CN116710139A - 通过施用奥美卡替莫卡必尔治疗心力衰竭的方法 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文提供了治疗展现一种或多种其他特征的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2020年11月12日提交的美国临时专利申请号63/112,995、2021年2月26日提交的美国临时专利申请号63/154,077、2021年5月11日提交的美国临时专利申请号63/187,084、2021年6月28日提交的美国临时专利申请号63/202,873以及2021年7月22日提交的美国临时专利申请号63/203,436的优先权和权益，所述临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
心脏肌节为心脏中肌肉收缩的基本单元。心脏肌节为由心肌肌球蛋白、肌动蛋白以及一组调节蛋白组成的高度有序的细胞骨架结构。小分子心肌肌球蛋白活化剂的发现和发展将使得有希望对急性和慢性心力衰竭进行治疗。心肌肌球蛋白为心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白。它直接负责将化学能转化为机械力，从而引起心肌收缩。
当前的正性肌力剂(诸如β-肾上腺素能受体激动剂或磷酸二酯酶活性抑制剂)增加细胞内钙的浓度，由此增加心肌肌节收缩力。然而，钙水平增加使心肌收缩的速度增加并且缩短收缩期射血时间，这与潜在地威胁生命的副作用相关。相比之下，心肌肌球蛋白活化剂通过直接刺激心肌肌球蛋白运动蛋白的活性而不增加细胞内钙浓度的机制发挥作用。它们使肌球蛋白酶循环的限速步骤加快，并且使其有利于产生力的状态。此机制并非增加心脏收缩的速度，而是替代地延长收缩期射血时间，这以潜在地更多有效氧的方式产生增加的心肌收缩力和心输出量。
射血分数降低的心力衰竭的特征为收缩功能降低导致心输出量降低和充盈压力增加。迄今为止，直接解决收缩功能的药物均没有改善的结果。心脏肌球蛋白活化剂为一类通过直接增强心脏肌节功能来改善心肌功能的肌球蛋白活化剂(myotrope)。奥美卡替莫卡必尔(Omecamtiv mecarbil)通过选择性地结合至心脏肌球蛋白从而使得可结合至肌动蛋白微丝并且在心动周期开始后经历动力冲程的力发生器(肌球蛋白头部)的数目增加来增强心肌收缩力。在使用短期静脉内施用的早期临床研究中，奥美卡替莫卡必尔改善心脏性能。在患有射血分数降低的慢性心力衰竭的患者中，用奥美卡替莫卡必尔治疗20周可增加左心室收缩功能，减小左心室收缩和舒张体积(暗示有益地逆转心脏重塑)，并且降低利钠肽浓度和心率。
以引用的方式并入本文中的美国专利号7,507,735公开了一类具有以下结构的化合物，包括奥美卡替莫卡必尔(AMG 423，CK-1827452)：
奥美卡替莫卡必尔(OM)为心脏肌球蛋白的首创直接活化剂，它直接靶向旨在增强罹患心血管疾患(诸如心力衰竭)的患者中的心肌收缩效率的心脏肌细胞的收缩机制。
已开发许多改善患有射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的患者中的心血管结果的疗法。然而，当前可获得的药物均不能直接改善HFrEF的核心缺陷(收缩功能降低)。此外，收缩功能严重受损常常与血压更低和更难耐受目标剂量的指南导向医学疗法有关。肌球蛋白活化剂代表通过直接增强心脏肌节功能来改善心肌功能的一类新的药物。心脏肌球蛋白活化剂奥美卡替莫卡必尔为此类别中的头一个，并且它通过选择性地促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用从而在不改变心肌细胞钙瞬变的情况下增加收缩力来增加收缩功能。
尽管使用同时代医学疗法的预后显著改善，但射血分数降低的HF(HFrEF)仍是一种渐进性临床综合征并且许多患者尽管已使用最佳的基于指南的治疗仍随时间推移出现恶化。用于描述此类患者的名称不同并且包括“晚期HF”、“重度HF”、“难治性HF”或“D阶段HF”。无论使用何种术语，这些患者均具有高症状负担、反复HF住院、高死亡率并且占HF护理总费用中的一大部分。随着HF发生进展，许多患者因低血压或肾功能障碍而变得逐渐不能耐受使用β-阻断剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节剂的神经激素阻断，从而限制它们对医学疗法的选择。所选择的患有晚期HF的患者可为其他疗法的候选者，诸如心脏移植或机械心脏支持，但这些疗法成本高、侵入性高并且可用性有限。静脉内肌力疗法可用于缓解所选患者中的症状，但可能与增加的死亡率有关。因此，患有更晚期的HF的患者对有效并且安全的长期医学疗法的需要明显未满足。
一个多世纪以来，鉴定增加心脏性能的安全药物一直为心力衰竭治疗的目标，然而那些已开发的药物因其机制增加细胞内钙瞬变而一致地具有增加的心肌缺血、室性心律失常或死亡发生率。作为一种选择性心脏肌球蛋白活化剂，奥美卡替莫卡必尔显示对这些瞬变没有影响。
尽管此领域中先前已有所发展，但对治疗患者的心力衰竭仍存在需要。
发明内容
本文提供了治疗左心室射血分数(LVEF)低于35％(诸如低于30％、低于28％、低于25％或低于22％)的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗未展现心房震颤或心房扑动的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗患有如使用纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗患有晚期心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本发明还提供了治疗患者的缺血性心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗有过心肌梗塞的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗在开始奥美卡替莫卡必尔治疗之前NT-proBNP水平至少为2,000pg/mL的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了治疗不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛(digoxin)中的一者或多者的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
本文还提供了一种预防罹患射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的患者中风的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
附图说明
图1A示出了所评估患者群体中的主要终点，其中主要终点为到心力衰竭事件或心血管死亡(以先发生者为准)的时间的复合结果。
图1B示出了所评估患者群体中心血管死亡的发生率。
图1C示出了所评估患者群体中心力衰竭事件的发生率。
图1D示出了所评估患者群体中所有死亡的发生率。
图2A、图2B以及图2C示出了作为根据方案中预定的亚组的心力衰竭事件或心血管死亡的复合结果的试验主要结果。列表由患者自已报告。基线NT-proBNP亚组排除筛选时处于心房震颤/扑动中的受试者。
图3示出了多重测试传送方法。
图4示出了奥美卡替莫卡必尔的临床试验的设计。
图5示出了奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物的形式A的X射线粉末衍射图案(XRPD)。
图6示出了在不同温度下奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物盐形式(包括形式B)的XRPD。
图7示出了在不同相对湿度条件下奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物盐形式(包括形式C)的XRPD。
图8A示出了如由连续改善的危险比所指示随着左心室射血分数(LVEF)降低主要复合终点(PCE)的改善逐渐更大。
图8B示出了随着射血分数(EF)降低主要复合终点(PCE)的发生率增加，并且随着EF降低与安慰剂(星形)相比奥美卡替莫卡必尔(圆形)产生增加更大的绝对PCE降低。
图9示出了作为连续变量的射血分数的分析(相互作用效应，p＝0.004)，所述分析证实随着射血分数(EF)降低奥美卡替莫卡必尔的处理效果逐渐更大。
图10A示出了在更低的射血分数情况下安慰剂(星形)与奥美卡替莫卡必尔(圆形)处理组之间主要复合终点的发生率的差异不成比例地增加。
图10B表明随着射血分数(EF)降低由奥美卡替莫卡必尔引起的绝对风险降低逐渐增加。
图11A示出了用奥美卡替莫卡必尔治疗对主要结果的有益影响主要由心力衰竭事件显著减少驱动。
图11B示出了在安慰剂(星形)与奥美卡替莫卡必尔(圆形)处理的患者中，随着射血分数降低心力衰竭住院的发生率有所增加，但受到用奥美卡替莫卡必尔处理的显著影响，并且示出了随着射血分数降低绝对差别的减小程度逐渐更大。
图12A示出了OM既不在总群体中对心血管死亡有总体影响，也不随基线射血分数(EF)而变对心血管死亡有总体影响。
图12B示出了OM在安慰剂(星形)与奥美卡替莫卡必尔(圆形)实验组中随着射血分数(EF)降低心血管死亡的发生率类似地增加。
图13A示出了GALACTIC-HF中基线射血分数的分布。
图13B示出了GALACTIC-HF中射血分数的分布。
图14A示出了针对各终点(CV死亡或HF事件)将患有和未患更晚期心力衰竭(HF)的患者相比较的卡普兰-梅尔曲线(Kaplan-Meier curve)。
图14B示出了针对各终点(CV死亡)将患有和未患更晚期心力衰竭(HF)的患者相比较的卡普兰-梅尔曲线。
图15A示出了根据处理分配和所满足的晚期心力衰竭(HF)准则(特定晚期HF准则)的主要终点的事件率。
图15B示出了根据处理分配和所满足的晚期心力衰竭(HF)准则(所满足的晚期HF准则的总数目)的主要终点的事件率。
图16A示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中根据基线NT-proBNP的结果(主要复合结果)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图16B示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中根据基线NT-proBNP的结果(HF住院)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图16C示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中根据基线NT-proBNP的结果(CV死亡)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图16D示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中根据基线NT-proBNP的结果(所有原因死亡率)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图17A示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中根据基线NT-proBNP的结果(主要复合结果)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图17B示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中根据基线NT-proBNP的结果(HF住院)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图17C示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中根据基线NT-proBNP的结果(CV死亡)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图17D示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中根据基线NT-proBNP的结果(所有原因死亡率)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图18A示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(主要复合结果)的影响。
图18B示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(HF住院)的影响。
图18C示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(CV死亡)的影响。
图18D示出了在随机化的预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(所有原因死亡率)的影响。
图19A示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(主要复合结果)的影响。
图19B示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(HF住院)的影响。
图19C示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(CV死亡)的影响。
图19D示出了在预定分析群体中在随机化的所有患者中随机化处理对根据基线NT-proBNP浓度(显示为连续度量)的结果(所有原因死亡率)的影响。
图20A示出了在预定分析群体(在基线处无心房震颤/扑动，并且所有NT-proBNP浓度)中，在随机化之后与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对NT-proBNP的影响。
图20B示出了在预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动，NT-proBNP＞中值)中，在随机化之后与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对NT-proBNP的影响。
图20C示出了在预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动，NT-proBNP≤中值)中，在随机化之后与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对NT-proBNP的影响。
图20D示出了在随机化的所有患者(所有NT-proBNP浓度)中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对NT-proBNP的影响。
图20E示出了在随机化的所有患者(NT-proBNP＞中值)中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对NT-proBNP的影响。
图20F示出了在随机化的所有患者(NT-proBNP≤中值)中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对NT-proBNP的影响。
图21A示出了随LVEF的百分比而变具有AFF的患者的比例。
图21B示出了奥美卡替莫卡必尔在正在或不在接受地高辛的具有或不具有AFF的患者中的影响。
图21C示出了在具有或不具有AFF的患者中奥美卡替莫卡必尔对因心血管死亡或所有原因死亡的死亡率以及心力衰竭住院的影响。
图21D示出了在正在或不在接受地高辛的具有或不具有AFF的患者中奥美卡替莫卡必尔对因心血管死亡或所有原因死亡的死亡率以及心力衰竭住院的影响。
图21E示出了在具有AFF的患者中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对严重有害事件的发生率的影响。
图21F示出了单独施用地高辛以及将地高辛与奥美卡替莫卡必尔一起施用的算术平均药代动力学浓度-时间曲线。
图21G示出了单独施用地高辛以及将地高辛与奥美卡替莫卡必尔一起施用的几何平均药代动力学参数。
图22示出了根据EF四分位的主要复合终点的卡普兰-梅尔曲线。
图23A示出了在随机化的所有患者中根据基线收缩血压(SBP)的结果(主要复合结果)(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图23B示出了奥美卡替莫卡必尔对根据基线收缩血压(SBP)的主要复合结果的处理效果。
图24示出了在随机化的所有患者中中风(致命和非致命中风事件)的发生率。
图25示出了在具有或不具有中风史的患者中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对中风(致命和非致命中风事件)的发生率的处理效果(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图26示出了在具有或不具有心房震颤史的患者中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对中风(致命和非致命中风事件)的发生率的处理效果(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
图27示出了在筛选时没有心房震颤/心房扑动(AFF)的患者以及没有AFF史的患者中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔对新发作的AFF的发生率的处理效果(安慰剂-星形；奥美卡替莫卡必尔-圆形)。
具体实施方式
本公开提供了治疗患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。在各种情况下，本文所公开的方法包括例如治疗患有其他心血管疾患的患者(诸如左心室射血分数(LVEF)低于28％的患者、未展现心房震颤或心房扑动的患者、患有如通过纽约心脏协会分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭的患者、患有缺血性心力衰竭的患者、有过心肌梗塞的患者、NT-proBNP水平大于中值的患者或射血分数(HFrEF)降低的患者)的心力衰竭。
本公开提供了治疗接受基于指南的医学和装置疗法的患有心力衰竭并且射血分数降低的患者的方法。此外，所公开的方法提供心力衰竭事件或因心血管原因而死亡的主要复合结果的风险的统计显著性降低。在治疗约3个月之后此效果为明显的并且持续一段时间(例如治疗后3年)，并且没有心肌缺血事件、室性心律失常或因心血管或所有原因而死亡的风险增加的证据。如本文所描述，与安慰剂相比，经历如本文所公开的方法的患者可展现NT-proBNP水平降低。
在将近7,500患者年的跟踪中，在处理组之间，通过所公开的方法治疗的患者展现大致相同的心肌缺血、室性心律失常以及死亡率，这表明用奥美卡替莫卡必尔治疗不会增加这些临床有害作用的风险。与对血压、心率、肌酐或钾浓度没有有害作用组合，这支持以下发现：用奥美卡替莫卡必尔选择性地靶向心脏肌节的机制为用于改善心脏功能的安全方法。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”意指对患者的疾病的任何治疗，包括：a)预防疾病，即使疾病的临床症状不发展；b)抑制疾病；c)减慢或抑制临床症状的发展；和/或d)缓解疾病，即使临床症状消退。在本文中疾病和病症的治疗旨在还包括向据信需要预防性治疗(诸如慢性心力衰竭)的受试者(即动物，优选为哺乳动物，最优选为人)预防性地施用本文所描述的药物制剂。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指当向人或非人患者施用以治疗疾病时有效的量，例如治疗有效量可为足以治疗对肌球蛋白活化有反应的疾病或病症的量。治疗有效量可以实验方式例如通过分析化学实体的血液浓度来确定，或在理论上通过计算生物可用性来确定。
患者群体
本公开提供了治疗有需要的患者的心力衰竭的方法。所公开的方法使得心力衰竭事件或心血管死亡的复合结果降低，并且在广泛范围的患者(包括具有中度至重度心力衰竭症状以及更低的射血分数、收缩血压以及肾功能的患者)中没有有害安全信号的证据。在各种情况下，与安慰剂对照相比，当施用如本文所公开的奥美卡替莫卡必尔时患有心力衰竭的患者展现8％的总风险降低。
在一些实施方案中，对有需要的患者的心力衰竭的治疗可引起心力衰竭住院和/或心血管死亡的风险降低以及其他益处，包括心率、中风和/或利钠肽浓度的降低。
在另一方面中，本公开还提供了用于在患有心力衰竭的患者中降低心率、降低中风风险、降低心力衰竭住院的风险、降低心血管死亡的风险和/或降低/减小利钠肽浓度(例如NT-proBNP水平)的方法。
虽然已开发多种药物来改善收缩力(inotropy)，但奥美卡替莫卡必尔为第一种用于特定地通过靶向肌节增加收缩功能而不会引起任何直接血管、电生理学或神经激素效应并且不增加死亡率的药物。它通过选择性地结合至肌球蛋白，将其杠杆臂稳定在引发位置，从而使得心脏肌球蛋白头部在开始心脏收缩之前以动力冲程前状态累积来发挥此作用。此机制使可结合至肌动蛋白微丝并且在不改变心肌细胞钙瞬变的情况下在心动周期开始后经历动力冲程的力发生器(肌球蛋白头部)的数目增加。
此外，用奥美卡替莫卡必尔治疗与基线射血分数更低的患者中心力衰竭事件更大程度上减少相关。与这些患者中心力衰竭事件的高风险组合，在更低基线射血分数情况下用奥美卡替莫卡必尔治疗的患者展示甚至更大的相对处理效果以及逐渐更大的关于心力衰竭事件和心血管死亡的主要复合终点的绝对风险降低。这些发现支持心力衰竭患者的某些亚群(诸如患有更严重的心力衰竭的患者)可由心脏肌球蛋白活化剂疗法得到更大的临床益处的观念。
左心室射血分数(LVEF)低于35％的患者：在一些情况下，患有心力衰竭的患者为在开始如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔疗法之前也展现更低射血分数(射血分数≤35％)的患者。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者具有低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的左心室射血分数。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者具有低于或等于22％、低于或等于28％或23％与28％之间的左心室射血分数。
更低的射血分数可与其他患者特征相关。在一项大型临床试验中，当通过四分位评估时，射血分数更低的患者更年轻，更可能为男性和非白种人，并且不太可能在东欧或俄国招募到而是更可能在美国、加拿大、西欧、南非或澳大拉西亚招募到。射血分数更低的患者更可能具有心力衰竭的非缺血性病因、NYHA III/IV功能性类别、更低的身体质量指数、更低的收缩血压、更高的心率、更高的NT-proBNP、更高的心脏肌钙蛋白I，并且不太可能具有冠状动脉疾病、高血压、2型糖尿病或心房震颤/扑动。更低的射血分数与作为住院患者被招募的患者中更大的症状负荷(更低的KCCQ-TSS)相关，但在门诊患者中不存在有意义的差异。与射血分数更高的患者相比，射血分数更低的患者具有更高的ARNi、伊伐布雷定(ivabradine)、毛地黄糖苷、心脏再同步疗法以及可植入心律转复除颤器使用率。因此，在本文所提供的任一实施方案中，患者可具有上述特征中的一者或多者。
在一个方面中，本文提供了一种治疗患有心力衰竭并且还展现更低射血分数的患者的心力衰竭的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种通过施用奥美卡替莫卡必尔来治疗患有心力衰竭并且还展现更低射血分数的患者的心力衰竭的方法，其中施用在例如心力衰竭事件或心血管死亡的发生率或到心力衰竭事件或心血管死亡的时间方面使得风险降低。在一项大型临床试验中，在患有HFrEF的患者中选择性地增加收缩功能主要通过减少心力衰竭事件来改善心血管结果(主要复合终点：HR，0.92；p＝0.025)。奥美卡替莫卡必尔通过使基线射血分数更低的患者中的心力衰竭事件减少使得射血分数低于中值(≤28％)的患者的主要终点具有16％的降低来提供逐渐更大的益处。对于主要复合终点，射血分数处于最低四分位的患者具有17％的相对风险降低以及7.4个事件/100患者年(3年的NNT＝11.8)的绝对风险降低。
在一些实施方案中，与安慰剂相比，在射血分数更低的患者中的治疗有效提供风险降低。风险降低可为相对风险降低和/或绝对风险降低。在一些实施方案中，将风险降低测量为每100患者年的事件率。事件可为首次心力衰竭事件或心血管死亡。在各种情况下，LVEF低于或等于28％的患者到首次心力衰竭事件或心血管死亡的时间具有16％的减少。在一些实施方案中，风险降低可为在EF低于约28％或低于约22％的患者中的绝对风险降低和/或相对风险降低。在一些实施方案中，绝对风险降低为至少约5个事件/100患者年(例如5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5个事件/100患者年)。在一些实施方案中，绝对风险降低为约7.4个事件/100患者年。在一些实施方案中，治疗有效提供至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。
在一些实施方案中，相对风险降低为17％。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。
在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中心血管死亡的风险的方法。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。
还观测到射血分数更低的患者在用奥美卡替莫卡必尔治疗后展现更大的NT-proBNP减少。在一项大型临床试验中，施用奥美卡替莫卡必尔随着射血分数降低产生更大的NT-proBNP减少，其中在最低EF四分位(≤22％)在第24周NT-proBNP减少22％。因此，本文提供了治疗LVEF低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者的心力衰竭的方法，其中与基线相比，施用奥美卡替莫卡必尔使患者的NT-proBNP水平降低。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。在一些此类实施方案中，患者的NT-proBNP水平降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，在左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中，NT-proBNP水平降至低于2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500pg/ml。在一些实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48周时间内发生NT-proBNP减少。
在其他实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中的NT-proBNP的方法。在一些实施方案中，在左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中，NT-proBNP水平降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，在左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中，NT-proBNP水平降至低于2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500pg/ml。在一些实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48周时间内发生NT-proBNP减少。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者中的NT-proBNP的方法。
在一项大型临床试验中，与安慰剂相比，在施用奥美卡替莫卡必尔的情况下在射血分数四分位中未观测到对收缩血压、血清钾或肌酸的显著影响。在奥美卡替莫卡必尔与安慰剂处理组之间也未观察到大多数有害事件的发生率的显著差异。然而，值得注意的是，对于用奥美卡替莫卡必尔治疗的患者来说，所判定的中风发生率存在明显降低。因此，在一些实施方案中，提供了一种用于降低患有心力衰竭(例如HFrEF)的患者中风的风险的方法，所述方法包括施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的患者的心力衰竭的方法，其中与安慰剂相比，施用奥美卡替莫卡必尔使患者中风的风险降低。在一些实施方案中，提供了一种预防患有心力衰竭(例如HFrEF)的患者中风或降低其中风的风险的方法。在一些实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)35％的LVEF。在某些实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。在一些实施方案中，风险降低可为绝对风险降低和/或相对风险降低。在一些实施方案中，风险降低为与安慰剂相比中风的风险相对降低。在一些此类实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在其中患者具有低于或等于(例如低于)35％的LVEF的一些实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％或25％。在其中患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF的其他实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％。在其中患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF的一些实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，中风为致命性中风。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，中风为非致命性中风。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，中风为缺血性中风或非出血性中风。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，中风为缺血性中风伴出血性转化。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，中风为出血性中风。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者没有中风史。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者有中风史。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者没有心房震颤史。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者有心房震颤史。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，在开始施用奥美卡替莫卡必尔时患者没有心房震颤/扑动。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者没有心房震颤/扑动史。
在一项大型临床试验中，当通过射血分数四分位评估时，奥美卡替莫卡必尔对血压、心率、钾稳态或肾功能没有有害作用。在射血分数组中一致地观测到心率的少量降低，这据信是归因于交感神经减退的副效应。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的心力衰竭患者的心力衰竭的方法，其中施用使得心率降低。在一些实施方案中，本文提供了一种通过与安慰剂相比施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低左心室射身分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的心力衰竭患者的心率的方法。在一些实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)35％的LVEF。在某些实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。在一些实施方案中，心率降低为降低约1、2、3、4或5次/分钟(bpm)。在某些实施方案中，心率降低为降低约1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-4、3-5、3-4或4-5bpm。在其他实施方案中，心率降低为降低约1-2bpm。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的心力衰竭患者的心力衰竭的方法，其中施用使得中风的风险降低。在某些实施方案中，本文提供了一种通过与安慰剂相比施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低左心室射血分数低于或等于(例如低于)35％、低于或等于(例如低于)30％、低于或等于(例如低于)28％、低于或等于(例如低于)25％或低于或等于(例如低于)22％(例如34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％，或低于34％、33％、32％、31％、30％、29％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％中的任一者)的心力衰竭患者中风的风险的方法。在一些实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)35％的LVEF。在某些实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF。在特定实施方案中，患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF。在一些实施方案中，风险降低可为绝对风险降低和/或相对风险降低。在一些实施方案中，风险降低为与安慰剂相比中风的风险相对降低。在一些此类实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在其中患者具有低于或等于(例如低于)35％的LVEF的一些实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％或25％。在其中患者具有低于或等于(例如低于)28％的LVEF的其他实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％。在其中患者具有低于或等于(例如低于)22％的LVEF的一些实施方案中，患者的相对中风风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。
未展现心房震颤或心房扑动(AFF)的患者：如所了解，心房震颤和心房扑动为快速心律失常的类型，其中心房震颤以快速并且混乱的心房跳动形式存在并且心房扑动引起快速但规则的心跳。心房震颤和心房扑动可使用任何适合的方法(例如心电图超声心动图、经食道超声心动图、胸部X射线、MRI扫描、CT扫描、运动应力测试等)来诊断。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，在开始如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔疗法之前，患有心力衰竭的患者未展现心房震颤或心房扑动。
在一个方面中，本文提供了一种治疗患有心力衰竭并且未展现AFF的患者的心力衰竭的方法。在一些实施方案中，患有心力衰竭的患者未展现AFF。在一些实施方案中，没有AFF的患者正在接受地高辛。在一些实施方案中，没有AFF的患者不在接受地高辛。在一些实施方案中，与安慰剂相比，在没有AFF的患者中通过施用奥美卡替莫卡必尔进行的治疗有效提供风险降低。风险降低可为相对风险降低和/或绝对风险降低。在一些实施方案中，将风险降低测量为每100患者年的事件率。事件可为首次心力衰竭事件或心血管死亡。在一些实施方案中，风险降低可为患有心力衰竭并且未展现AFF的患者中的绝对风险降低和/或相对风险降低。在一些实施方案中，处理有效提供至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。在一些实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗使得没有AFF的患者中心血管死亡和/或心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的风险降低。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少没有AFF的患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF的患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF的患者中心血管死亡的风险的方法。
在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少未展现AFF的心力衰竭患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低未展现AFF的心力衰竭患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低未展现AFF的心力衰竭患者中心血管死亡的风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低未展现AFF的心力衰竭患者中所有原因死亡的风险的方法。在一些实施方案中，相对风险降低为至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。
在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少没有AFF的心力衰竭患者到首次心力衰竭事件的时间的方法，其中患者不在接受地高辛。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低未展现AFF的心力衰竭患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法，其中患者不在接受地高辛。在其他实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF的心力衰竭患者中心血管死亡的风险的方法，其中患者不在接受地高辛。在其他实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF的心力衰竭患者中所有原因死亡的风险的方法，其中患者不在接受地高辛。在一些实施方案中，不在接受地高辛的没有AFF的心力衰竭患者的相对风险降低为至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。
在其他实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少没有AFF的心力衰竭患者到首次心力衰竭事件的时间的方法，其中患者正在接受地高辛。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低未展现AFF的心力衰竭患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法，其中患者正在接受地高辛。在其他实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF的心力衰竭患者中心血管死亡的风险的方法，其中患者正在接受地高辛。在其他实施方案中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF的心力衰竭患者中所有原因死亡的风险的方法，其中患者正在接受地高辛。在一些实施方案中，不在接受地高辛的没有AFF的心力衰竭患者的相对风险降低为至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％等)。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。在其他实施方案中，为20％。在一些实施方案中，相对风险降低为22％。在其他实施方案中，相对风险降低为25％。
展现心房震颤或心房扑动(AFF)的患者：用奥美卡替莫卡必尔治疗可降低具有AFF的患者中严重有害事件的发生率。在一些方面中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低具有AFF的心力衰竭患者中严重有害事件的风险的方法，其中患者正在接受地高辛。在一些实施方案中，治疗有效提供至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。
患有归类为III类或IV类的心力衰竭的患者：纽约心脏协会(NYHA)分类法为描述罹患心力衰竭的患者的范例，其中基于患者在身体活动期间受限制的程度将患者置于四种类别之一。I类患者在身体活动期间不受限制，换句话说，普通身体活动不引起过度疲劳、心悸或呼吸短促。II类患者在身体活动期间稍微受到限制，以致普通身体活动引起疲劳、心悸或呼吸短促。III类患者在身体活动期间受到明显限制，其中低于普通活动即引起疲劳、心悸或呼吸短促。IV类别心力衰竭患者在休息时经历心力衰竭的症状并且不能在不增加不适的情况下继续任何身体活动。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定将患有心力衰竭的患者归类为III类或IV类。
患有更晚期心力衰竭(HF)的患者：在一些方面中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗患有更晚期HF的患者的方法。更晚期的HF也称为重度HF、难治性HF或D阶段HF，可基于医学领域中认可的许多准则来确定。在一些实施方案中，更晚期的HF是指来自2018ESC-HFA立场声明(European journal of heart failure.2018；20:1505-1535)的已公布的准则。对于ESC-HFA准则，需要患者具有以下全部：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，3)先前12个月内2次或更多次因HF住院，以及4)如通过心肺运动测试或6分钟行走测试所确定的严重功能受损的证据。在一些实施方案中，将住院准则修改为先前6个月内一次HF住院。在一些实施方案中，更晚期的HF是指患者具有以下全部：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，以及3)先前6个月内1次或更多次因HF住院。
另一方面，在AHA/ACC指南中称为D阶段患者的可能需要机械支持、心脏移植或收容所护理的患有真实终末期HF的患者代表非常小比例的HF群体(未选择的社区队列中约2％)。在一些实施方案中，如本文所描述患有晚期HF的患者不包括AHA/ACC指南中称为D阶段患者的可能需要机械支持、心脏移植或收容所护理的患有真实终末期HF的患者。在其他实施方案中，患有晚期HF的患者不包括需要静脉内肌力疗法或机械换气或循环支持的患者。大得多的可移动HF患者群体具有明显症状、严重受损的心脏性能并且频繁住院，但尚不需要诸如机械支持或心脏移植等晚期HF疗法。在一些实施方案中，患有晚期心力衰竭的患者包括具有明显症状、严重受损的心脏性能并且频繁住院但尚不需要诸如机械支持或心脏移植等晚期HF疗法的患者。在一些实施方案中，如本文所描述患有晚期HF的患者可包括NYHA III-IV类、射血分数≤30％并且先前6个月内HF住院的患者。
在一些实施方案中，接受治疗的患者患有如使用NYHA分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭。在一些实施方案中，患者具有低于30％(例如29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％以及1％)的LVEF。在一些实施方案中，患者因心力衰竭而住院或在治疗之前6个月内因心力衰竭一次或多次(例如1、2、3、4、5次等)住院。在一些实施方案中，如通过心肺运动测试或6分钟行走测试所确定，患者具有严重功能受损。在一些实施方案中，患者满足以下中的一者或多者：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，3)先前6个月内一次或多次因HF住院(包括在研究招募时住院的患者)，以及4)如通过心肺运动测试或6分钟行走测试所确定的严重功能受损的证据。在一些实施方案中，患者满足所有以下各项：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，3)先前6个月内一次或多次因HF住院(包括在研究招募时住院的患者)，以及4)如通过心肺运动测试或6分钟行走测试所确定的严重功能受损的证据。在一些实施方案中，患者满足以下中的一者或多者：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，以及3)先前6个月内1次或多次因HF住院。在一些实施方案中，患者满足所有以下各项：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，以及3)先前6个月内1次或多次因HF住院。
尽管针对HFrEF的医学疗法有了实质性改善，但患有更晚期HF的患者持续经历高症状负荷、频繁HF住院以及高死亡率。随着HF恶化，护理的经济成本显著增加，并且这些患者引起不成比例的HF成本部分。随着HF的进展，严重受损的收缩功能和低心输出量的病理性表现常常开始占主导地位，包括低血压和渐进性肾机能不全。这些特征逐渐限制耐受指南所建议的HF疗法(诸如β-阻断剂、RAAS调节剂或矿物皮质素受体拮抗剂)的能力，形成患者风险与医学疗法强度之间的不匹配。奥美卡替莫卡必尔不同于其他HF疗法，因为它直接靶向收缩性能，而非调节相关神经激素扰动。不同于其他HFrEF治疗，奥美卡替莫卡必尔不会降低血压、影响肾功能或改变钾稳态，从而允许它在甚至对其他HF疗法具有心肾限制的患者中使用。在一项大型临床试验中，在归类为晚期HF的患者中，在24周时在用奥美卡替莫卡必尔或安慰剂处理的患者之间在收缩血压、血清肌酐或血清钾中不存在显著差异。这些数据支持奥美卡替莫卡必尔在用其他HF药物难以有效治疗的患者群体中的功效与耐受性。
在具有通过NYHA分类法确定的更晚期HF、EF以及近期HF住院的患者中，奥美卡替莫卡必尔疗法提供临床上显著的HF住院和心血管死亡的复合结果的降低。这些数据支持奥美卡替莫卡必尔在当前治疗选择受限制的患者中的可能的作用。
在一项大型临床试验中，发现在满足晚期HF的接收定义的患者中用奥美卡替莫卡必尔处理提供临床上重要的结果改善，晚期HF的接收定义为例如以下中的一者或多者：1)NYHA III-IV类症状，2)左心室射血分数≤30％，3)先前6个月内一次或多次因HF住院(包括在研究招募时住院的患者)，以及4)如通过心肺运动测试或6分钟行走测试所确定的严重功能受损的证据。鉴于患有更晚期HF的患者具有更高的基线风险，对于到首次HF事件或因心血管原因死亡的时间的主要终点，20％的相对风险降低转变为8.3个事件/100患者年(NNT＝12)的显著绝对风险降低。
在一些实施方案中，在患有更晚期HF的患者中，与安慰剂相比用奥美卡替莫卡必尔治疗有效提供风险降低。在一些实施方案中，风险降低为绝对风险降低。在一些实施方案中，风险降低为约20％(例如20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％等)的相对风险降低。举例来说，绝对风险降低可为至少2个事件/100患者年(例如3、4、5、6、7、8、9、10个事件/100患者年)。在一些实施方案中，绝对风险降低为约8个事件/100患者年(例如8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9个事件/100患者年)。在一些实施方案中，患有更晚期HF的患者中的治疗未显示治疗紧急严重有害事件的显著增加。在一些实施方案中，患有更晚期HF的患者中的治疗未显示与室性快速心律失常有关的严重有害事件的显著增加。在一些实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗使得患有更晚期HF的患者中心血管死亡和/或心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的风险降低。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少患有晚期HF的患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低患有更晚期HF的患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低患有更晚期HF的患者中心血管死亡的风险的方法。
在更晚期的HF群体中，已观测到用奥美卡替莫卡必尔治疗与NT-proBNP的显著减少有关。在一些实施方案中，在患有更晚期HF的患者中，NT-proBNP水平降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，在患有更晚期HF的患者中，NT-proBNP水平降至低于2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500pg/ml。在一些实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48周时间内发生NT-proBNP减少。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少患有更晚期HF的患者中的NT-proBNP的方法。
患有缺血性心力衰竭的患者：在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患有心力衰竭的患者展现缺血性心力衰竭。如所了解，缺血性心力衰竭是指以组织中的血液供应和氧递送因例如动脉因血液凝块或血管收缩(例如斑块积累)变窄而不足为特征的心力衰竭。缺血性心脏病也称为冠心病(CHD)，可以若干方式加以诊断。举例来说，记录有(先前)心肌梗塞或冠状动脉血管重建(使用透皮肤冠状动脉干预(PCI)或冠状动脉旁路(CABG)手术的患者患有CHD。此外，存在典型心绞痛暗示CHD的临床诊断，但大多经常需要通过其他诊断测试(诸如冠状动脉血管造影术)来确认。
患有心肌梗塞的患者：如所了解，当到达心脏的血液被阻断时发生心肌梗塞或心脏病。典型地，阻断是归因于冠状动脉中的动脉斑块。心肌梗塞或由其产生的损害可使用任何适合的方法(例如心电图、血液测试、胸部x射线、超声心动图、血管造影照片、心脏CT或MRI等)来诊断。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患有心力衰竭的患者还有过心肌梗塞。
具有降低的射血分数的患者：在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患有心力衰竭的患者还具有降低的射血分数(HFrEF)。如所了解，HFrEF的特征为左心室的泵送能力减弱，使得射血分数为40％或更低，其中正常射血分数为大于55％。在HFrEF的一些情况下，左心室扩大，并且因此不能正常泵送。在其他情况下，HFrEF可由冠心病、心脏病、心肌病、高血压、主动脉狭窄、僧帽瓣回流、病毒性心肌炎和/或心律失常引起。
此外，应了解，随着射血分数降低患者中风的风险增加。因此，所公开的方法提供了一种预防罹患HFrEF的患者中风或降低其中风的风险的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔。
治疗前NT-proBNP水平为至少2000pg/mL的患者：在一些方面中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗NT-proBNP水平升高的患有心力衰竭的患者的方法。NT-proBNP水平应理解为一种心力衰竭的标记物(例如水平更高指示心力衰竭的进展)。利钠肽水平非常高的患者处于尤其高的风险下并且常常具有其他临床特征，诸如低血压和肾功能不良，从而造成对一些建议疗法的不耐性。对于这些个体来说，任何其他治疗选择均为有吸引力的，并且在这些患者中变力疗法常常求助于机械支持或移植，或甚至使用机械支持或移植。奥美卡替莫卡必尔可为一种此类治疗可能。发现在基线处具有更高的NT-proBNP水平的群体中奥美卡替莫卡必尔产生更高的治疗功效。相比之下，对于另一新疗法维利西哌(vericiguat)，在更高的NT-proBNP浓度下治疗功效降低。血浆利钠肽浓度反映心腔壁应力、血液体积、心脏节律以及肾功能。因此，在患有HFrEF的患者中，利钠肽提供心脏前负荷和后负荷、腔室尺寸、壁厚度以及收缩功能的整合度量，以及泵功能障碍的全身性结果。此外，通过反映心脏结构和生理学的多个方面，利钠肽给出比最广泛使用的收缩功能度量左心室射血分数更全面的心脏性能评估。因此，通过鉴定具有最大心脏功能障碍的个体，在那些NT-proBNP水平升高的受试者中选择性地靶向心脏肌节以改善泵功能可具有最大益处并不令人惊讶。
在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，在开始如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔治疗之前，患有心力衰竭的患者具有至少2000pg/mL的N端-激素原B型利钠肽(BNP)(NT-proBNP)。在一些情况下，患者展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平。在一些实施方案中，患者具有2000至150,000pg/mL的治疗前NT-proBNP水平。举例来说，在一些情况下，在如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔疗法之前，患者具有1,700、1,800、1,900、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、100,000、105,000、110,000、115,000、120,000、125,000、130,000、135,000、140,000、145,000或150,000pg/mL的NT-proBNP水平。因此，在治疗之前患者可展现以上述值中的任一者为边界的NT-proBNP水平，并且包括上述值中的任一者。举例来说，在一些情况下，在如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔疗法之前，患者具有2000至150,000pg/mL的NT-proBNP水平，例如2000至125,000pg/mL或2500至150,000pg/mL或3000至125,000pg/mL或3000至100,000pg/mL。在各种情况下，在如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔疗法后，所公开的方法使患者中的NT-proBNP水平降低。可使用任何适合的方法来测量NT-proBNP的水平。在各种情况下，在用如本文所公开的奥美卡替莫卡必尔治疗后，患者的NT-proBNP水平降低至少5％或至少10％，例如5％至15％。
观测到在基线处，与更低的NT-proBNP水平相比，奥美卡替莫卡必尔在更大程度上使具有更高NT-proBNP水平的没有AF/F的患者中的主要终点的风险降低。奥美卡替莫卡必尔使具有更高NT-proBNP水平的患者中主要终点的两个组分的风险降低。奥美卡替莫卡必尔还使总患者群体中主要终点的风险降低，但与没有AF/F的参与者相比其程度较低。
在没有AF/F的患者群体中，用奥美卡替莫卡必尔治疗使主要终点的相对风险降低为18％(95％CI 10-27％)，在基线NT-proBNP>中值的患者中，与心血管死亡率(13，0-25％)相比，心力衰竭住院(21，11-30％)的降低略微更大，在NT-proBNP≤中值的患者中没有益处。使用NT-proBNP作为连续度量来检验奥美卡替莫卡必尔的效应的分析暗示线性相互作用，并且随着NT-proBNP水平增加奥美卡替莫卡必尔的益处稳定增加。奥美卡替莫卡必尔的有利效应在约2,000pg/mL的NT-proBNP阈值下出现并且在基线值(至多约20,000pg/mL)的剩余范围内大小随着NT-proBNP水平增加有所增加。在住院患者与门诊患者中，奥美卡替莫卡必尔的益处为一致的。
在总试验群体中奥美卡替莫卡必尔的益处小于在没有AF/F的参与者中所见的益处。这反映在具有AF/F的患者中，奥美卡替莫卡必尔的效应减弱或不存在，具有AF/F的患者占NT-proBNP水平大于中值的患者的37％。这种在具有AF/F的患者中缺乏奥美卡替莫卡必尔益处的原因尚不清楚。然而，房性心律不齐本身使利钠肽升高，并且对于给定利钠肽水平，与处于窦性节律的患者相比，在具有AF/F的患者中左心室收缩功能障碍的程度更低。因此，与NT-proBNP大于中值的没有AF/F的参与者相比，在NT-proBNP大于中值的总试验群体中，具有AF/F的患者可具有“变少”的显著左心室收缩功能障碍的发病率。正如利钠肽随心腔舒张、壁应力升高以及收缩功能降低而增加，使用有效疗法逆转这些异常使得利钠肽减少。
在一些实施方案中，接受治疗的患者具有至少约2,000pg/ml(例如2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000以及20,000pg/ml)的治疗前NT-proBNP水平。在一些实施方案中，患者具有低于约20,000pg/ml的治疗前NT-proBNP水平。在一些实施方案中，患者没有AF/F。在一些实施方案中，在没有AF/F的患者中的治疗有效实现风险降低，其中风险降低为约18％(例如约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，接受治疗的患者具有至少约2,000pg/ml(例如2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000以及20,000pg/ml)的治疗前NT-proBNP水平。在一些实施方案中，患者具有低于约20,000pg/ml的治疗前NT-proBNP水平。在一些实施方案中，患者没有AF/F。在一些实施方案中，在没有AF/F的患者中的治疗有效实现风险降低，其中风险降低为约18％(例如约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。
在一个方面中，本文提供了一种通过施用奥美卡替莫卡必尔来治疗没有心房震颤或扑动(没有AFF)并且展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患有心力衰竭的患者的心力衰竭的方法。在一些实施方案中，与安慰剂相比，在没有AFF的患者中通过施用奥美卡替莫卡必尔进行的治疗有效提供风险降低。风险降低可为相对风险降低和/或绝对风险降低。在一些实施方案中，将风险降低测量为每100患者年的事件率。事件可为首次心力衰竭事件或心血管死亡。在一些实施方案中，风险降低可为患有心力衰竭并且未展现AFF的患者中的绝对风险降低和/或相对风险降低。在一些实施方案中，治疗有效提供至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。在一些实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗使得没有AFF并且展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者中心血管死亡和/或心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的风险降低。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少没有AFF并且展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF并且展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低没有AFF并且展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者中心血管死亡的风险的方法。
在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的心力衰竭患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低未展现AFF的心力衰竭患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的心力衰竭患者中心血管死亡的风险的方法。在一些实施方案中，相对风险降低为至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。
还观测到没有AFF的患者在用奥美卡替莫卡必尔治疗后展现更大的NT-proBNP减少。在一项大型临床试验中，与基线NT-proBNP水平低于或等于中值的那些患者相比，在基线浓度大于中值的那些患者中，奥美卡替莫卡必尔也在显著更大程度上减少NT-proBNP。换句话说，看来基线处的NT-proBNP浓度鉴定可能更有利地对奥美卡替莫卡必尔作出反应的患者(即具有高基线水平的那些患者)，并且如在其他治疗情况下所见，NT-proBNP减少代表奥美卡替莫卡必尔功效的替代物。
因此，在一个方面中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗未展现AFF并且在基线处展现更高NT-proBNP水平的患者(例如展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者)的心力衰竭的方法，其中施用使得NT-proBNP水平相对于基线有所降低。在另一方面中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少未展现AFF并且在基线处展现更高NT-proBNP水平的心力衰竭患者(例如展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者)中的NT-proBNP的方法。在一个方面中，本文提供了一种降低在基线处展现更高NT-proBNP水平的没有AFF的心力衰竭患者(例如在基线处展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的患者)中的NT-proBNP水平的方法。
在一些实施方案中，在基线处展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的患者中，NT-proBNP水平降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，在基线处展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的患者中，NT-proBNP水平降至低于2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500pg/ml。在一些实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48周时间内发生NT-proBNP减少。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少在基线处展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的患者中的NT-proBNP的方法。
在基线处NT-proBNP大于中值的患者中，奥美卡替莫卡必尔(与安慰剂相比)组中NT-proBNP的降低比例为约17％。在心力衰竭中的18种治疗干预的先前分析中，17％的利钠肽浓度降低与约20％的心力衰竭住院相对风险降低以及13％的死亡率降低的估计相关，接近于在奥美卡替莫卡必尔的大型临床试验中所观测到的实际降低。
在另一方面中，本文提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗在基线处展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的患者的心力衰竭的方法，其中施用使得心力衰竭事件或心血管死亡的风险降低并且NT-proBNP的水平与基线相比有所降低。在另一方面中，本文提供了一种降低在基线处展现至少2000pg/mL的NT-proBNP水平的没有AFF的患者中心力衰竭事件或心血管死亡的风险并且降低NT-proBNP水平的方法。在一些实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗引起心力衰竭事件或心血管死亡的风险降低，以及NT-proBNP水平的降低。在一些实施方案中，心力衰竭事件或心血管死亡的风险降低为约20％(例如20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，NT-proBNP水平的降低为至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的降低。在其他实施方案中，NT-proBNP水平降至低于2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500pg/mL。在某些实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗引起心力衰竭事件或心血管死亡的风险降低，所述风险降低为约20％(例如20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％等)的相对风险降低；以及NT-proBNP水平降低，所述降低为至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在某些其他实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗引起心力衰竭事件或心血管死亡的风险降低，所述风险降低为约20％(例如20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％等)的相对风险降低；以及NT-proBNP水平降低，所述降低为降至低于2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500pg/mL。
具有基线收缩血压(SBP)的患者：在一些方面中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来治疗具有低收缩血压(例如低于或等于100mmHg)的患有心力衰竭的患者的方法。典型HFrEF疗法可能不为有害事件的发生率未增加或肾功能未变坏的SBP低于或等于100mmHg的患者良好耐受的。对于这些个体来说，任何其他治疗选择均为有吸引力的。奥美卡替莫卡必尔可为一种此类治疗可能。在基线处具有更低基线收缩血压(例如低于或等于100mmHg)的群体中，发现奥美卡替莫卡必尔产生更高的治疗功效。
在一些实施方案中，患者在基线处展现低于或等于约120mmHg、低于或等于约115mmHg、低于或等于约110mmHg、低于或等于约105mmHg、低于或等于约100mmHg、低于或等于约95mmHg、低于或等于约90mmHg、约85mmHg与约120mmHg之间或约110mmhg与约100mmHg之间的收缩血压。在一些实施方案中，在开始如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔治疗之前，患有心力衰竭的患者具有低于或等于100mmHg的收缩血压。在某些实施方案中，患有心力衰竭的患者在基线处展现约85mmHg与约100mmHg之间、约85mmHg与约95mmHg之间、约85mmHg与约90mmHg之间、约90mmHg与约100mmHg之间、约90mmHg与约95mmHg之间或约95mmHg与约100mmHg之间的收缩血压。
观测到在具有更低SBP的患者中，奥美卡替莫卡必尔在更大程度上降低主要终点的风险，从而展示与基线SBP的线性反比关系。在一些实施方案中，接受治疗的患者在基线处展现低于或等于约100mmHg、低于或等于约95mmHg、低于或等于约90mmHg、约85mmHg与约100mmHg之间、约85mmHg与约95mmHg之间、约85mmHg与约90mmHg之间、约90mmHg与约100mmHg之间、约90mmHg与约95mmHg之间或约95mmHg与约100mmHg之间的收缩血压。
在一些实施方案中，治疗有效实现风险降低，其中风险降低为约18％(例如约10％，11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，接受治疗的患者在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP。在一些实施方案中，在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患者中的治疗有效实现风险降低，其中风险降低为约18％(例如约10％，11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。
在一个方面中，本文提供了一种通过施用奥美卡替莫卡必尔来治疗在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患有心力衰竭的患者的心力衰竭的方法。在一些实施方案中，与安慰剂相比，在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患者中通过施用奥美卡替莫卡必尔进行治疗有效提供风险降低。风险降低可为相对风险降低和/或绝对风险降低。在一些实施方案中，将风险降低测量为每100患者年的事件率。事件可为首次心力衰竭事件或心血管死亡。在一些实施方案中，风险降低可为在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患有心力衰竭的患者中的绝对风险降低和/或相对风险降低。在一些实施方案中，治疗有效提供至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的相对风险降低。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。在一些实施方案中，用奥美卡替莫卡必尔治疗使得在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患者中心血管死亡和/或心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的风险降低。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的患者中心血管死亡的风险的方法。
在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来减少在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的心力衰竭患者到首次心力衰竭事件的时间的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的心力衰竭患者中心力衰竭事件(例如心力衰竭住院)的数目或频率的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔来降低在基线处展现低于或等于约100mmHg的SBP的心力衰竭患者中心血管死亡的风险的方法。在一些实施方案中，相对风险降低为至少10％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)。在一些实施方案中，相对风险降低为12％。在一些实施方案中，相对风险降低为15％。在一些实施方案中，相对风险降低为17％。
不能耐受其他护理药物标准的患者：在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患有心力衰竭的患者不能耐受其他护理药物标准。用于治疗心力衰竭的说明性护理药物标准包括例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄和/或地高辛。在一些情况下，这些患者因例如低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓而不能耐受其他护理药物标准。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗具有症状性低血压、肾功能受损或心动过缓的患有心力衰竭的患者的方法，所述方法包括施用如本文所公开的奥美卡替莫卡必尔。另外，在一些实施方案中，所治疗的患者先前尚未用以下中的一者或多者治疗：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄和/或地高辛。此外，在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，本文中所治疗的患者具有低血压、症状性低血压、肾功能受损和/或心动过缓。
在一些情况下，患有心力衰竭的患者在奥美卡替莫卡必尔治疗时已经历或正在经历一种或多种其他疗法(例如抗高血压剂)和/或干预策略(例如可植入装置)。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者在治疗之前已经历心脏再同步疗法(CRT)。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，患者具有可植入心律转复除颤器(ICD)装置。在一些情况下，为患者施用沙库比曲(sacubitril)/缬沙坦(valsartan)。
患有慢性心力衰竭的患者：在一些实施方案中，提供了一种通过施用如本文所描述的奥美卡替莫卡必尔或其水合物、盐或水合物的盐来降低心力衰竭患者(诸如患有慢性心力衰竭的患者)中心力衰竭事件或因心血管原因死亡的风险的方法。心力衰竭事件包括但不限于因心力衰竭恶化而进行紧急诊所就诊、急诊科就诊以及住院。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，心力衰竭事件为因心力衰竭恶化而进行紧急诊所就诊、急诊科就诊或住院，从而使得治疗加强而超出改变的口服利尿剂疗法。
在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，治疗有效降低心力衰竭患者(诸如患有慢性心力衰竭的患者)中心力衰竭事件的风险。在一些实施方案中，患有慢性心力衰竭的患者还具有以下中的一者或多者：降低的射血分数、低于30％的LVEF、低于28％的LVEF、低于25％的LVEF、低于22％的LVEF、晚期心力衰竭、如使用NYHA分类法所确定归类为III类或IV类心力衰竭或治疗之前6个月内至少一次心力衰竭住院。在一些实施方案中，心力衰竭患者(诸如患有慢性心力衰竭的患者)为住院患者。
在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，治疗有效降低心力衰竭患者中死亡(诸如致命性中风)的风险。在一些实施方案中，治疗有效降低心力衰竭患者(例如患有慢性心力衰竭的患者)中致命性中风或非致命性中风的风险。
施用途径和给药
OM可经由任何适合的途径施用。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，奥美卡替莫卡必尔为经口施用。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，OM是作为片剂施用。
OM可以任何适合的量施用。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，OM以10mg或更多(例如15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg或更多)的剂量施用。或者或此外，OM可以75mg或更小(例如70mg、65mg、60mg、55mg、50mg或45mg或更小)的剂量施用。
应了解，本文中关于奥美卡替莫卡必尔、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物的量的描述与活性成分的盐或水合形式有关。本文所描述的奥美卡替莫卡必尔的量是指奥美卡替莫卡必尔游离碱的量(或等效量)。举例来说，当指示片剂制剂具有1mg的奥美卡替莫卡必尔时，片剂制剂包含1.22mg的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物(分子量(MW)为492.37g/mol)，1.22mg的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物提供1mg的奥美卡替莫卡必尔(MW为401.43g/mol)。
所公开的方法包括使用适合的给药时程(例如每天一次或每天两次)施用OM。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，OM每天施用两次。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，OM以25mg每天两次或37.5mg每天两次或50mg每天两次的剂量施用。可在以给定剂量治疗2周之后评估奥美卡替莫卡必尔的血浆浓度，并且根据以下各项来调节剂量，使得患者处于目标血浆浓度范围：1)如果血浆浓度为＜300ng/mL，则增加至下一更高剂量；2)如果血浆浓度为300-750ng/mL，则无变化；以及3)如果血浆浓度为>750ng/mL，则降低至下一更低剂量(如果在25mg BID的起始剂量后>750ng/mL，则25mg QD可为适当的)。可在最后一次剂量的奥美卡替莫卡必尔之后约12小时时对奥美卡替莫卡必尔的血浆浓度进行评估。在一些实施方案中，奥美卡替莫卡必尔的目标血浆浓度范围为300ng/mL至750ng/mL。
奥美卡替莫卡必尔为CYP3A4底物。伴随使用强CYP3A4抑制剂(诸如酮康唑)或含有利托那韦(ritonavir)或可比司他(cobicistat)的方案可增加奥美卡替莫卡必尔的血浆浓度。伴随使用强CYP3A4诱导剂(诸如利福平(rifampin)或卡马西平(carbamazepine))可降低奥美卡替莫卡必尔的血浆浓度。可在开始或停止CYP3A4的强抑制剂或诱导剂2周之后再检验奥美卡替莫卡必尔的血浆浓度，以评估对奥美卡替莫卡必尔进行剂量调节是否合理。
奥美卡替莫卡必尔、其盐、水合物以及多晶型物
所公开的方法中所用的奥美卡替莫卡必尔可以药学上可接受的盐、水合物或水合盐形式存在，并且可配制成任何适合的药物制剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸、硫酸盐等；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐以及烷羧酸盐(诸如乙酸盐)(HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4)等。本领域技术人员将知晓可用于制备药学上可接受的无毒加成盐的各种合成方法。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为二盐酸盐。
如本文所用，术语“水合物”是指通过水与化合物的相互作用形成的化学实体，包括例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。在一些实施方案中，奥美卡替莫卡必尔水合物或其盐为奥美卡替莫卡必尔单水合物或其盐。在一些情况下，奥美卡替莫卡必尔以奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物形式存在。
如本文所用，术语“结晶形式”、“多晶型物”以及“新颖形式”在本文中可互换使用，并且除非提到特定结晶或无定形形式，否则意在包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非溶剂合多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物以及无定形形式以及它们的混合物。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所公开的方法包括施用奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物盐。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所述方法包括施用奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物形式A。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，本文所用的奥美卡替莫卡必尔为溶剂合物。
形式A可以如WO2014/152270A1中所阐述获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案为特征，使用Cu Kα辐射，在6.6、14.9、20.1、21.4以及26.8±0.2°2θ处具有峰。形式A任选可进一步以使用Cu Kα辐射在8.4、24.2、26.0、33.3±0.2°2θ处具有其他峰的XRPD图案为特征。形式A任选甚至可进一步以使用Cu Kα辐射在6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5以及39.7±0.2°2θ处具有其他峰的XRPD图案为特征。在各种情况下，形式A可以使用Cu Kα辐射在6.2、6.6、8.4、9.7、13.2、14.3、14.9、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.1、20.7、21.4、21.8、22.8、23.6、24.3、25.1、26.0、26.8、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.3、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5以及39.7±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，形式A可以大体上如图5中所展示的X射线粉末衍射图案为特征，其中“大体上”意指所报告的峰可变化±0.2°。在XRPD领域中熟知虽然光谱中的相对峰高取决于许多因素，诸如样品制备和仪器几何形状，但峰位置对实验细节相对不敏感。
在一些实施方案中，所描述的方法中所用的奥美卡替莫卡必尔包括奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐形式B。在一些实施方案中，所描述的方法中所用的奥美卡替莫卡必尔包括奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐形式C。奥美卡替莫卡必尔的形式B和形式C多晶型物为亚稳态无水二盐酸盐形式，并且如WO2014/152270中详细描述，可在不同的条件和温度下形成，所述专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
形式B可以使用Cu Kα辐射在6.8、8.8、14.7、17.7以及22.3±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案为特征。形式B任选可进一步以使用Cu Kα辐射在9.6、13.5、19.2、26.2±0.2°2θ处具有其他峰的XRPD图案为特征。形式B可以使用Cu Kα辐射在6.2、6.8、8.8、9.6、13.5、14.4、14.7、15.4、16.3、17.0、17.7、18.3、19.2、19.9、20.5、20.8、21.8、22.3、22.7、23.0、24.8、25.1、25.5、26.2、26.4、26.8、27.5、28.5、30.2、30.6、31.1、31.5、32.1、32.7、34.1、34.4、35.5、35.9、38.1、38.9±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，形式B可以大体上如图6中所展示的XRPD图案为特征，其中“大体上”意指所报告的峰可变化±0.2°。
形式C可以使用Cu Kα辐射在6.7、14.8、17.4、20.6以及26.2±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案为特征。形式C任选可进一步以使用Cu Kα辐射在8.7、22.0、27.1以及27.7±0.2°2θ处具有其他峰的XRPD图案为特征。形式C可以使用Cu Kα辐射在6.2、6.7、8.7、9.6、13.5、14.5、14.8、15.4、16.4、17.1、17.4、18.4、19.3、19.5、19.9、20.6、20.8、21.8、22.0、22.5、22.8、24.3、24.7、25.1、25.6、26.2、26.5、27.1、27.3、27.7、28.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.2、32.8、34.1、35.2、36.0、36.9以及38.8±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，形式C可以大体上如图7中所展示的XRPD图案为特征，其中“大体上”意指所报告的峰可变化±0.2°。
奥美卡替莫卡必尔制剂
所公开的方法包括施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的水合物的药学上可接受的盐，诸如于适合的制剂中的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物。
本文所公开的方法中向患者施用的示例性药物制剂包括修饰释放基质片剂，所述修饰释放基质片剂能够以一定速度均匀地释放奥美卡替莫卡必尔，所述速度受奥美卡替莫卡必尔通过由片剂中的控制释放剂的水合作用形成的凝胶层的扩散控制。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，本发明修饰释放基质片剂展示最小pH依赖性体外释放。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，在pH 2与pH 6.8溶解介质中在24小时内均实现奥美卡替莫卡必尔的完全释放，这可能引起更小的受试者间和受试者内变异性以及食物效应。发现在最小化血浆峰谷比方面，本发明修饰释放基质片剂剂型优于先前的即刻释放剂型。因此，本发明修饰释放基质片剂减少血浆浓度波动，从而引起减少的副作用以及改善的安全性和功效。还预期本发明修饰释放基质片剂将通过降低给药频率改善患者依从性。另外，本发明修饰释放基质片剂为物理化学稳定的，在40℃/75％ RH下储存6个月之后不会引起物理属性、分析、杂质或溶解型态改变。在一些实施方案中，修饰释放可为延长释放。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，在人中给药之后二至十二小时的奥美卡替莫卡必尔暴露介于40与70ng/mL之间。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，在人中给药之后二至十二小时的奥美卡替莫卡必尔暴露仍然在介于40与55ng/mL之间。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，奥美卡替莫卡必尔按以下间隔释放：在1小时时≤30％的剂量溶解；在3小时时30-75％的剂量溶解；并且在12小时时≥80％的剂量溶解。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，奥美卡替莫卡必尔按以下间隔释放：在2小时时≤30％的剂量溶解；在6小时时30-75％的剂量溶解；并且在16小时时≥80％的剂量溶解。
如本文所公开的方法中所施用的典型药物制剂包含奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的水合物的药学上可接受的盐；控制释放剂；pH调节剂；填料；以及润滑剂。
在一些实施方案中，奥美卡替莫卡必尔可作为片剂施用。举例来说，片剂赋形剂可包括以下中的一者或多者：富马酸、羟丙甲纤维素、单水合乳糖、微晶纤维素以及硬脂酸镁。片剂还可包含薄膜包衣，薄膜包衣可包括以下中的一者或多者：聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石以及二氧化钛。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约3-30％w/w的奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的水合物的药学上可接受的盐；15-35％w/w控制释放剂；20-45％w/w pH调节剂；25-65％w/w填料；以及0.1-1.0％w/w润滑剂。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约12-25(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；25-35(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；20-30(w/w％)微晶纤维素，PH 102；5-10(w/w％)单水合乳糖FF 316；12-25(w/w％)富马酸；0.1-2(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-2(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。如本文通篇所用，MethocelTM K100 M Prem CR为在20℃下在于水中2％的浓度下粘度为100,000mPa.s的羟丙甲纤维素。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约3-10(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；20-40(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；30-42(w/w％)微晶纤维素，PH 102；12-25(w/w％)单水合乳糖FF 316；4-11(w/w％)富马酸；0.1-2(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-2(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约12-25(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；1-10(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；12-27(w/w％)MethocelTM K100 LV Prem CR；20-35(w/w％)微晶纤维素，PH 102；4-15(w/w％)单水合乳糖FF 316；12-25(w/w％)富马酸；0.1-2(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-2(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。如本文通篇所用，MethocelTM K100 LV Prem CR为在20℃下在于水中2％的浓度下粘度为100mPa.s的羟丙甲纤维素。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约3-10(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；1-10(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；12-27(w/w％)MethocelTM K100 LV Prem CR；30-50(w/w％)微晶纤维素，PH 102；15-25(w/w％)单水合乳糖FF 316；3-11(w/w％)富马酸；0.1-2(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-2(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约18-19(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；28-32(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；23-26(w/w％)微晶纤维素，PH 102；7-9(w/w％)单水合乳糖FF 316；17-20(w/w％)富马酸；0.1-1(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-1(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约5-7(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；27-33(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；35-38(w/w％)微晶纤维素，PH 102；17-20(w/w％)单水合乳糖FF 316；6-9(w/w％)富马酸；0.1-1(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-1(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约17-20(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；3-7(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；18-22(w/w％)MethocelTM K100 LV Prem CR；26-30(w/w％)微晶纤维素，PH 102；8-11(w/w％)单水合乳糖FF 316；17-20(w/w％)富马酸；0.1-1(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-1(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约5-7(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；3-7(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；18-22(w/w％)MethocelTM K100 LV Prem CR；37-43(w/w％)微晶纤维素，PH 102；18-22(w/w％)单水合乳糖FF 316；6-9(w/w％)富马酸；0.1-1(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.1-1(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约18.37(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；24.20(w/w％)微晶纤维素，PH 102；8.07(w/w％)单水合乳糖FF 316；18.37(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.5(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约6.13(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；36.81(w/w％)微晶纤维素，PH 102；18.40(w/w％)单水合乳糖FF 316；7.66(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.5(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约18.37(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；5(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；20(w/w％)MethocelTM K100 LV Prem CR；27.95(w/w％)微晶纤维素，PH 102；9.31(w/w％)单水合乳糖FF 316；18.37(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.5(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约6.13(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；5(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；20(w/w％)MethocelTM K100 LV Prem CR；40.14(w/w％)微晶纤维素，PH 102；20.07(w/w％)单水合乳糖FF 316；7.66(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.5(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约6.13(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；27.94(w/w％)微晶纤维素，PH 102；27.94(w/w％)单水合乳糖FF 316；6.74(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.75(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约9.20(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；24.72(w/w％)微晶纤维素，PH 102；24.71(w/w％)单水合乳糖FF 316；10.12(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.75(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约12.27(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；21.49(w/w％)微晶纤维素，PH 102；21.49(w/w％)单水合乳糖FF 316；13.50(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.75(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约6.13(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；27.82(w/w％)微晶纤维素，PH 102；27.81(w/w％)单水合乳糖FF 316；6.74(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及1.0(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约9.20(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；24.59(w/w％)微晶纤维素，PH 102；24.59(w/w％)单水合乳糖FF 316；10.12(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及1.0(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约12.27(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；21.37(w/w％)微晶纤维素，PH 102；21.36(w/w％)单水合乳糖FF 316；13.50(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及1.0(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所施用的药物制剂包含约12.27(w/w％)奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；30(w/w％)MethocelTM K100 M Prem CR；31.04(w/w％)微晶纤维素，PH 102；10.35(w/w％)单水合乳糖FF 316；15.34(w/w％)富马酸；0.5(w/w％)颗粒内硬脂酸镁；以及0.5(w/w％)颗粒外硬脂酸镁。
组合疗法
在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，所公开的方法可包括施用适合于治疗/改善一种或多种心血管疾患的一种或多种其他治疗剂。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，所公开的方法包括向患者施用治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。在一些实施方案中，结合以上或以下实施方案，所公开的方法包括向患者施用治疗有效量的矿物皮质素受体拮抗剂(MRA)。
在一些情况下，ACE抑制剂包括选自以下的一种或多种剂：贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)以及群多普利(trandolapril)。
在一些情况下，MRA包括选自以下的一种或多种剂：螺内酯、依普利酮(eplerenone)、坎利酸(canrenoic acid)、坎利酮(canrenone)以及屈螺酮(drospirenone)。
实施方案
1.一种治疗左心室射血分数(LVEF)低于35％的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVF。
3.如实施方案1所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVF。
4.如实施方案1所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVF。
5.如实施方案1所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
6.一种治疗未展现心房震颤或心房扑动的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
7.如实施方案6所述的方法，其中所述患者具有低于35％的LVEF。
8.如实施方案6所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
9.如实施方案6所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
10.如实施方案6所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
11.如实施方案6所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
12.一种治疗患有如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
13.一种治疗患有晚期心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
14.如实施方案13所述的方法，其中所述患者患有如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭。
15.如实施方案13或14所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
16.如实施方案13-15中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前6个月内有过至少一次心力衰竭住院。
17.如实施方案13-16中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。
18.一种治疗患者的缺血性心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
19.一种治疗有过心肌梗塞的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
20.一种治疗具有至少2,000pg/mL的治疗前NT-proBNP水平的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
21.如实施方案20所述的方法，其中所述患者具有低于35％的LVEF。
22.如实施方案20所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
23.如实施方案20所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
24.如实施方案20所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
25.如实施方案20所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
26.如实施方案20-25中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。
27.一种治疗具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
28.如实施方案27所述的方法，其中所述患者先前尚未用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛中的一者或多者治疗。
29.一种治疗不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛中的一者或多者的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
30.如实施方案29所述的方法，其中所述患者具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓。
31.一种预防罹患射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的患者中风的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述中风为非致命性中风。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述中风为致命性中风。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为缺血性中风。
35.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为缺血性中风伴出血性转化。
36.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为出血性中风。
37.一种降低心力衰竭患者中心力衰竭事件或因心血管原因死亡的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述方法降低所述患者中心力衰竭事件的风险。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述患者患有射血分数降低的慢性心力衰竭。
40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭事件为因心力衰竭恶化而进行紧急诊所就诊、急诊科就诊或住院，从而使得治疗加强而超出改变的口服利尿剂疗法。
41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
42.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
43.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
44.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。
46.如权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述患者患有晚期心力衰竭。
47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述患者患有如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭。
48.如权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前6个月内有过至少一次心力衰竭住院。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述患者为住院患者。
50.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述患者为门诊患者。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔为经口施用。
52.如权利要求51所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔是作为片剂施用。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔或其水合物、盐或水合物的盐是作为修饰释放基质片剂施用。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔每天施用两次。
56.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以25mg的剂量每天施用两次。
57.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以37.5mg的剂量每天施用两次。
58.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以50mg的剂量每天施用两次。
59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前已经历心脏再同步疗法(CRT)。
60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述患者具有可植入心律转复除颤器(ICD)装置。
61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的血管紧张素转化酶抑制剂。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的矿物皮质素受体拮抗剂。
实施例
以下实施例进一步说明所公开的治疗方法，但是当然，不应被视为以任何方式限制其范围。
实施例中使用以下缩写：ACEi是指血管紧张素转化酶抑制剂；ARB是指血管紧张素受体阻断剂；ARNi是指血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；BB是指β阻断剂；CRT是指心脏再同步疗法；ED是指急诊部门；eGFR是指估计肾小球滤过率；HF是指心力衰竭；hsTn是指高敏感性肌钙蛋白I；ICD是指可植入心律转复除颤器；KCCQ是指肯萨斯市心肌病问卷(KansasCity Cardiomyopathy Questionnaire)；LVEF是指左心室射血分数；MAGGIC是指慢性HF荟萃分析全球组(Meta-Analysis Global Group in Chronic HF)；MRA是指矿物皮质素受体拮抗剂；NEJM是指新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)；NT-proBNP是指N端B型利钠肽原；NYHA是指纽约心脏协会；SBP是指收缩血压；并且SGLT2是指钠-葡萄糖共转运体2。
研究终点和事件定义是基于如Hicks等2017Cardiovascular and StrokeEndpoint Definitions for Clinical Trials,J Am Coll Cardiol 2018；71:1021-34中所描述的心血管临床试验中的终点定义的ACC/AHA标准。
患者合格性
患者合格要求包括年龄为18-85岁、纽约心脏协会功能性(NYHA)II-IV类症状以及射血分数为35％或更低。参与者当前因心力衰竭而住院(住院患者)或在随机化之前一年内因心力衰竭进行急诊部门急迫访视或住院(门诊患者)。参与者在筛选时具有≥400pg/mL的N端B型利钠肽原(NT-proBNP)浓度或≥125pg/mL的BNP(若处于心房震颤/扑动中：NT-proBNP≥1,200pg/mL或BNP≥375pg/mL)。患者需要接受与区域临床实践指南一致的针对心力衰竭的标准药物和装置疗法，并且根据研究者的判断对剂量进行优化。
患者的主要排除准则包括当前血液动力学或临床不稳定性需要机械或静脉内药物，收缩血压(SBP)＜85mmHg，估计肾小球滤过率(eGFR)＜20mL/min/1.73m2，近期急性冠状动脉综合征事件或心血管手术(包括计划的)以及将不利地影响参与试验的其他情况。
研究程序
将所有合格参与者1:1随机化为每天两次经口施用安慰剂或奥美卡替莫卡必尔(药代动力学指导给药：25、37.5或50mg)。在第2周和第6周测量奥美卡替莫卡必尔的给药前血浆浓度，并且在第4周和第8周进行相应剂量调节。患者和研究者对血浆浓度和所分配的剂量不知情。完整评估时程提供于在NEJM.org可获得的方案中。如果参与者经历与急性心肌梗塞或缺血一致的临床迹象或症状，则暂时停止研究药物。
研究结果
主要结果为到心力衰竭事件或心血管死亡(以首先发生者为准)的时间的复合结果。心力衰竭事件定义为因主观上和客观上心力衰竭恶化而进行紧急诊所就诊、急诊科就诊或住院，从而使得治疗加强而超出改变的口服利尿剂疗法。次要结果为：到心血管死亡的时间；到第24周时KCCQ总症状得分(TSS)相较于基线的变化(0至100的量表；得分越高指示症状越少)；到首次心力衰竭住院的时间；以及到所有原因死亡的时间。所有死亡、HF事件、重大心脏缺血事件(心肌梗塞/不稳定型心绞痛住院和冠状动脉血管重建)以及中风由不知情的外部临床事件委员会(杜克临床研究协会(Duke Clinical Research Institute))使用标准化定义来判定。
结果概述
历时中值为21.8的月数，在奥美卡替莫卡必尔组中4120个患者中有1523个(37.0％)并且在安慰剂组中4112个患者中有1607个(39.1％)发生主要结果(危险比，0.92；95％ CI 0.86，0.99；P＝0.025)；808个接受奥美卡替莫卡必尔的患者(19.6％)和798个接受安慰剂的患者(19.4％)因心血管原因死亡(危险比，1.01；95％ CI，0.92至1.11；P＝0.86)，1177个(28.6％)和1236个(30.1％)经历首次心力衰竭事件(危险比，0.93；95％ CI，0.86至1.00；P＝0.063)，并且1067个(25.9％)和1065个(25.9％)因任何原因死亡(危险比1.00；95％ CI，0.92至1.09)。在处理组之间心脏缺血事件和室性心律失常事件的频率并无不同。
作为住院患者招募的患者如通过其在基线处更低的KCCQ总症状得分所表明具有更多症状；接受奥美卡替莫卡必尔的那些患者的此得分与使用安慰剂的那些患者相比具有2.5点改善。
统计分析
选择约8,000个患者的样品尺寸以针对心血管死亡提供90％的检测到0.8危险比的效率，假设以下内容：在第一年中年心血管死亡率为10％并且此后为7％；24个月招募期；总研究持续时间设定为48个月；3个月处理滞后，并且此后处理效果危险比为0.8，年研究药物停止率为10％，并且10％的受试者由于在试验过程中非心血管死亡或研究停止而未进行终点测定。研究为事件驱动的并且在约1590例心血管死亡后结束。对于主要和次要终点的双侧测试，总I型错误为0.05，并且在多重性测试中使用对照。在单侧α为0.0005情况下累积约三分之二的目标心血管死亡数目之后进行单一期中功效分析。鉴于此期中分析对最终α的影响可忽略，与海比特尔-佩托法(Haybittle-Peto approach)一致在最终分析中使用完全0.05。根据对全分析集合的随机化处理组分配(治疗意向)进行功效分析，全分析集合包括所有随机化患者，除了因违反良好临床规范而排除的来自单一位点的24个受试者。使用卡普兰-梅尔估计以及使用处理组和基线eGFR作为共变量通过随机化设定和区域分层的Cox比例危险模型对到事件的时间数据进行评估。使用含有基线TSS值、区域、基线eGFR、预定访视、处理组以及处理组与预定访视的相互作用的通过随机化设定(住院患者和门诊患者)分层的混合模型来估计到第24周时KCCQ TSS相较于基线的变化的平均差异。使用联合综合F检验来测试针对KCCQ TSS的处理效果。使用似然法(likelihood based approach)进行相对于安慰剂的KCCQ TSS治疗差异的总汇总估计。预定安全性分析包括：严重有害事件；与研究治疗停止相关的有害事件；“相关有害事件”，即需要治疗的室性心律失常以及明确判定的重大心脏缺血事件(包括心肌梗塞、因不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血管重建)。在经历随机化并且接受至少一个剂量的奥美卡替莫卡必尔或安慰剂的患者中进行安全性分析，与全分析集合中相同，排除24个受试者。所有分析借助于SAS软件，9.4版(SASInstitute)来进行。
招募、随机化、治疗以及跟踪
将8,256个参与者随机化并且在数据库锁定之前归因于违反良好临床规范排除24个患者。因此，功效分析中包括8,232个患者。在试验结束时，16个患者具有未知生命状态(奥美卡替莫卡必尔：九个患者撤回同意；安慰剂：六个患者撤回同意并且一个未能跟踪)。使两个处理组之间基线特征平衡(表1)。跟踪的总中值持续时间为21.8个月(Q1，Q3；15.4，28.6个月)。
表1.患者的基线特征
结果
在奥美卡替莫卡必尔组中4120个患者中有1523个(37.0％)并且在安慰剂组中4112个患者中有1607个(39.1％)发生首次心力衰竭事件或因心血管原因死亡(危险比，0.92；95％置信区间[CI]0.86，0.99；P＝0.025；图1A和表2)。对于这种到首次事件的时间复合结果的两个组分，接受奥美卡替莫卡必尔的患者中有1177个(28.6％)并且安慰剂组中有1236个(30.1％)经历首次心力衰竭事件(危险比，0.93；95％ CI，0.86至1.00；P＝0.063；图1B和表2)；因心血管原因死亡促成346个事件(8.4％)和371个事件(9.0％)(表2)。在大多数预定亚组中奥美卡替莫卡必尔的作用为总体上一致的，并且在统计学上在射血分数亚组中观测到最大潜在相互作用(相互作用效应p＝0.003；图3)。
808个(19.6％)接受奥美卡替莫卡必尔的患者和798个接受安慰剂的患者(19.4％)中发生到因心血管原因死亡的时间的次要结果(危险比，1.01；95％ CI，0.92至1.11；P＝0.86；图1C和表2)。根据多重性对照测试程序，对根据随机化设定的KCCQ总症状得分到第24周时相较于基线改善的变化的预定分析(住院患者平均差异[95％ CI]：2.50[0.54，4.46]，门诊患者：-0.46[-1.40，0.48]，联合p＝0.028)不满足p＝0.002的阈值，因此它和其他两个次要结果被视为探索性的。奥美卡替莫卡必尔组中的1142个患者(27.7％)和安慰剂组的1179个(28.7％)发生首次因心力衰竭住院(危险比0.95；95％ CI，0.87至1.03；表2)，同时分别1067个(25.9％)和1065个(25.9％)患者发生因所有原因死亡(危险比1.00；95％ CI，0.92至1.09；图1D和表2)。
借助于卡普兰-梅尔法来估计主要结果心力衰竭事件、因心血管原因死亡以及因任何原因死亡的累积发生率。借助于通过随机化位置和区域以及用奥美卡替莫卡必尔或安慰剂处理作为解释变量分层的Cox回归模型来估计危险比和95％置信区间。分析是基于经历随机化的所有参与者。图1A至图1D的各个图中的插图在放大的y轴上显示相同数据。
其他相关结果包括奥美卡替莫卡必尔对生命体征和所选实验室值的影响(表3)。在第24周或第48周在奥美卡替莫卡必尔与安慰剂组之间收缩血压的变化不存在显著差异；在两个时间点与安慰剂相比在分配至奥美卡替莫卡必尔的参与者中存在小但显著的心率降低。与安慰剂相比，在第24周奥美卡替莫卡必尔显著降低NT-proBNP浓度。
表2.主要和次要心血管结果
NA表示不适用，因为针对功效结果的P值是仅针对包括在分层测试策略中的结果而报告。*主要结果为心力衰竭事件(住院或引起针对心力衰竭的静脉注射疗法的急迫访视)或因心血管原因死亡的复合结果。基于肯萨斯市心肌病问卷(KCCQ)的总症状得分在0至100范围内，得分越高指示与心力衰竭相关的症状和生理限制越少。不显著。在关于主要终点的统计显著性之后，针对0.048的α对CV死亡进行测试，并且针对0.002的α对KCCQ TSS相较于基线的变化进行测试。
此外，分析LVEF对奥美卡替莫卡必尔在心血管结果中的治疗作用的影响。患者群体资料证实当与射血分数降低不太严重的患者相比时，射血分数降低更严重的患者更可能更年轻、为男性、非白种人、来自美国或西欧、患有缺血性心肌病、正常窦性节律以及更重度HFrEF的其他临床标记物。奥美卡替莫卡必尔对关于LVEF的主要复合终点的影响存在显著异质性(连续相互作用，p＝0.002)。如通过连续改善的危险比所证实，随着LVEF降低，奥美卡替莫卡必尔具有逐渐更大的主要复合终点改善(图8A)。随着EF降低，PCE的发生率增加，并且随着EF降低，奥美卡替莫卡必尔产生逐渐更大的绝对PCE减少(图8B)。
安全性
排除因死亡而停止，847个接受奥美卡替莫卡必尔的患者(20.6％)和897个接受安慰剂的患者(21.9％)停止研究药物，其中奥美卡替莫卡必尔组中的371个(9.0％)和382个(9.3％)接受安慰剂的患者因有害事件而停止。与安慰剂相比，在试验过程期间接受奥美卡替莫卡必尔的患者的钾或肌酐浓度没有变化。在第24周，与安慰剂相比，接受奥美卡替莫卡必尔的患者具有相较于0.004ng/mL的基线(定量下限0.010ng/mL)有所增加的高敏感性肌钙蛋白-I中值浓度。总共200个(4.9％)接受奥美卡替莫卡必尔的参与者具有明确判定的重大心脏缺血事件，相比之下接受安慰剂的参与者中有总共188个(4.6％)，其中心肌梗塞构成这些事件中的122个(3.0％)和118个(2.9％)。与安慰剂相比，在接受奥美卡替莫卡必尔的患者中室性心律失常为类似的(表3)。
表3.实验室参数和安全性结果
适当时，将连续变量概述为平均值±标准偏差(SD)或中值以及第一和第三四分位数(Q1，Q3)。将类别变量概述为计数和百分比。安全性群体包括经历随机化并且接受至少一个剂量的奥美卡替莫卡必尔或安慰剂的所有患者。NT-proBNP分析时相较于基线的变化包括经历随机化的所有参与者。差异栏为使用含有对数基线值、区域、基线eGFR、预定访视、处理组以及治疗与预定访视的相互作用的混合模型在对数刻度上指数化的相较于基线的变化。
有害事件
表4概述了在1％或更多的患者中所报告的有害事件。
表4.根据首选项报告的治疗紧急严重有害事件.
根据射血分数的结果
通过EF的四分位对患者的基线特征进一步评估
适当时，经由平均值和标准偏差或中值和四分位距来概述连续变量。用计数和百分比来概述类别变量。分别经由线性回归、库齐克氏非参数趋势检验(Cuzick′s non-parametric trend test)和卡方趋势检验(Chi-squared test of trend)进行类别间的趋势检验。经由针对相关参数的对应基线值调节的线性回归模型来评估对连续结果的处理效果。使用用于估计发生率、出现率差异以及出现率比的泊松回归模型(Poisson regressionmodels)以及用于估计危险比的Cox比例危险模型进行存活分析。针对eGFR调节处理效果危险比并且如初级GALACTIC-HF分析中根据区域和住院患者状态进行分层。为允许射血分数与到事件的时间结果之间的潜在非线性相关，在具有3个结点(knot)的泊松回归模型中利用限制性立方样条。所有分析使用STATA 16(College Station,TX)进行。P值<0.05被视为统计显著性的。归因于这些分析的探索性质，在多重比较中不进行调节。
在所分析的8,232个参与者中，存在4,456个EF≤28％(试验中的中值射血分数)的患者(表5和表6；图13A和图13B)。表19中示出了射血分数测量的方法。
表5：GALACTIC-HF患者射血分数四分位的基线特征
*包括美国印地安人或阿拉斯加土著、土著夏威夷人或其他太平洋岛民或多个自我鉴定的人种，ACEi指示血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻断剂；ARNi，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；BB，β阻断剂；CRT，心脏再同步疗法；ED，急诊部门；eGFR，估计肾小球滤过率；hsTnI，高敏感性肌钙蛋白I；ICD，可植入心律转复除颤器；KCCQ，肯萨斯市心肌病问卷；LVEF，左心室射血分数；MAGGIC，慢性HF荟萃分析全球组；MRA，矿物皮质素受体拮抗剂；NT-proBNP，N端B型利钠肽原；NYHA，纽约心脏协会；SBP，收缩血压；SGLT2，钠-葡萄糖共转运体2。
表6：根据射血分数四分位的基线特征：
表19：射血分数测量的方法：
归因于射血分数评估的数字偏好，超过70％的患者具有≤30％的EF。当通过四分位评估时，射血分数更低的患者更年轻，更可能为男性和非白种人，并且不太可能在东欧或俄罗斯招募到而是更可能在美国、加拿大、西欧、南非或澳大拉西亚招募到。射血分数更低的患者更可能具有心力衰竭的非缺血性病因、NYHA III/IV功能性类别、更低的身体质量指数、更低的收缩血压、更高的心率、更高的NT-proBNP、更高的心脏肌钙蛋白I，并且不太可能具有冠状动脉疾病、高血压、2型糖尿病或心房震颤/扑动。更低的射血分数与作为住院患者招募的患者中更大的症状负荷(更低的KCCQ-TSS)相关，但在门诊患者中不存在有意义的差异。在EF四分位间，接受三重疗法[(ACEi、ARB或ARNi)+MRA+BB]的患者的比例没有差异。与射血分数更高的患者相比，射血分数更低的患者具有更高的ARNi、伊伐布雷定、毛地黄糖苷、心脏再同步疗法以及可植入心律转复除颤器使用率。
射血分数与临床结果之间的关系
在GALACTIC-HF中招募的患有HFrEF的患者的组内，随着射血分数降低临床结果的发生率增加(表7)。
表7.临床结果
1每100患者年；ARR＝绝对风险降低
如由安慰剂组中的出现率所注意到，在最低EF四分位中患者中首个心力衰竭事件或心血管死亡的主要结果的发生率(EF≤22％；35.6个/100患者年)比最高EF四分位中(EF≥33％；20个/100患者年)大几乎80％。与最高EF四分位相比在最低EF中，首个心力衰竭事件的发生率大90％(相较于14.9个事件/100患者年为28.3个)，并且心血管死亡的发生率大68％(相较于8.4例死亡/100患者年为14.1例)。安慰剂组中的参与者在第24周的KCCQ-TSS与基线相比具有显著改善，在那些作为住院患者招募的参与者中具有更大的改善，但此效应没有因EF四分位而修正(表8)。
表8.根据射血分数四分位和处理组KCCQ总症状得分相较于基线的变化
在每个随机化设定亚组内，最小二乘均值来自包括基线总症状得分值、区域、基线eGFR、预定访视、处理组以及处理与预定访视的相互作用作为共变量的混合模型。
射血分数对奥美卡替莫卡必尔的处理效果的影响
在总试验群体中，奥美卡替莫卡必尔显著降低到首次心力衰竭事件或心血管死亡的时间的主要终点(HR 0.92；p＝0.025)。统计分析计划预先规定射血分数亚组中主要终点的评估高于和低于中值(≤28％)，并且奥美卡替莫卡必尔的处理效果因射血分数而存在显著修正(相互作用效应，p＝0.004)。与在EF>28％的患者中没有差异(HF 1.04，95％CI0.94-1.16；p＝0.45)相比，在EF≤28％的患者中，存在16％的到首次心力衰竭事件或心血管死亡的时间减少(HR 0.84，95％CI 0.77-0.92；p＝0.0003)。对用奥美卡替莫卡必尔治疗引起的主要复合终点的修正效应的根据射血分数四分位的分析(相互作用p＝0.013；表7，图22)在更低的两个四分位的射血分数中分别展现15％和17％的相对风险降低。作为连续变量的射血分数分析(相互作用效应，p＝0.004)证实随着射血分数降低奥美卡替莫卡必尔的处理效果逐渐更大(图9；表7)。在更低的射血分数情况下，在安慰剂与奥美卡替莫卡必尔处理组之间，主要复合终点的发生率的差异不成比例地增加(图10A，使得随着射血分数降低，由奥美卡替莫卡必尔引起的绝对风险降低逐渐增加(图10B)。在最低射血分数四分位中，奥美卡替莫卡必尔引起7.4个事件/100患者年的绝对降低，并且在3年内有必要预防事件的需要治疗的患者的数目为11.8(表7)。
用奥美卡替莫卡必尔治疗对主要结果的有益效果主要由心力衰竭事件显著减少驱动，并且射血分数为此处理效果的显著修正因素(根据射血分数四分位相互作用p＝0.004，根据作为连续变量的射血分数相互作用p＝0.001；表7)。射血分数对由奥美卡替莫卡必尔引起的心力衰竭住院逐渐减少具有类似修正作用(根据射血分数四分位相互作用p＝0.004，根据作为连续变量的射血分数相互作用p＝0.001；图11A；表7)。与主要复合终点一致，在安慰剂与奥美卡替莫卡必尔处理的患者中，随着射血分数降低心力衰竭住院的发生率增加(图11B)，但受到用奥美卡替莫卡必尔治疗的显著影响，并且显示随着射血分数降低绝对差异的减小程度逐渐更大。射血分数显著修正奥美卡替莫卡必尔对总心力衰竭事件和住院的处理效果(相互作用p分别＝0.006和0.009；表20)。奥美卡替莫卡必尔既不在总群体中对心血管死亡具有总体影响，也不随基线射血分数而变对心血管死亡具有总体影响(根据射血分数四分位相互作用p＝0.14；图12A，表7)。正如所料，在安慰剂与奥美卡替莫卡必尔实验组中，随着射血分数降低心血管死亡的发生率类似地增加(图12B，表7)。类似地，奥美卡替莫卡必尔对所有原因死亡率没有影响(表7)。经由舍恩尔德残差(Schoenfeldresidual)检验针对表2中所呈现的所有危险比对比例危险假设进行评估。未检测到显著违背(全部p＞0.2)。
表20：根据射血分数四分位的总心力衰竭事件/住院：
根据射血分数的奥美卡替莫卡必尔其他结果以及安全性
尽管在奥美卡替莫卡必尔情况下心力衰竭事件减少，但在自住院患者或门诊患者设定招募的受试者中如通过KCCQ-TSS所评估，随EF而变对症状不存在一致的有益效应。然而，在射血分数更低的患者中因奥美卡替莫卡必尔而存在更大的NT-proBNP减少，使得最低EF四分位具有22％的减少(p<0.001)，而最高EF四分位仅显示3％的变化(p＝0.54；相互作用p<0.001)(表9)。
表9.基线至第24周奥美卡替莫卡必尔处理对所选生命体征和实验室值的影响
*值表示如通过基线至第24周的变化的组间差异评估的处理效果。最小二乘均值来自包括基线总症状得分值、区域、基线eGFR、预定访视、处理组以及处理与预定访视的相互作用作为共变量的混合模型。肌钙蛋白I分析具有6ng/L的检测限，参考上限为40ng/L。
奥美卡替莫卡必尔处理使得心率少量降低(在EF四分位上处理差异为1.1至1.9bpm)，并且使肌钙蛋白I增加(在EF四分位上中值为3-5ng/L；检测限，6ng/L；参考上限，40ng/L)，根据EF四分位这并无不同。与安慰剂相比，在EF四分位上对收缩血压、血清钾或肌酸没有显著影响。在奥美卡替莫卡必尔与安慰剂处理组之间在有害事件的发生率中也未观察到显著差异，除了针对用奥美卡替莫卡必尔处理的患者所判定的中风的发生率明显降低(表10和表23A)。
在具有和不具有中风史的患者中，奥美卡替莫卡必尔提供类似益处。在分配至奥美卡替莫卡必尔的患者中，到首次中风事件的时间显著减少。在754个(9.2％)参与者中存在中风史，所述参与者更年长并且更可能为非白种人，具有心房震颤/扑动、高血压、糖尿病或缺血性心脏病、更差的NYHA类别和eGFR以及更高的基线NT-proBNP或肌钙蛋白。具有中风史的患者具有与没有中风的患者(HR 0.93；95％CI 0.87,1.00；p＝0.06)中类似的奥美卡替莫卡必尔对主要终点的有益效应(HR0.86；95％CI 0.70,1.07；p＝0.18)。偶然的194个首次中风事件的多变量预测因子包括非白种人人种、中风或经皮冠状动脉干预(PCI)史以及基线肌钙蛋白或收缩血压升高(表24)。随机化至奥美卡替莫卡必尔的患者首次致命或非致命性中风的风险具有显著的35％的降低(图24)，并且致命性中风具有42％的降低(HR：0.56；95％CI 0.31，0.99；p＝0.048)。图25中示出了根据中风史，奥美卡替莫卡必尔对非致命和致命性中风的风险的影响(具有中风史--HR：0.23；95％Cl 0.09，0.56；p＝0.001，以及没有中风史--HR：0.78；95％Cl 0.57，1.06；p＝0.11)。图26中示出了根据心房震颤史，奥美卡替莫卡必尔对非致命和致命性中风的风险的影响(具有心房震颤史--HR：0.49；95％Cl0.32，0.76；p＝0.001，以及没有心房震颤史--HR：0.81；95％Cl 0.55，1.19；p＝0.29)。图27中示出了奥美卡替莫卡必尔对新发作的心房震颤/扑动的影响(在筛选时没有AF/F--HR：0.70；95％Cl 0.50，0.99；p＝0.044，以及没有AF/F史--HR：0.60；95％Cl 0.37，1.00；p＝0.048)。在显著减少新发作的心房震颤背景下，奥美卡替莫卡必尔使射血分数降低的患有心力衰竭的患者的非致命和致命性中风显著减少。表25中示出了根据基线中风史的特征。
表10.特别相关的其他结果和有害事件
表23A.首次中风事件的判定类型
表24.非致命和致命性中风的多变量预测因子.
CI＝95％置信区间。PCI＝经皮冠状动脉干预。AFF＝心房震颤或心房扑动。SBP＝收缩血压。
表25.根据基线中风史的特征
H/o＝……史。HF＝心力衰竭。MI＝心肌梗塞。CABG＝冠状动脉旁路术。PCI＝经皮冠状动脉干预。LVEF＝左心室射血分数。NYHA＝纽约心脏协会。KCCQ-肯萨斯市心肌病问卷。SBP＝收缩血压。eGFR＝估计肾小球滤过率。BMI＝身体质量指数。ACEi＝血管紧张素转化酶抑制剂。ARB＝血管紧张素受体阻断剂。ARNi＝血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。BB＝β阻断剂。MRA＝矿物皮质素受体拮抗剂。SGLT2＝钠-葡萄糖共转运体2。CRT＝心脏再同步疗法。ICD＝可植入心律转复除颤器。
当前分析中根据四分位的EF评估具有约2,000个患者的亚组，每个四分位中578至979个事件，亚组本身比许多研究大。这些研究受到合并有来自所有8,232个患者的资料的射血分数作为连续变量的分析的支持。虽然来自GALACTIC-HF的统计分析计划预先规定多个亚组用于评估，并且具有与多重性测试有关的问题，但处理-共变量相互作用的单变量相互作用p值为0.004，从而使其极不可能归因于几率。此外，对于此效应修正存在生物学似乎合理性并且发现为内部一致的。
患有更晚期心力衰竭的患者
统计方法
使用适当的概括统计对与未患更晚期HF的那些患者相比归类为更晚期HF的患者的基线特征进行评估。使用Cox比例危险模型和卡普兰-梅尔曲线将患有或未患更晚期HF的患者的结果进行比较。使用相互作用项来评估奥美卡替莫卡必尔是否对根据晚期HF状态的结果具有差异影响。使用每100患者年的出现率来描述绝对事件率。作为敏感性分析，通过所满足的特定晚期HF准则以及所满足的准则总数来评估奥美卡替莫卡必尔对患者的事件率和处理效果。对于如通过肯萨斯市心肌病问卷总症状得分(KCCQ TSS)所评估的生活质量资料，使用针对基线得分调节的线性回归将奥美卡替莫卡必尔与安慰剂相比的处理效果进行比较。使用描述统计来概述患有晚期HF的患者相较于未患晚期HF的那些患者的安全性和耐受性资料。在所有分析中，P值≤0.05被视为统计显著性的。
结果
在GALACTIC-HF中所招募的患者中，对于更晚期HF，2258个(27％)满足指定准则，其中1106个被随机化至用奥美卡替莫卡必尔治疗并且1152个被随机化至安慰剂。表11中示出了根据患有或未患晚期HF的那些患者分层的基线特征。
表11.根据晚期心力衰竭类别的基线特征
如所预期，患有更晚期HF的患者具有更重度疾病的标记物，包括更低的射血分数、更高的NYHA类别、更高的NT-proBNP浓度、更低的收缩血压、更差的肾功能以及如通过KCCQTSS所评估的更差的生活质量。患有更晚期HF的患者不太可能在基线处用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节剂和β阻断剂治疗，但更可能具有心脏再同步疗法(CRT)或可植入心律转复除颤器(ICD)。患有更晚期HF的患者处于显著更高的风险中，对于主要终点(42.6个事件/100患者年相较于21.3个)、心血管死亡率(17.3个事件/100患者年相较于8.5个)以及所有原因死亡率(21.7个事件/100患者年相较于11.9个)，安慰剂治疗的患者的事件率为未患更晚期HF的患者的约两倍。
奥美卡替莫卡必尔在更晚期心力衰竭中的功效和安全性
与未患更晚期HF的那些患者相比，归类为更晚期HF的患者具有更大的来自奥美卡替莫卡必尔治疗的治疗益处。对于主要终点，患有更晚期HF的患者具有20％的风险降低(HR＝0.80，95％ CI 0.71至0.90)，而未患更晚期HF的患者没有显著处理效果(HR＝0.99.95％CI 0.91至1.08，相互作用的p值＝0.005)。对于心血管死亡率，这些结果为类似的(患有更晚期HF的患者(HR＝0.88，95％ CI 0.75至0.1.03)与患有未到晚期HF的患者(HR＝1.10，95％ CI 0.97至1.25，相互作用的p值＝0.028)相比)。图14A和图14B中示出了对于这些终点中的每一者，将患有和未患更晚期HF的患者进行比较的卡普兰-梅尔曲线。作为另一敏感性分析，基于满足哪个和多少晚期心脏HF准则对奥美卡替莫卡必尔的事件率和处理效果进行评估(图15A和图15B)。在满足所有3个晚期HF准则的患者中，所观测的奥美卡替莫卡必尔益处为最大的，所述患者也是具有最高总风险的组。在高基线风险的情形中主要终点的20％相对风险降低的组合转化为8.3个事件/100患者年(NNT＝12)的绝对风险降低。如表12中所示，在GALACTIC-HF试验的多种其他次要结果中，这些结果广泛一致。对于KCCQ，我们未鉴定晚期HF状态(晚期HF住院患者的TSS增加1.1并且门诊患者降低1.7)与非晚期HF(住院患者的TSS增加3.3，门诊患者降低0.2，相互作用的p＝0.09)相比对总症状得分(TSS)的差异影响。
表13中概括了根据晚期HF类别的奥美卡替莫卡必尔相较于安慰剂的安全性数据。
表12.根据治疗分配和晚期HF类别的事件率
1每100患者年；ARR＝绝对风险降低
表13.根据处理状态和晚期HF类别的安全性
与未患更晚期HF的患者相比，患有更晚期HF的患者更可能具有治疗紧急严重有害事件，但在奥美卡替莫卡必尔治疗的患者(67％)与安慰剂(69％)之间这些结果为类似的。在更晚期HF患者中，在奥美卡替莫卡必尔与安慰剂之间，在与室性快速心律失常有关的严重有害事件中没有显著差异(相较于安慰剂为8.1％，奥美卡替为7.9％)。在更晚期HF患者中，在奥美卡替莫卡必尔情况下存在与安慰剂相比在数字上更多的心肌梗塞(3.8％相较于2.5％，p＝0.08)，但中风较少(1.6％相较于2.7％，p＝0.08)。表4中示出了关于耐受性和生物标记物变化的数据。如总试验中一般，与安慰剂相比，在患有更晚期HF的患者中用奥美卡替莫卡必尔治疗未引起血压改变、肾功能变差或钾变差。与安慰剂相比，在奥美卡替莫卡必尔情况下心率适当更低(从第0周至第24周的变化的差异为1.9次/分钟，奥美卡替莫卡必尔相较于安慰剂p＜0.001)。在更晚期HF群体中，用奥美卡替莫卡必尔治疗与NT-proBNP显著减少和循环心脏肌钙蛋白少量增加相关(表14)。
表14.根据处理和晚期HF状态的耐受性
根据基线NT-ProBNP水平的OM效应
利钠肽对理解心力衰竭的病理生理学、其诊断、预后评估以及治疗至关重要。N端B型利钠肽原(NT-proBNP)升高为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的病征，并且这种利钠肽和其他利钠肽的较高血液浓度与较高的非致命和致命结果率相关。相反地，有效降低患有HFrEF的患者因心力衰竭恶化住院的风险以及死亡的风险的药理学疗法还降低利钠肽。针对HFrEF新研发的疗法奥美卡替莫卡必尔通过选择性结合至心脏肌球蛋白，增加结合至肌动蛋白微丝并且在收缩开始时启动动力冲程的肌球蛋白头部(力发生器)的数目，从而直接增强心肌收缩力。在患有HFrEF的患者中的2期试验中，使用奥美卡替莫卡必尔的短期静脉内治疗与较长期经口疗法均改善心脏性能，并且在后者中，在20周时间内，降低左心室收缩和舒张容积、血浆利钠肽浓度以及心率。因此，进行用于在心力衰竭试验中通过改善收缩力来降低有害心脏结果的全域法(GALACTIC-HF)，以评估在作为患有失代偿性心力衰竭的门诊患者和住院患者招募的患有HFrEF的患者中用奥美卡替莫卡必尔治疗是否将改善结果。历时中值为22的月数，奥美卡替莫卡必尔使心力衰竭恶化事件或心血管死亡的主要复合结果的风险降低8％(危险比0.92；95％置信区间，0.86至0.99；P＝0.03)。在完成试验之前，我们预先规定随机化处理的效应将根据基线NT-proBNP(低于或等于中值或大于中值(≤中值，>中值))关于随机化设定(门诊患者或住院患者)来检验，排除具有心房震颤/扑动(AF/F)的个体。在此，我们报告了在没有AF/F的患者中以及总群体中根据基线NT-proBNP水平的奥美卡替莫卡必尔效应。此外，我们使用NT-proBNP作为连续以及类别度量描述奥美卡替莫卡必尔的效应，并且基于NT-proBNP水平描述奥美卡替莫卡必尔的效应。
NT-proBNP和心脏肌钙蛋白I测量
在基线处并且在随机化之后2、6、24、48以及96周时测量NT-proBNP。在中心实验室(Q Squared Solutions)中使用Roche Elecsys NT-proBNP两点电化学发光免疫分析(分析范围50-35000pg/mL)测量血浆NT-proBNP。
统计分析
虽然主要结果为心力衰竭事件或心血管死亡的复合结果，但将试验设计成针对心血管死亡提供90％的检测0.8危险比的效率，从而得到约8,000个患者的样品尺寸。所述试验为事件驱动的，目标为约1590例心血管死亡。根据对全分析集合的随机化处理组分配(治疗意向)进行功效分析，全分析集合包括所有随机化患者，除了因违反良好临床规范而排除的来自单一位点的24个受试者。以频率加百分比、平均值加标准偏差(SD)或中值加四分位距的形式概述基线特征。使用用于类别变量的科克伦-阿米蒂奇趋势检验(Cochrane-Armitage trend test)以及用于连续变量的方差检验分析来测试基线特征的差异。使用处理组分配作为固定效应因子并且基线NT-proBNP作为共变量，使用共变量分析模型对在存活患者中在随机化之后的诸多个时间点处理组的NT-proBNP之间的差异进行分析。以最小二乘均值差异加对应95％CI的形式呈现共变量分析的结果。使用卡普兰-梅尔估计以及基线危险通过随机化设定和区域分层并且以处理组和基线eGFR作为共变量的Cox比例危险模型对到事件的时间数据进行评估。在经历随机化并且接受至少一个剂量的奥美卡替莫卡必尔或安慰剂的患者中进行安全性分析。所有分析使用STATA 15.1版(College Station,TX)和SAS 9.4版(SAS Institute,Cary,NC)进行。0.05的P值被视为统计显著性的。
结果
对于8232个随机化患者中的8206个，可获得在基线处的NT-proBNP测量。其中，5971个患者基于其基线ECG不具有AF/F。在不处于AF/F中的患者中，在基线处的中值(Q1，Q3)NT-proBNP水平为1675(812-3579)pg/ml，并且在所有随机化患者中为1998(993-4079)pg/mL。
在没有AF/F的参与者和总群体中，根据中值基线NT-proBNP浓度的基线特征呈现于表15中。
表15.在预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中以及所有随机化患者中根据随机化前NT-proBNP水平(≤中值或>中值)的患者基线特征.
*由于舍入，百分比可能并非总计100
ACE＝血管紧张素转化酶；ARB＝血管紧张素受体阻断剂；ARNI＝血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；BMI＝身体质量指数；CRT-P/D＝使用或不使用除颤器的心脏再同步疗法；GFR＝肾小球滤过率；ICD＝可植入心律转复除颤器；KCCQ-TSS＝肯萨斯市心肌病问卷总症状得分(在0至100范围内)，得分越高指示症状越少；LVEF＝左心室射血分数；MI＝心肌梗塞；MRA＝矿物皮质素受体拮抗剂；NT-proBNP＝N端B型利钠肽原；NYHA＝纽约心脏协会。
与NT-proBNP水平低于或等于中值(≤中值)的那些患者相比，水平大于中值(>中值)的患者更年长，更经常来自西欧或拉丁美洲，并且不太常来自亚洲。NT-proBNP水平大于中值的参与者具有更低的平均身体质量指数、eGFR(并且更大比例的患者具有<60mL/min/1.73m2的eGFR)以及收缩血压，但具有更高的心率和肌钙蛋白I。他们也更可能具有更低的射血分数以及明显更差的NYHA功能类别和KCCQ-TSS。在没有AF/F的参与者中以及总群体中均观察到这些差异。一些差异仅在没有AF/F的患者中观察到，而未在总群体中观察到。与NT-proBNP低于或等于中值的那些参与者相比，NT-proBNP水平大于中值的没有AF/F的参与者更可能患有糖尿病以及具有缺血性病因(在总群体中这些差异不显著)。
关于心力衰竭治疗，NT-proBNP水平大于中值的患者不太常用肾素-血管紧张素系统阻断剂(包括沙库比曲-缬沙坦)、矿物皮质素受体拮抗剂以及β-阻断剂治疗，而是更经常开出利尿剂和地高辛的处方(即使在没有AF/F的患者中)并且更可能具有植入的心脏装置。
通常，无论患者是作为门诊患者还是住院患者被招募并且在具有AF/F的患者中也观测到这些差异。
与基线NT-proBNP浓度有关的住院和死亡率结果
如表16中通过安慰剂组的比较所示，在没有AF/F的参与者中以及总群体中，与低于或等于中值相比，在NT-proBNP大于中值的患者中事件率更高。当作为连续变量来检验NT-proBNP时，在增加的NT-proBNP浓度情况下主要终点率大幅增加(图16A至图16D和图17A至图17D)。无论患者是作为门诊患者还是住院患者被招募并且在具有AF/F的患者中均观测到相同情况。
奥美卡替莫卡必尔对根据基线NT-proBNP浓度的结果的影响
表16显示在没有AF/F的患者中以及总试验群体中，根据如所预定在中值处划分的基线NT-proBNP水平，奥美卡替莫卡必尔对预定发病率和死亡率终点的影响。(图18A至图18D以及图19A至图19D)中示出了检验作为连续变量的NT-proBNP的对奥美卡替莫卡必尔的效应的其他分析。
表16.在预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中以及所有随机化患者中与随机化处理分配有关的根据基线NT-proBNP水平(低于或等于中值或大于中值)的结果
1每100人年
2到心力衰竭住院或心血管死亡(以先到者为准)的时间的复合结果
3NTproBNP中值
4因HF住院
AF/F＝心房震颤/扑动OM＝奥美卡替莫卡必尔HF＝心力衰竭
亚组中的患者数目
无AF/F NTproBNP≤中值：安慰剂＝1511/OM＝1476。NTproBNP>中值：安慰剂＝1495/OM＝1489
所有患者：NTproBNP≤中值：安慰剂＝2032/OM＝2073NTproBNP>中值：安慰剂＝2067/OM＝2034
主要复合结果
在没有AF/F的患者中，与NT-proBNP低于或等于中值的患者中(HR 0.94，0.80-1.09)相比，在NT-proBNP大于中值的参与者中(HR 0.81，95％ CI 0.73-0.90)奥美卡替莫卡必尔与安慰剂相比对主要终点具有更大益处；相互作用的P＝0.035。在总群体中观察到类似相互作用：在NT-proBNP>中值的患者中HR 0.88，0.80-0.96并且在NT-proBNP低于或等于中值的参与者中为1.01，0.90-1.15；相互作用的P＝0.095。
如图18A至图18D和图19A至图19D中所示，当作为连续变量检验NT-proBNP时，随着NT-proBNP增加奥美卡替莫卡必尔的有益效应增加变得更明显。
在门诊患者与住院患者设定中所招募的参与者中观察到定性来看类似的发现。在基线处具有AF/F的患者中观测到完全不同的模式，与安慰剂组相比，在奥美卡替莫卡必尔组中事件率更高，尤其在NT-proBNP低于或等于中值的患者中。
次要结果
在没有AF/F的患者中，次要住院和死亡率结果的检查表明与对于心血管或所有原因死亡相比，对于心力衰竭住院，基线NT-proBNP水平与奥美卡替莫卡必尔的效应之间的相互作用更明显(表16和图18A图至图18D以及图19A至图19D)。虽然在没有AF/F并且NT-proBNP大于中值的参与者中，住院与死亡率均因奥美卡替莫卡必尔而降低，但当分析总群体时死亡率益处消失，因为在具有AF/F的患者中不存在奥美卡替莫卡必尔的效应。甚至更大的奥美卡替莫卡必尔对心力衰竭住院的益处因在总群体中增加具有AF/F的患者而减小。
表17显示在没有AF/F的患者中以及总试验群体中，根据在中值处划分的基线NT-proBNP水平奥美卡替莫卡必尔对生理测量以及对血浆生物标记物的效应。
表17.在预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中以及所有随机化患者中与随机化处理分配有关的根据基线NT-proBNP水平(≤中值或>中值)的生理测量和生物标记物到24周时相较于基线的变化.
AF/F＝心房震颤/扑动BP＝血压BPM＝次/分钟OM＝奥美卡替莫卡必尔NT-proBNP＝N端B型利钠肽原
提供到24周访视时相较于基线的变化(t0)。在任何亚组中，奥美卡替莫卡必尔均不对收缩血压具有显著影响，但在所有4个患者亚组中使心率显著降低1-2次/分钟。在所有4个患者亚组中，奥美卡替莫卡必尔还使肌钙蛋白I显著增加并且增加类似比例量。相比之下，如图20A至图20F中更详细显示，奥美卡替莫卡必尔仅在基线值NT-proBNP大于基线处的中值的患者中降低NT-proBNP。
安全性结果
18表中示出了根据NT-proBNP类别根据处理分配的有害事件发生率。
表18.在预定分析群体(在基线处没有心房震颤/扑动)中以及所有随机化患者中与随机化处理分配有关的根据基线NT-proBNP水平(低于或等于中值或大于中值)的有害事件.
AF/F＝心房震颤/扑动 OM＝奥美卡替莫卡必尔 扭转型＝尖端扭转型室性心动过速
亚组中的患者数目
无AF/F NTproBNP≤中值：安慰剂＝1511/OM＝1476。NTproBNP>中值：安慰剂＝1495/OM＝1489
所有患者NTproBNP≤中值：安慰剂＝2032/OM＝2073NTproBNP>中值：安慰剂＝2067/OM＝2034
出现率为每100人年
安慰剂组的比较显示与低于或等于中值相比，在基线NT-proBNP浓度大于中值的患者中，在任何有害事件中均无实质性差异。类似地，没有强的或一致的证据证明在4个患者亚组中的任一者中与安慰剂相比任何有害事件在奥美卡替莫卡必尔情况下更常见。
在GALACTIC-HF中，在具有较高基线NT-proBNP水平的患者中，尤其在没有AF/F的患者中，奥美卡替莫卡必尔的益处似乎更大。
根据基线心房震颤/扑动(AF/F)的OM效应
在患有心力衰竭的患者中心房震颤为常见的并且促成发病率和死亡率。心房震颤未修正已证实在心力衰竭中有益的肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的处理效果，但可修正β-阻断剂的处理效果。在此，我们报告在没有AF/F或具有AF/F的患者中根据基线状态的奥美卡替莫卡必尔效应。还对在两个亚群内使用地高辛的其他探索进行了评估。
结果
基线处的AF/F测定可由8232个随机化患者获得。其中，5987个患者基于其基线ECG不具有AF/F。对于没有AF/F和具有AF/F的参与者，根据中值基线AF/F状态的基线特征呈现于表19中。
表19.在所有随机化患者中根据随机化前心房震颤/扑动状态(在基线处没有心房震颤/扑动或在基线处具有心房震颤/扑动)的患者基线特征.
图21A展示了LVEF≤35％的患者中的AFF频率。观测到AFF与更高的LVEF(但低于35％)相符。
评估了AFF对在正在或不在接受地高辛的患者中OM对主要和次要结果的有效性的影响。在24个预定亚组中的一者中，具有AFF(n＝2245，27％)的患者更年长，更可能作为住院患者随机化，不太可能具有缺血性病因或心肌梗塞史，具有更差的NYHA类别、更差的生活质量、更低的eGFR以及更高的基线处NT-proBNP。基线处的AFF与适当增加的调节的心血管死亡或心力衰竭事件的风险相关(HR 1.17，95％ CI 1.09，1.27)。使用多变量共变量相互作用模型，OM的处理效果似乎由AFF修正(相互作用p＝0.012)，并且没有AFF的患者得出更大的益处(图21B，顶部图)。如图21B中进一步所示，如关于心血管(CV)死亡(相互作用p＝0.002)、所有原因死亡(相互作用p＜0.001)所考虑，还发现AFF的存在修正奥美卡替莫卡必尔的处理效果，并且没有AFF的患者得出更大的益处。然而，如图21E中所说明，对于在基线处具有心房震颤/扑动的患者，用奥美卡替莫卡必尔治疗使得严重有害事件显著减少(相互作用p＝0.046)，其中在研究过程中，奥美卡替莫卡必尔治疗实验组每2974个患者具有55个事件并且安慰剂实验组每3013个患者具有78个事件。与在非地高辛使用者中相比，在地高辛使用者中由AFF引起的处理效果修正显著更明显(p＝0.004)，在处于AFF中的地高辛使用者中有效应修正的强有力证据(p＝0.001)，并且在非使用者(p＝0.52)或不处于AFF中的地高辛使用者中效应修正的证据极少(图21B，底部图)。在图21D中，显示对于具有AFF和没有AFF的患者，联合奥美卡替莫卡必尔使用地高辛(地高辛或没有地高辛)对于心血管死亡、所有原因死亡以及心力衰竭住院的效应。
甚至在多变量调节之后，基线处的心房震颤或扑动也修正奥美卡替莫卡必尔的处理效果，并且在不处于AFF中的患者中观测到更大的益处。由AFF对处理效果的修正集中于处于AFF中的使用地高辛的患者中，其中在处于AFF中的非使用者中效应修正的证据极少。在不处于AFF中的患者中，地高辛未修正奥美卡替莫卡必尔的处理效果。
在6周时，在那些摄入地高辛和那些不摄入地高辛的患者中，奥美卡替莫卡必尔PK值为类似的(中值286相较于280ng/ml，p＝0.78)。在地高辛剂量已知的患者中，在两个处理实验组中地高辛剂量为类似的(0.12mg相较于0.12mg，p＝0.85)，并且在基线处具有和不具有AFF的患者中为类似的(.12mg相较于.12mg，p＝0.44)。在摄入奥美卡替莫卡必尔的在基线处处于AFF中的患者中，相较于那些不摄入地高辛的患者(+45％、+38％至53％)，在那些摄入地高辛的患者中在6周时存在较小的肌钙蛋白I增加(+29％、+21％至+38％)(p＝0.026)。
图21F和图21G展示了评估地高辛与奥美卡替莫卡必尔之间的任何药物-药物相互作用的研究的数据，显示地高辛的PK值。
与没有AFF的患者相比，在基线处处于心房震颤/扑动中的患者不太可能受益于OM，不过在那些患者中此效应修正似乎由使用地高辛驱动，并且表明当考虑OM时，AFF与地高辛的组合为潜在危险因子。
如表21中所呈现，在基线处EF≤30％、没有AFF并且没有摄入地高辛的患者中，OM引起显著临床益处和资源利用率降低。
表21.预定分析群体(EF≤30％、无AFF并且无地高辛)中的结果和所用资源.
ARR＝绝对风险降低。CI＝95％置信区间。HFE＝心力衰竭事件。NNT＝需要治疗的数目。OM＝奥美卡替莫卡必尔+标准护理。Pbo＝安慰剂+标准护理。
根据基线收缩血压(SBP)的OM效应
收缩血压(SBP)为患有心力衰竭并且射血分数降低(HFrEF)的患者中的结果的主要预测因子。在用于在心力衰竭试验中通过改善收缩力来降低有害心脏结果的全域法(GALACTIC-HF)中，奥美卡替莫卡必尔直接改善心脏功能并且降低恶化的HF的事件(紧急诊所就诊、急诊科就诊或住院)或心血管死亡的主要复合终点。此试验提供关于根据基线SBP值的奥美卡替莫卡必尔功效和耐受性的数据。与在具有低基线血压(例如<100mmHg)的患者中可能不耐受的其他HFrEF疗法相比之下，本研究能够招募在基线处SBP为85mmHg或更大的患者。
结果
根据基线处的SBP将8232个随机化患者再划分：<100mmHg(n＝1473)、101-110mmHg(n＝1734)、111-120mmHg(n＝1824)、121-130mmHg(n＝1627)以及>130mmHg(n＝1574)。关于多个基线特征发现这些亚组之间的显著差异。在每个SBP亚组中，分别在715个(48.5％)、682个(39.3％)、679个(37.2％)、556个(34.2％)以及498个(31.6％)患者中发生主要复合终点。在每个SBP亚组中，关于对主要结果的处理效果的危险比(HR)和95％置信区间(CI)分别为0.81，0.70-0.94；0.88，0.76-1.03；1.03，0.88-1.19；0.87，0.73-1.03；以及1.07，0.90-1.28。当作为连续变量检验时，基线SBP与主要事件率具有线性反比关系并且与处理效果具有线性正比关系(图23A和图23B)。在每个亚组中在跟踪期间，在SBP中未发生显著变化并且与安慰剂相比，在奥美卡替莫卡必尔情况下在有害事件中没有差异。
奥美卡替莫卡必尔未相较于基线改变SBP并且独立于基线处的SBP良好耐受，包括在具有低基线血压(<100mmHg)的患者中，所述患者使用其他HFrEF疗法不能耐受或可能与厌恶事件增加或肾功能变糟的成本增加相关。在基线处具有更低SBP(≤100mmHg)的患者中，与安慰剂相比，奥美卡替莫卡必尔倾向于对主要结果具有更大影响。
食物的影响
在健康受试者中与高脂肪高卡路里膳食一起施用OM对其全身性暴露没有临床显著影响。
分布
观测到OM适当结合至血浆蛋白(81.5％)并且蛋白结合与达至4000ng/mL的药物浓度无关。在给予健康受试者单一35mg剂量的经放射性标记的OM之后，血液与血浆总放射性比为约0.4，表明放射性未不成比例地分配至血液组分中。稳态下的分布体积为约4.8-6.6L/kg。
消除
经口施用后OM的清除主要是通过在肝脏中代谢。发现总全身清除率为11.7L/h，其中平均肾脏清除率为1L/h，这解释了低于10％的全身清除率。发现在患有心力衰竭的患者中OM的中值半衰期为约23-32小时。观测到OM在肝脏中通过包括CYP3A4和CYP2D6的多个代谢路径充分代谢。在向健康受试者经口施用经放射性标记的OM之后，约49％的剂量分泌在尿液中(主要作为代谢产物，回收8％的母体化合物)并且38％分泌在粪便中(主要作为未改变的药物)。
具有肝损伤的患者
在具有轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝损伤的患者中对25mg的单一剂量的OM的药代动力学进行评估。在具有轻度或中度肝损伤的患者中OM的药代动力学(C最大和AUC)与具有正常肝功能的患者中类似。
药物相互作用--其他药物对OM的药代动力学的影响
发现OM在体外由包括CYP3A4和CYP2D6的多种CYP酶代谢并且为P-gp和BCRP的底物。可将OM与作为CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP的抑制剂或诱导剂的药物一起施用。共施用的药物对OM血浆暴露的影响呈现于表22中。
表22：在存在共施用的药物的情况下OM药代动力学的变化
↑＝增加；↓＝降低；CI：置信区间；NA：不适用；SD：单一剂量
a C最大和AUC的比率将药物与OM的共施用与单独施用OM相比较
b PM(N＝8)：不良CYP2D6代谢者；EM(N＝16)：充分CYP2D6代谢者。
CYP2D6代谢基因型对OM的药代动力学没有临床相关影响，表明CYP2D6的抑制剂对OM暴露没有临床相关影响。
药物相互作用--OM对其他药物的药代动力学的影响
在体外，发现OM为P-gp、BCRP、MATE1、MATE 2-K、CYP2C8的抑制剂以及CYP3A4的诱导剂。临床研究和基于生理学的药代动力学模型化的结果表明OM为CYP2C8和BCRP的弱抑制剂并且为CYP3A4的弱诱导剂。可将OM与作为CYP3A4、CYP2C8、P-gp或BCRP的底物的药物一起施用。表23中提供了临床研究的结果的概述。
表23：在存在OM的情况下共施用的药物的药代动力学的变化
↑＝增加；↓＝降低；BID＝每天两次；CI：置信区间；NA：不适用；SD：单一剂量
a C最大和AUC的比率将药物与OM的共施用与单独施用OM相比较。
本文引用的包括公布、专利申请以及专利的所有参考文献以引用的方式并入本文中，其程度如同各参考文献个别地并且特定地指示为在本文中以引用的方式并入并且全文阐述一般。
除非本文另外指出或由上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其在以下权利要求的上下文中)使用术语“一种”和“一个”和“所述”和“至少一种”以及类似指示物应理解为涵盖单数与复数两者。除非本文另外指出或由上下文明显矛盾，否则使用术语“至少一种”随后列举一个或多个项(例如“A和B中的至少一者”)应理解为意指选自所列项的一项(A或B)或所列项中的两项或更多项的任何组合(A和B)。除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应被视为开放性术语(即意指“包括但不限于”)。除非本文另外指出，否则本文中叙述值的范围仅旨在充当个别提到属于范围内的各单独值的便捷方法，并且各单独值并入本说明书中，如同其在本文中被个别叙述一般。除非本文另外指出或以其他方式上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以任何适合的顺序进行。除非另外要求，否则使用任何和所有实例或本文所提供的示例性措辞(例如“诸如”)仅旨在更好地说明本发明并且不对本发明的范围构成限制。本说明书中的所有措辞均不应被视为指示任何未要求的元素为实践本发明所必需的。
参考文献
Ahmad T，Miller PE，McCullough M，et al.Why has positive inotropy failedin chronic heart failure？Lessons from prior inotrope trials.Eur J Heart Fail2019；21：1064-78.
Psotka MA，Gottlieb SS，Francis GS，et al.Cardiac Calcitropes，Myotropes，and Mitotropes.J Am Coil Cardiol 2019；73：2345-53.
Malik FI，Hartman JJ，Elias KA，et al.Cardiac myosin activation：apotential therapeutic approach for systolic heart failure.Science 2011；331：1439-43.
Psotka MA，Teerlink JR.Direct Myosin Activation by Omecamtiv Mecarbilfor Heart Failure with Reduced Ejection Fraction.Handb Exp Pharmacol 2017；243：465-90.
Planelles-Herrero VJ，Hartman JJ，Robert-Paganin J，Malik FI，HoudusseA.Mechanistic and structural basis for activation of cardiac myosin forceproduction by omecamtiv mecarbil.Nat Commun 2017；8：190.
Teerlink JR，Clarke CP，Saikali KG，et al.Dose-dependent augmentation ofcardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator，omecamtiv mecarbil：a first-in-man study.Lancet 2011；378：667-75.
Cleland JG，Teerlink JR，Senior R，et al.The effects of the cardiacmyosin activator，omecamtiv mecarbil，on cardiac function in systolic heartfailure：a double-blind，placebo-controlled，crossover，dose-ranging phase 2trial.Lancet 2011；378：676-83.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJ，et al.Acute Treatment WithOmecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure：TheATOMIC-AHF Study.J Am Coil Cardiol 2016；67：1444-55.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJ，et al.Chronic Oral Study of MyosinActivation to Increase Contractility in Heart Failure(COSMIC-HF)：a phase 2，pharmacokinetic，randomised，placebo-controlled trial.Lancet 2016；388：2895-903.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，et al.Omecamtiv Mecarbil in ChronicHeart Failure With Reduced Ejection Fraction：Rationale and Design ofGALACTIC-HF.JACC Heart Fail 2020；8：329-40.
Hicks KA，Mahaffey KW，Mehran R，et al.2017 Cardiovascular and StrokeEndpoint Definitions for Clinical Trials.J Am Coil Cardiol 2018；71：1021-34.
Haybittle JL.Repeated assessment of results in clinical trials ofcancer treatment.Br J Radiol 1971；44：793-7.
Peto R，Pike MC，Armitage P，et al.Design and analysis of randomizedclinical trials requiring prolonged observation of eachpatient.I.Introduction and design.Br J Cancer 1976；34：585-612.
Hardy RJ，Thompson SG.A likelihood approach to meta-analysis withrandom effects.Stat Med 1996；15：619-29.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，et al.Omecamtiv Mecarbil in ChronicHeart Failure with Reduced Ejection Fraction，GALACTIC-HF：BaselineCharacteristics and Comparison with Contemporary Clinical Trials.Eur J HeartFail 2020.
Benjamini Y，Hochberg Y.Controlling the False Discovery Rate：APractical and Powerful Approach to Multiple Testing.J R Statist Soc B 1995；57：289-300.
Shen YT，Malik FI，Zhao X，et al.Improvement of cardiac function by acardiac Myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure.CircHeart Fail 2010；3：522-7.
Kramer DG，Trikalinos TA，Kent DM，Antonopoulos GV，Konstam MA，UdelsonJE.Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricularremodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients withheart failure and reduced ejection fraction：a meta-analytic approach.J AmCoil Cardiol 2010；56：392-406.
Wessler BS，McCauley M，Morine K，Konstam MA，Udelson JE.Relation betweentherapy-induced changes in natriuretic peptide levels and long-termtherapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reducedejection fraction.Eur J Heart Fail 2019；21：613-20.
Vaduganathan M，Claggett B，Packer M，et al.Natriuretic Peptides asBiomarkers of Treatment Response in Clinical Trials of Heart Failure.JACCHeart Fail 2018；6：564-9.
Butler J，Khan MS，Mori C，et al.Minimal clinically important differencein quality of life scores for patients with heart failure and reducedejection fraction.Eur J Heart Fail 2020；22：999-1005.
Tahhan AS，Vaduganathan M，Greene SJ，et al.Enrollment of OlderPatients，Women，and Racial and Ethnic Minorities in Contemporary Heart FailureClinical Trials：A Systematic Review.JAMA Cardiol 2018；3：1011-9.
McMurray JJV，Solomon SD，Inzucchi SE，et al.Dapagliflozin in Patientswith Heart Failure and Reduced Ejection Fraction.N Engl J Med 2019；381：1995-2008.
Packer M，Anker SD，Butler J，et al.Cardiovascular and Renal Outcomeswith Empagliflozin in Heart Failure.N Engl J Med 2020；383：1413-24.
Fang JC，Ewald GA，Allen LA，Butler J，Westlake Canary CA，Colvin-Adams M，Dickinson MG，Levy P，Stough WG，Sweitzer NK，Teerlink JR，Whellan DJ，Albert NM，Krishnamani R，Rich MW，Walsh MN，Bonnell MR，Carson PE，Chan MC，Dries DL，Hernandez AF，Hershberger RE，Katz SD，Moore S，Rodgers JE，Rogers JG，Vest AR，Givertz MM and Heart Failure Society of America Guidelines C.Advanced(stageD)heart failure：a statement from the Heart Failure Society of AmericaGuidelines Committee.Journal of cardiac failure.2015；21：519-34.
Crespo-Leiro MG，Metra M，Lund LH，Milicic D，Costanzo MR，Filippatos G，Gustafsson F，Tsui S，Barge-Caballero E，De Jonge N，Frigerio M，Hamdan R，Hasin T，Hulsmann M，Nalbantgil S，Potena L，Bauersachs J，Gkouziouta A，Ruhparwar A，RisticAD，Straburzynska-Migaj E，McDonagh T，Seferovic P and Ruschitzka F.Advancedheart failure：a position statement of the Heart Failure Association of theEuropean Society of Cardiology.European journal of heart failure.2018；20：1505-1535.
Writing Committee M，Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，Butler J，Casey DE，Jr.，Drazner MH，Fonarow GC，Geraci SA，Horwich T，Januzzi JL，Johnson MR，KasperEK，Levy WC，Masoudi FA，McBride PE，McMurray JJ，Mitchell JE，Peterson PN，RiegelB，Sam F，Stevenson LW，Tang WH，Tsai E J，Wilkoff BL and American College ofCardiology Foundation/American Heart Association Task Force on PracticeG.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of theAmerican College of Cardiology Foundation/American Heart Association TaskForce on practice guidelines.Circulation.2013；128：e240-327.
Metra M，Ponikowski P，Dickstein K，McMurray JJ，Gavazzi A，Bergh CH，Fraser AG，Jaarsma T，Pitsis A，Mohacsi P，Bohm M，Anker S，Dargie H，Brutsaert D，Komajda M and Heart Failure Association of the European Society of C.Advancedchronic heart failure：A position statement from the Study Group on AdvancedHeart Failure of the Heart Failure Association of the European Society ofCardiology.European journal of heart failure.2007；9：684-94.
Allen LA，Stevenson LW，Grady KL，Goldstein NE，Matlock DD，Arnold RM，CookNR，Felker GM，Francis GS，Hauptman PJ，Havranek EP，Krumholz HM，Mancini D，RiegelB，Spertus JA，American Heart A，Council on Quality of C，Outcomes R，Council onCardiovascular N，Council on Clinical C，Council on Cardiovascular R，Intervention，Council on Cardiovascular S and Anesthesia.Decision making inadvanced heart failure：a scientific statement from the American HeartAssociation.Circulation.2012；125：1928-52.
Allen LA，Fonarow GC，Grau-Sepulveda MV，Hernandez AF，Peterson PN，Partovian C，Li SX，Heidenreich PA，Bhatt DL，Peterson ED，Krumholz HM andAmerican Heart Association′s Get With The Guidelines Heart FailureI.Hospitalvariation in intravenous inotrope use for patients hospitalized with heartfailure：insights from Get With The Guidelines.Circ Heart Fail.2014；7：251-60.
Nizamic T，Murad MH，Allen LA，Mcllvennan CK，Wordingham SE，Matlock DDand Dunlay SM.Ambulatory Inotrope Infusions in Advanced Heart Failure：ASystematic Review and Meta-Analysis.JACC Heart failure.2018；6：757-767.
Teerlink JR，Clarke CP，Saikali KG，Lee JH，Chen MM，Escandon RD，ElliottL，Bee R，Habibzadeh MR，Goldman JH，Schiller NB，Malik Fl and Wolff AA.Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selectivecardiac myosin activator，omecamtiv mecarbil：a first-in-man study.Lancet.2011；378：667-75.
Cleland JG，Teerlink JR，Senior R，Nifontov EM，Mc Murray JJ，Lang CC，Tsyrlin VA，Greenberg BH，Mayet J，Francis DP，Shaburishvili T，Monaghan M，Saltzberg M，Neyses L，Wasserman SM，Lee JH，Saikali KG，Clarke CP，Goldman JH，Wolff AA and Malik FI.The effects of the cardiac myosin activator，omecamtivmecarbil，on cardiac function in systolic heart failure：a double-blind，placebo-controlled，crossover，dose-ranging phase 2 trial.Lancet.2011；378：676-83.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJ，Solomon SD，Adams KF，Jr.，Cleland JG，Ezekowitz JA，Goudev A，Macdonald P，Metra M，Mitrovic V，Ponikowski P，Serpytis P，Spinar J，Tomcsanyi J，Vandekerckhove H J，Voors AA，Monsalvo ML，Johnston J，MalikFI，Honarpour N and Investigators C-H.Chronic Oral Study of MyosinActivationto Increase Contractility in Heart Failure(COSMIC-HF)：a phase 2，pharmacokinetic，randomised，placebo-controlled trial.Lancet.2016；388：2895-2903.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，McMurray JJV，Metra M，Solomon SD，AdamsKF，Anand I，Arias-Mendoza A，Biering-Sorensen T，Bohm M，Bonderman D，Cleland JGF，Corbalan R，Crespo-Leiro MG，Dahlstrom U，Echeverria LE，Fang JC，Filippatos G，Fonseca C，Goncalvesova E，Goudev AR，Howlett JG，Lanfear DE，Li J，Lund M，Macdonald P，Mareev V，Momomura SI，O′Meara E，Parkhomenko A，Ponikowski P，RamiresFJA，Serpytis P，Sliwa K，Spinar J，Suter TM，Tomcsanyi J，Vandekerckhove H，Vinereanu D，Voors AA，Yilmaz MB，Zannad F，Sharpsten L，Legg JC，Varin C，HonarpourN，Abbasi SA，Malik FI，Kurtz CE and Investigators G-H.Cardiac Myosin Activationwith Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure.N Engl J Med.2020.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，McMurray JJV，Metra M，Solomon SD，AdamsKF，Anand I，Arias-Mendoza A，Biering-Sorensen T，Bohm M，Bonderman D，Cleland JGF，Corbalan R，Crespo-Leiro MG，Dahlstrom U，Echeverria Correa LE，Fang JC，Filippatos G，Fonseca C，Goncalvesova E，Goudev AR，Howlett JG，Lanfear DE，Lund M，Macdonald P，Mareev V，Momomura SI，O′Meara E，Parkhomenko A，Ponikowski P，RamiresFJA，Serpytis P，Sliwa K，Spinar J，Suter TM，Tomcsanyi J，Vandekerckhove H，Vinereanu D，Voors AA，Yilmaz MB，Zannad F，Sharpsten L，Legg JC，Abbasi SA，VarinC，Malik FI，Kurtz CE and Investigators G-H.Omecamtiv mecarbil in chronic heartfailure with reduced ejection fraction：GALACTIC-HF baseline characteristicsand comparison with contemporary clinical trials.European journal of heartfailure.2020；22：2160-2171.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，McMurray JJV，Metra M，Solomon SD，Legg JC，Buchele G，Varin C，Kurtz CE，Malik FI and Honarpour N.Omecamtiv Mecarbil inChronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction：Rationale and Design ofGALACTIC-HF.JACC Heart failure.2020；8：329-340.
Unroe KT，Greiner MA，Hernandez AF，Whellan DJ，Kaul P，Schulman KA，Peterson ED and Curtis LH.Resource Use in the Last 6 Months of Life AmongMedicare Beneficiaries With Heart Failure，2000-2007.Archives of internalmedicine.2011；171：196-203.
Stewart GC，Kittleson MM，Patel PC，Cowger JA，Patel CB，Mountis MM，Johnson FL，Guglin ME，Rame JE，
Teuteberg JJ and Stevenson LW.INTERMACS(Interagency Registry forMechanically Assisted Circulatory Support)Profiling Identifies AmbulatoryPatients at High Risk on Medical Therapy After Hospitalizations for HeartFailure.Circ Heart Fail.2016；9.
Lee DS，Tu JV，Juurlink DN，Alter DA，Ko DT，Austin PC，Chong A，Stukel TA，Levy D and Laupacis A.Risk-treatment mismatch in the pharmacotherapy of heartfailure.JAMA.2005；294：1240-7.
Ammar KA，Jacobsen SJ，Mahoney DW，Kors JA，Redfield MM，Burnett JC andRodeheffer RJ.Prevalence and Prognostic Significance of Heart FailureStages.Circulation.2007；115：1563-1570.
Mann DL，Greene SJ，Givertz MM，Vader JM，Starling RC，Ambrosy AP，Shah P，McNulty SE，Mahr C，Gupta D，Redfield MM，Lala A，Lewis GD，Mohammed SF，Gilotra NA，Devore AD，Gorodeski EZ，Desvigne-Nickens P，Hernandez AF and BraunwaldE.SacubitrilNalsartan in Advanced Heart Failure With Reduced EjectionFraction.JACC：Heart Failure.2020；8：789-799.
Packer M，Bristow MR，Cohn JN，Colucci WS，Fowler MB，Gilbert EM，Shusterman NH and The USCHFSG.The Effect of Carvedilol on Morbidity andMortality in Patients with Chronic Heart Failure.N Engl J Med.1996；334：1349-1355.
Pitt B，Zannad F，Remme WJ，Cody R，Castaigne A，Perez A，Palensky J andWittes J.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patientswith severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation StudyInvestigators.N Engl J Med.1999；341：709-17.
Metra M，Eichhorn E，Abraham WT，Linseman J，Bohm M，Corbalan R，DeMets D，De Marco T，Elkayam U，Gerber M，Komaida M，Liu P，Mareev V，Perrone SV，Poole-Wilson P，Roecker E，Stewart J，Swedberg K，Tendera M，Wiens B，Bristow MR andInvestigators E.Effects of low-dose oral enoximone administration onmortality，morbidity，and exercise capacity in patients with advanced heartfailure：the randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel groupESSENTIAL trials.Eur Heart J.2009；30：3015-26.
Psotka MA，Gottlieb SS，Francis GS，et al.Cardiac Calcitropes，Myotropes，and Mitotropes.J Am Coll Cardiol 2019；73：2345-2353.
Malik FI，Hartman JJ，Elias KA，et al.Cardiac myosin activation：apotential therapeutic approach for systolic heart failure.Science 2011；331：1439-43.
Psotka MA，Teerlink JR.Direct Myosin Activation by Omecamtiv Mecarbilfor Heart Failure with Reduced Ejection Fraction.Handb Exp Pharmacol 2017；243：465-490.
Planelles-Herrero VJ，Hartman JJ，Robert-Paganin J，Malik FI，HoudusseA.Mechanistic and structural basis for activation of cardiac myosin forceproduction by omecamtiv mecarbil.Nat Commun 2017；8：190.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJ，et al.Chronic Oral Study of MyosinActivation to Increase Contractility in Heart Failure(COSMIC-HF)：a phase 2，pharmacokinetic，randomised，placebo-controlled trial.Lancet 2016；388：2895-2903.
Biering-Sorensen T，Minamisawa M，Claggett B，et al.Cardiac MyosinActivator Omecamtiv Mecarbil Improves Left Ventricular Myocardial Deformationin Chronic Heart Failure：The COSMIC-HF Trial.Circ Heart Fail 2020；13；e008007.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，et al.Omecamtiv mecarbil in chronicheart failure with reduced ejection fraction：GALACTIC-HF baselinecharacteristics and comparison with contemporary clinical trials.Eur J HeartFail 2020；22：2160-2171.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，et al.Cardiac Myosin Activation withOmecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure.N Engl J Med 2021；384：105-116.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，et al.Omecamtiv Mecarbil in ChronicHeart Failure With Reduced Ejection Fraction：Rationale and Design ofGALACTIC-HF.JACC Heart Fail 2020；8：329-340.
Hicks KA，Mahaffey KW，Mehran R，et al.2017 Cardiovascular and StrokeEndpoint Definitions for Clinical Trials.J Am Coil Cardiol 2018；71：1021-1034.
Ahmad T，Miller PE，McCullough M，et al.Why has positive inotropy failedin chronic heart failure？Lessons from prior inotrope trials.Eur J Heart Fail2019；21：1064-1078.
Teerlink JR，Clarke CP，Saikali KG，et al.Dose-dependent augmentation ofcardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator，omecamtiv mecarbil：a first-in-man study.Lancet 2011；378：667-75.
Cleland JG，Teerlink JR，Senior R，et al.The effects of the cardiacmyosin activator，omecamtiv mecarbil，on cardiac function in systolic heartfailure：a double-blind，placebo-controlled，crossover，dose-ranging phase 2trial.Lancet 2011；378：676-83.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJ，et al.Acute Treatment WithOmecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure：TheATOMIC-AHF Study.J Am Coll Cardiol 2016；67：1444-55.
Cleland JGF，Bunting KV，Flather MD，et al.Beta-blockers for heartfailure with reduced，mid-range，and preserved ejection fraction：an individualpatient-level analysis of double-blind randomized trials.Eur Heart J 2018；39：26-35.
Solomon SD，Claggett B，Desai AS，et al.Influence of Ejection Fractionon Outcomes and Efficacy of SacubitrilNalsartan(LCZ696)in Heart Failure withReduced Ejection Fraction：The Prospective Comparison of ARNI with ACEI toDetermine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure(PARADIGM-HF)Trial.Circ Heart Fail 2016；9：e002744.
Solomon SD，Vaduganathan M，B LC，et al.SacubitrilNalsartan Across theSpectrum of Ejection Fraction in Heart Failure.Circulation 2020；141：352-361.
Dewan P，Solomon SD，Jhund PS，et al.Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition according to left ventricular ejectionfraction in DAPA-HF.Eur J Heart Fail 2020；22：1247-1258.
Center for Drug Evaluation and Research，Food and DrugAdministration.Integrated Review，Application Number 214377Orig1s000，NDA214377 Vericiguat.2021.
Solomon SD，Anavekar N，Skali H，et al.Influence of ejection fraction oncardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failurepatients.Circulation 2005；112：3738-44.
Ibrahim NE，Burnett JC Jr，Butler J，Camacho A，Felker GM，Fiuzat M，O′Connor C，Solomon SD，Vaduganathan M，Zile MR，Januzzi JL Jr.Natriuretic Peptidesas Inclusion Criteria in Clinical Trials：A JACC：Heart Failure PositionPaper.JACC Heart Fail.2020 May；8(5)：347-358.
Bumett JC Jr.Atrial Natriuretic Peptide，Heart Failure and the Heartas an Endocrine Organ.Clin Chem.2019 Dec；65(12)：1602-1603.
Mueller C，McDonald K，de Boer RA，Maisel A，Cleland JGF，Kozhuharov N，Coats AJS，Metra M，Mebazaa A，Ruschitzka F，Lainscak M，Filippatos G，SeferovicPM，Meijers WC，Bayes-Genis A，Mueller T，Richards M，Januzzi JL Jr；Heart FailureAssociation of the European Society of Cardiology.Heart Failure Associationof the European Society of Cardiology practical guidance on the use ofnatriuretic peptide concentrations.Eur J Heart Fail.2019 Jun；21(6)：715-731.
Wessler BS，McCauley M，Morine K，Konstam MA，Udelson JE.Relation betweentherapy-induced changes in natriuretic peptide levels and long-termtherapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reducedejection fraction.Eur J Heart Fail.2019 May；21(5)：613-620.
Troughton RW，Frampton CM，Brunner-La Rocca HP，Pfisterer M，Eurlings LW，Erntell H，Persson H，O′Connor CM，Moertl D，P，U，Gaggin HK，JanuzziJL，Berger R，Richards AM，Pinto YM，Nicholls MG.Effect of B-type natriureticpeptide-guided treatment of chronic heart failure on total mortality andhospitalization：an individual patient meta-analysis.Eur Heart J.2014 Jun 14；35(23)：1559-67.
Vaduganathan M，Claggett B，Packer M，McMurray JJV，Rouleau JL，Zile MR，Swedberg K，Solomon SD.Natriuretic Peptides as Biomarkers of TreatmentResponse in Clinical Trials of Heart Failure.JACC Heart Fail.2018 Jul；6(7)：564-569.
Zile MR，Claggett BL，Prescott MF，McMurray JJ，Packer M，Rouleau JL，Swedberg K，Desai AS，Gong J，Shi VC，Solomon SD.Prognostic Implications ofChanges in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Patients With HeartFailure.J Am Cell Cardiol.2016 Dec 6；68(22)：2425-2436.
Malik FI，Hartman JJ，Elias KA，Morgan BP，Rodriguez H，Brejc K，AndersonRL，Sueoka SH，Lee KH，Finer JT，Sakowicz R，Baliga R，Cox DR，Garard M，Godinez G，Kawas R，Kraynack E，Lenzi D，Lu PP，Muci A，Niu C，Qian X，Pierce DW，Pokrovskii M，Suehiro I，Sylvester S，Tochimoto T，Valdez C，Wang W，Katori T，Kass DA，Shen YT，Vatner SF，Morgans DJ.Cardiac myosin activation：a potential therapeuticapproach for systolic heart failure.Science.2011 Mar 18；331(6023)：1439-43.
Cleland JG，Teerlink JR，Senior R，Nifontov EM，Mc Murray JJ，Lang CC，Tsyrlin VA，Greenberg BH，Mayet J，Francis DP，Shaburishvili T，Monaghan M，Saltzberg M，Neyses L，Wasserman SM，Lee JH，Saikali KG，Clarke CP，Goldman JH，Wolff AA，Malik FI.The effects of the cardiac myosin activator，omecamtivmecarbil，on cardiac function in systolic heart failure：a double-blind，placebo-controlled，crossover，dose-ranging phase 2 trial.Lancet.2011 Aug 20；378(9792)：676-83.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJV，Ponikowski P，Metra M，FilippatosGS，Ezekowitz JA，Dickstein K，Cleland JGF，Kim JB，Lei L，Knusel B，Wolff AA，MalikFI，Wasserman SM；ATOMIC-AHF Investigators.Acute Treatment With OmecamtivMecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure：The ATOMIC-AHFStudy.J Am Coll Cardiol.2016 Mar 29；67(12)：1444-1455.
Teerlink JR，Felker GM，McMurray JJ，Solomon SD，Adams KF Jr，Cleland JG，Ezekowitz JA，Goudev A，Macdonald P，Metra M，Mitrovic V，Ponikowski P，Serpytis P，Spinar J，Tomcsányi J，Vandekerckhove H J，Voors AA，Monsalvo ML，Johnston J，MalikFI，Honarpour N；COSMIC-HF Investigators.Chronic Oral Study of MyosinActivation to Increase Contractility in Heart Failure(COSMIC-HF)：a phase 2，pharmacokinetic，randomised，placebo-controlled trial.Lancet.2016 Dec 10；388(10062)：2895-2903.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，McMurray JJV，Metra M，Solomon SD，Legg JC，Büchele G，Varin C，Kurtz CE，Malik FI，Honarpour N.Omecamtiv Mecarbil in ChronicHeart Failure With Reduced Ejection Fraction：Rationale and Design ofGALACTIC-HF.JACC Heart Fail.2020 Apr；8(4)：329-340.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，McMurray JJV，Metra M，Solomon SD，AdamsKF，Anand l，Arias-Mendoza A，Biering-T，M，Bonderman D，Cleland JGF，Corbalan R，Crespo-Leiro MG，U，Echeverria Correa LE，Fang JC，Filippatos G，Fonseca C，Goncalvesova E，Goudev AR，Howlett JG，Lanfear DE，Lund M，Macdonald P，Mareev V，Momomura SI，O′Meara E，Parkhomenko A，Ponikowski P，Ramires FJA，Serpytis P，Sliwa K，Spinar J，Suter TM，Tomcsanyi J，Vandekerckhove H，VinereanuD，Voors AA，Yilmaz MB，Zannad F，Sharpsten L，Legg JC，Abbasi SA，Varin C，Malik FI，Kurtz CE；GALACTIC-HF Investigators.Omecamtiv mecarbil in chronic heartfailure with reduced ejection fraction：GALACTIC-HF baseline characteristicsand comparison with contemporary clinical trials.Eur J Heart Fail.2020 Nov；22(11)：2160-2171.
Teerlink JR，Diaz R，Felker GM，McMurray JJV，Metra M，Solomon SD，AdamsKF，Anand I，Arias-Mendoza A，Biering-T，M，Bonderman D，Cleland JGF，Corbalan R，Crespo-Leiro MG，U，Echeverria LE，Fang JC，Filippatos G，FonsecaC，Goncalvesova E，Goudev AR，Howlett JG，Lanfear DE，Li J，Lund M，Macdonald P，Mareev V，Momomura SI，O′Meara E，Parkhomenko A，Ponikowski P，Ramires FJA，Serpytis P，Sliwa K，Spinar J，Suter TM，Tomcsanyi J，Vandekerckhove H，VinereanuD，Voors AA，Yilmaz MB，Zannad F，Sharpsten L，Legg JC，Varin C，Honarpour N，AbbasiSA，Malik FI，Kurtz CE；GALACTIC-HF Investigators.Cardiac Myosin Activation withOmecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure.N Engl J Med.2021 Jan 14；384(2)：105-116.
Grodin JL，Liebo MJ，Butler J，Metra M，Felker GM，Hernandez AF，Voors AA，McMurray JJ，Armstrong PW，O′Connor C，Starling RC，Troughton RW，TangWHW.Prognostic Implications of Changes in Amino-Terminal Pro-B-TypeNatriuretic Peptide in Acute Decompensated Heart Failure：Insights FromASCEND-HF.J Card Fail.2019 Sep；25(9)：703-711.
R，Jhund PS，Yilmaz MB，Kristensen SL，Welsh P，Desai AS，L，PrescottMF，Rouleau JL，Solomon SD，Swedberg K，Zile MR，Packer M，McMurray JJV.Comparisonof BNP and NT-proBNP in Patients With Heart Failure and Reduced EjectionFraction.Circ Heart Fail.2020 Feb；13(2)：e006541.
Kristensen SL，Mogensen UM，Jhund PS，R，Anand IS，Carson PE，Desai AS，Pitt B，Pfeffer MA，Solomon SD，Zile MR，L，McMurray JJV.N-Terminal Pro-B-TypeNatriuretic Peptide Levels for Risk Prediction in Patients With Heart Failureand Preserved Ejection Fraction According to Atrial Fibrillation Status.CircHeart Fail.2019 Mar；12(3)：e005766.
Kristensen SL，Jhund PS，Mogensen UM，R，Abraham WT，Desai A，DicksteinK，Rouleau JL，Zile MR，Swedberg K，Packer M，Solomon SD，L，McMurray JJV；PARADIGM-HF and ATMOSPHERE Committees and Investigators.Prognostic Value ofN-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels in Heart Failure PatientsWith and Without Atrial Fibrillation.Circ Heart Fail.2017 Oct；10(10)：e004409.
Loungani RS，Mentz R J，Agarwal R，DeVore AD，Patel CB，Rogers JG，RussellSD，Felker GM.Biomarkers in Advanced Heart Failure：Implications for ManagingPatients With Mechanical Circulatory Support and Cardiac Transplantation.CircHeart Fail.2020 Jul；13(7)：e006840.
Cui D，Liao Y，Li G，Chen Y.Levosimendan Can Improve the Level of B-TypeNatriuretic Peptide and the Left Ventricular Ejection Fraction of Patientswith Advanced Heart Failure：A Meta-analysis of Randomized ControlledTrials.Am J Cardiovasc Drugs.2021 Jan；21(1)：73-81.
Comin-Colet J，Manito N，Segovia-Cubero J，Delgado J，Garcia Pinilla JM，Almenar L，Crespo-Leiro MG，Sionis A，Blasco T，Pascual-Figal D，Gonzalez-VilchezF，Lambert-Rodriguez JL，Grau M，Bruguera J；LION-HEART StudyInvestigators.Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatientadministration of levosimendan in patients with advanced heart failure：theLION-HEART multicentre randomised trial.Eur J Heart Fail.2018 Jul；20(7)：1128-1136.
Najjar E，M，Hage C，Ottenblad E，Manouras A，HaugenI，LundLH.Haemodynamic effects of levosimendan in advanced but stable chronic heartfailure.ESC Heart Fail.2018 Jun；5(3)：302-308.
Ezekowitz JA，O′Connor CM，Troughton RW，Alemayehu WG，Westerhout CM，Voors AA，Butler J，Lam CSP，Ponikowski P，Emdin M，Patel MJ，Pieske B，Roessig L，Hernandez AF，Armstrong PW.N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide andClinical Outcomes：Vericiguat Heart Failure With Reduced Ejection FractionStudy.JACC Heart Fail.2020 Nov；8(11)：931-939.
Kotecha，D.et al.Efficacy ofβblockers in patients with heart failureplus atrial fibrillation：an individual-patient data meta-analysis.The Lancet，DECEMBER 20，2014，VOLUME 384，ISSUE 9961，p2235-2243.
Claims (62)
1.一种治疗左心室射血分数(LVEF)低于35％的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
6.一种治疗未展现心房震颤或心房扑动的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于35％的LVEF。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
12.一种治疗患有如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
13.一种治疗患有晚期心力衰竭的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述患者患有如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前6个月内有过至少一次心力衰竭住院。
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。
18.一种治疗患者的缺血性心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
19.一种治疗有过心肌梗塞的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
20.一种治疗具有至少2,000pg/mL的治疗前NT-proBNP水平的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于35％的LVEF。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。
27.一种治疗具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述患者先前尚未用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛中的一者或多者治疗。
29.一种治疗不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、脑啡肽酶抑制剂、毛地黄以及地高辛中的一者或多者的患者的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述患者具有低血压、症状性低血压、肾功能受损或心动过缓。
31.一种预防罹患射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的患者中风的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述中风为非致命性中风。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述中风为致命性中风。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为缺血性中风。
35.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为缺血性中风伴出血性转化。
36.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述中风为出血性中风。
37.一种降低心力衰竭患者中心力衰竭事件或因心血管原因死亡的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔，或其水合物、盐或水合物的盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述方法降低所述患者中心力衰竭事件的风险。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述患者患有射血分数降低的慢性心力衰竭。
40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭事件为因心力衰竭恶化而进行紧急诊所就诊、急诊科就诊或住院，从而使得治疗加强而超出改变的口服利尿剂疗法。
41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于30％的LVEF。
42.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于28％的LVEF。
43.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于25％的LVEF。
44.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有低于22％的LVEF。
45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述患者未展现心房震颤或心房扑动。
46.如权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述患者患有晚期心力衰竭。
47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述患者患有如使用纽约心脏协会(NYHA)分类法所确定归类为III类或IV类的心力衰竭。
48.如权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前6个月内有过至少一次心力衰竭住院。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述患者为住院患者。
50.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述患者为门诊患者。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔为经口施用。
52.如权利要求51所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔是作为片剂施用。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔或其水合物、盐或水合物的盐是作为修饰释放基质片剂施用。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔每天施用两次。
56.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以25mg的剂量每天施用两次。
57.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以37.5mg的剂量每天施用两次。
58.如权利要求55所述的方法，其中奥美卡替莫卡必尔以50mg的剂量每天施用两次。
59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗之前已经历心脏再同步疗法(CRT)。
60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述患者具有可植入心律转复除颤器(ICD)装置。
61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的血管紧张素转化酶抑制剂。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的矿物皮质素受体拮抗剂。
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