KR20230107282A - 오메캄티브 메카빌을 투여하여 심부전을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 추가 특징을 나타내는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
본 출원은 2020년 11월 12일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/112,995호, 2021년 2월 26일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/154,077호, 2021년 5월 11일에 출원된 미국 특허 임시 특허 출원 제63/187,084호, 2021년 6월 28일에 출원된 미국 특허 임시 특허 출원 제63/202,873호, 그리고 2021년 7월 22일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/203,436호를 우선권들로 수반하며, 그 개시 내용들은 전체적으로 본 출원에 참조로 포함된다.
심장 근절은 심장 근육 수축의 기본 단위이다. 심장 근절은 심근 미오신, 액틴 및 일련의 조절 단백질로 구성된 고도로 정렬된 세포골격 구조이다. 소분자 심장 근육 미오신 활성제의 발견 및 개발은 급성 및 만성 심부전에 대한 유망한 치료법으로 이어질 것이다. 심장 근육 미오신은 심장 근육 세포의 세포골격 운동 단백질이다. 화학 에너지를 기계적 힘으로 변환하여 심장 근육 수축을 일으키는 직접적인 역할을 한다.
베타-아드레날린성 수용체 작용제 또는 포스포디에스테라제 활성 억제제와 같은 현재의 양성 수축 촉진제는 세포 내 칼슘 농도를 증가시켜 심장 근절 수축성을 증가시킨다. 그러나 칼슘 수치의 증가는 심장 근육 수축 속도를 증가시키고 수축기 박출 시간을 단축시켜 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용과 관련이 있다. 이에 반해 심근 미오신 활성화제는 세포 내 칼슘 농도를 높이지 않고 심근 미오신 운동 단백질의 활동을 직접 자극하는 기전으로 작용한다. 이들은 미오신 효소 주기의 속도 제한 단계를 가속화하고 힘을 생성하는 상태로 전환한다. 이 메커니즘은 심장 수축 속도를 증가시키는 대신 수축기 박출 시간을 연장하여 잠재적으로 더 산소 효율적인 방식으로 심장 근육 수축 및 심박출량을 증가시킨다.
박출률이 감소된 심부전의 특징은 수축기 기능이 감소하여 심박출량이 감소하고 충만압(filling pressure)이 증가한다는 것이다. 현재까지 수축기 기능을 직접적으로 다루는 약물은 결과를 개선하지 못했다. 심장 미오신 활성제는 심장 근절 기능을 직접적으로 증가시켜 심근 기능을 향상시키는 일종의 근친화제이다. 오메캄티브 메카빌은 액틴 필라멘트에 결합할 수 있는 힘 생성기 (미오신 헤드)의 수를 증가시키고 심장 주기가 시작되면 파워스트로크를 겪게 함으로써 심장 미오신에 선택적으로 결합함으로써 심장 수축성을 증가시킨다. 단기 정맥 투여를 사용한 초기 임상 연구에서, 오메캄티브 메카빌은 심장 성능을 향상시켰다. 박출률이 감소된 만성 심부전 환자에서, 20주 동안 오메캄티브 메카빌로 치료하면 좌심실 수축기 기능이 증가하고 유익한 역심장 개조를 암시하는 좌심실 수축기 및 이완기 용적이 감소하며 나트륨이뇨 펩티드 농도와 심박수가 감소한다.
본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,507,735는 다음 구조를 갖는 오메캄티브 메카빌(AMG 423, CK-1827452)을 포함하는 화합물의 속을 개시한다.
오메캄티브 메카빌(OM)은 심부전과 같은 심혈관 질환을 앓고 있는 환자의 심근 수축 효율을 향상시키기 위해 심장 근세포의 수축 메커니즘을 직접 표적으로 하는 심장 미오신의 직접 활성화제 혁신 신약(first in class)이다.
박출률이 감소된 심부전(HFrEF) 환자의 심혈관 결과를 개선하는 많은 치료법이 개발되었다. 그러나 현재 사용 가능한 약물 중 수축기 기능 감소인 HFrEF의 중심 결함을 직접적으로 개선하는 것은 없다. 더욱이, 수축기 기능의 심각한 손상은 종종 낮은 혈압 및 가이드라인 지시 의료 요법의 목표 용량을 견디는 데 더 큰 어려움과 관련이 있다. 마이오트로프는 심장 근절 기능을 직접 증가시켜 심근 기능을 향상시키는 새로운 종류의 약물을 나타낸다. 심장 미오신 활성제인 오메캄티브 메카빌은 혁신 신약이며 액틴-미오신 상호 작용을 선택적으로 촉진하여 수축기 기능을 증가시키고 심근 세포 칼슘 과도 현상을 변경하지 않고 수축력을 증가시킨다.
현대 의학 요법으로 예후가 상당히 개선되었음에도 불구하고, 박출률이 감소된 HF(HFrEF)는 진행성 임상 증후군으로 남아 있으며 많은 환자들이 최적의 지침 기반 치료에도 불구하고 시간이 지남에 따라 악화된다. 이러한 환자를 설명하는 명명법은 다양하며 "진행된(advanced) HF", "중증 HF", "불응성 HF", 또는 "단계 D HF"를 포함한다. 용어를 막론하고, 이러한 환자들은 증상, 반복적인 HF 입원 및 높은 사망률에 대한 부담이 크고, HF 치료의 전체 비용 중 많은 부분을 차지한다. HF가 진행됨에 따라, 많은 환자들이 저혈압 또는 신기능 장애로 인해 베타 차단제 또는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 조절제를 사용한 신경 호르몬 차단에 점진적으로 불내성을 갖게 되어 약물 치료에 대한 선택권이 제한된다. 선택된 진행된 HF 환자는 심장 이식이나 기계적 심장 지원과 같은 다른 치료법의 후보가 될 수 있지만 이러한 치료법은 비용이 많이 들고 침습성이 높으며 이용 가능성이 제한적이다. 정맥 수축 요법은 선택된 환자의 증상 완화에 사용할 수 있지만 사망률 증가와 관련이 있을 수 있다. 따라서 더욱 진행된 단계의 HF 환자를 위한 효과적이고 안전한 만성 의료 요법에 대한 명확한 미충족 요구가 있다.
심장 성능을 향상시키는 안전한 약물의 식별은 한 세기 넘게 심부전 치료제의 목표였지만, 개발된 약물은 세포 내 칼슘 과도현상을 증가시키는 메커니즘으로 인해 심근 허혈, 심실 부정맥 또는 사망의 발생률을 지속적으로 증가시켰다. 선택적 심장 미오신 활성제로서, 오메캄티브 메카빌은 이러한 과도현상에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
이 분야의 이전 개발에도 불구하고 환자의 심부전 치료에 대한 필요성이 남아 있다.
치료적 유효량의 본원에 기술된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 35% 미만(예를 들어, 30% 미만, 28% 미만, 25% 미만, 또는 22% 미만)의 좌심실 박출률(LVEF)을 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 투여하는 것을 포함하는, 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류를 사용하여 결정된 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 오메캄티브 메카빌을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진행된 심부전(advanced heart failure)을 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 허혈성 심부전을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증을 앓는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 오메캄티브 메카빌 치료 시작 전에 적어도 2,000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저혈압, 증상성 저혈압, 손상된 신장 기능 또는 서맥을 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스 및 디곡신 중 하나 이상을 견딜 수 없는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박출률이 감소된 심부전(HFrEF)을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1a는 평가된 환자 모집단의 1차 종점을 보여주며, 여기서 1차 종점은 먼저 발생한 심부전 사건 또는 심혈관 사망까지의 시간의 종합이었다.
도 1b는 평가된 환자 집단에서 심혈관 사망의 발생률을 보여준다.
도 1c는 평가된 환자 모집단의 심부전 발생률을 보여준다.
도 1d는 평가된 환자 집단의 모든 사망 발생률을 보여준다.
도 2a, 2b, 및 2c는 프로토콜에 미리 지정된 하위그룹에 따라 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 복합으로서 임상시험의 주요 결과를 보여준다. 인종은 환자가 직접 보고했다. 기준선 NT-proBNP 하위그룹은 스크리닝 시 심방세동/조동이 있는 대상체를 제외한다.
도 3은 다중성 테스트 전파 접근법을 보여준다.
도 4는 오메캄티브 메카빌의 임상 시험 설계를 보여준다.
도 5는 오메캄티브 메카빌 이염산염 일수화물의 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 보여준다.
도 6은 다양한 온도에서 형태 B를 포함하는 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물 염 형태의 XRPD를 보여준다.
도 7은 다양한 상대 습도 조건에서 형태 C를 포함하는 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물 염 형태의 XRPD를 보여준다.
도 8a는 지속적으로 개선되는 위험비로 표시된 대로 좌심실 박출률(LVEF)이 감소함에 따라 1차 복합 종점(PCE)에서 점진적으로 더 큰 개선을 보여준다.
도 8b는 박출률(EF) 감소에 따라 증가된 1차 복합 종점(PCE)의 발생률 및 위약(별)과 비교하여 EF 감소에 따라 PCE에서 더 큰 절대 감소를 생성하는 오메캄티브 메카빌(원)을 나타낸다.
도 9는 박출률(EF)이 감소함에 따라 오메캄티브 메카빌의 점진적으로 더 큰 치료 효과가 입증된 연속변수로서 박출률의 분석(상호작용 효과, p=0.004)을 나타낸다.
도 10a는 위약(별)과 박출률이 더 낮은 오메캄티브 메카빌(원) 치료군 사이에서 1차 복합 종점의 발생률 차이가 불균형적으로 증가했음을 보여준다.
도 10b는 박출률(EF)이 감소함에 따라 오메캄티브 메카빌에 의한 절대적 위험 감소가 점진적으로 증가했음을 보여준다.
도 11a는 1차 결과에 대한 오메캄티브 메카빌 치료의 유익한 효과가 주로 심부전 사건의 상당한 감소에 의해 주도되었음을 보여준다.
도 11b는 위약(별) 및 오메캄티브 메카빌(원) 치료 환자 모두에서 박출률이 감소함에 따라 심부전 입원 발생률이 증가하지만, 오메캄티브 메카빌 치료에 의해 상당한 영향을 받았으며, 박출률이 감소함에 따라 절대 차이에서 점진적으로 더 큰 감소를 나타냈다.
도 12a는 OM이 전체 인구에서나 기준선 박출률(EF)의 함수로 심혈관 사망에 전반적인 영향을 미치지 않았음을 보여준다.
도 12b는 박출률(EF)이 감소함에 따라 위약(별) 및 오메캄티브 메카빌(원) 아암 모두에서 심혈관 사망의 발생률이 비교적 증가한 OM을 보여준다.
도 13a는 GALACTIC-HF에서 기준선 박출률 분포를 보여준다.
도 13b는 GALACTIC-HF에서 박출률 분포를 보여준다.
도 14a는 각 종점(CV 사망 또는 HF 사건)에 대해 더 진행된 심부전(HF)이 있는 환자와 없는 환자를 비교하는 카플란-마이어 곡선을 보여준다.
도 14b는 각 종점(CV 사망)에 대해 더 진행된 심부전(HF)이 있는 환자와 없는 환자를 비교하는 카플란-마이어 곡선을 보여준다.
도 15a는 치료 할당 및 충족된 진행된 심부전(HF) 기준(특정 진행된 HF 기준)에 의한 1차 종점에 대한 사건 비율을 보여준다.
도 15b는 치료 할당 및 충족된 진행된 심부전(HF) 기준(충족된 진행된 HF 기준의 총 수)에 의한 1차 종점에 대한 사건 비율을 보여준다.
도 16a는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(1차 복합 결과)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 16b는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(HF 입원)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 16c는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(CV 사망)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 16d는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17a는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(1차 복합 결과)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17b는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(HF 입원)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17c는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(CV 사망)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17d는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 18a는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(1차 복합 결과).
도 18b는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(HF 입원).
도 18c는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(CV 사망).
도 18d는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률).
도 19a는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(1차 복합 결과).
도 19b는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(HF 입원).
도 19c는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(CV 사망).
도 19d는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률).
도 20a는 미리 지정된 분석 모집단에서 무작위화 후 위약과 비교한 NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(NT-proBNP 농도에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다).
도 20b는 미리 지정된 분석 모집단에서 무작위화 후 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(기준선에서 심방 세동/조동 없음, NT-proBNP>중앙값).
도 20c는 미리 지정된 분석 모집단에서 무작위화 후 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(기준선에서 심방 세동/조동 없음, NT-proBNP≤중앙값).
도 20d는 무작위화된 모든 환자에서 위약과 비교한 NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(모든 NT-proBNP 농도).
도 20e는 무작위화된 모든 환자에서 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(NT-proBNP>중앙값).
도 20f는 무작위화된 모든 환자에서 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(NT-proBNP≤중앙값).
도 21a는 LVEF 백분율의 함수로서 AFF를 갖는 환자의 비율을 보여준다.
도 21b는 디곡신을 받고 있거나 받고 있지 않은 AFF가 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21c는 심혈관 사망 또는 모든 원인에 의한 사망 및 심부전 입원에 대한 사망률에 대한 AFF가 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21d는 사망, 심혈관 사망 또는 모든 원인 사망, 및 심부전 입원에 대한 디곡신을 받았거나 받지 않은 AFF가 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21e는 위약과 비교하여 AFF 환자에서 심각한 부작용 발생에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21f는 디곡신 단독 투여 및 오메캄티브 메카빌과 함께 디곡신 투여에 대한 산술 평균 약동학적 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 21g는 디곡신 단독 투여 및 오메캄티브 메카빌과 함께 디곡신 투여에 대한 기하 평균 약동학 매개변수를 보여준다.
도 22는 EF 사분위수에 의한 1차 복합 종점에 대한 카플란-마이어 곡선을 보여준다.
도 23a는 무작위화된 모든 환자의 기준선 수축기 혈압(SBP)에 따른 결과를 보여준다(1차 복합 결과)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 23b는 기준선 수축기 혈압(SBP)에 따른 1차 복합 결과에 대한 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 보여준다.
도 24는 무작위화된 모든 환자에서 뇌졸중(치명적 및 비치명적 뇌졸중 사건)의 발생률을 보여준다.
도 25는 뇌졸중(치명적 및 비치명적 뇌졸중 사건) 발생에 대한 위약과 비교하여 뇌졸중 병력이 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 보여준다(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 26은 뇌졸중(치명적 및 비치명적 뇌졸중 사건) 발생에 대한 위약과 비교하여 심방세동 병력이 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 보여준다(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 27은 스크리닝 시 심방 세동/심방 조동(AFF)이 없는 환자와 AFF 병력이 없는 환자에서 새로 발병하는 AFF 발생에 대한 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 위약과 비교하여 보여준다(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 1b는 평가된 환자 집단에서 심혈관 사망의 발생률을 보여준다.
도 1c는 평가된 환자 모집단의 심부전 발생률을 보여준다.
도 1d는 평가된 환자 집단의 모든 사망 발생률을 보여준다.
도 2a, 2b, 및 2c는 프로토콜에 미리 지정된 하위그룹에 따라 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 복합으로서 임상시험의 주요 결과를 보여준다. 인종은 환자가 직접 보고했다. 기준선 NT-proBNP 하위그룹은 스크리닝 시 심방세동/조동이 있는 대상체를 제외한다.
도 3은 다중성 테스트 전파 접근법을 보여준다.
도 4는 오메캄티브 메카빌의 임상 시험 설계를 보여준다.
도 5는 오메캄티브 메카빌 이염산염 일수화물의 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 보여준다.
도 6은 다양한 온도에서 형태 B를 포함하는 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물 염 형태의 XRPD를 보여준다.
도 7은 다양한 상대 습도 조건에서 형태 C를 포함하는 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물 염 형태의 XRPD를 보여준다.
도 8a는 지속적으로 개선되는 위험비로 표시된 대로 좌심실 박출률(LVEF)이 감소함에 따라 1차 복합 종점(PCE)에서 점진적으로 더 큰 개선을 보여준다.
도 8b는 박출률(EF) 감소에 따라 증가된 1차 복합 종점(PCE)의 발생률 및 위약(별)과 비교하여 EF 감소에 따라 PCE에서 더 큰 절대 감소를 생성하는 오메캄티브 메카빌(원)을 나타낸다.
도 9는 박출률(EF)이 감소함에 따라 오메캄티브 메카빌의 점진적으로 더 큰 치료 효과가 입증된 연속변수로서 박출률의 분석(상호작용 효과, p=0.004)을 나타낸다.
도 10a는 위약(별)과 박출률이 더 낮은 오메캄티브 메카빌(원) 치료군 사이에서 1차 복합 종점의 발생률 차이가 불균형적으로 증가했음을 보여준다.
도 10b는 박출률(EF)이 감소함에 따라 오메캄티브 메카빌에 의한 절대적 위험 감소가 점진적으로 증가했음을 보여준다.
도 11a는 1차 결과에 대한 오메캄티브 메카빌 치료의 유익한 효과가 주로 심부전 사건의 상당한 감소에 의해 주도되었음을 보여준다.
도 11b는 위약(별) 및 오메캄티브 메카빌(원) 치료 환자 모두에서 박출률이 감소함에 따라 심부전 입원 발생률이 증가하지만, 오메캄티브 메카빌 치료에 의해 상당한 영향을 받았으며, 박출률이 감소함에 따라 절대 차이에서 점진적으로 더 큰 감소를 나타냈다.
도 12a는 OM이 전체 인구에서나 기준선 박출률(EF)의 함수로 심혈관 사망에 전반적인 영향을 미치지 않았음을 보여준다.
도 12b는 박출률(EF)이 감소함에 따라 위약(별) 및 오메캄티브 메카빌(원) 아암 모두에서 심혈관 사망의 발생률이 비교적 증가한 OM을 보여준다.
도 13a는 GALACTIC-HF에서 기준선 박출률 분포를 보여준다.
도 13b는 GALACTIC-HF에서 박출률 분포를 보여준다.
도 14a는 각 종점(CV 사망 또는 HF 사건)에 대해 더 진행된 심부전(HF)이 있는 환자와 없는 환자를 비교하는 카플란-마이어 곡선을 보여준다.
도 14b는 각 종점(CV 사망)에 대해 더 진행된 심부전(HF)이 있는 환자와 없는 환자를 비교하는 카플란-마이어 곡선을 보여준다.
도 15a는 치료 할당 및 충족된 진행된 심부전(HF) 기준(특정 진행된 HF 기준)에 의한 1차 종점에 대한 사건 비율을 보여준다.
도 15b는 치료 할당 및 충족된 진행된 심부전(HF) 기준(충족된 진행된 HF 기준의 총 수)에 의한 1차 종점에 대한 사건 비율을 보여준다.
도 16a는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(1차 복합 결과)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 16b는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(HF 입원)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 16c는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(CV 사망)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 16d는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17a는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(1차 복합 결과)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17b는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(HF 입원)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17c는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(CV 사망)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 17d는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP에 따른 결과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 18a는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(1차 복합 결과).
도 18b는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(HF 입원).
도 18c는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(CV 사망).
도 18d는 무작위화된 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음)에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률).
도 19a는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(1차 복합 결과).
도 19b는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(HF 입원).
도 19c는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(CV 사망).
도 19d는 무작위화된 모든 환자의 미리 지정된 분석 모집단에서 기준선 NT-proBNP 농도(연속 측정으로 나타냄)에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다(모든 원인으로 인한 사망률).
도 20a는 미리 지정된 분석 모집단에서 무작위화 후 위약과 비교한 NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(NT-proBNP 농도에 따른 결과에 대한 무작위 치료의 효과를 보여준다).
도 20b는 미리 지정된 분석 모집단에서 무작위화 후 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(기준선에서 심방 세동/조동 없음, NT-proBNP>중앙값).
도 20c는 미리 지정된 분석 모집단에서 무작위화 후 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(기준선에서 심방 세동/조동 없음, NT-proBNP≤중앙값).
도 20d는 무작위화된 모든 환자에서 위약과 비교한 NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(모든 NT-proBNP 농도).
도 20e는 무작위화된 모든 환자에서 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(NT-proBNP>중앙값).
도 20f는 무작위화된 모든 환자에서 위약과 비교한, NT-proBNP에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다(NT-proBNP≤중앙값).
도 21a는 LVEF 백분율의 함수로서 AFF를 갖는 환자의 비율을 보여준다.
도 21b는 디곡신을 받고 있거나 받고 있지 않은 AFF가 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21c는 심혈관 사망 또는 모든 원인에 의한 사망 및 심부전 입원에 대한 사망률에 대한 AFF가 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21d는 사망, 심혈관 사망 또는 모든 원인 사망, 및 심부전 입원에 대한 디곡신을 받았거나 받지 않은 AFF가 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21e는 위약과 비교하여 AFF 환자에서 심각한 부작용 발생에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
도 21f는 디곡신 단독 투여 및 오메캄티브 메카빌과 함께 디곡신 투여에 대한 산술 평균 약동학적 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 21g는 디곡신 단독 투여 및 오메캄티브 메카빌과 함께 디곡신 투여에 대한 기하 평균 약동학 매개변수를 보여준다.
도 22는 EF 사분위수에 의한 1차 복합 종점에 대한 카플란-마이어 곡선을 보여준다.
도 23a는 무작위화된 모든 환자의 기준선 수축기 혈압(SBP)에 따른 결과를 보여준다(1차 복합 결과)(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 23b는 기준선 수축기 혈압(SBP)에 따른 1차 복합 결과에 대한 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 보여준다.
도 24는 무작위화된 모든 환자에서 뇌졸중(치명적 및 비치명적 뇌졸중 사건)의 발생률을 보여준다.
도 25는 뇌졸중(치명적 및 비치명적 뇌졸중 사건) 발생에 대한 위약과 비교하여 뇌졸중 병력이 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 보여준다(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 26은 뇌졸중(치명적 및 비치명적 뇌졸중 사건) 발생에 대한 위약과 비교하여 심방세동 병력이 있거나 없는 환자에서 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 보여준다(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
도 27은 스크리닝 시 심방 세동/심방 조동(AFF)이 없는 환자와 AFF 병력이 없는 환자에서 새로 발병하는 AFF 발생에 대한 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 위약과 비교하여 보여준다(위약-별; 오메캄티브 메카빌-원).
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 경우에, 본원에 개시된 방법은 예를 들어, 좌심실 박출률(LVEF)이 28% 미만인 환자, 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내지 않는 환자, 뉴욕 심장 협회 분류에 따라 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전이 있는 환자, 허혈성 심부전이 있는 환자, 심근 경색이 있는 환자, NT-proBNP 수준이 중앙값보다 큰 환자, 또는 박출률이 감소된 환자(HFrEF)와 같은 다른 심혈관 상태를 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 가이드라인 기반 의료 및 장치 요법을 받는 심부전 및 감소된 박출률을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 개시된 방법은 심부전 사건 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 1차 복합 결과의 위험을 통계적으로 유의하게 감소시킨다. 이 효과는 약 3개월의 치료 후에 명백하고 심근 허혈 사건, 심실 부정맥 또는 심혈관 또는 모든 원인으로 인한 사망의 위험 증가의 증거 없이 일정 기간(예를 들어, 치료 후 3년) 동안 지속된다. 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 방법을 겪고 있는 환자는 위약과 비교하여 NT-proBNP 수준의 감소를 나타낼 수 있다.
개시된 방법에 의해 치료된 환자는 거의 7,500 환자-년의 추적 조사를 통해 치료 그룹 간에 심근 허혈, 심실 부정맥 및 사망의 비율이 거의 동일함을 나타내며, 이는 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료가 이러한 임상적 부작용의 위험을 증가시키지 않는다는 것을 시사한다. 이는 혈압, 심박수, 크레아티닌 또는 칼륨 농도에 대한 유해한 효과의 결여와 결합하여 오메캄티브 메카빌로 심장 근절을 선택적으로 표적화하는 메커니즘이 심장 기능을 개선하는 안전한 접근 방식이라는 발견을 뒷받침한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 a) 질환을 예방하는 것, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것; b) 질환 억제; c) 임상 증상의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는 d) 질환 완화, 즉 임상 증상의 퇴행 유발을 포함하는 환자에서 질환의 임의의 치료를 의미한다. 본원에서 질환 및 장애의 치료는 또한 예를 들어, 만성 심부전과 같은 예방적 치료를 필요로 하는 것으로 여겨지는 대상체(즉, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간)에게 본원에 기재된 약제학적 제형의 예방적 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 비-인간 환자에게 투여될 때 질환을 치료하는 데 효과적인 양을 의미하며, 예를 들어, 치료적 유효량은 미오신 활성화 반응성 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 실험적으로, 예를 들어 화학 물질의 혈중 농도를 분석하거나 이론적으로 생체이용률을 계산하여 확인할 수 있다.
환자 집단
본 개시내용은 심부전 치료를 필요로 하는 환자에서 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 개시된 방법은 중등도 내지 중증 심부전 증상 및 낮은 박출률, 수축기 혈압 및 신장 기능을 갖는 환자를 포함하는 광범위한 환자에서 유해한 안전 신호의 증거 없이 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 종합을 감소시킨다. 다양한 경우에, 심부전 환자는 위약 대조군과 비교하여 본원에 개시된 오메캄티브 메카빌을 투여했을 때 8% 전체 위험 감소를 나타낸다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자의 심부전 치료는 심부전 입원 및/또는 심혈관 사망의 위험 감소뿐만 아니라 심박수, 뇌졸중 및/또는 나트륨이뇨 펩티드 농도 감소를 포함하는 다른 이점을 초래할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 심부전 환자에서 심박수 감소, 뇌졸중 위험 감소, 심부전 입원 위험 감소, 심혈관 사망 위험 감소 및/또는 나트륨이뇨 펩티드 농도(예를 들어, NT-proBNP 수준)를 감소시키는/줄이는 방법을 제공한다.
근위축을 개선하기 위해 여러 약물이 개발되었지만, 오메캄티브 메카빌은 직접적인 혈관, 전기 생리학적 또는 신경 호르몬 효과 없이 사망률을 증가시키지 않고 근절을 표적으로 하여 수축기 기능을 특별히 증가시키는 최초의 약물이다. 그것은 미오신에 선택적으로 결합하여 심장 수축이 시작되기 전에 파워스트로크 전 상태에서 심장 미오신 헤드의 축적을 초래하는 프라이밍 위치에서 레버 아암을 안정화함으로써 이 효과를 발휘한다. 이 메커니즘은 액틴 필라멘트에 결합할 수 있는 힘 생성기(미오신 헤드)의 수를 증가시키고 심근 세포 칼슘 과도현상을 변경하지 않고 심장 주기가 시작되면 파워스트로크를 겪는다.
또한, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 기준선 박출률이 낮은 환자에서 심부전 사건의 더 큰 감소와 관련이 있었다. 이들 환자의 높은 심부전 발생 위험과 함께, 오메캄티브 메카빌로 치료받은 환자는 훨씬 더 큰 상대 치료 효과를 보였고 기준선 박출률이 낮은 심부전 발생 및 심혈관 사망의 1차 복합 종점에 대해 점진적으로 더 큰 절대적 위험 감소를 보였다. 이러한 발견은 보다 중증 심부전 환자와 같은 심부전 환자의 특정 하위 집단이 심장 미오신 활성화제 요법으로부터 더 큰 임상적 이점을 얻을 수 있다는 개념을 뒷받침한다.
좌심실 박출률(LVEF)이 35% 미만인 환자: 경우에 따라, 경우에 따라 심부전 환자는 본원에 설명된대로 오메캄티브 메카빌 요법을 시작하기 전에 더 낮은 박출률 (박출률 ≤ 35%)을 나타내는 환자이다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 22% 이하, 28% 이하, 또는 23% 내지 28%의 좌심실 박출을 갖는다.
낮은 박출률은 다른 환자 특성과 상관관계가 있을 수 있다. 대규모 임상 시험에서, 사분위수로 평가할 때 박출률이 낮은 환자는 더 젊고 남성 및 비백인일 가능성이 더 높았으며, 동유럽이나 러시아에 등록할 가능성이 적고 미국, 캐나다, 서유럽, 남아프리카 또는 오스트랄라시아에 등록할 가능성이 더 컸다. 박출률이 낮은 환자는 비-허혈성 심부전 병인, NYHA III/IV 기능 클래스, 낮은 체질량 지수, 낮은 수축기 혈압, 높은 심박수, 높은 NT-proBNP, 높은 심장 트로포닌 I을 가질 가능성이 더 높았으며, 관상 동맥 질환, 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 심방 세동/조동이 있을 가능성이 낮았다. 낮은 박출률은 입원 환자로 등록된 환자(낮은 KCCQ-TSS)에서 더 큰 증상 부담과 관련이 있었지만, 외래 환자에서는 의미 있는 차이가 없었다. 박출률이 낮은 환자는 박출률이 높은 환자에 비해 ARNi, 이바브라딘, 디기탈리스 배당체, 심장 재동기화 요법 및 이식형 제세동기 사용률이 더 높았다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 구현예에서, 환자는 전술한 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다.
한 양태에서, 또한, 낮은 박출률을 나타내는 심부전 환자의 심부전 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 또한, 더 낮은 박출률을 나타내는 심부전 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 투여는 예를 들어 심부전 사건 또는 심혈관 사망 발생 또는 시간에서 위험 감소를 초래한다. 대규모 임상 시험에서, HFrEF 환자의 수축기 기능을 선택적으로 증가시키면 주로 심부전 사건 감소를 통해 심혈관 결과가 개선되었다(1차 복합 종점: HR, 0.92; p=0.025). 오메캄티브 메카빌은 박출률이 중앙값(≤28%) 미만인 환자가 1차 종점에서 16% 감소하도록 기준선 박출률이 낮은 환자에서 심부전 사건을 줄임으로써 점진적으로 더 큰 이점을 제공했다. 박출률이 가장 낮은 사분위수인 환자는 1차 복합 종점에 대해 상대적 위험 감소가 17%, 절대적 위험 감소가 100 환자-년 당 7.4건(3년 동안의 NNT=11.8)이었다.
일부 구현예에서, 박출률이 낮은 환자에서의 치료는 위약과 비교하여 위험 감소를 제공하는 데 효과적이다. 위험 감소는 상대적 위험 감소 및/또는 절대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 100 환자 년당 사건 비율로 측정된다. 사건은 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망일 수 있다. 다양한 경우에서 LVEF가 28% 이하인 환자는 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망까지 걸리는 시간이 16% 감소했다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 약 28% 미만 또는 약 22% 미만의 EF 환자에서 절대적 위험 감소 및/또는 상대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 절대적 위험 감소는 100 환자 년당 적어도 약 5건(예를 들어, 100 환자 년당 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5건)이다. 일부 구현예에서, 절대적 위험 감소는 100 환자 년당 약 7.4건이다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소를 제공하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다.
일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 최초 심부전 발생까지의 시간을 단축하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 줄이는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다.
또한, 박출률이 낮은 환자는 오메캄티브 메카빌 치료 시 NT-proBNP가 더 크게 감소하는 것으로 관찰되었다. 대규모 임상 시험에서, 오메캄티브 메카빌을 투여한 결과 박출률이 감소하면서 NT-proBNP가 크게 감소했으며, 24주차에 최저 EF 사분위수(≤22%)에서 NT-proBNP가 22% 감소했다. 따라서, 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 LVEF를 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법을 본원에서 제공하며, 여기서 오메캄티브 메카빌의 투여는 기준선과 비교한 환자의 NT proBNP 수준을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 일부 이러한 환자의 NT-proBNP 수준은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 또는 1500 pg/ml 미만까지 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP의 감소는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 또는 48주의 기간에 걸쳐 일어난다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 NT-proBNP를 감소시키는 방법을 본원에서 제공하며, 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 또는 1500 pg/ml 미만으로 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP의 감소는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 또는 48주의 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 NT-proBNP를 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
대규모 임상 시험에서, 위약과 비교하여 오메캄티브 메카빌 투여로 관찰된 박출률 사분위에 걸쳐 수축기 혈압, 혈청 칼륨 또는 크레아틴에 유의한 영향이 없었다. 또한, 오메캄티브 메카빌과 위약 치료 그룹 사이에 대부분의 부작용 발생률에 유의미한 차이가 없었다. 그러나 특히 오메캄티브 메카빌로 치료받은 환자의 경우 판정된 뇌졸중 발생률이 현저히 감소했다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 오메캄티브 메카빌을 투여하는 것을 포함하는 심부전(예를 들어, HFrEF) 환자에서 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 오메캄티브 메카빌의 투여는 위약과 비교하여 환자의 뇌졸중 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 심부전(예를 들어, HFrEF)이 있는 환자에서 뇌졸중의 위험을 예방하거나 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 환자는 35% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 절대적 위험 감소 및/또는 상대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 위약과 비교하여 뇌졸중 위험의 상대적 감소이다. 일부 이러한 구현예에서 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 감소된다. 환자가 35% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는 일부 구현예에서, 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 또는 25% 감소된다. 환자가 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는 다른 구현예에서, 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 45% 감소된다. 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는 일부 구현예에서 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 또는 35% 감소된다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 뇌졸중은 치명적이다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 뇌졸중은 치명적이지 않다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 뇌졸중은 허혈성 또는 비출혈성이다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 뇌졸중은 출혈성 변형을 동반한 허혈성이다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 뇌졸중은 출혈성이다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 뇌졸중의 병력이 없다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 뇌졸중 병력이 있다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 심방 세동의 병력이 없다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 심방세동의 병력이 있다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 오메캄티브 메카빌의 초기 투여 시점에 심방 세동/조동이 없다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 심방 세동/조동의 병력이 없다.
대규모 임상 시험에서, 오메캄티브 메카빌은 박출률 사분위수로 평가할 때 혈압, 심박수, 칼륨 항상성 또는 신장 기능에 부작용이 없었다. 교감신경 위축의 이차 효과로 인한 것으로 생각되는 심박수의 약간의 감소가 박출률 그룹 전체에서 일관되게 관찰되었다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출을 갖는 심부전 환자에서 심부전을 치료하는 방법을 본원에서 제공하며, 여기서 투여는 심박수의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출을 갖는 심부전 환자에서 위약과 비교하여 심박수를 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 일부 구현예에서, 환자는 35% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 일부 구현예에서, 심박수 감소는 약 1, 2, 3, 4 또는 5분당 박동수(bpm) 감소이다. 특정 구현예에서, 심박수 감소는 약 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-5, 2-4, 2-4, 3-5, 3-4 또는 4-5 bpm의 감소이다. 또 다른 구현예에서, 심박수 감소는 약 1-2 bpm의 감소이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출을 갖는 심부전 환자에서 심부전을 치료하는 방법을 본원에서 제공하며, 여기서 투여는 뇌졸중의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 35% 이하(예를 들어, 미만), 30% 이하(예를 들어, 미만), 28% 이하(예를 들어, 미만), 25% 이하(예를 들어, 미만), 또는 22% 이하(예를 들어, 미만)(예를 들어, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10%, 또는 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 중 어느 하나 미만)의 좌심실 박출을 갖는 심부전 환자에서 위약과 비교하여 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 본원에서 제공한다. 일부 구현예에서, 환자는 35% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 절대적 위험 감소 및/또는 상대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 위약과 비교하여 뇌졸중 위험의 상대적 감소이다. 일부 이러한 구현예에서 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 감소된다. 환자가 35% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는 일부 구현예에서, 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 또는 25% 감소된다. 환자가 28% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는 다른 구현예에서, 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 45% 감소된다. 환자가 22% 이하(예를 들어, 미만)의 LVEF를 갖는 일부 구현예에서, 환자의 뇌졸중의 상대적 위험은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 또는 35% 감소된다.
심방 세동 또는 심방 조동(AFF)을 나타내지 않는 환자: 이해되는 바와 같이, 심방세동 및 심방조동은 빈맥성 부정맥의 유형이며, 심방세동은 심방의 빠르고 무질서한 박동으로 나타나고 심방조동은 빠르고 규칙적인 심장 박동을 유발한다. 심방세동 및 심방조동은 임의의 적합한 방법(예를 들어, 심전도 심장초음파, 경식도 심초음파, 흉부 X-레이, MRI 스캔, CT 스캔, 운동 스트레스 테스트 등)을 사용하여 진단할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 본원에 기재된 바와 같은 오메캄티브 메카빌 요법의 시작 전에 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는다.
한 양태에서, AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 심부전 환자는 AFF를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, AFF가 없는 환자는 디곡신을 받고 있다. 일부 구현예에서, AFF가 없는 환자는 디곡신을 받고 있지 않다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 환자에서의 치료는 위약과 비교하여 위험 감소를 제공하는 데 효과적이다. 위험 감소는 상대적 위험 감소 및/또는 절대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 100 환자 년당 사건 비율로 측정된다. 사건은 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 절대적 위험 감소 및/또는 상대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소를 제공하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 AFF가 없는 환자에서 심혈관 사망 및/또는 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 모든 원인으로 인한 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 심부전 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 투여받지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공되며 여기서 환자는 디곡신을 투여받지 않는다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 심부전 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 투여받지 않는다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 심부전 환자에서 모든 원인으로 인한 사망의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 투여받지 않는다. 일부 구현예에서, 디곡신을 투여받지 않고 AFF가 없는 심부전 환자에 대한 상대적 위험 감소는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 심부전 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 받고 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 받고 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 심부전 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 받고 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 심부전 환자에서 모든 원인으로 인한 사망의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 받고 있다. 일부 구현예에서, 디곡신을 투여 받지 않고 AFF가 없는 심부전 환자에 대한 상대적 위험 감소는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 또는 25% 등)이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다. 또 다른 구현예에서, 20%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 22%이다. 또 다른 구현예에서, 상대적 위험 감소는 25%이다.
심방 세동 또는 심방 조동(AFF)을 나타내는 환자: 오메캄티브 메카빌로 치료하면 AFF 환자의 심각한 부작용 발생을 줄일 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 있는 심부전 환자에서 심각한 유해 사례의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 디곡신을 받고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소를 제공하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다.
클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전 환자: 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류는 심부전 환자를 설명하는 패러다임으로, 환자는 신체 활동 중 환자가 제한되는 정도에 따라 네 가지 범주 중 하나로 분류된다. 클래스 I 환자는 신체 활동 중에 제한을 받지 않고, 즉, 일상적인 신체 활동이 과도한 피로, 심계항진 또는 숨가쁨을 유발하지 않는다. 클래스 II 환자는 일상적인 신체 활동으로 인해 피로, 심계항진 또는 숨가쁨과 같이 신체 활동이 약간 제한된다. 클래스 III 환자는 신체 활동 중에 현저한 제한을 겪고 있으며, 일상적인 활동보다 적으면 피로, 심계항진 또는 숨가쁨이 발생한다. 클래스 IV 심부전 환자는 휴식 시 심부전 증상을 보이며 불편함을 증가시키지 않고는 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류를 사용하여 결정된 바와 같이 클래스 III 또는 IV로 분류된다.
더욱 진행된 심부전(HF)을 갖는 환자: 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 더욱 진행된 HF를 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 중증 HF, 불응성 HF, 또는 단계 D HF라고도 하는 더욱 진행된 HF는 의료 분야에서 인정되는 여러 기준에 따라 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 더욱 진행된 HF는 2018 ESC-HFA 입장 성명서(European journal of heart failure. 2018;20:1505-1535)로부터 공개된 기준을 지칭한다. ESC-HFA 기준의 경우, 환자는 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 3) 지난 12개월 이내에 HF로 인한 입원이 2회 이상, 그리고 4) 심폐 운동 검사 또는 6분 보행 검사로 정의된 심각한 기능 장애의 증거 모두를 가질 것을 요구한다. 일부 구현예에서, 입원 기준은 이전 6개월 이내에 1회의 HF 입원으로 수정된다. 일부 구현예에서, 더욱 진행된 HF는 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 그리고 3) 이전 6개월 이내에 HF로 인한 1회 이상의 입원 모두를 갖는 환자를 지칭한다.
한편, AHA/ACC 가이드라인에서 단계 D 환자라고 하는 기계적 지원, 심장 이식 또는 호스피스 치료가 필요할 수 있는 진정한 말기 HF 환자는 HF 인구의 매우 작은 비율을 나타낸다(선택되지 않은 커뮤니티 코호트에서 약 2 %). 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 진행된 HF를 갖는 환자는 AHA/ACC 가이드라인에서 단계 D 환자로 지칭되는 기계적 지지, 심장 이식 또는 호스피스 치료를 필요로 할 수 있는 진정한 말기 HF를 갖는 환자를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 진행된 HF를 갖는 환자는 IV 수축성 요법 또는 기계적 환기 또는 순환 지원을 필요로 하는 환자를 포함하지 않는다. 외래성 심부전 환자의 훨씬 더 많은 인구는 심각한 증상, 심각한 심장 기능 장애, 빈번한 입원을 가지고 있지만 기계적 지원이나 심장 이식과 같은 고급 심부전 치료가 아직 필요하지 않다. 일부 구현예에서, 심부전이 진행된 환자는 현저한 증상, 심각하게 손상된 심장 기능 및 빈번한 입원을 갖지만 기계적 지지 또는 심장 이식과 같은 진보된 HF 요법을 아직 필요로 하지 않는 환자를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 진행된 HF를 갖는 환자는 NYHA 클래스 III-IV, 박출률≤30%, 및 이전 6개월 이내에 HF 입원을 갖는 환자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료를 받는 환자는 NYHA 분류를 사용하여 결정된 바와 같이 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 30% 미만(예를 들어, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 및 1%)의 LVEF를 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 심부전으로 입원하거나 치료 전 6개월 이내에 심부전으로 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 등) 입원한다. 일부 구현예에서, 환자는 심폐 운동 검사 또는 6분 보행 검사에 의해 정의되는 중증 기능 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 다음 중 하나 이상을 충족한다: 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 3) 이전 6개월 이내에 HF로 인한 1회 이상의 입원(연구 등록 당시에 입원한 환자 포함), 및 4) 심폐 운동 검사 또는 6분 보행 검사에 의해 정의된 심각한 기능 장애의 증거. 일부 구현예에서, 환자는 다음을 모두 충족한다: 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 3) 이전 6개월 이내에 HF로 인한 1회 이상의 입원(연구 등록 당시에 입원한 환자 포함), 그리고 4) 심폐 운동 검사 또는 6분 보행 검사에 의해 정의된 심각한 기능 장애의 증거. 일부 구현예에서, 환자는 다음 중 하나 이상을 충족한다: 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 그리고 3) 이전 6개월 이내에 HF로 인한 1회 이상의 입원. 일부 구현예에서, 환자는 다음을 모두 충족한다: 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 그리고 3) 이전 6개월 이내에 HF로 인한 1회 이상의 입원.
HFrEF에 대한 의학적 치료의 상당한 개선에도 불구하고, 더욱 진행된 HF 환자는 계속해서 높은 증상 부담, 빈번한 HF 입원 및 높은 사망률을 경험한다. HF가 악화됨에 따라, 치료의 경제적 비용이 급격히 증가하고 이러한 환자는 HF 비용의 불균형한 부분을 차지한다. HF가 진행됨에 따라, 저혈압 및 진행된 신부전을 포함하여 수축기 기능이 심각하게 손상되고 심박출량이 낮은 병리학적 증상이 종종 우세하기 시작한다. 이러한 특징은 베타 차단제, RAAS 조절제 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제와 같은 가이드라인 권장 HF 요법을 견딜 수 있는 능력을 점진적으로 제한하여 환자 위험과 의료 요법 강도 사이의 불일치를 만든다. 오메캄티브 메카빌은 관련된 신경 호르몬 교란을 조절하기보다는 수축기 성능을 직접적으로 목표로 한다는 점에서 다른 HF 치료법과 다르다. 다른 HFrEF 치료제와 달리, 오메캄티브 메카빌은 혈압을 낮추거나 신장 기능에 영향을 미치거나 칼륨 항상성을 변경하지 않아 다른 HF 요법에 대한 심장-신장 제한이 있는 환자에서도 사용할 수 있다. 대규모 임상 시험에서, 진행된 심부전으로 분류된 환자에서, 오메캄티브 메카빌 또는 위약으로 치료받은 환자 간에 24주째 수축기 혈압, 혈청 크레아티닌 또는 혈청 칼륨에 유의한 차이가 없었다. 이러한 데이터는 다른 HF 약물로 효과적으로 치료하기 어려운 환자 집단에서 오메캄티브 메카빌의 효능과 내약성을 모두 지지한다.
NYHA 클래스, EF 및 최근 HF 입원에 의해 정의된 더욱 진행된 HF 환자에서, 오메캄티브 메카빌 요법은 HF 입원 및 심혈관 사망의 종합에서 임상적으로 유의미한 감소를 제공했다. 이러한 데이터는 현재 치료 옵션이 제한된 환자에서 오메캄티브 메카빌의 가능한 역할을 지지한다.
대규모 임상 시험에서, 오메캄티브 메카빌 치료가 진행된 HF의 수용된 정의를 충족하는 환자, 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 충족하는 환자의 결과에서 임상적으로 중요한 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다: 1) NYHA 클래스 III-IV 증상, 2) 좌심실 박출률≤30%, 3) 이전 6개월 이내에 HF로 인한 입원(연구 등록 당시 입원한 환자 포함), 그리고 4) 심폐 운동 검사 또는 6분 걷기 검사로 정의된 심각한 기능 장애의 증거. 더욱 진행된 HF 환자가 기준선 위험이 더 높다는 점을 감안할 때, 20% 상대적 위험 감소는 최초 HF 사건 또는 심혈관 원인으로 인한 사망까지의 시간의 1차 종점에 대해 8.3 건/100-환자-년(NNT=12)의 유의한 절대적 위험 감소로 번역된다.
일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 더욱 진행된 HF 환자에서의 치료는 위약과 비교하여 위험 감소를 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 절대적 위험 감소이다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 약 20%(예를 들어, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5% 등)의 상대적 위험 감소이다. 예를 들어, 절대적 위험 감소는 100 환자 년당 적어도 2건(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10건/100-환자-년)일 수 있다. 일부 구현예에서, 절대적 위험 감소는 100 환자 년당 약 8건(예를 들어, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9건/100-환자-년)이다. 일부 구현예에서, 더욱 진행된 HF 환자에서의 치료는 치료로 인한 심각한 부작용의 유의한 증가를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 더욱 진행된 HF를 갖는 환자에서의 치료는 심실 빈맥성 부정맥과 관련된 심각한 부작용의 유의한 증가를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 더욱 진행된 HF 환자에서 심혈관 사망 및/또는 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 진행된 HF 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 더욱 진행된 HF를 갖는 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 더욱 진행된 HF를 갖는 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
더욱 진행된 HF 집단에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 NT-proBNP의 상당한 감소와 관련이 있는 것으로 관찰되었다. 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 더욱 진행된 HF를 갖는 환자에서 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 더욱 진행된 HF를 갖는 환자에서 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 또는 1500 pg/ml 미만으로 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP의 감소는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 또는 48주의 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 더욱 진행된 HF를 갖는 환자에서 NT-proBNP를 감소시키는 방법이 제공된다.
허혈성 심부전 환자: 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 허혈성 심부전을 나타낸다. 이해되는 바와 같이, 허혈성 심부전은 혈전 또는 혈관 수축(예를 들어, 플라크 축적)으로 인한 동맥 협착으로 인해 부적절한 혈액 공급 및 조직 내 산소 전달을 특징으로 하는 심부전을 지칭한다. 관상 동맥 심장 질환(CHD)으로도 알려진 허혈성 심장 질환은 여러 가지 방법으로 진단할 수 있다. 예를 들어, 기록된(이전) 심근 경색 또는 관상 동맥 재관류술(PCI) 또는 관상 동맥 우회술(CABG) 수술을 받은 환자는 CHD를 앓는다. 또한, 전형적인 협심증의 존재는 CHD의 임상 진단을 시사하지만, 대부분의 경우 관상동맥 조영술과 같은 추가 진단 테스트를 통해 확인이 필요하다.
심근경색 환자: 이해되는 바와 같이, 심근경색 또는 심장마비는 심장으로 가는 혈류가 막힐 때 발생한다. 일반적으로 막힘은 관상 동맥의 동맥 플라크로 인해 발생한다. 심근 경색 또는 그로 인한 손상은 임의의 적절한 방법(예를 들어, 심전도, 혈액 검사, 흉부 X-선, 심장초음파, 혈관조영, 심장 CT 또는 MRI 등)을 사용하여 진단할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 또한 심근경색증을 앓았다.
감소된 박출률을 갖는 환자: 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 또한 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는다. 이해되는 바와 같이, HFrEF는 박출률이 40% 이하이고 정상적인 박출률이 55% 이상인 좌심실의 펌핑 능력 감소를 특징으로 한다. HFrEF의 일부 경우에는, 좌심실이 확장되어 정상적으로 펌핑할 수 없다. 다른 경우에, HFrEF는 관상 동맥 심장 질환, 심장마비, 심근병증, 고혈압, 대동맥 협착증, 승모판 역류, 바이러스성 심근염 및/또는 부정맥에 의해 유발될 수 있다.
또한, 박출률이 감소함에 따라 환자의 뇌졸중 위험이 증가하는 것으로 알려졌다. 따라서, 개시된 방법은 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌을 투여하는 것을 포함하는 HFrEF를 앓고 있는 환자에서 뇌졸중의 위험을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다.
치료 전 NT-proBNP 수준이 적어도 2000 pg/mL인 환자: 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 NT-proBNP 수준이 상승된 심부전 환자를 치료하는 방법이 제공된다. NT-proBNP 수준은 심부전의 지표로 이해된다(예를 들어, 높은 수치는 심부전의 진행을 나타냄). 나트륨이뇨 펩티드 수치가 매우 높은 환자는 특히 위험이 높으며 종종 저혈압 및 신장 기능 저하와 같은 다른 임상적 특징이 있어 일부 권장 요법에 대한 불내성을 유발한다. 추가 치료 옵션은 이러한 개인에게 매력적이며 종종 이러한 환자에서 근수축 요법에 의존하거나 기계적 지원 또는 이식을 사용한다. 오메캄티브 메카빌은 그러한 치료 가능성 중 하나일 수 있다. 오메캄티브 메카빌은 기준선에서 NT-proBNP 수준이 더 높은 집단에서 더 높은 치료 효능을 나타내는 것으로 나타났다. 대조적으로, 또 다른 새로운 치료법인 베리시구아트의 경우, NT-proBNP 농도가 높을수록 치료 효능이 감소했다. 혈장 나트륨이뇨 펩티드 농도는 심실 벽 스트레스, 혈액량, 심장 박동 및 신장 기능을 반영한다. 따라서 HFrEF 환자에서 나트륨이뇨 펩티드는 심장의 전부하와 후부하, 심실 크기, 벽 두께, 수축기 기능뿐만 아니라 펌프 기능 장애의 전신적 결과에 대한 통합 측정을 제공한다. 또한, 심장 구조 및 생리학의 여러 측면을 반영함으로써 나트륨이뇨 펩티드는 수축 기능의 가장 널리 사용되는 척도인 좌심실 박출률보다 심장 성능에 대한 더 완전한 평가를 제공한다. 따라서 펌프 기능을 개선하기 위해 심장 근절을 선택적으로 표적으로 삼는 것이 심장 기능 장애가 가장 큰 개인을 식별함으로써 높은 NT-proBNP 수치를 가진 사람들에게 가장 큰 이점을 줄 수 있다는 것은 놀라운 일이 아니다.
일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 본원에 기술된 바와 같은 오메캄티브 메카빌 치료 시작 전에 적어도 2000 pg/mL의 N- 말단-프로 호르몬 B형 나트륨이뇨 펩티드(BNP)(NT-proBNP)를 갖는다. 경우에 따라, 환자는 적어도 2000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 보인다. 일부 구현예에서, 2000 내지 150,000 pg/mL의 NT-proBNP의 치료 전 수준인 환자. 예를 들어, 경우에 따라, 환자는 본원에 기술된 바와 같은 오메캄티브 메카빌 요법 전에 1,700, 1,800, 1,900, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 105,000, 110,000, 115,000, 120,000, 125,000, 130,000, 135,000, 140,000, 145,000, 또는 150,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는다. 따라서, 치료 전 환자는 전술한 임의의 값에 의해 제한되고 이를 포함하는 NT-proBNP 수준을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 경우에 따라, 환자는 본원에 기술된 바와 같은 오메캄티브 메카빌 요법 전에 2000 내지 150,000 pg/mL, 예를 들어, 2000 내지 125,000 pg/mL, 또는 2500 내지 150,000 pg/mL, 또는 3000 내지 125,000 pg/mL, 또는 3000 내지 100,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는다. 다양한 경우에, 개시된 방법은 본원에 기술된 바와 같이 오메캄티브 메카빌 요법시 환자에서 NT-proBNP 수준을 감소시킨다. NT-proBNP 수준은 적절한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 다양한 경우에, 환자의 NT-proBNP 수준은 본원에 개시된 오메캄티브 메카빌로 치료시 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 예를 들어, 5% 내지 15% 감소한다.
오메캄티브 메카빌은 기준선에서 낮은 NT-proBNP 수준에 비해 높은 NT-proBNP 수준을 가진 AF/F가 없는 환자에서 1차 평가변수의 위험을 더 크게 감소시키는 것으로 관찰되었다. 오메캄티브 메카빌은 NT-proBNP 수준이 높은 환자에서 1차 종점의 두 구성 요소의 위험을 줄였다. 오메캄티브 메카빌은 또한, 전체 환자 집단에서 1차 평가변수의 위험을 감소시켰지만 AF/F가 없는 참가자에 비해 그 정도는 적었다.
AF/F가 없는 환자 집단에서, 오메캄티브 메카빌로 치료하면 1차 종점에서 상대 위험이 18%(95%CI 10-27%) 감소했으며, 기준선 NT-proBNP >중앙값인 환자에서, 심혈관 사망률(13, 0-25%)보다 심부전 입원이 다소 더 많이 감소했고(21, 11-30%), NT-proBNP≤중앙값인 환자에게는 이점이 없다. 연속 측정으로 NT-proBNP를 사용하여 오메캄티브 메카빌의 효과를 조사한 분석은 NT-proBNP 수준이 증가함에 따라 오메캄티브 메카빌의 이점이 꾸준히 증가하는 선형 상호 작용을 시사했다. 오메캄티브 메카빌의 단리한 효과는 약 2,000pg/mL의 NT-proBNP 임계값에서 나타났고 나머지 기준 값 범위(최대 약 20,000pg/mL)에서 NT-proBNP 수준이 증가함에 따라 크기가 증가했다. 오메캄티브 메카빌의 이점은 입원 환자와 외래 환자 모두에서 일관되었다.
전체 시험 모집단에서 오메캄티브 메카빌의 이점은 AF/F가 없는 참가자보다 적었다. 이는 NT-proBNP 수준이 중앙값보다 큰 환자의 37%를 차지하는 AF/F 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과가 감쇠 또는 부재함을 반영했다. AF/F 환자에서 오메캄티브 메카빌의 이점이 부족한 이유는 아직 명확하지 않다. 그러나 심방 부정맥 자체는 나트륨이뇨 펩티드를 상승시키고 주어진 나트륨이뇨 펩티드 수준에 대해 좌심실 수축 기능 장애의 정도는 동율동 환자보다 AF/F 환자에서 더 적다. 결과적으로 AF/F가 있는 환자는 NT-proBNP가 중앙값보다 큰 AF/F가 없는 참가자와 비교하여, NT-proBNP가 중앙값보다 큰 전체 시험 모집단에서 유의미한 좌심실 수축기 기능 장애의 유병률을 "희석"했을 수 있다. 나트륨이뇨 펩티드가 심실 확장, 벽 스트레스 증가 및 수축기 기능 감소와 함께 증가하는 것처럼 효과적인 치료로 이러한 이상을 역전시키면 나트륨이뇨 펩티드가 감소한다.
일부 구현예에서, 치료를 받는 환자는 적어도 약 2,000pg/ml(예를 들어, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 7000, 8000, 9000, 10,000, 15,000, 및 20,000 pg/ml)의 NT-proBNP의 치료전 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 20,000 pg/ml 미만의 NT-proBNP의 치료전 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 AF/F가 없다. 일부 구현예에서, AF/F가 없는 환자에서의 치료는 위험 감소를 달성하는데 효과적이며, 여기서 위험 감소는 약 18%(예를 들어, 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소이다. 일부 구현예에서, 치료를 받는 환자는 적어도 약 2,000pg/ml(예를 들어, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 7000, 8000, 9000,10,000, 15,000, 및 20,000 pg/ml)의 NT-proBNP의 치료전 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 20,000 pg/ml 미만의 NT-proBNP의 치료전 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 AF/F가 없다. 일부 구현예에서, AF/F가 없는 환자에서의 치료는 위험 감소를 달성하는데 효과적이며, 여기서 위험 감소는 약 18%(예를 들어, 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소이다.
한 양태에서, 본원에서는 심방 세동 또는 조동(AFF 없음)이 없고 적어도 2000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 심부전 환자에게 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF가 없는 환자에서의 치료는 위약에 비해 위험 감소를 제공하는 데 효과적이다. 위험 감소는 상대적 위험 감소 및/또는 절대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 100 환자 년당 사건 비율로 측정된다. 사건은 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 절대적 위험 감소 및/또는 상대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소를 제공하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 AFF가 없고 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 환자에서 심혈관 사망 및/또는 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, AFF가 없고 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 환자에서 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, AFF가 없고 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 환자에서 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, AFF가 없고 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 환자에서 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 심부전 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않는 심부전 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 적어도 2000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 심부전 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다.
AFF가 없는 환자는 오메캄티브 메카빌로 치료했을 때 NT-proBNP가 더 크게 감소한 것으로 관찰되었다. 대규모 임상 시험에서, 오메캄티브 메카빌은 또한, 중앙값 이하인 기준선 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 비해 기준선 농도가 중앙값보다 높은 환자에서 NT-proBNP를 훨씬 더 크게 감소시켰다. 즉, 기준선에서 NT-proBNP 농도는 오메캄티브 메카빌에 더 호의적으로 반응할 가능성이 있는 환자(즉, 기준선 수준이 높은 환자)를 확인했으며 NT-proBNP의 감소는 다른 치료에서 볼 수 있듯이, 오메캄티브 메카빌의 효능에 대한 대용물을 나타내는 것으로 나타났다.
따라서, 한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않고 기준선에서 더 높은 NT-proBNP 수준을 나타내는 환자에서(예를 들어, 환자는 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타냄) 심부전을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 투여는 기준선에 비해 NT-proBNP 수준의 감소를 초래한다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 AFF를 나타내지 않고 기준선에서 더 높은 NT-proBNP 수준을 나타내는 환자에서(예를 들어, 환자는 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타냄) 심부전에서 NT-proBNP를 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 한 양태에서, 기준선에서 더 높은 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 심부전 환자에서(예를 들어, 환자는 기준선에서 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타냄) NT-proBNP 수준을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 기준선에서 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 환자에서 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준은 기준선에서 적어도 2000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 환자에서 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 또는 1500 pg/ml 미만으로 감소된다. 일부 구현예에서, NT-proBNP의 감소는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 또는 48주의 기간에 걸쳐 일어난다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 적어도 2000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 환자에서 NT-proBNP를 감소시키는 방법이 제공된다.
기준선에서 중앙값보다 큰 NT-proBNP를 가진 환자에서, 위약 그룹과 비교하여 오메캄티브 메카빌에서 NT-proBNP의 비례 감소는 약 17%였다. 심부전에 대한 18가지 치료 중재에 대한 이전 분석에서, 나트륨이뇨 펩티드 농도의 17% 감소는 심부전 입원의 약 20% 상대적 위험 감소 및 사망률의 13% 감소, 오메캄티브 메카빌의 대규모 임상 시험에서 관찰된 실제 감소에 가까운 추정치와 관련이 있었다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 환자에서 심부전을 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서 투여는 기준선과 비교하여 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 위험 감소 및 NT-proBNP 수준 감소를 초래한다. 또 다른 양태에서, 기준선에서 적어도 2000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내는 AFF가 없는 환자에서 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 위험을 감소시키고 NT-proBNP 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 NT-proBNP 수준의 감소뿐만 아니라 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 위험 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 위험 감소는 약 20%(예를 들어, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5% 등)이다. 일부 구현예에서, NT-proBNP 수준의 감소는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%의 감소이다. 다른 구현예에서, NT-proBNP 수준은 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 또는 1500pg/mL 미만으로 감소된다. 특정 구현예에서, 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 위험 감소를 초래하는 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 약 20%(예를 들어, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5% 등)의 상대적 위험 감소 및 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%의 NT-proBNP 수준 감소이다. 특정 다른 구현예에서, 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 위험 감소를 초래하는 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 약 20%(예를 들어, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5% 등)의 상대적 위험 감소 및 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 또는 1500pg/mL 미만으로 NT-proBNP 수준의 감소이다.
기준선 수축기 혈압(SBP)을 갖는 환자: 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써, 수축기 혈압이 낮은(예를 들어, 100mmHg 이하) 심부전 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일반적인 HFrEF 요법은 SBP가 100mmHg 이하인 환자가 부작용 발생률 증가 또는 신기능 악화 없이 내약성이 좋지 않을 수 있다. 추가 치료 옵션은 이러한 개인에게 매력적이다. 오메캄티브 메카빌은 그러한 치료 가능성 중 하나일 수 있다. 오메캄티브 메카빌 기준선에서 더 낮은 기준선 수축기 혈압(예를 들어, 100mmHg 이하)을 갖는 집단에서 더 높은 치료 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
일부 구현예에서, 환자는 기준선에서 약 120mmHg 이하, 약 115mmHg 이하, 약 110mmHg 이하, 약 105mmHg 이하, 약 100mmHg 이하, 약 95mmHg 이하, 약 90mmHg 이하, 약 85mmHg 내지 약 120mmHg, 또는 약 110mmHg 내지 약 100mmHg의 수축기 혈압을 나타낸다. 일부 구현예에서, 심부전 환자는 본원에 기재된 바와 같은 오메캄티브 메카빌 치료 시작 전에 100mmHg 이하의 수축기 혈압을 갖는다. 특정 구현예에서, 심부전 환자는 기준선에서 약 85mmHg 내지 약 100mmHg, 약 85mmHg 내지 약 95mmHg, 약 85mmHg 내지 약 90mmHg, 약 90mmHg 내지 약 100mmHg, 약 90mmHg 내지 약 95mmHg, 또는 약 95mmHg 내지 약 100mmHg의 수축기 혈압을 나타낸다.
오메캄티브 메카빌은 SBP가 낮은 환자에서 1차 종점의 위험을 더 크게 감소시켜 기준선 SBP와 선형 역관계를 나타내는 것으로 관찰되었다. 일부 구현예에서, 치료를 받는 환자는 기준선에서 약 100mmHg 이하, 약 95mmHg 이하, 약 90mmHg 이하, 약 85mmHg 내지 약 100mmHg, 약 85mmHg 내지 약 95mmHg, 약 85mmHg 내지 약 90mmHg, 약 90mmHg 내지 약 100mmHg, 약 90mmHg 내지 약 95mmHg, 또는 약 95mmHg 내지 약 100mmHg의 수축기 혈압을 나타낸다.
일부 구현예에서, 치료는 위험 감소를 달성하는데 효과적이며, 여기서 위험 감소는 약 18%(예를 들어, 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소이다. 일부 구현예에서, 치료를 받는 환자는 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타낸다. 일부 구현예에서, 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 환자에서의 치료는 위험 감소를 달성하는데 효과적이며, 여기서 위험 감소는 약 18%(예를 들어, 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소이다.
한 양태에서, 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 심부전 환자에서 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 심부전을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 환자에서의 치료는 위약에 비해 위험 감소를 제공하는 데 효과적이다. 위험 감소는 상대적 위험 감소 및/또는 절대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 100 환자 년당 사건 비율로 측정된다. 사건은 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망일 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 감소는 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 심부전 환자에서 절대적 위험 감소 및/또는 상대적 위험 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)의 상대적 위험 감소를 제공하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 환자에서 심혈관 사망 및/또는 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100 mmHg 이하의 SBP를 나타내는 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 심부전 환자에서 최초 심부전 사건까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 심부전 환자에서 심부전 사건(예를 들어, 심부전 입원)의 수 또는 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 오메캄티브 메카빌을 투여함으로써 기준선에서 약 100mmHg 이하의 SBP를 나타내는 심부전 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 적어도 10%(예를 들어, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등)이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 12%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 15%이다. 일부 구현예에서, 상대적 위험 감소는 17%이다.
다른 표준 관리 약물을 견딜 수 없는 환자: 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 심부전 환자는 다른 표준 치료 약물을 견딜 수 없다. 심부전을 치료하기 위한 예시적인 치료 표준 약물은 예를 들어, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스 및/또는 디곡신을 포함한다. 일부 경우에, 이러한 환자는 예를 들어, 저혈압, 증후성 저혈압, 손상된 신장 기능 또는 서맥으로 인해 다른 표준 치료 약물을 견딜 수 없다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 오메캄티브 메카빌을 투여하는 것을 포함하는 증후성 저혈압, 손상된 신장 기능 또는 서맥을 갖는 심부전 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 일부 구현예에서, 치료된 환자는 이전에 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스, 및/또는 디곡신 중 하나 이상으로 치료받은 적이 없다. 또한, 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 본원에서 치료되는 환자는 저혈압, 증후성 저혈압, 손상된 신장 기능 및/또는 서맥을 갖는다.
일부 경우에서, 심부전 환자는 오메캄티브 메카빌 치료 시점에, 하나 이상의 추가 요법(예를 들어, 항고혈압제) 및/또는 중재 전략(예를 들어, 이식형 장치)을 받았거나 받고 있다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 치료 전에 심장 재동기화 요법(CRT)을 받았다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 환자는 이식형 제세동기(ICD) 장치를 갖는다. 어떤 경우에는 환자에게 사쿠비트릴/발사르탄을 투여한다.
만성 심부전 환자: 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이 오메캄티브 메카빌, 또는 그의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여함으로써 만성 심부전 환자와 같은 심부전 환자에서 심혈관 원인으로 인한 심부전 사건 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 심부전 사건은 긴급 진료소 방문, 응급실 방문 및 심부전 악화로 인한 입원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여 심부전 사건은 급한 진료소 방문, 응급실 방문, 또는 변경된 경구 이뇨 요법을 넘어서는 치료 강화로 이어지는 심부전 악화에 대한 입원이다.
일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 치료는 만성 심부전 환자와 같은 심부전 환자에서 심부전 사건의 위험을 감소시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 만성 심부전 환자는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다. 감소된 박출률, 30% 미만의 LVEF, 28% 미만의 LVEF, 25% 미만의 LVEF, 22% 미만의 LVEF, 진행된 심부전, NYHA 분류를 사용하여 결정된 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전, 또는 치료 전 6개월 이내에 최소 1회 심부전 입원. 일부 구현예에서, 만성 심부전 환자와 같은 심부전 환자는 입원 환자이다.
일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 치료는 심부전 환자의 치명적인 뇌졸중과 같은 사망 위험을 감소시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 치료는 심부전 환자(예를 들어, 만성 심부전 환자)에서 치명적인 뇌졸중 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 위험을 감소시키는데 효과적이다.
투여 경로 및 투약
OM은 임의의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 오메캄티브 메카빌은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, OM은 정제로 투여된다.
OM은 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, OM은 10mg 이상(예를 들어, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 또는 40mg 이상)의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, OM은 75mg 이하(예를 들어, 70mg, 65mg, 60mg, 55mg, 50mg, 또는 45mg 이하)의 용량으로 투여될 수 있다.
오메캄티브 메카빌, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 수화물의 양에 관한 본원의 설명은 활성 성분의 염 또는 수화물 형태에 관한 것임을 이해할 것이다. 본원에 기재된 오메캄티브 메카빌의 양은 오메캄티브 메카빌 유리 염기의 양(또는 등가량)을 지칭한다. 예를 들어, 정제 제형이 1mg의 오메캄티브 메카빌을 갖는 것으로 표시되는 경우, 정제 제형은 1mg의 오메캄티브 메카빌(401.43g/mol의 MW)을 제공하는 1.22 mg의 오메캄티브 메카빌 이염산염 일수화물(492.37g/mol의 분자량(MW))을 포함한다.
개시된 방법은 적합한 투약 일정(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회)을 사용하여 OM을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, OM은 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, OM은 25mg 1일 2회, 또는 37.5mg 1일 2회, 또는 50mg 1일 2회의 용량으로 투여된다. 오메캄티브 메카빌의 혈장 농도는 주어진 용량으로 치료 2주 후에 평가할 수 있으며 환자가 다음에 따라 목표 혈장 농도 범위에 있도록 용량을 조정한다. 1) 혈장 농도가<300ng/mL인 경우, 다음 고용량으로 증가; 2) 혈장 농도가 300-750ng/mL인 경우, 변화 없음; 및 3) 혈장 농도가>750ng/mL인 경우, 다음으로, 더 낮은 용량으로 감소(25mg BID의 시작 용량에서 >750ng/mL인 경우, 25mg QD가 적절할 수 있음). 오메캄티브 메카의 혈장 농도는 오메캄티브 메카빌의 마지막 투여 후 약 12시간 후에 평가할 수 있다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌의 표적 혈장 농도 범위는 300ng/mL 내지 750ng/mL이다.
오메캄티브 메카빌은 CYP3A4 기질이다. 케토코나졸과 같은 강력한 CYP3A4 억제제 또는 리토나비어 또는 코비시스타트를 포함하는 요법의 병용은 오메캄티브 메카빌의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 리팜핀 또는 카르바마제핀과 같은 강력한 CYP3A4 유도제의 병용은 오메캄티브 메카빌의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 오메캄티브 메카빌의 혈장 농도는 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제의 시작 또는 중단 2주 후에 재확인하여 오메캄티브 메카빌의 용량 조절이 필요한지를 평가할 수 있다.
오메캄티브 메카빌, 이의 염, 수화물 및 다형체
개시된 방법에 사용되는 오메캄티브 메카빌은 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 염 수화물 형태로 존재할 수 있고, 임의의 적합한 약학적 제형으로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기산의 염 예컨대 염산염, 인산염, 이인산염, 황산염; 뿐만 아니라 유기산의 염 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-히드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트 예컨대 아세테이트, n은 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 무독성 약학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 이염산염이다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하는 화합물과 물의 상호작용에 의해 형성된 화학적 실체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌 수화물 또는 이의 염은 오메캄티브 메카빌 일수화물 또는 이의 염이다. 경우에 따라, 오메캄티브 메카빌은 오메캄티브 메카빌 이염산염 일수화물로서 제시된다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질 형태", "다형체" 및 "신규 형태"는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 특정 결정형 또는 무정형이 언급되지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체 (무수화물 포함), 형태적 다형체, 및 무정형 형태를 포함하는 화합물의 모든 결정형 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 개시된 방법은 오메캄티브 메카빌 이염산염 일수화물 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 방법은 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물 형태 A를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 본원에서 사용되는 오메캄티브 메카빌은 용매화물이다.
형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.6, 14.9, 20.1, 21.4, 및 26.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 WO2014/152270A1에 기재된 바와 같이 수득된, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 형태 A는 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 8.4, 24.2, 26.0, 33.3±0.2°2θ에서 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 더 추가로 특징으로 할 수 있다. 형태 A는 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.2, 9.7, 13.2, 14.3, 15.4, 16.3, 16.9, 18.9, 19.5, 20.7, 21.8, 22.8, 23.6, 25.1, 27.3, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 31.2, 31.5, 31.9, 33.9, 34.5, 34.9, 36.1, 36.8, 37.7, 38.5, 및 39.7±0.2°2θ에서 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 다양한 경우에, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.2, 6.6, 8.4, 9.7, 13.2, 14.3, 14.9, 15.4, 16.3, 16.9, 18.9, 19.5, 20.1, 20.7, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.3, 25.1, 26.0, 26.8, 27.3, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 31.2, 31.5, 31.9, 33.3, 33.9, 34.5, 34.9, 36.1, 36.8, 37.7, 38.5, 및 39.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있고, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 ±0.2°만큼 변할 수 있음을 의미한다. XRPD 분야에서는 스펙트럼의 상대 피크 높이가 샘플 준비 및 기기 형상과 같은 여러 요인에 따라 달라지지만 피크 위치는 실험 세부 사항에 상대적으로 둔감하다는 것이 잘 알려져 있다.
일부 구현예에서, 기재된 방법에 사용되는 오메캄티브 메카빌은 오메캄티브 메카빌 이염산염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 기재된 방법에 사용되는 오메캄티브 메카빌은 오메캄티브 메카빌 이염산염 형태 C를 포함한다. 오메캄티브 메카빌의 형태 B 및 형태 C 다형체는 준안정 무수물 이염산염 형태이고, WO2014/152270에 상세히 기술된 바와 같이 다양한 조건 및 온도하에서 형성될 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 8.8, 14.7, 17.7, 및 22.3±0.2° 2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 형태 B는 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 9.6, 13.5, 19.2, 26.2±0.2°2θ에서 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.2, 6.8, 8.8, 9.6, 13.5, 14.4, 14.7, 15.4, 16.3, 17.0, 17.7, 18.3, 19.2, 19.9, 20.5, 20.8, 21.8, 22.3, 22.7, 23.0, 24.8, 25.1, 25.5, 26.2, 26.4, 26.8, 27.5, 28.5, 30.2, 30.6, 31.1, 31.5, 32.1, 32.7, 34.1, 34.4, 35.5, 35.9, 38.1, 38.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 형태 B는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 ±0.2°만큼 변할 수 있음을 의미한다.
형태 C는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7, 14.8, 17.4, 20.6, 및 26.2± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 형태 C는 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 8.7, 22.0, 27.1, 및 27.7±0.2°2θ에서 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴 추가로 특징으로 할 수 있다. 형태 C는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.2, 6.7, 8.7, 9.6, 13.5, 14.5, 14.8, 15.4, 16.4, 17.1, 17.4, 18.4, 19.3, 19.5, 19.9, 20.6, 20.8, 21.8, 22.0, 22.5, 22.8, 24.3, 24.7, 25.1, 25.6, 26.2, 26.5, 27.1, 27.3, 27.7, 28.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.2, 32.8, 34.1, 35.2, 36.0, 36.9, 및 38.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 형태 C는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 ±0.2°만큼 변할 수 있음을 의미한다.
오메캄티브 메카빌 제형
개시된 방법은 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 예를 들어 오메캄티브 메카빌 이염산염 일수화물을 적합한 제형으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법에서 환자에게 투여되는 예시적인 약학 제형은 정제에서 제어 방출제의 수화에 의해 형성된 겔 층을 통한 오메캄티브 메카빌의 확산에 의해 제어되는 속도로 오메캄티브 메카빌을 균일하게 방출할 수 있는 변형 방출 매트릭스 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 본 변형 방출 매트릭스 정제는 시험관 내에서 최소 pH-의존성 방출을 입증한다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 오메캄티브 메카빌의 완전한 방출은 pH 2 및 6.8 용해 배지 모두에서 24시간 이내에 달성되며, 이는 아마도 대상체 간 및 대상체 내 가변성 및 식효(food effect)를 덜 초래할 수 있다. 본 변형 방출 매트릭스 정제 제형은 혈장 피크-트로프 비율을 최소화하는데 있어서 이전의 즉시 방출 제형보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 변형 방출형 매트릭스 정제는 혈장 농도 변동을 감소시켜 부작용을 감소시키고 안전성 및 효능을 향상시킨다. 또한, 본 변형 방출 매트릭스 정제는 투약 빈도를 줄임으로써 환자 순응도를 향상시킬 것으로 예상된다. 또한, 본 변형 방출 매트릭스 정제는 물리화학적으로 안정하여 6개월 동안 40℃/75% RH에서 보관한 후 물리적 특성, 분석, 불순물 또는 용해 프로파일 변화가 없다. 변형 방출은 일부 구현예에서, 연장 방출일 수 있다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여 인간에서 투약 후 2시간 내지 12시간 후 오메캄티브 메카빌의 노출은 40 내지 70ng/mL이다. 일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 인간에서 투약 후 2시간 내지 12시간 동안 오메캄티브 메카빌의 노출은 40 내지 55ng/mL로 유지된다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 오메캄티브 메카빌은 다음 간격으로 방출된다: ≤30% 용량이 1시간에 용해됨; 30-75% 용량이 3시간에 용해됨; 및 ≥80% 용량이 12시간에 용해됨.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 오메캄티브 메카빌은 다음 간격으로 방출된다: ≤30% 용량이 2시간에 용해됨; 30-75% 용량이 6시간에 용해됨; 및 ≥80% 용량이 16시간에 용해됨.
본원에 개시된 방법으로 투여되는 전형적인 약학 제형은 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 수화물; 제어 방출제; pH 조절제; 충전제; 및 윤활제를 포함한다.
일부 구현예에서, 오메캄티브 메카빌은 정제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제 부형제는 푸마르산, 하이프로멜로오스, 락토오스 일수화물, 미결정 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 정제는 또한 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 탈크 및 이산화티타늄 중 하나 이상을 포함할 수 있는 필름 코팅을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 3-30% w/w의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 수화물; 15-35% w/w 제어 방출제; 20-45% w/w pH 조절제; 25-65% w/w 충전제; 및 0.1-1.0% w/w 윤활제를 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 12-25(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 25-35(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 20-30(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 5-10(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 12-25(w/w%) 푸마르산; 0.1-2(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-2(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다. 본원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, Methocel™ K100 M Prem CR은 20℃ 물에서 2% 농도에서 100,000mPa.s의 점도를 갖는 하이프로멜로오스이다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 3-10(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 20-40(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 30-42(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 12-25(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 4-11(w/w%) 푸마르산; 0.1-2(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-2(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 12-25(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 1-10(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 12-27(w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 20-35(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 4-15(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 12-25(w/w%) 푸마르산; 0.1-2(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-2(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다. 본원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, Methocel™ K100 LV Prem CR은 20℃ 물에서 2% 농도에서 100 mPa.s의 점도를 갖는 하이프로멜로오스이다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 3-10(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 1-10(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 12-27(w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 30-50(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 15-25(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 3-11(w/w%) 푸마르산; 0.1-2(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-2(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 18-19(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 28-32(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 23-26(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 7-9(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 17-20(w/w%) 푸마르산; 0.1-1(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-1(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 5-7(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 27-33(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 35-38(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 17-20(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 6-9(w/w%) 푸마르산; 0.1-1(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-1(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 17-20(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 3-7(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 18-22(w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 26-30(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 8-11(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 17-20(w/w%) 푸마르산; 0.1-1(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-1(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 5-7(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 3-7(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 18-22(w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 37-43(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102;18-22(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 6-9(w/w%) 푸마르산; 0.1-1(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.1-1(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 18.37(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 24.20(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 8.07(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316;18.37(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.5(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 6.13(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 36.81(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 18.40(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 7.66(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.5(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 18.37(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 5(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 20(w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 27.95(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 9.31(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 18.37(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.5(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 6.13(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 5(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 20(w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 40.14(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 20.07(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 7.66(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.5(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 6.13(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 27.94(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 27.94(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 6.74(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.75(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 9.20(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 24.72(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 24.71(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 10.12(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.75(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 12.27(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 21.49(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 21.49(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 13.50(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.75 (w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 6.13(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 27.82(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 27.81(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 6.74(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 1.0(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 9.20(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 24.59(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 24.59(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 10.12(w/w%) 푸마르산; 0.5(w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 1.0(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 12.27(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 21.37(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 21.36(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 13.50(w/w%) 푸마르산; 0.5 (w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 1.0(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 상기 또는 하기 구현예와 관련하여, 투여되는 약학 제형은 약 12.27(w/w%) 오메캄티브 메카빌 Di-HCl 수화물; 30(w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 31.04(w/w%) 미결정 셀룰로오스, PH 102; 10.35(w/w%) 락토오스 일수화물, FF 316; 15.34(w/w%) 푸마르산; 0.5 (w/w%) 과립 내 스테아르산마그네슘; 및 0.5(w/w%) 과립 외 스테아르산마그네슘을 포함한다.
조합 요법
일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 게시된 방법은 하나 이상의 심혈관 상태를 치료/개선하기에 적합한 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 개시된 방법은 환자에게 치료적 유효량의 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 또는 하기의 구현예와 관련하여, 게시된 방법은 환자에게 치료적 유효량의 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MRA)를 투여하는 것을 포함한다.
경우에 따라, ACE 억제제는 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 포함한다.
경우에 따라, MRA 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레논산, 칸레논 및 드로스피레논으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 포함한다.
구현예
1. 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 미만인 환자의 심부전 치료 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVF를 갖는 방법.
3. 구현예 1에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVF를 갖는 방법.
4. 구현예 1에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVF를 갖는 방법.
5. 구현예 1에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
6. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는 환자의 심부전 치료 방법.
7. 구현예 6에 있어서, 상기 환자는 35% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
8. 구현예 6에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
9. 구현예 6에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
10. 구현예 6에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
11. 구현예 6에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
12. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류를 사용하여 결정된 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전이 있는 환자의 심부전 치료 방법.
13. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는 진행된 심부전을 갖는 환자에서 심부전을 치료하는 방법.
14. 구현예 13에 있어서, 상기 환자는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류를 사용하여 결정된 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는 방법.
15. 구현예 13 또는 14에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
16. 구현예 13 내지 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 환자는 치료 전 6개월 이내에 적어도 1회 심부전으로 입원한 적이 있는 방법.
17. 구현예 13 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 환자는 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는 방법.
18. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 허혈성 심부전 치료 방법.
19. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증 환자의 심부전 치료 방법.
20. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, NT-proBNP의 치료전 수준이 적어도 2,000pg/mL인 환자의 심부전 치료 방법.
21. 구현예 20에 있어서, 상기 환자는 35% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
22. 구현예 20에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
23. 구현예 20에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
24. 구현예 20에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
25. 구현예 20에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
26. 구현예 20 내지 25 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 환자는 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내지 않는 방법.
27. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 저혈압, 증후성 저혈압, 신장 기능 장애 또는 서맥이 있는 환자의 심부전 치료 방법.
28. 구현예 27에 있어서, 상기 환자는 이전에 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스, 그리고 디곡신 중 하나 이상으로 치료받은 적이 없는 방법.
29. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스, 그리고 디곡신 중 하나 이상을 견딜 수 없는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
30. 구현예 29에 있어서, 상기 환자는 저혈압, 증후성 저혈압, 손상된 신장 기능 또는 서맥을 갖는 방법.
31. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는 박출률이 감소된 심부전 (HFrEF)을 앓고 있는 환자의 뇌졸중을 예방하는 방법.
32. 제31항에 있어서, 상기 뇌졸중이 치명적인 것인 방법.
33. 제31항에 있어서, 상기 뇌졸중이 치명적인 것인 방법.
34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중이 허혈성인 방법.
35. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중이 출혈성 변형을 동반한 허혈성인 방법.
36. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중이 출혈성인 방법.
37. 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 심부전 환자에서 심부전 사건의 위험 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 위험을 감소시키는 방법.
38. 제37항에 있어서, 상기 방법이 환자에서 심부전 사건의 위험을 감소시키는 방법.
39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 환자가 박출률이 감소된 만성 심부전을 갖는 방법.
40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심부전 사건은, 변경된 경구 이뇨 요법 이상의 치료 강화를 초래하는 심부전 악화에 대한 급박한 진료소 방문, 응급실 방문 또는 입원인 방법.
41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
42. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
43. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
44. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 방법.
45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내지 않는 방법.
46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 진행된 심부전을 갖는 방법.
47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 분류를 사용하여 결정된 바와 같이 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는 방법.
48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 전 6개월 이내에 적어도 1회 심부전으로 입원한 적이 있는 방법.
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 입원 환자인 방법.
50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 외래 환자인 방법.
51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 경구 투여되는 방법.
52. 제51항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 정제로 투여되는 방법.
53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염이 변형 방출 매트릭스 정제로 투여되는 방법.
55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 투여되는 방법.
56. 제55항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 25mg의 용량으로 투여되는 방법.
57. 제55항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 37.5mg의 용량으로 투여되는 방법.
58. 제55항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 50mg의 용량으로 투여되는 방법.
59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 전에 심장 재동기화 요법(CRT)을 받은 방법.
60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이식형 제세동기(ICD) 장치를 갖는 방법.
61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 안지오텐신 전환 효소 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시예
하기 실시예는 개시된 치료 방법을 추가로 예시하지만, 물론 그 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기 약어가 실시예에서 사용된다: ACEi는 안지오텐신-전환 효소 억제제를 지칭하고; ARB는 안지오텐신 수용체 차단제를 지칭하고; ARNi는 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제를 지칭하고; BB는 베타 차단제를 지칭하고; CRT는 심장 재동기화 요법을 지칭하고; ED는 응급실을 지칭하고; eGFR은 예상 사구체 여과율을 지칭하고; HF는 심부전을 지칭하고; hsTn은 고감도 트로포닌 I을 지칭하고; ICD는 이식형 심장율동전환기-제세동기를 지칭하고; KCCQ는 캔자스시티 심근병증 설문지를 지칭하고; LVEF는 좌심실 박출률을 지칭하고; MAGGIC는 만성 HF의 메타 분석 글로벌 그룹을 지칭하고; MRA는 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 지칭하고; NEJM은 뉴잉글랜드 의학 저널을 지칭하고; NT-proBNP는 N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드를 지칭하고; NYHA는 뉴욕심장협회를 지칭하고; SBP는 수축기 혈압을 지칭하고; 그리고 SGLT2는 나트륨-포도당 공수송체 2를 지칭한다.
연구의 종점 및 사건 정의는 Hicks 등 2017 Cardiovascular and Stroke Endpoint Definitions for Clinical Trials, J Am Coll Cardiol 2018;71:1021-34에 기재된 심혈관계 임상 시험에서 종점 정의에 대한 ACC/AHA 표준을 기반으로 한다.
환자 적격성
환자 적격성 요건에는 18-85세, 뉴욕 심장 협회 기능 클래스(NYHA) II-IV 증상 및 35% 이하의 박출률이 포함되었다. 참가자는 현재 심부전으로 입원했거나(입원환자) 무작위 배정 전 1년 이내에 응급실에 긴급 방문하거나 심부전으로 입원한 적이 있다(외래환자). 참가자는 스크리닝 시 N-말단 프로-B-형 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP) 농도≥400pg/mL 또는 BNP≥125pg/mL를 가졌다(심방 세동/조동이 있는 경우: NT-proBNP≥1,200pg/mL 또는 BNP≥375pg/mL). 환자는 심부전에 대한 표준 약물 및 장치 요법을 지역 임상 진료 지침과 조사자의 판단에 따라 최적화된 용량으로 받아야 했다.
환자의 주요 제외 기준에는 기계적 또는 정맥 내 약물 치료가 필요한 현재 혈역학 또는 임상적 불안정성, 수축기 혈압(SBP)<85mmHg, 추정 사구체 여과율(eGFR)<20mL/분/1.73 m2, 최근 급성 관상동맥 증후군 사건 또는 심혈관수술(계획 포함) 및 시험 참여에 악영향을 미칠 수 있는 기타 조건이 포함되었다.
연구 절차
모든 적격 참가자는 1일 2회 위약 또는 오메캄티브 메카빌(약동학 안내 용량: 25, 37.5 또는 50mg)의 경구 투여에 1:1로 무작위 배정되었다. 오메캄티브 메카빌의 투여 전 혈장 농도는, 4주차 및 8주차에 각각의 용량 조정과 함께 2주차 및 6주차에 측정했다. 환자와 조사자는 혈장 농도와 분배된 용량에 대해 맹검이었다. 전체 평가 일정은 NEJM.org에서 제공되는 프로토콜에서 제공된다. 참가자가 급성 심근 경색 또는 허혈과 일치하는 임상 징후 또는 증상을 경험한 경우 연구 약물을 일시적으로 보류했다.
연구 결과
1차 결과는 심부전 사건 또는 심혈관 사망 중 먼저 발생한 시간의 종합이었다. 심부전 사건은, 변경된 경구 이뇨제 요법 이상으로 치료 강화를 초래하는 주관적, 객관적으로 악화되는 심부전에 대한 긴급한 진료소 방문, 응급실 방문 또는 입원으로 정의되었다. 2차 결과는 다음과 같았다: 심혈관 사망까지의 시간; 기준선에서 24주차까지의 KCCQ 총 증상 점수(TSS)의 변화(0에서 100까지의 척도; 점수가 높을수록 증상이 적음을 나타냄); 최초 심부전 입원까지의 시간; 및 모든 원인 사망까지의 시간. 모든 사망, HF 사건, 주요 심장 허혈 사건(심근경색/불안정 협심증 입원 및 관상동맥 혈관 재생술), 그리고 뇌졸중은 맹검 외부 임상 사건 위원회(듀크 임상 연구소)에서 표준화된 정의를 사용하여 판정했다.
결과 요약
중앙값 21.8개월 동안, 1차 결과는 오메캄티브 메카빌 그룹에서 4120명의 환자 중 1523명(37.0%) 및 위약 그룹에서 4112 환자 중 1607명(39.1%)에서 발생했다(위험비, 0.92; 95% CI 0.86, 0.99; P=0.025); 오메캄티브 메카빌을 투여받은 환자 808명(19.6%) 및 위약을 투여받은 환자 798명(19.4%)이 심혈관 원인으로 사망했다(위험비, 1.01; 95% CI, 0.92 내지 1.11; P=0.86), 1177명(28.6%) 및 1236명(30.1%)이 최초 심부전 사건을 경험했고(위험비, 0.93; 95% CI, 0.86 내지 1.00; P=0.063), 1067명(25.9%) 및 1065명(25.9%)이 모든 원인으로 사망했다(위험비 1.00; 95% CI, 0.92 내지 1.09). 심장 허혈성 및 심실성 부정맥 사건의 빈도는 치료 그룹 간에 차이가 없었다.
환자로 등록된 환자는 기준선에서 KCCQ 총 증상 점수가 낮을 때 더 증상이 나타났으며; 오메캄티브 메카빌을 투여받은 환자는 위약에 비해 이 점수가 2.5점 향상되었다.
통계 분석
대략 8,000명의 환자 표본 크기는 다음을 가정하여 심혈관 사망에 대한 위험비 0.8을 탐지하는 90% 검정력을 제공했다: 연간 비율 10%의 첫 해 심혈관 사망 및 이후 7%; 24개월 등록 기간; 48개월로 설정된 총 연구 기간; 그 후 치료 효과 위험비가 0.8인 3개월 치료 지연, 연간 비율 10%의 연구 약물 중단, 및 시험 과정 동안 비심혈관 사망 또는 연구 중단을 통해 종점 결정에서 대상자의 10% 손실. 연구는 사건 중심적이었고 약 1,590명의 심혈관 사망 후에 종료되었다. 다중성 테스트를 제어하는 1차 및 2차 종점에 걸친 양측(2-sided) 테스트의 경우 전체 유형 1 오류는 0.05였다. 단일 임시 효능 분석은 0.0005의 단측 알파로 누적된 목표 심혈관 사망 수의 약 2/3 이후에 수행되었다. 이 임시가 최종 알파에 미치는 영향이 무시할 수 있는 수준이므로, 전체 0.05가 헤이비틀-페토(Haybittle-Peto) 접근 방식과 일치하는 최종 분석에 사용되었다. 유효성 분석은 임상 시험 실시기준 위반으로 인해 제외된 단일 장소의 24명의 대상체를 제외하고 모든 무작위 환자를 포함하는 전체 분석 세트에서 무작위 치료 그룹 할당(치료 의도)에 따라 수행되었다. 사건 발생까지의 시간 데이터는 카플란-마이어 추정치와 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 무작위 설정 및 치료 그룹과 기준선 eGFR을 공변량으로 포함하는 지역으로 계층화하여 평가했다. 기준선에서 24주차까지의 KCCQ TSS 변화의 평균 차이는 기준선 TSS 값, 지역, 기준선 eGFR, 예정된 방문, 치료 그룹, 및 예정된 방문과 치료 그룹의 상호작용을 포함하는 무작위 설정(입원 환자 및 외래 환자)으로 계층화된 혼합 모델을 사용하여 추정되었다. 예정된 방문으로 KCCQ TSS에 대한 치료 효과를 테스트하기 위해 공동 옴니버스 F-테스트를 사용했다. 위약에 대한 KCCQ TSS 치료 차이에 대한 전체 통합 추정치는 우도 기반 접근법을 사용하여 수행되었다. 미리 지정된 안전성 분석에는 다음이 포함된다. 심각한 부작용; 연구 치료 중단과 관련된 부작용; "관심 있는 부작용" 즉, 치료가 필요한 심실 부정맥 및 긍정적으로 판정된 주요 심장 허혈 사건(심근경색증, 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상 동맥 재개술 포함). 안전성 분석은 전체 분석 세트에서와 같이 24명의 대상체를 제외하고 무작위 배정을 받고 적어도 1회 용량의 오메캄티브 메카빌 또는 위약을 투여받은 환자에서 수행되었다. 모든 분석은 SAS 소프트웨어 버전 9.4(SAS Institute)를 사용하여 수행되었다.
등록, 무작위화, 치료 및 추적 관찰
8,256명의 참가자가 무작위화되고, 24명의 환자는 임상 시험 실시기준 위반으로 인해 데이터베이스 잠금 전에 제외되었다. 따라서, 8,232명의 환자가 유효성 분석에 포함되었다. 시험 종료 시점에, 16명의 환자의 활력 상태를 알 수 없었다(오메캄티브 메카빌: 9명의 환자가 동의를 철회했다; 위약: 6명의 환자가 동의를 철회했고 1명은 추적 관찰에서 제외되었다). 기준선 특성은 두 치료 그룹 간에 균형을 이루었다(표 1). 전체 추적 기간 중앙값은 21.8개월(Q1, Q3; 15.4, 28.6개월)이었다.
표 1: 환자의 기준선 특성
결과
최초 심부전 사건 또는 심혈관 원인으로 인한 사망은 오메캄티브 메카빌 그룹에서 4120명의 환자 중 1523명(37.0%) 및 위약 그룹에서 4112명의 환자 중 1607명(39.1%)에서 발생했다(위험비, 0.92; 95% 신뢰 구간 [CI] 0.86, 0.99; P=0.025; 도 1a 및 표 2). 이 시간-최초 사건 복합의 두 구성 요소에 대해, 오메캄티브 메카빌을 투여받은 환자의 1177명(28.6%) 및 위약 그룹의 1236명 (30.1%)이 최초 심부전 사건을 경험했고(위험비, 0.93; 95% CI, 0.86 내지 1.00; P=0.063; 도 1b 및 표 2); 심혈관 원인으로 인한 사망이 346건(8.4%) 및 371건(9.0%) 기여했다(표 2). 오메캄티브 메카빌의 효과는 대부분의 사전 지정된 하위그룹에서 일반적으로 일관되었으며 박출률 하위그룹에 대해 통계적으로 가장 큰 잠재적 상호 작용이 관찰되었다(상호작용 효과 p=0.003; 도 3).
심혈관 원인으로 인한 사망 시간의 2차 결과는 오메캄티브 메카빌을 투여받은 환자 808명(19.6%) 및 위약을 투여받은 환자 798명(19.4%)에서 발생했다(위험비, 1.01; 95% CI, 0.92 to 1.11; P=0.86; 도 1c 및 표 2). 무작위화 설정에 의한 KCCQ 총 증상 점수 개선기준선에서 24주까지의 변화에 대한 사전 지정된 분석(입원환자 평균 차이 [95% CI]: 2.50 [0.54, 4.46], 외래환자: -0.46 [-1.40, 0.48], 공통 p=0.028)은 다중성 제어 테스트 절차에 따라 p=0.002의 임계값을 충족하지 않았으므로, 다른 두 가지 2차 결과는 탐색적인 것으로 간주된다. 심부전 최초 입원이 오메캄티브 메카빌 그룹에서 1142명의 환자(27.7%) 및 위약 그룹에서 1179명(28.7%)에서 발생한 반면(위험비 0.95; 95% CI, 0.87 내지 1.03; 표 2), 모든 원인 사망은 각각 1067명(25.9%) 및 1065명(25.9%) 환자에게서 발생했다(위험비 1.00; 95% CI, 0.92 내지 1.09; 도 1d 및 표 2).
1차 결과, 심부전 사건, 심혈관 원인으로 인한 사망 및 모든 원인으로 인한 사망의 누적 발생률은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정되었다. 위험비 및 95% 신뢰 구간은 설명 변수로 오메캄티브 메카빌 또는 위약을 사용하여 무작위 위치 및 지역과 치료로 계층화된 콕스 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 분석은 무작위 배정을 받은 모든 참가자를 기반으로 한다. 도 1a-1d의 각 패널에 삽입된 그림은 확대된 y축에 동일한 데이터를 보여준다.
관심 있는 다른 결과에는 활력 징후 및 선택된 실험실 값에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과가 포함되었다(표 3). 오메캄티브 메카빌과 위약 그룹 간에 24주 또는 48주에 수축기 혈압의 변화에 유의미한 차이가 없었다; 두 시점 모두 위약에 비해 오메캄티브 메카빌에 배정된 참가자의 심박수가 작지만 유의미하게 감소했다. 오메캄티브 메카빌은 위약에 비해 24주차에 NT-proBNP 농도를 유의하게 감소시켰다.
표 2: 1차 및 2차 심혈관 결과
NA는 효능 결과에 대한 P 값이 계층적 테스트 전략에 포함된 결과에 대해서만 보고되기 때문에 적용할 수 없음을 나타낸다 *1차 결과는 심부전 사건(입원 또는 심부전에 대한 정맥 내 요법을 초래하는 긴급 방문) 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 복합이다. 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ) 상의 총 증상 점수는 0 내지 100 범위이고, 점수가 높을수록 심부전과 관련된 증상 및 신체적 제한이 적음을 나타낸다. †유의하지 않음. 1차 종점에 대한 통계적 유의성 후, CV 사망은 알파 0.048에 대해 테스트되었고 KCCQ TSS의 기준선으로부터의 변화는 알파 0.002에 대해 테스트되었다.
또한, 심혈관 결과에서 오메캄티브 메카빌의 치료 효과에 대한 LVEF의 영향을 분석했다. 환자 모집단 데이터는 박출률이 더 심하게 감소한 환자가 미주 또는 서유럽 출신의 더 젊은 남성, 비백인일 가능성이 더 높으며, 박출률이 덜 심하게 감소한 환자에 비해 허혈성 심근병증, 정상동율동 및 더 심각한 HFrEF의 다른 임상적 지표를 가질 가능성이 더 높다는 것을 보여주었다. LVEF와 관련하여 1차 복합 종점에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과에는 상당한 이질성이 있었다(연속 상호작용, p=0.002). 오메캄티브 메카빌은 지속적으로 개선되는 위험비에 의해 입증된 바와 같이 LVEF가 감소함에 따라 1차 복합 종점에서 점진적으로 더 큰 개선을 보였다 (도 8a). PCE의 발생률은 EF가 감소함에 따라 증가했고 오메캄티브 메카빌은 EF가 감소함에 따라 PCE에서 점점 더 큰 절대 감소를 생성했다(도 8b).
안전성
사망으로 인한 중단을 제외하면, 부작용으로 중단한 오메캄티브 메카빌 그룹 371명(9.0%) 및 위약 투여 382명(9.3%)으로 오메캄티브 메카빌을 투여받은 847명의 환자(20.6%) 및 위약 투여 897명의 환자(21.9%)에서 연구 약물이 중단되었다. 오메캄티브 메카빌을 투여받은 환자는 위약과 비교하여 시험 기간 동안 칼륨 또는 크레아티닌 농도에 변화가 없었다. 오메캄티브 메카빌을 투여받은 환자는 24주차에 위약에 비해 0.004ng/mL(정량화 하한, 0.010ng/mL)의 기준선에서 고감도 트로포닌-I의 중앙값 농도가 증가했다. 오메캄티브 메카빌을 투여받은 총 200명(4.9%)의 참가자는 위약을 투여받은 총 188명(4.6%)과 비교하여 긍정적으로 판정된 주요 심장 허혈 사건이 있었으며, 심근 경색은 이러한 사건 중 122건(3.0%)과 118건(2.9%)으로 구성되었다. 심실 부정맥은 위약과 비교하여 오메캄티브 메카빌을 투여 받은 환자에서 유사했다(표 3).
표 3: 실험실 매개변수 및 안전성 결과
연속 변수는 적절하게 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 중앙값과 1사분위수 및 3사분위수(Q1, Q3)로 요약되었다. 범주형 변수는 개수와 백분율로 요약되었다. 안전성 모집단에는 무작위 배정을 받고 적어도 1회 용량의 오메캄티브 메카빌 또는 위약을 투여받은 모든 환자가 포함되었다. NT-proBNP 분석의 기준선에서 변경된 사항에는 무작위 배정을 받은 모든 참가자가 포함되었다. 차이 열은 로그 기준선 값, 지역, 기준선 eGFR, 예정된 방문, 치료 그룹 및 예정된 방문과 치료의 상호 작용을 포함하는 혼합 모델을 사용하여 로그 척도에서 기준선으로부터 지수화된 변화이다.
부작용
표 4는 환자의 1% 이상에서 보고된 부작용을 요약한 것이다.
표 4: 선호 용어 보고에 의한 치료 관련 심각한 부작용
박출률별 결과
환자의 기본 특성은 EF의 사분위수로 추가 평가되었다.
연속 변수는 적절하게 평균 및 표준 편차 또는 중앙값 및 사분위수 범위를 통해 요약되었다. 범주형 변수는 개수와 백분율로 요약된다. 범주 간 추세 테스트는 각각 선형 회귀, 쿠지크의 비모수적 추세 테스트 및 카이 자승 추세 테스트를 통해 수행되었다. 연속 결과에 대한 치료 효과는 관심 매개변수의 해당 기준선 값에 대해 조정된 선형 회귀 모델을 통해 평가되었다. 발생률, 발생률 차이 및 발생비를 추정하기 위해 포이송 회귀 모델을 사용하고 위험비를 추정하기 위해 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 생존 분석을 수행했다. 치료 효과 위험비는 eGFR에 대해 조정되었고 1차 GALACTIC-HF 분석에서와 같이 지역 및 입원 환자 상태에 따라 계층화되었다. 박출률과 발생 시간 결과 사이의 잠재적인 비선형 연관성을 허용하기 위해 제한된 입방 스플라인이 3노트의 포아송 회귀 모델에서 활용되었다. 모든 분석은 STATA 16(College Station, TX)을 사용하여 수행되었다. P-값<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 이러한 분석의 탐색적 특성으로 인해 다중 비교를 위한 조정이 이루어지지 않았다.
분석된 8,232명의 참가자 중, 4,456명의 환자가 시험에서 EF ≤28%, 중앙값 박출률을 보였다(표 5 및 6; 도 13a 및 13b). 박출률 측정 방법을 표 19에 나타내었다.
표 5: GALACTIC-HF 환자 박출률 사분위수의 기준선 특성
표 6: 박출률 사분위에 따른 기준선 특성
표 19: 박출률 측정 방법
박출률 평가에 대한 숫자 선호로 인해, 70% 초과의 환자가 EF≤30%였다. 사분위수로 평가할 때, 박출률이 낮은 환자는 더 젊고, 남성 및 비백인일 가능성이 더 높았으며, 동유럽이나 러시아에 등록할 가능성이 적고 미국, 캐나다, 서유럽, 남아프리카 또는 오스트랄라시아에서 등록할 가능성이 크다. 박출률이 낮은 환자는 비허혈성 심부전 병인, NYHA III/IV 기능 클래스, 낮은 체질량 지수, 낮은 수축기 혈압, 높은 심박수, 높은 NT-proBNP, 높은 심장 트로포닌 I을 가질 가능성이 높고, 관상 동맥 질환, 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 심방세동/조동이 있을 가능성이 낮았다. 낮은 박출률은 입원 환자로 등록된 환자에서 더 큰 증상 부담과 관련이 있었지만(낮은 KCCQ-TSS), 외래 환자에서는 의미 있는 차이가 없었다. EF 사분위수 사이에서 삼중 요법[(ACEi, ARB, 또는 ARNi) + MRA + BB]을 받는 환자의 비율에는 차이가 없었다. 박출률이 낮은 환자는 박출률이 높은 환자에 비해 ARNi, 이바브라딘, 디기탈리스 배당체, 심장 재동기화 요법 및 이식형 제세동기 사용률이 더 높았다.
박출률과 임상적 결과의 관계
GALACTIC-HF에 등록된 HFrEF 환자 그룹 내에서, 임상 결과의 발생률은 박출률이 감소함에 따라 증가했다(표 7).
표 7: 임상적 결과
위약 그룹의 비율에서 알 수 있듯이, 가장 낮은 EF 사분위수(EF≤22%; 100 환자-년당 35.6)의 환자에서 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 1차 결과 발생률은 가장 높은 EF 사분위수(EF≥33%; 100 환자-년당 20)에서 보다 거의 80% 더 컸다. 최초 심부전 사건 발생률은 90% 더 높았고(100 환자-년당 28.3 대 14.9건) 심혈관 사망의 발생률은 가장 높은 EF 사분위수에 비해 가장 낮은 EF에서 68% 더 컸다(100 환자-년당 14.1 대 8.4명 사망). 위약 그룹의 참가자는 기준선과 비교하여 24주차에 KCCQ-TSS에서 상당한 개선을 보였으며, 입원 환자로 등록된 환자에서 더 큰 개선을 보였지만, EF 사분위수별 이 효과의 변경은 없었다(표 8).
표 8: 박출률 사분위수 및 치료 그룹별 KCCQ 총 증상 점수의 기준선으로부터 변화
오메캄티브 메카빌의 치료 효과에 대한 박출률의 영향
오메캄티브 메카빌은 전체 시험 모집단에서 최초 심부전 발생까지의 시간 또는 심혈관 사망의 1차 종점을 유의하게 감소시켰다(HR 0.92; p=0.025). 통계 분석 계획은 중앙값 값(≤28%) 위와 아래의 박출률 하위그룹에서 1차 종점의 평가를 사전 지정했으며 박출률에 의한 오메캄티브 메카빌의 치료 효과에 상당한 변경이 있었다(상호작용 효과, p=0.004). EF≤28%인 환자에서, EF>28%인 환자(HF 1.04, 95%CI 0.94-1.16; p=0.45)의 차이가 없는 것과 비교하여 최초 심부전 사건 또는 심혈관 사망까지 걸리는 시간이 16% 감소했다(HR 0.84, 95%CI 0.77-0.92; p=0.0003). 오메캄티브 메카빌 치료에 의한 1차 복합 종점에 대한 변경 효과의 박출률 사분위수 분석(상호작용 p=0.013; 표 7, 도 22)은 박출률의 하위 2개 사분위수에서 각각, 15% 및 17% 상대적 위험 감소를 입증했다. 연속 변수로서의 박출률 분석(상호작용 효과, p=0.004)은 박출률이 감소함에 따라 오메캄티브 메카빌의 점진적으로 더 큰 치료 효과를 입증했다(도 9; 표 7). 1차 복합 종점의 발생률 차이는 박출률이 낮은 위약 그룹과 오메캄티브 메카빌 치료 그룹 사이에 불균형적으로 증가했으며(도 10a, 박출률이 감소함에 따라 오메캄티브 메카빌에 의한 절대적 위험 감소가 점진적으로 증가했다(도 10b). 가장 낮은 박출률 사분위수에서, 오메캄티브 메카빌은 100 환자-년당 7.4건의 절대 감소를 가져왔고, 사건을 예방하는 데 필요한 3년 동안 11.8명의 환자를 치료해야 했다(표 7).
1차 결과에 대한 오메캄티브 메카빌 치료의 유익한 효과는 주로 심부전 사건의 상당한 감소에 의해 주도되었고 박출률은 이 치료 효과의 중요한 수정자였다(박출률 사분위수에 의한 상호작용 p=0.004, 연속 변수로서의 박출률에 의한 상호작용 p=0.001; 표 7). 박출률은 오메캄티브 메카빌에 의한 심부전 입원의 점진적인 감소에 유사한 수정 효과를 가졌다(박출률 사분위수에 의한 상호작용 p=0.004, 연속 변수로서의 박출률에 의한 상호작용 p=0.001; 도 11a; 표 7). 1차 복합 종점과 일관되게, 위약 및 오메캄티브 메카빌 치료 환자 모두에서 심박출률이 감소함에 따라 심부전 입원 발생률이 증가하지만(도 11b), 오메캄티브 메카빌 치료에 의해 상당한 영향을 받았으며, 박출률이 감소함에 따라 절대 차이에서 점진적으로 더 큰 감소를 나타냈다. 박출률은 전체 심부전 사건 및 입원에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과 치료를 크게 수정했다(각각, 상호작용 p=0.006 및 0.009; 표 20). 오메캄티브 메카빌은 전체 인구에서나 기준선 박출률의 함수로서 심혈관 사망에 대한 전반적인 영향을 미치지 않았다(박출률 사분위수에 의한 상호작용 p=0.14; 도 12a, 표 7). 예상한 바와 같이, 박출률이 감소함에 따라 위약 및 오메캄티브 메카빌 아암 모두에서 심혈관 사망의 발생률이 비교적 증가하였다(도 12b, 표 7). 유사하게, 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 오메캄티브 메카빌의 영향은 없었다(표 7). 비례 위험 가정은 숀펠드 잔차 테스트를 통해 표 2에 제시된 모든 위험 비율에 대해 평가되었다. 중대한 위반은 검출되지 않았다(모든 p>0.2).
표 20: 박출률 사분위별 총 심부전 사건/입원
박출률별 오메캄티브 메카빌의 기타 결과 및 안전성
오메캄티브 메카빌로 심부전 사건이 감소했음에도 불구하고, 입원 환자 또는 외래 환자 환경에서 등록된 대상체에서 KCCQ-TSS로 평가한 EF의 함수로서 증상에 대한 일관된 유익한 효과는 없었다. 그러나 박출률이 낮은 환자에서, 오메캄티브 메카빌에 의한 NT-proBNP 감소가 더 컸고, 즉 가장 낮은 EF 사분위수는 22% 감소(p<0.001)한 반면 가장 높은 EF 사분위수는 3% 변화만 보였다(p=0.54; 상호작용 p<0.001)(표 9).
표 9: 선택된 활력 징후 및 실험실 값의 기준선에서 24주차까지의 오메캄티브 메카빌 치료 효과
오메캄티브 메카빌 치료는 심박수를 약간 감소시켰고(EF 사분위수에 걸쳐 1.1 내지 1.9bpm의 치료 차이) EF 사분위수에 따라 다르지 않은 트로포닌 I(EF 사분위수에 걸쳐 중앙값 3-5ng/L; 검출 한계, 6ng/L; 참조 상한, 40ng/L)를 증가시켰다. 위약과 비교하여 EF 사분위에 걸쳐 수축기 혈압, 혈청 칼륨 또는 크레아틴에 유의한 영향이 없었다. 또한, 오메캄티브 메카빌로 치료받은 환자에 대한 판정된 뇌졸중 발생률의 명백한 감소를 제외하고, 오메캄티브 메카빌 및 위약 치료군 사이의 부작용 발생률에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았다(표 10 및 표 23A).
오메캄티브 메카빌은 뇌졸중 병력이 있거나 없는 환자에서 유사한 이점을 제공했다. 최초 뇌졸중 사건까지의 시간은 오메캄티브 메카빌에 할당된 환자에서 상당히 감소했다 754명(9.2%)의 참가자에게 뇌졸중 병력이 있었으며, 이들은 나이가 많고 백인이 아닐 가능성이 높으며 심방세동/조동, 고혈압, 진성 당뇨병 또는 허혈성 심장 질환, 악화된 NYHA 클래스 및 eGFR, 및 더 높은 기준선 NT-proBNP 또는 트로포닌을 가질 가능성이 있다. 뇌졸중 병력이 있는 환자는 뇌졸중이 없는 환자(HR 0.93; 95%CI 0.87,1.00; p=0.06)에서와 같이 1차 종점에서 오메캄티브 메카빌의 유사한 유익한 효과를 나타냈다(HR 0.86; 95%CI 0.70,1.07; p=0.18). 사건 194개 최초 뇌졸중 사건의 다변량 예측인자에는 비백인 인종, 뇌졸중 또는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)의 병력, 및 상승된 기준선 트로포닌 또는 수축기 혈압(표 24)이 포함되었다. 오메캄티브 메카빌에 무작위 배정된 환자는 최초 치명적 또는 비치명적 뇌졸중의 위험이 35% 유의하게 감소했으며(도 24) 치명적인 뇌졸중의 위험은 42% 감소했다 (HR: 0.56; 95%CI 0.31, 0.99; p=0.048). 뇌졸중 병력에 의한 비치명적이고 치명적인 뇌졸중의 위험에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과는 도 25에 나타낸다(뇌졸중 병력 있음--HR: 0.23; 95%CI 0.09, 0.56; p=0.001, 및 뇌졸중 병력 없음--HR: 0.78; 95%CI 0.57, 1.06; p=0.11). 심방 세동의 병력에 의한 비치명적이고 치명적인 뇌졸중의 위험에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과는 도 26에 나타낸다(심방 세동의 병력이 있음--HR: 0.49; 95%CI 0.32, 0.76; p=0.001, 및 심방세동의 병력이 없음--HR: 0.81; 95%CI 0.55, 1.19; p=0.29). 새로운 발병 심방세동/조동에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과는 도 27에 나타낸다(스크리닝시 AF/F 없음--HR: 0.70; 95%CI 0.50, 0.99; p=0.044 및 AF/F의 병력 없음--HR: 0.60; 95%CI 0.37, 1.00; p=0.048). 오메캄티브 메카빌은 새로 발병하는 심방세동을 유의하게 감소시키는 맥락에서 박출률 감소로 심부전 환자의 비치명적이고 치명적인 뇌졸중을 유의하게 감소시켰다. 뇌졸중의 기준 병력에 의한 특성은 표 25에 나타낸다.
표 10: 특히 관심 있는 기타 결과 및 부작용
표 23A: 최초 뇌졸중 사건의 판정 유형
표 24: 치명적이지 않은 뇌졸중과 치명적인 뇌졸중의 다변량 예측인자
표 25: 기준선 뇌졸중 병력별 특성
현재 분석에서 사분위수에 의한 EF 평가에는 각 사분위수에서 578 내지 979건의 사건이 있는 약 2,000명의 환자 하위그룹이 있으며 하위그룹 자체는 많은 연구보다 크다. 이러한 조사는 8,232명의 모든 환자의 데이터를 통합하는 연속 변수로서의 박출률 분석에 의해 뒷받침된다. GALACTIC-HF의 통계 분석 계획은 평가를 위해 여러 하위그룹을 미리 지정했으며 다중성 테스트와 관련된 문제가 있지만, 치료-공변량 상호작용에 대한 단변량 상호작용 p-값은 0.004로 그럴 가능성이 매우 낮다. 또한, 이 효과 수정에 대한 생물학적 타당성이 있으며 결과는 내부적으로 일치한다.
더욱 진행된 심부전 환자
통계적 접근
그렇지 않은 환자에 비해 더욱 진행된 HF로 분류된 환자의 기본 특성을 적절한 요약 통계를 사용하여 평가했다. 더욱 진행된 HF가 있거나 없는 환자의 결과를 콕스 비례 위험 모델과 카플란-마이어 곡선을 사용하여 비교했다. 오메캄티브 메카빌이 진행된 HF 상태에 따라 결과에 차등 영향을 미치는지를 평가하기 위해 상호작용 용어를 사용했다. 절대 사건 비율은 100 환자-년당 비율을 사용하여 기술하였다. 민감도 분석으로, 환자에 대한 오메캄티브 메카빌의 사건 발생률과 치료 효과는 충족된 특정 진행된 HF 기준과 충족된 기준의 총 수로 평가되었다. 캔자스 시티 심근병증 설문지 총 증상 점수(KCCQ TSS)로 평가한 삶의 질 데이터의 경우, 기준선 점수에 대해 조정된 선형 회귀를 사용하여 위약과 비교하여 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 비교했다. 진행된 심부전 환자 대 그렇지 않은 환자의 안전성 및 내약성 데이터를 기술 통계를 사용하여 요약했다. P 값≤0.05는 모든 분석에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
GALACTIC-HF에 등록된 환자 중, 2258명(27%)이 더욱 진행된 HF에 대한 지정된 기준을 충족했으며, 이 중 1106명은 오메캄티브 메카빌 치료에, 1152명은 위약에 무작위 배정되었다. 더욱 진행된 HF가 있거나 없는 환자에 의해 계층화된 기준 특성이 표 11에 나와 있다.
표 11: 진행된 심부전 분류에 따른 기준선 특성
예상대로, 더욱 진행된 HF 환자는 KCCQ TSS에서 평가한 더 낮은 박출률, 더 높은 NYHA 클래스, 더 높은 NT-proBNP 농도, 더 낮은 수축기 혈압, 악화된 신장 기능, 및 악화된 삶의 질을 포함하는 더 심각한 질환의 마커를 가졌다. 더욱 진행된 HF 환자는 기준선에서 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 조절제 및 베타 차단제로 치료할 가능성이 적었지만 심장 재동기화 요법(CRT) 또는 이식형 제세동기 (ICD)를 사용할 가능성이 더 컸다. 더욱 진행된 HF 환자는 1차 종점(42.6건/100 환자-년 대 21.3), 심혈관 사망률(17.3건/100 환자-년 대 8.5), 및 모든 원인으로 인한 사망률(21.7건/100 환자-년 대 11.9)에 대해 위약 처리 환자와 비교하여 더욱 진행된 HF가 없는 환자에 비해 대략 2배인 사건 비율인, 유의하게 위험이 더 높다.
더욱 진행된 심부전에서 오메캄티브 메카빌의 효능 및 안전성
더욱 진행된 HF로 분류된 환자는 더욱 진행된 HF가 없는 환자보다 오메캄티브 메카빌 치료에서 더 큰 치료 혜택을 받았다. 1차 종점의 경우, 더욱 진행된 HF 환자는 위험이 20% 감소(HR=0.80, 95% CI 0.71 내지 0.90)한 반면, 더욱 진행된 HF가 없는 환자는 유의한 치료 효과가 없었다(HR=0.99. 95% CI 0.91 내지 1.08, 상호작용에 대한 p 값=0.005). 이러한 결과는 덜 진행된 HF 환자(HR=1.10, 95% CI 0.97 내지 1.25, 상호작용에 대한 p 값=0.028))와 비교하여 심혈관 사망률(더욱 진행된 HF 환자(HR=0.88, 95% CI 0.75 내지 0.1.03)에서 유사했다. 각각의 이러한 종점에 대해 더욱 진행된 HF가 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 비교하는 카플란 마이어 곡선은 도 14a 및 14b에 나타낸다. 추가적인 민감도 분석으로서, 어떤 진행된 심장 HF 기준이 얼마나 많이 충족되었는지에 기초하여 오메캄티브 메카빌의 사건 발생률 및 치료 효과를 평가하였다(도 15a 및 15b). 오메캄티브 메카빌의 관찰된 이점은 전체 위험도가 가장 높은 그룹이기도 한 3가지 진행된 HF 기준을 모두 충족하는 환자에서 가장 컸다. 기준선 위험이 높은 상황에서 1차 종점의 상대적 위험 감소 20%의 조합은 8.3건/100 환자-년(NNT=12)의 절대 위험 감소로 해석된다. 이러한 결과는 표 12에 나와 있는 것처럼 GALACTIC-HF 시험의 다양한 다른 2차 결과에서 광범위하게 일치했다. KCCQ의 경우, 진행되지 않은 HF(TSS의 입원환자 3.3 증가, 외래환자 0.2 감소, 상호작용에 대한 p=0.09)에 비해 진행된 HF 상태(TSS의 진행된 HF 입원환자 1.1 증가 및 외래환자 1.7 감소에 의한 총 증상 점수(TSS)에 대한 차등 효과를 확인하지 못했다.
진행된 HF 범주별 오메캄티브 메카빌 대 위약의 안전성 데이터는 표 13에 요약되어 있다.
표 12: 치료 할당 및 진행된 HF 분류별 사건 비율
표 13: 치료 상태 및 진행된 HF 분류에 따른 안전성
더욱 진행된 HF 환자는 그렇지 않은 환자보다 치료 후 심각한 부작용이 발생할 가능성이 더 높았지만, 오메캄티브 메카빌 치료 환자(67%)와 위약(69%) 간에 유사했다. 더욱 진행된 HF 환자에서 오메캄티브 메카빌과 위약 사이에 심실성 부정맥과 관련된 심각한 부작용의 유의한 차이는 없었다(오메캄티브 7.9% 대 위약 8.1%). 더욱 진행된 HF 환자의 경우, 위약에 비해 오메캄티브 메카빌에서 심근 경색이 수치적으로 더 많았지만(3.8% 대 2.5% %, p=0.08) 뇌졸중은 더 적었다(1.6% 대 2.7%, p=0.08). 내약성 및 바이오마커의 변화에 대한 데이터는 표 4에 나와 있다. 전체 시험에서와 같이, 더욱 진행된 HF 환자에서 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 위약과 비교하여 혈압 변화, 신장 기능 악화 또는 칼륨 악화로 이어지지 않았다. 심박수는 위약에 비해 오메캄티브 메카빌에서 완만하게 낮아졌다(0주에서 24주까지의 변화에서 1.9 박동수/분 차이, p<0.001 오메캄티브 메카빌 대 위약). 더욱 진행된 HF 집단에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 NT-proBNP의 현저한 감소 및 순환 심장 트로포닌의 약간의 증가와 관련이 있었다(표 14).
표 14: 치료 및 진행된 HF 상태별 내약성
기준선 NT-ProBNP 수준별 OM의 효과
나트륨이뇨 펩티드는 심부전의 병태생리학, 진단, 예후 평가 및 치료를 이해하는 데 기본이 된다. N-말단 프로-B-형 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP)의 상승은 박출률 감소(HFrEF)를 동반한 심부전의 특유적이며 이 나트륨 및 기타 나트륨이뇨 펩티드의 높은 혈중 농도는 비치명적 및 치명적 결과 증가와 관련이 있다. 반대로, 심부전 악화로 인한 입원 위험과 HFrEF 환자의 사망 위험을 줄이는 데 효과적인 약리 요법도 나트륨이뇨 펩티드를 감소시킨다. HFrEF에 대해 새로 개발된 치료법인 오메캄티브 메카빌은 심장 미오신에 선택적으로 결합하여 액틴 필라멘트에 결합하고 수축기 시작 시 파워 스트로크를 시작하는 미오신 머리(힘 발생기)의 수를 증가시켜 심장 수축성을 직접적으로 증가시킨다. HFrEF 환자를 대상으로 한 2상 시험에서, 오메캄티브 메카빌을 사용한 단기 정맥 치료와 장기 경구 요법 모두 심장 성능을 개선했으며, 후자에서는 20주 동안 좌심실 수축기 및 확장기 용적, 혈장 나트륨이뇨 펩티드 농도 및 심박수를 감소시켰다. 그 결과, 심부전의 수축성 향상을 통해 부정적인 심장 결과를 낮추기 위한 글로벌 접근법 시험(GALACTIC-HF)이 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료가 비대상성 심부전 외래 환자 및 입원 환자로 등록된 HFrEF 환자의 결과를 개선할 수 있는지를 평가하기 위해 수행되었다. 중앙값 22개월 동안, 오메캄티브 메카빌은 악화되는 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 1차 복합 결과 위험을 8%까지 감소시켰다(위험비 0.92; 95% 신뢰 구간, 0.86 내지 0.99; P=0.03). 시험이 완료되기 전에, 심방 세동/조동(AF/F)이 있는 개체를 제외한, 무작위화 설정(외래환자 또는 입원환자)과 관련하여 중앙값 값 이하, 또는 중앙값 값 초과(≤중앙값, >중앙값) 기준선 NT-proBNP에 따라 무작위 치료의 효과를 조사하도록 미리 지정했다. 여기서 우리는 AF/F가 없는 환자 및 전체 인구에서 기준선 NT-proBNP 수준에 따른 오메캄티브 메카빌의 효과를 보고한다. 또한, 또한 NT-proBNP를 연속 및 범주 측정으로 사용하여 오메캄티브 메카빌의 효과를 설명하고 NT-proBNP 수준에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 설명한다.
NT-proBNP 및 심장 트로포닌 I 측정
NT-proBNP는 기준선과 무작위 배정 후 2, 6, 24, 48, 96주에 측정되었다. 혈장 NT-proBNP를 Roche Elecsys NT-proBNP 양측 전자화학발광 면역 분석법(분석 범위 50-35000 pg/mL)을 사용하여 중앙 실험실(Q Squared Solutions)에서 측정하였다.
통계 분석
1차 결과는 심부전 사건 또는 심혈관 사망의 복합이었지만, 이 시험은 심혈관 사망에 대한 위험 비율 0.8을 감지할 수 있는 90% 검정력을 제공하도록 설계되었으며 샘플 크기는 약 8,000명 환자이다. 임상시험은 약 1590명의 심혈관 사망을 목표로 사건 중심으로 진행되었다. 유효성 분석은 임상시험 시험 기준 위반으로 인해 제외된 단일 장소의 24명의 대상체를 제외하고 모든 무작위 환자를 포함하는 전체 분석 세트에서 무작위 치료 그룹 할당(치료 의도)에 따라 수행되었다. 기준선 특성은 백분율이 있는 빈도, 표준 편차(SD)가 있는 평균 또는 사분위수 범위가 있는 중앙값으로 요약되었다. 기준선 특성의 차이는 범주형 변수에 대한 코크레인-아미티지 추세 테스트와 연속 변수에 대한 분산 테스트 분석을 사용하여 테스트되었다. 생존 환자의 무작위 배정 후 시점에서 NT-proBNP의 치료 그룹 간의 차이는 치료 그룹 할당을 고정 효과 요인으로, 기준선 NT-proBNP를 공변량으로 하는 공분산 분석 모델을 사용하여 분석되었다. 공분산 분석 결과는 해당 95% CI와 최소 제곱 평균 차이로 표시된다. 사건 발생 시간 데이터는 카플란-마이어 추정치 및 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 무작위배정 설정 및 지역별로 계층화된 기준선 위험과 치료 그룹 및 기준선 eGFR을 공변량으로 사용하여 평가되었다. 안전성 분석은 무작위 배정을 받고 적어도 1회 용량의 오메캄티브 메카빌 또는 위약을 투여받은 환자에서 수행되었다. 모든 분석은 STATA 버전 15.1(College Station, TX) 및 SAS 버전 9.4(SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행되었다. 0.05의 P-값이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
무작위 배정된 8232명의 환자 중 8206명의 기준선에서 NT-proBNP 측정할 수 있었다. 이 중, 5971명의 환자는 기준선 ECG에서 AF/F를 나타내지 않았다. 기준선에서 중앙값(Q1, Q3) NT-proBNP 수준은 AF/F가 아닌 환자의 경우 1675(812-3579)pg/ml 및 무작위 배정된 모든 환자의 경우 1998(993-4079)pg/mL였다.
AF/F가 없는 참가자 및 전체 모집단에 대한 중간 기준선 NT-proBNP 농도에 따른 기준선 특성이 표 15에 제시되어 있다.
표 15: 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음) 및 무작위화된 모든 환자에서 사전 무작위화 NT-proBNP 수준(≤중앙값 또는 >중앙값)에 따른 환자의 기준선 특성
중앙값 이하(≤중앙값) NT-proBNP 수준 환자와 비교하여, 중앙값 초과(>중앙값) 수준 환자는 나이가 더 많았고, 서유럽이나 라틴 아메리카에서 더 자주, 아시아에서 덜 자주 발생했다. 중앙값 초과 NT-proBNP 수준 참가자는 더 낮은 평균 체질량 지수, eGFR(및 eGFR<60mL/분/1.73m2환자의 비율이 높음) 및 수축기 혈압을 가졌지만, 더 높은 심박수 및 트로포닌 I을 가졌다. 이들은 또한 더 낮은 박출률, 및 상당히 악화된 NYHA 기능 클래스 및 KCCQ-TSS를 가질 가능성이 더 높았다. 이러한 차이는 AF/F가 없는 참가자와 전체 인구 모두에서 나타났다. 일부 차이는 전체 인구가 아닌 AF/F가 없는 환자에서만 나타났다. AF/F이 없고, 중앙값 초과 NT-proBNP 수준을 갖는 참가자는 중앙값 이하 NT-proBNP 참가자보다 당뇨병과 허혈성 병인이 있을 가능성이 더 높았다(이러한 차이는 전체 집단에서 유의하지 않음).
심부전 치료와 관련하여, 중앙값 초과 NT-proBNP 수준 환자는 레닌-안지오텐신 시스템 차단제(사쿠비트릴-발사르탄 포함), 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 베타 차단제로 치료받는 경우가 적었지만, 이뇨제 및 디곡신(심지어 AF/F가 없는 환자에서도)이었으며 심장 장치를 이식했을 가능성이 더 컸다.
일반적으로 이러한 차이는 환자가 외래 환자로 등록되었는지 입원 환자로 등록되었는 지와 AF/F 환자에서도 관찰되었다.
NT-proBNP의 기준선 농도와 관련된 입원 및 사망 결과
표 16에서 위약 그룹의 비교에 의해 나타난 바와 같이, AF/F가 없는 참가자 및 전체 모집단에서 중앙값 이하와 비교하여 중앙값보다 크거나 같은 NT-proBNP를 갖는 환자에게서 사건 발생률이 더 높았다. NT-proBNP가 연속 변수로 조사되었을 때 NT-proBNP 농도가 증가함에 따라 1차 종점의 비율이 급격히 증가했다(도 16a-16d 및 17a-17d). 환자가 외래 환자 또는 입원 환자로 등록되었는지, 그리고 AF/F 환자에서도 동일한 현상이 관찰되었다.
NT-proBNP의 기준선 농도에 따른 결과에 대한 오메캄티브 메카빌의 영향
표 16은 AF/F가 없는 환자 및 전체 시험 모집단에서 사전 지정된 중앙값으로 나눈 기준선 NT-proBNP 수준에 따라 사전 지정된 이환율 및 사망률 종점에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다. 연속 변수로서 NT-proBNP를 검사하는 오메캄티브 메카빌의 효과에 대한 추가 분석이(도 18a-18d 및 19a-19d)에 나타나 있다.
표 16: 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음) 및 무작위화된 모든 환자에서 무작위 치료 할당과 관련하여 기준선 NT-proBNP 수준(중앙값보다 작거나 같거나 중앙값보다 큼)에 따른 결과
1차 복합 결과
AF/F가 없는 환자 중, 위약에 비해 오메캄티브 메카빌은 중앙값 이하 NT-proBNP 환자보다(HR 0.94, 0.80-1.09) 중앙값 초과 NT-proBNP 참가자에서(HR 0.81, 95% CI 0.73-0.90) 1차 종점에서 더 많은 이점을 보였다; 상호작용에 대한 P=0.035. 전체 모집단에서도 비슷한 상호작용이 나타났다: HR 0.88, NT-proBNP>중앙값인 환자에서 0.80-0.96 및 중앙값 이하 NT-proBNP 참가자에서 1.01, 0.90-1.15; 상호작용에 대한 P=0.095.
NT-proBNP가 연속 변수로 조사되었을 때, NT-proBNP가 증가함에 따라 오메캄티브 메카빌의 이점 증가가 도 18a-18d 및 19a-19d에 나타낸 바와 같이 더욱 명확해졌다.
외래 환자와 입원 환자 설정 모두에 등록한 참가자에서 질적으로 유사한 결과가 나타났다. 기준선에서 AF/F가 있는 환자에서 완전히 다른 패턴이 관찰되었으며, 특히 NT-proBNP가 중앙값 이하인 환자에서 위약 그룹과 비교하여 오메캄티브 메카빌 그룹에서 더 높은 사건 발생률이 관찰되었다.
2차 결과
AF/F가 없는 환자의 2차 입원 및 사망 결과에 대한 조사는 기준선 NT-proBNP 수준과 오메캄티브 메카빌의 효과 사이의 상호작용이 심혈관 또는 모든 원인으로 인한 사망보다 심부전 입원에서 더 분명하다는 것을 시사했다(표 16 및 도 18a-18d 및 19a-19d). AF/F가 없고 NT-proBNP가 중앙값보다 큰 참가자의 경우 오메캄티브 메카빌에 의해 입원 및 사망률이 모두 감소했지만, 전체 인구를 분석했을 때 사망률 이점은 AF/F 환자에서 오메캄티브 메카빌의 효과가 없었기 때문에 손실되었다. 심부전 입원에 대한 오메캄티브 메카빌의 더 큰 이점조차도 전체 인구에 AF/F 환자가 추가됨에 따라 약화되었다.
표 17은 AF/F가 없는 환자 및 전체 시험 모집단에서 중앙값으로 나눈 기준선 NT-proBNP 수준에 따른 생리학적 측정 및 혈장 바이오마커에 대한 오메캄티브 메카빌의 효과를 보여준다.
표 17: 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음) 및 모든 무작위 배정된 환자에서 무작위화 치료 할당과 관련하여 기준선 NT-proBNP 수준(≤중앙값 또는 >중앙값)에 따른 생리학적 측정 및 바이오마커의 기준선으로부터 24주까지의 변화
기준선(t0)에서 24주 방문까지의 변화가 제공된다. 오메캄티브 메카빌은 어떤 하위그룹에서도 수축기 혈압에 유의미한 영향을 미치지 않았지만 4명의 환자 하위그룹 모두에서 심박수를 분당 1-2회 크게 감소시켰다. 오메캄티브 메카빌은 또한, 4명의 모든 환자 하위그룹에서 비슷한 비율로 트로포닌 I을 상당히 증가시켰다. 대조적으로, 오메캄티브 메카빌은 도 20a-f에 더욱 상세히 나타낸 바와 같이 기준선에서 중앙값보다 큰 기준선 값 NT-proBNP를 갖는 환자에서만 NT-proBNP를 감소시켰다.
안전성 결과
NT-proBNP 범주에 따른 치료 할당에 따른 부작용 발생은 표 18에 나타낸다.
표 18: 미리 지정된 분석 모집단(기준선에서 심방 세동/조동 없음) 및 모든 무작위 환자에서 무작위 치료 할당과 관련하여 기준선 NT-proBNP 수준(중앙값보다 작거나 같거나 중앙값보다 큼)에 따른 부작용
위약 그룹을 비교한 결과 기준선 NT-proBNP 농도가 중앙값보다 낮거나 같은 환자와 비교했을 때 중앙값보다 큰 환자의 부작용에 실질적인 차이가 없는 것으로 나타났다. 유사하게, 환자의 4개 하위그룹 중 어느 것에서도 위약에 비해 오메캄티브 메카빌에서 부작용이 더 흔하다는 강력하거나 일관된 증거가 없었다.
GALACTIC-HF에서, 오메캄티브 메카빌의 이점은 기준선 NT-proBNP 수치가 더 높은 환자, 특히 AF/F가 없는 환자에서 더 큰 것으로 나타났다.
기준선 심방 세동/조동(AF/F)별 OM의 효과
심방 세동은 심부전 환자에서 흔하며 이환율과 사망률에 기여한다. 심방세동은 심부전에 유익한 것으로 입증된 레닌-안지오텐신-알도스테론 억제제의 치료 효과를 수정하지 않았지만 베타 차단제의 치료 효과를 수정할 수 있다. 여기서 우리는 AF/F가 없거나 AF/F가 있는 환자의 기준선 상태에 따른 오메캄티브 메카빌의 효과를 보고한다. 두 하위 집단 내에서 디곡신 사용에 대한 추가 탐색도 평가되었다.
결과
기준선에서 AF/F의 결정은 무작위 배정된 8232명의 환자에서 가능했다. 이 중, 5987명의 환자는 기준선 ECG에서 AF/F가 없었다. 중앙값 기준선 AF/F 상태에 따른 기준선 특성은 AF/F가 없는 참가자와 AF/F가 있는 참가자에 대해 표 19에 제시되어 있다.
표 19: 무작위화된 모든 환자에서 무작위화 전 심방 세동/조동 상태(기준선에서 심방 세동/조동 없음 또는 기준선에서 심방 세동/조동 있음)에 따른 환자의 기준선 특성
도 21a는 LVEF≤35%인 환자의 AFF 빈도를 나타낸다. AFF는 더 높은 LVEF와 일치하는 것으로 관찰되었다(그러나 35% 미만).
디곡신을 받거나 받고 있지 않은 환자의 1차 및 2차 결과에 대한 OM의 효과에 대한 AFF의 영향을 평가했다. 미리 지정된 24개의 하위그룹 중 하나에서, AFF 환자(n=2245, 27%)는 나이가 더 많았고, 입원 환자로 무작위 배정될 가능성이 더 높았고, 허혈성 병인 또는 심근 경색의 병력이 있을 가능성이 적고, 기준선에서 악화된 NYHA 클래스, 악화된 삶의 질, 더 낮은 eGFR, 및 더 높은 NT-proBNP를 가졌다. 기준선에서 AFF는 심혈관 사망 또는 심부전 사건의 조정된 위험이 약간 증가한 것과 관련이 있었다(HR 1.17, 95% CI 1.09, 1.27). 다변수 공변량-상호작용 모델을 사용하여, OM의 치료 효과는 AFF에 의해 수정된 것으로 나타났고(상호작용 p=0.012), AFF가 없는 환자는 더 큰 이점을 도출하였다(도 21b, 상단 패널). 도 21b에 추가로 나타낸 바와 같이, AFF의 존재는 또한 AFF가 없는 환자에 더 높은 이점을 전달하며, 심혈관(CV) 사망(상호작용 p=0.002), 모든 원인 사망(상호작용 p<0.001)에 대해 고려되는 바와 같이 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 수정하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 도 21e에 예시된 바와 같이, 오메캄티브 메카빌을 사용한 치료는 기준선에서 심방 세동/조동을 갖는 환자에 대한 심각한 부작용의 상당한 감소를 가져왔고(상호작용 p=0.046), 오메캄티브 메카빌 치료 아암은 연구 기간 동안 2974명의 환자당 55개의 사건을 갖고 위약 그룹은 3013명의 환자당 78건의 사건을 가졌다. AFF에 의한 치료 효과 수정은 비사용자보다 디곡신 사용자에서 훨씬 더 뚜렸했으며(p=0.004), AFF에서 디곡신 사용자의 효과 수정에 대한 강력한 증거(p=0.001) 및 비사용자(p=0.52) 또는 AFF가 아닌 디곡신 사용자에서 효과 수정에 대한 최소한의 증거가 있다(도 21b, 하단 패널). 도 21d에서, AFF가 있고 AFF가 없는 환자에 대한 오메캄티브 메카빌과 함께 디곡신 사용(디곡신 또는 디곡신 없음)의 효과가 심혈관 사망, 모든 원인으로 인한 사망 및 심부전 입원에 대해 나타난다.
기준선에서 심방세동 또는 조동은 다변량 조정 후에도 AFF가 아닌 환자에서 관찰된 더 큰 이점으로 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 수정했다. AFF에 의한 치료 효과 수정은 AFF에서 디곡신을 사용하는 환자에게 집중되었으며 AFF의 비사용자에서 효과 수정에 대한 최소한의 증거가 있다. 디곡신은 AFF가 아닌 환자에서 오메캄티브 메카빌의 치료 효과를 수정하지 않았다.
6주에 오메캄티브 메카빌 PK 값은 디곡신을 복용한 사람과 복용하지 않은 사람에서 비슷했다(중앙값 286 대 280ng/ml, p=0.78). 디곡신 용량이 알려진 환자의 경우, 디곡신 용량은 두 치료 아암에서 유사했고(0.12mg 대 0.12mg, p=0.85) 기준선에서 AFF가 있거나 없는 환자에서 유사했다 (.12mg 대 .12mg, p=0.44). 기준선에서 오메캄티브 메카빌을 복용하는 AFF 환자에서, 디곡신을 복용하는 환자(+29%, +21% 내지 +38%) 대 디곡신을 복용하지 않는 환자(+45%, +38% 내지 53%)(p=0.026)에서 6주에 트로포닌 I 증가가 더 적었다.
도 21f 및 21g는 디곡신과 오메캄티브 메카빌 간의 임의의 약물-약물 상호작용을 평가하는 연구로부터의 데이터를 나타내며, 디곡신에 대한 PK 값을 나타낸다.
기준선에서 심방 세동/조동이 있는 환자는 AFF가 없는 환자보다 OM에서 혜택을 받을 가능성이 적었지만, 이 효과 수정은 해당 환자의 디곡신 사용에 의해 유도되는 것으로 나타났고, OM을 고려할 때 AFF와 디곡신의 조합이 잠재적인 위험 인자임을 시사한다.
EF≤30%이고 AFF가 없고, 기준선에서 디곡신을 복용하지 않은 환자 중에서, OM은 표 21에 제시된 바와 같이 상당한 임상적 이점과 자원 활용도 감소로 이어졌다.
표 21: 미리 지정된 분석 모집단에서 사용된 결과 및 자원(EF≤30%, AFF 없음 및 디곡신 없음)
기준선 수축기 혈압(SBP)별 OM의 효과
수축기 혈압(SBP)은 심부전 및 박출률 감소(HFrEF) 환자의 결과의 주요 예측 변수이다. 오메캄티브 메카빌은 심장 기능을 직접적으로 개선하고 심부전의 수축성 향상을 통해 부정적인 심장 결과를 낮추기 위한 글로벌 접근법 시험(GALACTIC-HF)에서 HF 악화(긴급 진료소 방문, 응급실 방문 또는 입원) 또는 심혈관 사망 에피소드의 1차 복합 종점을 줄였다. 이 시험은 기준선 SBP 값에 따른 오메캄티브 메카빌의 효능 및 내약성에 대한 데이터를 제공했다. 기준선 혈압이 낮은(예를 들어, <100mmHg) 환자에서 내약성이 없을 수 있는 다른 HFrEF 요법과 달리, 본 연구는 SBP 기준선에서 85mmHg 이상인 SBP 환자를 등록할 수 있었다.
결과
8232명의 무작위 환자를 기준선에서 SBP에 따라 세분했다: <100mmHg(n=1473), 101-110mmHg(n=1734), 111-120mmHg(n=1824), 121-130mmHg(n=1627), 및 >130mmHg(n=1574). 여러 기준선 특성과 관련하여 이러한 하위그룹 간의 중요한 차이점이 발견되었다. 1차 복합 종점은 각 SBP 하위그룹에서 각각, 715명(48.5%), 682명(39.3%), 679명(37.2%), 556명(34.2%) 및 498명(31.6%)의 환자에게서 발생했다. 1차 결과에 대한 치료 효과에 대한 위험비(HR) 및 95% 신뢰 구간(CI)은 각 SBP 하위그룹에서 각각, 0.81, 0.70-0.94; 0.88, 0.76-1.03; 1.03, 0.88-1.19; 0.87, 0.73-1.03; 및 1.07, 0.90-1.28이었다. 연속 변수로 조사했을 때, 기준선 SBP는 1차 사건 비율과 선형 역관계를 갖고 치료 효과와 선형 직접 관계를 가졌다(도 23a 및 23b). 위약과 비교하여 오메캄티브 메카빌은 각 하위그룹에서 추적 관찰 중에 SBP의 유의미한 변화와 부작용의 차이가 발생하지 않았다.
오메캄티브 메카빌은 기준선에서 SBP를 변경하지 않았으며 다른 HFrEF 요법의 사용을 견딜 수 없거나 부작용이 증가하거나 신장 기능이 악화되는 추가 비용과 관련될 수 있는 낮은 기준선 혈압(<100 mmHg)을 가진 환자를 포함하여 기준선에서 SBP와 독립적으로 내약성이 양호했다. 오메캄티브 메카빌은 기준선에서 SBP가 낮은 환자(<100mmHg)에서 위약에 비해 1차 결과에 더 큰 영향을 미치는 경향이 있었다.
식효
건강한 대상체에서 고지방, 고칼로리 식사와 함께 OM 투여 전신 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
분포
OM은 혈장 단백질(81.5%)에 적당히 결합하는 것으로 관찰되었으며 단백질 결합은 최대 4000ng/mL의 약물 농도와 무관했다. 건강한 대상체에게 방사성 표지된 OM을 35mg 단회 투여한 후, 총 방사능의 혈액 대 혈장 비율은 약 0.4였으며, 이는 방사능이 혈액 성분으로 불균형적으로 분할되지 않았음을 나타낸다. 정상 상태에서의 분포 부피는 대략 4.8-6.6L/kg였다.
제거
경구 투여 후 OM 청소는 주로 간에서의 대사를 통해 이루어졌다. 총 전신 청소율은 11.7L/hr로 밝혀졌고 평균 신장 청소율은 1 L/hr로 전신 청소율의 10% 미만을 차지했다. OM의 중간 심부전 환자에서 약 23-32시간인 것으로 밝혀졌다. OM은 CYP3A4 및 CYP2D6을 비롯한 여러 대사 경로에 의해 간에서 광범위하게 대사되는 것으로 관찰되었다. 방사성 표지된 OM을 건강한 대상체에게 경구 투여한 후, 투여량의 약 49%가 소변(주로 모 화합물의 8%가 회수된 대사산물)으로, 38%가 대변(주로 변경되지 않은 약물)으로 배설되었다.
간장애 환자
경증(차일드-푸 A) 또는 중등도(차일드-푸 B) 간 장애가 있는 환자에서 OM 25 mg의 단일 용량의 약동학을 평가했다. 경증 또는 중등도 간장애 환자에서 OM의 약동학(Cmax 및 AUC)은 정상 간기능 환자와 유사했다.
약물 상호작용-OM의 약동학에 대한 다른 약물의 효과
OM은 CYP3A4 및 CYP2D6을 포함하는 다중 CYP 효소에 의해 시험관 내에서 대사되는 것으로 밝혀졌으며 P-gp 및 BCRP의 기질이다. OM은 CYP3A4, CYP2D6, P-gp 또는 BCRP의 억제제 또는 유도제인 약물과 함께 투여될 수 있다. OM 혈장 노출에 대한 병용 약물의 효과는 표 22에 제시되어 있다.
표 22: 병용 투여된 약물의 존재 하에서 OM 약동학의 변화
약물 상호작용-다른 약물의 약동학에 대한 OM의 효과
시험관 내에서 OM은 P-gp, BCRP, MATE1, MATE 2-K, CYP2C8의 억제제 및 CYP3A4의 유도제로 밝혀졌다. 임상 연구 및 생리학적 기반 약동학 모델링의 결과는 OM이 CYP2C8 및 BCRP의 약한 억제제이고 CYP3A4의 약한 유도제임을 나타낸다. OM은 CYP3A4, CYP2C8, P-gp 또는 BCRP의 기질인 약물과 함께 투여될 수 있다. 임상 연구의 결과 요약이 표 23에 제공된다.
표 23: OM 존재 시 병용 투여 약물의 약동학 변화
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Claims (62)
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는 35% 미만의 좌심실 박출률(LVEF)을 갖는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 35% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 분류를 사용하여 결정된 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 진행된 심부전을 갖는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 환자는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류를 사용하여 결정된 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 전 6개월 이내에 적어도 1회 심부전으로 입원한 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 허혈성 심부전을 치료하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증이 있었던 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, NT-proBNP의 치료전 수준이 적어도 2,000pg/mL인 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 환자는 35% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 저혈압, 증후성 저혈압, 신장 기능 장애 또는 서맥을 갖는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 환자는 이전에 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스, 및 디곡신 중 하나 이상으로 치료받은 적이 없는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 수축촉진제, 네프릴리신 억제제, 디기탈리스, 및 디곡신 중 하나 이상을 견딜 수 없는 환자의 심부전을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 환자는 저혈압, 증후성 저혈압, 신장 기능 장애 또는 서맥을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 박출률이 감소된 심부전(HFrEF)을 앓는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 뇌졸중이 치명적이지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 뇌졸중이 치명적인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중이 허혈성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중이 출혈성 변형을 갖는 허혈성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중이 출혈성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 심부전 환자에서 심부전 사건의 위험 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 위험을 감소시키는 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 방법은 환자에서 심부전 사건의 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 환자는 박출률이 감소된 만성 심부전을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심부전 사건은, 변경된 경구 이뇨 요법 이상의 치료 강화를 초래하는 심부전 악화에 대한 급박한 진료소 방문, 응급실 방문 또는 입원인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 30% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 28% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 25% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 22% 미만의 LVEF를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심방세동 또는 심방조동을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 진행된 심부전을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류를 사용하여 결정된 바와 같이 클래스 III 또는 IV로 분류된 심부전을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 전 6개월 이내에 적어도 1회 심부전으로 입원한 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 입원 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 외래 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제51항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 정제로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 치료적 유효량의 오메캄티브 메카빌 이염산염 수화물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 오메캄티브 메카빌, 또는 이의 수화물, 염, 또는 수화물의 염이 변형 방출 매트릭스 정제로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제55항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 25mg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제55항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 37.5mg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제55항에 있어서, 오메캄티브 메카빌이 1일 2회 50mg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료 전에 심장 재동기화 요법(CRT)을 받은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 이식형 제세동기(ICD) 장치를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 치료적 유효량의 안지오텐신 전환 효소 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 치료적 유효량의 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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