｎｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｊｕｌ；１３（７）：ｅ００６８４０．
Ｃｕｉ Ｄ，Ｌｉａｏ Ｙ，Ｌｉ Ｇ，Ｃｈｅｎ Ｙ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ Ｃａｎ Ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ．２０２１ Ｊａｎ；２１（１）：７３－８１．
Ｃｏｍｉｎ－Ｃｏｌｅｔ Ｊ，Ｍａｎｉｔｏ Ｎ，Ｓｅｇｏｖｉａ－Ｃｕｂｅｒｏ Ｊ，Ｄｅｌｇａｄｏ Ｊ，Ｇａｒｃｉａ Ｐｉｎｉｌｌａ ＪＭ，Ａｌｍｅｎａｒ Ｌ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｓｉｏｎｉｓ Ａ，Ｂｌａｓｃｏ Ｔ，Ｐａｓｃｕａｌ－Ｆｉｇａｌ Ｄ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｖｉｌｃｈｅｚ Ｆ，Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＪＬ，Ｇｒａｕ Ｍ，Ｂｒｕｇｕｅｒａ Ｊ；ＬＩＯＮ－ＨＥＡＲＴ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ ＬＩＯＮ－ＨＥＡＲＴ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｊｕｌ；２０（７）：１１２８－１１３６．
Ｎａｊｊａｒ Ｅ，Ｓｔａｌｈｂｅｒｇ Ｍ，Ｈａｇｅ Ｃ，Ｏｔｔｅｎｂｌａｄ Ｅ，Ｍａｎｏｕｒａｓ Ａ，Ｈａｕｇｅｎ Ｌｏｆｍａｎ Ｉ，Ｌｕｎｄ ＬＨ．Ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｕｔ ｓｔａｂｌｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．ＥＳＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｊｕｎ；５（３）：３０２－３０８．
Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＣＭ，Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ａｌｅｍａｙｅｈｕ ＷＧ，Ｗｅｓｔｅｒｈｏｕｔ ＣＭ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｌａｍ ＣＳＰ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｅｍｄｉｎ Ｍ，Ｐａｔｅｌ ＭＪ，Ｐｉｅｓｋｅ Ｂ，Ｒｏｅｓｓｉｇ Ｌ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＰＷ．Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ：Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｎｏｖ；８（１１）：９３１－９３９．
Ｋｏｔｅｃｈａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ β ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐｌｕｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ－ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，ＤＥＣＥＭＢＥＲ ２０，２０１４，ＶＯＬＵＭＥ ３８４，ＩＳＳＵＥ ９９６１，ｐ２２３５－２２４３．
Ａｈｍａｄ Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ ＰＥ，ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｗｈｙ ｈａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｙ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ？Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｒｉｏｒ ｉｎｏｔｒｏｐｅ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１９；２１：１０６４－７８．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｌｃｉｔｒｏｐｅｓ，Ｍｙｏｔｒｏｐｅｓ，ａｎｄ Ｍｉｔｏｔｒｏｐｅｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１９；７３：２３４５－５３．
Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｅｌｉａｓ ＫＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３１：１４３９－４３．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ．Ｄｉｒｅｃｔ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７；２４３：４６５－９０．
Ｐｌａｎｅｌｌｅｓ－Ｈｅｒｒｅｒｏ ＶＪ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｒｏｂｅｒｔ－Ｐａｇａｎｉｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｕｄｕｓｓｅ Ａ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ｆｏｒｃｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１７；８：１９０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｍａｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６６７－７５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１６；６７：１４４４－５５．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１６；３８８：２８９５－９０３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；８：３２９－４０．
Ｈｉｃｋｓ ＫＡ，Ｍａｈａｆｆｅｙ ＫＷ，Ｍｅｈｒａｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；７１：１０２１－３４．
Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ ＪＬ．Ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ １９７１；４４：７９３－７．
Ｐｅｔｏ Ｒ，Ｐｉｋｅ ＭＣ，Ａｒｍｉｔａｇｅ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｃｈ ｐａｔｉｅｎｔ．Ｉ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９７６；３４：５８５－６１２．
Ｈａｒｄｙ ＲＪ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＳＧ．Ａ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｒａｎｄｏｍ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ １９９６；１５：６１９－２９．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ：Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０．
Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ Ｙ，Ｈｏｃｈｂｅｒｇ Ｙ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒｆｕｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊ Ｒ Ｓｔａｔｉｓｔ Ｓｏｃ Ｂ １９９５；５７：２８９－３００．
Ｓｈｅｎ ＹＴ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｚｈａｏ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１０；３：５２２－７．
Ｋｒａｍｅｒ ＤＧ，Ｔｒｉｋａｌｉｎｏｓ ＴＡ，Ｋｅｎｔ ＤＭ，Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ ＧＶ，Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ ＪＥ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｏｒ ｄｅｖｉｃｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１０；５６：３９２－４０６．
Ｗｅｓｓｌｅｒ ＢＳ，ＭｃＣａｕｌｅｙ Ｍ，Ｍｏｒｉｎｅ Ｋ，Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ ＪＥ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１９；２１：６１３－２０．
Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１８；６：５６４－９．
Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｋｈａｎ ＭＳ，Ｍｏｒｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｓｃｏｒｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；２２：９９９－１００５．
Ｔａｈｈａｎ ＡＳ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｇｒｅｅｎｅ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｌｄｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｗｏｍｅｎ，ａｎｄ Ｒａｃｉａｌ ａｎｄ Ｅｔｈｎｉｃ Ｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；３：１０１１－９．
ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｉｎｚｕｃｃｈｉ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８１：１９９５－２００８．
Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｒｅｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｗｉｔｈ Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０２０；３８３：１４１３－２４．
Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｅｗａｌｄ ＧＡ，Ａｌｌｅｎ ＬＡ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｗｅｓｔｌａｋｅ Ｃａｎａｒｙ ＣＡ，Ｃｏｌｖｉｎ－Ａｄａｍｓ Ｍ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＭＧ，Ｌｅｖｙ Ｐ，Ｓｔｏｕｇｈ ＷＧ，Ｓｗｅｉｔｚｅｒ ＮＫ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｗｈｅｌｌａｎ ＤＪ，Ａｌｂｅｒｔ ＮＭ，Ｋｒｉｓｈｎａｍａｎｉ Ｒ，Ｒｉｃｈ ＭＷ，Ｗａｌｓｈ ＭＮ，Ｂｏｎｎｅｌｌ ＭＲ，Ｃａｒｓｏｎ ＰＥ，Ｃｈａｎ ＭＣ，Ｄｒｉｅｓ ＤＬ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ ＲＥ，Ｋａｔｚ ＳＤ，Ｍｏｏｒｅ Ｓ，Ｒｏｄｇｅｒｓ ＪＥ，Ｒｏｇｅｒｓ ＪＧ，Ｖｅｓｔ ＡＲ，Ｇｉｖｅｒｔｚ ＭＭ ａｎｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃ．Ａｄｖａｎｃｅｄ（ｓｔａｇｅ Ｄ）ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１５；２１：５１９－３４．
Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｌｕｎｄ ＬＨ，Ｍｉｌｉｃｉｃ Ｄ，Ｃｏｓｔａｎｚｏ ＭＲ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ｆ，Ｔｓｕｉ Ｓ，Ｂａｒｇｅ－Ｃａｂａｌｌｅｒｏ Ｅ，Ｄｅ Ｊｏｎｇｅ Ｎ，Ｆｒｉｇｅｒｉｏ Ｍ，Ｈａｍｄａｎ Ｒ，Ｈａｓｉｎ Ｔ，Ｈｕｌｓｍａｎｎ Ｍ，Ｎａｌｂａｎｔｇｉｌ Ｓ，Ｐｏｔｅｎａ Ｌ，Ｂａｕｅｒｓａｃｈｓ Ｊ，Ｇｋｏｕｚｉｏｕｔａ Ａ，Ｒｕｈｐａｒｗａｒ Ａ，Ｒｉｓｔｉｃ ＡＤ，Ｓｔｒａｂｕｒｚｙｎｓｋａ－Ｍｉｇａｊ Ｅ，ＭｃＤｏｎａｇｈ Ｔ，Ｓｅｆｅｒｏｖｉｃ Ｐ ａｎｄ Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ．Ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１８；２０：１５０５－１５３５．
Ｗｒｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｍ，Ｙａｎｃｙ ＣＷ，Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ｂｏｚｋｕｒｔ Ｂ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｃａｓｅｙ ＤＥ，Ｊｒ．，Ｄｒａｚｎｅｒ ＭＨ，Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｇｅｒａｃｉ ＳＡ，Ｈｏｒｗｉｃｈ Ｔ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＲ，Ｋａｓｐｅｒ ＥＫ，Ｌｅｖｙ ＷＣ，Ｍａｓｏｕｄｉ ＦＡ，ＭｃＢｒｉｄｅ ＰＥ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＪＥ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＰＮ，Ｒｉｅｇｅｌ Ｂ，Ｓａｍ Ｆ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ，Ｔａｎｇ ＷＨ，Ｔｓａｉ ＥＪ，Ｗｉｌｋｏｆｆ ＢＬ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇ．２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８：ｅ２４０－３２７．
Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｇａｖａｚｚｉ Ａ，Ｂｅｒｇｈ ＣＨ，Ｆｒａｓｅｒ ＡＧ，Ｊａａｒｓｍａ Ｔ，Ｐｉｔｓｉｓ Ａ，Ｍｏｈａｃｓｉ Ｐ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ａｎｋｅｒ Ｓ，Ｄａｒｇｉｅ Ｈ，Ｂｒｕｔｓａｅｒｔ Ｄ，Ｋｏｍａｊｄａ Ｍ ａｎｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃ．Ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２００７；９：６８４－９４．
Ａｌｌｅｎ ＬＡ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ，Ｇｒａｄｙ ＫＬ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＮＥ，Ｍａｔｌｏｃｋ ＤＤ，Ａｒｎｏｌｄ ＲＭ，Ｃｏｏｋ ＮＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，Ｈａｕｐｔｍａｎ ＰＪ，Ｈａｖｒａｎｅｋ ＥＰ，Ｋｒｕｍｈｏｌｚ ＨＭ，Ｍａｎｃｉｎｉ Ｄ，Ｒｉｅｇｅｌ Ｂ，Ｓｐｅｒｔｕｓ ＪＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｃ，Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｎ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒ，Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓ ａｎｄ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｍａｋｉｎｇ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１２；１２５：１９２８－５２．
Ａｌｌｅｎ ＬＡ，Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｇｒａｕ－Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ ＭＶ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＰＮ，Ｐａｒｔｏｖｉａｎ Ｃ，Ｌｉ ＳＸ，Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ ＰＡ，Ｂｈａｔｔ ＤＬ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＥＤ，Ｋｒｕｍｈｏｌｚ ＨＭ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｇｅｔ Ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｉ．Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｏｔｒｏｐｅ ｕｓｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｇｅｔ Ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１４；７：２５１－６０．
Ｎｉｚａｍｉｃ Ｔ，Ｍｕｒａｄ ＭＨ，Ａｌｌｅｎ ＬＡ，ＭｃＩｌｖｅｎｎａｎ ＣＫ，Ｗｏｒｄｉｎｇｈａｍ ＳＥ，Ｍａｔｌｏｃｋ ＤＤ ａｎｄ Ｄｕｎｌａｙ ＳＭ．Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｏｔｒｏｐｅ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０１８；６：７５７－７６７．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｃｈｅｎ ＭＭ，Ｅｓｃａｎｄｏｎ ＲＤ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｌ，Ｂｅｅ Ｒ，Ｈａｂｉｂｚａｄｅｈ ＭＲ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＪＨ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒ ＮＢ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ ａｎｄ Ｗｏｌｆｆ ＡＡ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｍａｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：６６７－７５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，Ｎｉｆｏｎｔｏｖ ＥＭ，Ｍｃ Ｍｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｌａｎｇ ＣＣ，Ｔｓｙｒｌｉｎ ＶＡ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ，Ｍａｙｅｔ Ｊ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＰ，Ｓｈａｂｕｒｉｓｈｖｉｌｉ Ｔ，Ｍｏｎａｇｈａｎ Ｍ，Ｓａｌｔｚｂｅｒｇ Ｍ，Ｎｅｙｓｅｓ Ｌ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ＳＭ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＪＨ，Ｗｏｌｆｆ ＡＡ ａｎｄ Ｍａｌｉｋ ＦＩ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ｊｒ．，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｇｏｕｄｅｖ Ａ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｍｉｔｒｏｖｉｃ Ｖ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ ＨＪ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｍｏｎｓａｌｖｏ ＭＬ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｃ－Ｈ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１６；３８８：２８９５－２９０３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｉ Ｊ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｇ－Ｈ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｏｒｒｅａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｇ－Ｈ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０２０；２２：２１６０－２１７１．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｂｕｃｈｅｌｅ Ｇ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ ａｎｄ Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．２０２０；８：３２９－３４０．
Ｕｎｒｏｅ ＫＴ，Ｇｒｅｉｎｅｒ ＭＡ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｗｈｅｌｌａｎ ＤＪ，Ｋａｕｌ Ｐ，Ｓｃｈｕｌｍａｎ ＫＡ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ｃｕｒｔｉｓ ＬＨ．Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｓｔ ６ Ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ａｍｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｒｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｒｉｅｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，２０００－２００７．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１１；１７１：１９６－２０３．
Ｓｔｅｗａｒｔ ＧＣ，Ｋｉｔｔｌｅｓｏｎ ＭＭ，Ｐａｔｅｌ ＰＣ，Ｃｏｗｇｅｒ ＪＡ，Ｐａｔｅｌ ＣＢ，Ｍｏｕｎｔｉｓ ＭＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＦＬ，Ｇｕｇｌｉｎ ＭＥ，Ｒａｍｅ ＪＥ，Ｔｅｕｔｅｂｅｒｇ ＪＪ ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ．ＩＮＴＥＲＭＡＣＳ（Ｉｎｔｅｒａｇｅｎｃｙ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｕｐｐｏｒｔ）Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ Ｈｉｇｈ Ｒｉｓｋ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｆｔｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１６；９．
Ｌｅｅ ＤＳ，Ｔｕ ＪＶ，Ｊｕｕｒｌｉｎｋ ＤＮ，Ａｌｔｅｒ ＤＡ，Ｋｏ ＤＴ，Ａｕｓｔｉｎ ＰＣ，Ｃｈｏｎｇ Ａ，Ｓｔｕｋｅｌ ＴＡ，Ｌｅｖｙ Ｄ ａｎｄ Ｌａｕｐａｃｉｓ Ａ．Ｒｉｓｋ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．ＪＡＭＡ．２００５；２９４：１２４０－７．
Ａｍｍａｒ ＫＡ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＳＪ，Ｍａｈｏｎｅｙ ＤＷ，Ｋｏｒｓ ＪＡ，Ｒｅｄｆｉｅｌｄ ＭＭ，Ｂｕｒｎｅｔｔ ＪＣ ａｎｄ Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ ＲＪ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｔａｇｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００７；１１５：１５６３－１５７０．
Ｍａｎｎ ＤＬ，Ｇｒｅｅｎｅ ＳＪ，Ｇｉｖｅｒｔｚ ＭＭ，Ｖａｄｅｒ ＪＭ，Ｓｔａｒｌｉｎｇ ＲＣ，Ａｍｂｒｏｓｙ ＡＰ，Ｓｈａｈ Ｐ，ＭｃＮｕｌｔｙ ＳＥ，Ｍａｈｒ Ｃ，Ｇｕｐｔａ Ｄ，Ｒｅｄｆｉｅｌｄ ＭＭ，Ｌａｌａ Ａ，Ｌｅｗｉｓ ＧＤ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ ＳＦ，Ｇｉｌｏｔｒａ ＮＡ，Ｄｅｖｏｒｅ ＡＤ，Ｇｏｒｏｄｅｓｋｉ ＥＺ，Ｄｅｓｖｉｇｎｅ－Ｎｉｃｋｅｎｓ Ｐ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ ａｎｄ Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ．Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ／Ｖａｌｓａｒｔａｎ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．ＪＡＣＣ：Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．２０２０；８：７８９－７９９．
Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ｂｒｉｓｔｏｗ ＭＲ，Ｃｏｈｎ ＪＮ，Ｃｏｌｕｃｃｉ ＷＳ，Ｆｏｗｌｅｒ ＭＢ，Ｇｉｌｂｅｒｔ ＥＭ，Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎ ＮＨ ａｎｄ Ｔｈｅ ＵＳＣＨＦＳＧ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ ｏｎ Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９６；３３４：１３４９－１３５５．
Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｒｅｍｍｅ ＷＪ，Ｃｏｄｙ Ｒ，Ｃａｓｔａｉｇｎｅ Ａ，Ｐｅｒｅｚ Ａ，Ｐａｌｅｎｓｋｙ Ｊ ａｎｄ Ｗｉｔｔｅｓ Ｊ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｏｎ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ａｌｄａｃｔｏｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９９；３４１：７０９－１７．
Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｅｉｃｈｈｏｒｎ Ｅ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｌｉｎｓｅｍａｎ Ｊ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，ＤｅＭｅｔｓ Ｄ，Ｄｅ Ｍａｒｃｏ Ｔ，Ｅｌｋａｙａｍ Ｕ，Ｇｅｒｂｅｒ Ｍ，Ｋｏｍａｊｄａ Ｍ，Ｌｉｕ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｐｅｒｒｏｎｅ ＳＶ，Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎ Ｐ，Ｒｏｅｃｋｅｒ Ｅ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｔｅｎｄｅｒａ Ｍ，Ｗｉｅｎｓ Ｂ，Ｂｒｉｓｔｏｗ ＭＲ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｅ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｏｒａｌ ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ，ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｒｏｕｐ ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２００９；３０：３０１５－２６．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｌｃｉｔｒｏｐｅｓ，Ｍｙｏｔｒｏｐｅｓ，ａｎｄ Ｍｉｔｏｔｒｏｐｅｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１９；７３：２３４５－２３５３．
Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｅｌｉａｓ ＫＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３１：１４３９－４３．
Ｐｓｏｔｋａ ＭＡ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ．Ｄｉｒｅｃｔ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７；２４３：４６５－４９０．
Ｐｌａｎｅｌｌｅｓ－Ｈｅｒｒｅｒｏ ＶＪ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｒｏｂｅｒｔ－Ｐａｇａｎｉｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｕｄｕｓｓｅ Ａ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ｆｏｒｃｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１７；８：１９０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１６；３８８：２８９５－２９０３．
Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｍｉｎａｍｉｓａｗａ Ｍ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；１３：ｅ００８００７．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；２２：２１６０－２１７１．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０２１；３８４：１０５－１１６．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；８：３２９－３４０．
Ｈｉｃｋｓ ＫＡ，Ｍａｈａｆｆｅｙ ＫＷ，Ｍｅｈｒａｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；７１：１０２１－１０３４．
Ａｈｍａｄ Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ ＰＥ，ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｗｈｙ ｈａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｙ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ？ Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｒｉｏｒ ｉｎｏｔｒｏｐｅ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１９；２１：１０６４－１０７８．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｍａｎ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６６７－７５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１；３７８：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１６；６７：１４４４－５５．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｂｕｎｔｉｎｇ ＫＶ，Ｆｌａｔｈｅｒ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｔａ－ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｆｏｒ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ，ｍｉｄ－ｒａｎｇｅ，ａｎｄ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ－ｌｅｖｅｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１８；３９：２６－３５．
Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ／Ｖａｌｓａｒｔａｎ（ＬＣＺ６９６）ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＡＲＮＩ ｗｉｔｈ ＡＣＥＩ ｔｏ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦ）Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１６；９：ｅ００２７４４．
Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｂ ＬＣ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ／Ｖａｌｓａｒｔａｎ Ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０２０；１４１：３５２－３６１．
Ｄｅｗａｎ Ｐ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＤＡＰＡ－ＨＦ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０２０；２２：１２４７－１２５８．
Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ２１４３７７Ｏｒｉｇ１ｓ０００，ＮＤＡ ２１４３７７ Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ．２０２１．
Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｎａｖｅｋａｒ Ｎ，Ｓｋａｌｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５；１１２：３７３８－４４．
Ｉｂｒａｈｉｍ ＮＥ，Ｂｕｒｎｅｔｔ ＪＣ Ｊｒ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｃａｍａｃｈｏ Ａ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，Ｆｉｕｚａｔ Ｍ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｃ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ Ｊｒ．Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ａ ＪＡＣＣ：Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｍａｙ；８（５）：３４７－３５８．
Ｂｕｒｎｅｔｔ ＪＣ Ｊｒ．Ａｔｒｉａｌ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ａｓ ａｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｏｒｇａｎ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２０１９ Ｄｅｃ；６５（１２）：１６０２－１６０３．
Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｃ，ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｋ，ｄｅ Ｂｏｅｒ ＲＡ，Ｍａｉｓｅｌ Ａ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｋｏｚｈｕｈａｒｏｖ Ｎ，Ｃｏａｔｓ ＡＪＳ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｍｅｂａｚａａ Ａ，Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ，Ｌａｉｎｓｃａｋ Ｍ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｓｅｆｅｒｏｖｉｃ ＰＭ，Ｍｅｉｊｅｒｓ ＷＣ，Ｂａｙｅｓ－Ｇｅｎｉｓ Ａ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｔ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｍ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ Ｊｒ；Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｊｕｎ；２１（６）：７１５－７３１．
Ｗｅｓｓｌｅｒ ＢＳ，ＭｃＣａｕｌｅｙ Ｍ，Ｍｏｒｉｎｅ Ｋ，Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ ＪＥ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｍａｙ；２１（５）：６１３－６２０．
Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ｆｒａｍｐｔｏｎ ＣＭ，Ｂｒｕｎｎｅｒ－Ｌａ Ｒｏｃｃａ ＨＰ，Ｐｆｉｓｔｅｒｅｒ Ｍ，Ｅｕｒｌｉｎｇｓ ＬＷ，Ｅｒｎｔｅｌｌ Ｈ，Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｈ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＣＭ，Ｍｏｅｒｔｌ Ｄ，Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ Ｐ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｇａｇｇｉｎ ＨＫ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ，Ｂｅｒｇｅｒ Ｒ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｐｉｎｔｏ ＹＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂ－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｎ ｔｏｔａｌ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ：ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１４ Ｊｕｎ １４；３５（２３）：１５５９－６７．
Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ．Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｊｕｌ；６（７）：５６４－５６９．
Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｃｌａｇｇｅｔｔ ＢＬ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ＭＦ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，Ｇｏｎｇ Ｊ，Ｓｈｉ ＶＣ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６ Ｄｅｃ ６；６８（２２）：２４２５－２４３６．
Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ ＪＪ，Ｅｌｉａｓ ＫＡ，Ｍｏｒｇａｎ ＢＰ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｈ，Ｂｒｅｊｃ Ｋ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＬ，Ｓｕｅｏｋａ ＳＨ，Ｌｅｅ ＫＨ，Ｆｉｎｅｒ ＪＴ，Ｓａｋｏｗｉｃｚ Ｒ，Ｂａｌｉｇａ Ｒ，Ｃｏｘ ＤＲ，Ｇａｒａｒｄ Ｍ，Ｇｏｄｉｎｅｚ Ｇ，Ｋａｗａｓ Ｒ，Ｋｒａｙｎａｃｋ Ｅ，Ｌｅｎｚｉ Ｄ，Ｌｕ ＰＰ，Ｍｕｃｉ Ａ，Ｎｉｕ Ｃ，Ｑｉａｎ Ｘ，Ｐｉｅｒｃｅ ＤＷ，Ｐｏｋｒｏｖｓｋｉｉ Ｍ，Ｓｕｅｈｉｒｏ Ｉ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ Ｓ，Ｔｏｃｈｉｍｏｔｏ Ｔ，Ｖａｌｄｅｚ Ｃ，Ｗａｎｇ Ｗ，Ｋａｔｏｒｉ Ｔ，Ｋａｓｓ ＤＡ，Ｓｈｅｎ ＹＴ，Ｖａｔｎｅｒ ＳＦ，Ｍｏｒｇａｎｓ ＤＪ．Ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１ Ｍａｒ １８；３３１（６０２３）：１４３９－４３．
Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ Ｒ，Ｎｉｆｏｎｔｏｖ ＥＭ，Ｍｃ Ｍｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｌａｎｇ ＣＣ，Ｔｓｙｒｌｉｎ ＶＡ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ，Ｍａｙｅｔ Ｊ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＰ，Ｓｈａｂｕｒｉｓｈｖｉｌｉ Ｔ，Ｍｏｎａｇｈａｎ Ｍ，Ｓａｌｔｚｂｅｒｇ Ｍ，Ｎｅｙｓｅｓ Ｌ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ＳＭ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｓａｉｋａｌｉ ＫＧ，Ｃｌａｒｋｅ ＣＰ，Ｇｏｌｄｍａｎ ＪＨ，Ｗｏｌｆｆ ＡＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｓｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１ Ａｕｇ ２０；３７８（９７９２）：６７６－８３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ ＧＳ，Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｋｉｍ ＪＢ，Ｌｅｉ Ｌ，Ｋｎｕｓｅｌ Ｂ，Ｗｏｌｆｆ ＡＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ＳＭ；ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ａｃｕｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ ＡＴＯＭＩＣ－ＡＨＦ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６ Ｍａｒ ２９；６７（１２）：１４４４－１４５５．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ Ｊｒ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｇｏｕｄｅｖ Ａ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｍｉｔｒｏｖｉｃ Ｖ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ ＨＪ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｍｏｎｓａｌｖｏ ＭＬ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｊ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ；ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｒａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＳＭＩＣ－ＨＦ）：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１６ Ｄｅｃ １０；３８８（１００６２）：２８９５－２９０３．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｂｕｃｈｅｌｅ Ｇ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ａｐｒ；８（４）：３２９－３４０．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｏｒｒｅａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ；ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｎｏｖ；２２（１１）：２１６０－２１７１．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ ＪＲ，Ｄｉａｚ Ｒ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ａｄａｍｓ ＫＦ，Ａｎａｎｄ Ｉ，Ａｒｉａｓ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ａ，Ｂｉｅｒｉｎｇ－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｔ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｏｎｄｅｒｍａｎ Ｄ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧＦ，Ｃｏｒｂａｌａｎ Ｒ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ Ｕ，Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ ＬＥ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓｏｖａ Ｅ，Ｇｏｕｄｅｖ ＡＲ，Ｈｏｗｌｅｔｔ ＪＧ，Ｌａｎｆｅａｒ ＤＥ，Ｌｉ Ｊ，Ｌｕｎｄ Ｍ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｐ，Ｍａｒｅｅｖ Ｖ，Ｍｏｍｏｍｕｒａ ＳＩ，Ｏ’Ｍｅａｒａ Ｅ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｒａｍｉｒｅｓ ＦＪＡ，Ｓｅｒｐｙｔｉｓ Ｐ，Ｓｌｉｗａ Ｋ，Ｓｐｉｎａｒ Ｊ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｔｏｍｃｓａｎｙｉ Ｊ，Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ Ｈ，Ｖｉｎｅｒｅａｎｕ Ｄ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｓｈａｒｐｓｔｅｎ Ｌ，Ｌｅｇｇ ＪＣ，Ｖａｒｉｎ Ｃ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ Ｎ，Ａｂｂａｓｉ ＳＡ，Ｍａｌｉｋ ＦＩ，Ｋｕｒｔｚ ＣＥ；ＧＡＬＡＣＴＩＣ－ＨＦ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｓｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ Ｍｅｃａｒｂｉｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２１ Ｊａｎ １４；３８４（２）：１０５－１１６．
Ｇｒｏｄｉｎ ＪＬ，Ｌｉｅｂｏ ＭＪ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｍｅｔｒａ Ｍ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＰＷ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｃ，Ｓｔａｒｌｉｎｇ ＲＣ，Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ｔａｎｇ ＷＨＷ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ａｍｉｎｏ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ Ｆｒｏｍ ＡＳＣＥＮＤ－ＨＦ．Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｓｅｐ；２５（９）：７０３－７１１．
Ｒｏｒｔｈ Ｒ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，Ｙｉｌｍａｚ ＭＢ，Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＳＬ，Ｗｅｌｓｈ Ｐ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ＭＦ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＢＮＰ ａｎｄ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｆｅｂ；１３（２）：ｅ００６５４１．
Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＳＬ，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ ＵＭ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，Ｒｏｒｔｈ Ｒ，Ａｎａｎｄ ＩＳ，Ｃａｒｓｏｎ ＰＥ，Ｄｅｓａｉ ＡＳ，Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｐｆｅｆｆｅｒ ＭＡ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ．Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｆｏｒ Ｒｉｓｋ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ａｔｒｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｕｓ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１９ Ｍａｒ；１２（３）：ｅ００５７６６．
Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＳＬ，Ｊｈｕｎｄ ＰＳ，Ｍｏｇｅｎｓｅｎ ＵＭ，Ｒｏｒｔｈ Ｒ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｄｅｓａｉ Ａ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ，Ｚｉｌｅ ＭＲ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｐａｃｋｅｒ Ｍ，Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ；ＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦ ａｎｄ ＡＴＭＯＳＰＨＥＲＥ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ａｔｒｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１７ Ｏｃｔ；１０（１０）：ｅ００４４０９．
Ｌｏｕｎｇａｎｉ ＲＳ，Ｍｅｎｔｚ ＲＪ，Ａｇａｒｗａｌ Ｒ，ＤｅＶｏｒｅ ＡＤ，Ｐａｔｅｌ ＣＢ，Ｒｏｇｅｒｓ ＪＧ，Ｒｕｓｓｅｌｌ ＳＤ，Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍａｎａｇｉｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｕｐｐｏｒｔ ａｎｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｊｕｌ；１３（７）：ｅ００６８４０．
Ｃｕｉ Ｄ，Ｌｉａｏ Ｙ，Ｌｉ Ｇ，Ｃｈｅｎ Ｙ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ Ｃａｎ Ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ．２０２１ Ｊａｎ；２１（１）：７３－８１．
Ｃｏｍｉｎ－Ｃｏｌｅｔ Ｊ，Ｍａｎｉｔｏ Ｎ，Ｓｅｇｏｖｉａ－Ｃｕｂｅｒｏ Ｊ，Ｄｅｌｇａｄｏ Ｊ，Ｇａｒｃｉａ Ｐｉｎｉｌｌａ ＪＭ，Ａｌｍｅｎａｒ Ｌ，Ｃｒｅｓｐｏ－Ｌｅｉｒｏ ＭＧ，Ｓｉｏｎｉｓ Ａ，Ｂｌａｓｃｏ Ｔ，Ｐａｓｃｕａｌ－Ｆｉｇａｌ Ｄ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｖｉｌｃｈｅｚ Ｆ，Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＪＬ，Ｇｒａｕ Ｍ，Ｂｒｕｇｕｅｒａ Ｊ；ＬＩＯＮ－ＨＥＡＲＴ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ ＬＩＯＮ－ＨＥＡＲＴ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｊｕｌ；２０（７）：１１２８－１１３６．
Ｎａｊｊａｒ Ｅ，Ｓｔａｌｈｂｅｒｇ Ｍ，Ｈａｇｅ Ｃ，Ｏｔｔｅｎｂｌａｄ Ｅ，Ｍａｎｏｕｒａｓ Ａ，Ｈａｕｇｅｎ Ｌｏｆｍａｎ Ｉ，Ｌｕｎｄ ＬＨ．Ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｕｔ ｓｔａｂｌｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．ＥＳＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｊｕｎ；５（３）：３０２－３０８．
Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ＪＡ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＣＭ，Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ａｌｅｍａｙｅｈｕ ＷＧ，Ｗｅｓｔｅｒｈｏｕｔ ＣＭ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｌａｍ ＣＳＰ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｅｍｄｉｎ Ｍ，Ｐａｔｅｌ ＭＪ，Ｐｉｅｓｋｅ Ｂ，Ｒｏｅｓｓｉｇ Ｌ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＰＷ．Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｂ－Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ：Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ．ＪＡＣＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０２０ Ｎｏｖ；８（１１）：９３１－９３９．
Ｋｏｔｅｃｈａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ β ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐｌｕｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ－ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，ＤＥＣＥＭＢＥＲ ２０，２０１４，ＶＯＬＵＭＥ ３８４，ＩＳＳＵＥ ９９６１，ｐ２２３５－２２４３．
Claims (62)
- 左室駆出率（ＬＶＥＦ）が３５％未満の患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、請求項１に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、請求項１に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、請求項１に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、請求項１に記載の方法。
- 心房細動または心房粗動を示さない患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３５％未満である、請求項６に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、請求項６に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、請求項６に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、請求項６に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、請求項６に記載の方法。
- ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 進行性心不全患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全を患っている、請求項１３に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、請求項１３または１４に記載の方法。
- 前記患者が、前記処置前の６ヶ月以内に少なくとも１回心不全で入院したことがある、請求項１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
- 前記患者が、心房細動または心房粗動を示さない、請求項１３～１６のいずれか１つに記載の方法。
- 患者の虚血性心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 心筋梗塞を有している患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの処置前レベルが少なくとも２，０００ｐｇ／ｍＬである患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３５％未満である、請求項２０に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、請求項２０に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、請求項２０に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、請求項２０に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、請求項２０に記載の方法。
- 前記患者が、心房細動または心房粗動を示さない、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の方法。
- 低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈を患っている患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及びジゴキシンのうちの１つ以上で以前に処置されたことがない、請求項２７に記載の方法。
- アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ネプリライシン阻害薬、ジギタリス、及びジゴキシンのうちの１つ以上を忍容することができない患者の心不全を処置する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が、低血圧症、症候性低血圧症、腎機能障害、または徐脈を患っている、請求項２９に記載の方法。
- 駆出率が低減した心不全（ＨＦｒＥＦ）に罹患する患者の脳卒中を予防する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記脳卒中が、非致死的である、請求項３１に記載の方法。
- 前記脳卒中が、致死的である、請求項３１に記載の方法。
- 前記脳卒中が、虚血性である、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記脳卒中が、出血性変化を伴う虚血性である、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記脳卒中が、出血性である、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 心不全患者の心不全イベントリスクまたは心血管系の原因による死亡リスクを低減する方法であって、治療的有効量のオメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記方法が、前記患者の心不全イベントリスクを低減させる、請求項３７に記載の方法。
- 前記患者が、駆出率が低減した慢性心不全を患っている、請求項３７または３８に記載の方法。
- 前記心不全イベントが、経口利尿薬治療の変更を超える処置の強化につながる、心不全の悪化による緊急外来受診、救急外来受診、または入院である、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、３０％未満である、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２８％未満である、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２５％未満である、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者のＬＶＥＦが、２２％未満である、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、心房細動または心房粗動を示さない、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、進行性心不全を患っている、請求項３７～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類を使用して決定されたクラスＩＩＩまたはＩＶに分類される心不全を患っている、請求項３７～４６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、前記処置前の６ヶ月以内に少なくとも１回の心不全で入院したことがある、請求項３７～４７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、入院患者である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、外来患者である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルが、経口投与される、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルが、錠剤で投与される、請求項５１に記載の方法。
- 治療的有効量のオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物を、前記患者に投与することを含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビル、またはその水和物、塩、もしくは水和物の塩が、放出調節マトリックス錠剤で投与される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルが、１日２回投与される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルが、２５ｍｇの投薬量で１日２回投与される、請求項５５に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルが、３７．５ｍｇの投薬量で１日２回投与される、請求項５５に記載の方法。
- 前記オメカムチブメカルビルが、５０ｍｇの投薬量で１日２回投与される、請求項５５に記載の方法。
- 前記患者が、処置前に心臓再同期治療（ＣＲＴ）を受けたことがある、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、植え込み型除細動器（ＩＣＤ）デバイスを装着する、請求項１～５９のいずれか１項に記載の方法。
- さらに、治療的有効量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬を前記患者に投与することを含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
- さらに、治療的有効量のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項１～６１のいずれか１項に記載の方法。
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