TW202233189A - 藉由投與奧美卡替莫卡必爾治療心臟衰竭之方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供治療展現一或多種其他特徵之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。

Description

藉由投與奧美卡替莫卡必爾治療心臟衰竭之方法
本文提供治療展現一或多種其他特徵之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
心臟肌節為心臟中肌肉收縮之基本單元。心臟肌節為由心肌肌球蛋白、肌動蛋白及一組調節蛋白組成之高度有序的細胞骨架結構。小分子心肌肌球蛋白活化劑之發現及發展將使得對急性及慢性心臟衰竭之治療有希望。心肌肌球蛋白為心肌細胞中之細胞骨架運動蛋白。其直接負責將化學能轉化為機械力，從而引起心肌收縮。
當前的正性肌力劑(諸如β-腎上腺素能受體促效劑或磷酸二酯酶活性抑制劑)增加細胞內鈣之濃度，由此增加心肌肌節收縮力。然而，鈣水準增加使心肌收縮之速度增加且縮短收縮期射血時間，此已與潛在地威脅生命之副作用相關。相比之下，心肌肌球蛋白活化劑藉由直接刺激心肌肌球蛋白運動蛋白之活性而不增加細胞內鈣濃度之機制發揮作用。其加快肌球蛋白酶循環之限速步驟，且使其有利於產生力之狀態。此機制並非增加心臟收縮之速度，而是替代地延長收縮期射血時間，此以潛在地更多有效氧之方式產生增加的心肌收縮力及心輸出量。
射血分數降低之心臟衰竭的特徵為收縮功能降低導致心輸出量降低且充盈壓力增加。迄今為止，直接解決收縮功能之藥物均沒有改良之結果。心臟肌球蛋白活化劑為一類藉由直接增強心臟肌節功能來改良心肌功能的肌球蛋白活化劑(myotrope)。奧美卡替莫卡必爾(Omecamtiv mecarbil)藉由選擇性地結合至心臟肌球蛋白從而增加可結合至肌動蛋白微絲且在心動週期開始後經歷動力衝程的力發生器(肌球蛋白頭部)之數目來增強心肌收縮力。在使用短期靜脈內投藥之早期臨床研究中，奧美卡替莫卡必爾改良心臟效能。在患有射血分數降低之慢性心臟衰竭的患者中，用奧美卡替莫卡必爾治療20週增加左心室收縮功能，減小左心室收縮和舒張體積(暗示有益地逆轉心臟重塑)，且降低利鈉肽濃度及心率。
以引用之方式併入本文中之美國專利第7,507,735號揭示了一類具有以下結構的化合物，包括奧美卡替莫卡必爾(AMG 423，CK-1827452)：
Figure 02_image001
奧美卡替莫卡必爾(OM)為心臟肌球蛋白之首創直接活化劑，其直接靶向旨在增強罹患心血管疾患(諸如心臟衰竭)之患者中之心肌收縮效率的心臟肌細胞之收縮機制。
已開發許多改良患有射血分數降低之心臟衰竭(HFrEF)的患者中之心血管結果的療法。然而，當前可獲得之藥物中無一者直接改良HFrEF之核心缺陷(降低之收縮功能)。此外，收縮功能嚴重受損常常與血壓更低及更難耐受目標劑量之指南導向醫學療法有關。肌球蛋白活化劑代表藉由直接增強心臟肌節功能來改良心肌功能之一類新的藥物。心臟肌球蛋白活化劑奧美卡替莫卡必爾為此類別的第一個，且其藉由選擇性地促進肌動蛋白-肌球蛋白相互作用從而在不改變心肌細胞鈣瞬變的情況下增加收縮力來增加收縮功能。
儘管使用同時代醫學療法之預後顯著改善，但射血分數降低之HF (HFrEF)仍為漸進性臨床症候群且許多患者儘管已使用最佳之基於指南之治療仍隨時間推移出現惡化。用於描述此類患者之名稱為不同的且包括「晚期HF」、「重度HF」、「難治性HF」或「D階段HF」。與術語無關，此等患者均具有高症狀負擔、反復HF住院、高死亡率且引起了HF護理總成本中之一大部分。隨著HF發生進展，許多患者因低血壓或腎臟功能障礙而變得逐漸不能耐受使用β-阻斷劑或腎素-血管張力素-醛固酮系統(RAAS)調節劑之神經激素阻斷，從而限制其對醫學療法之選擇。患有晚期HF之所選患者可為其他療法之候選者，諸如心臟移植或機械心臟支持，但此等療法為昂貴的、高度侵襲性的且具有有限之可用性。靜脈內肌力療法可用於緩解所選患者中之症狀，但可能與增加之死亡率有關。因此，患有更晚期之HF的患者對有效且安全之長期醫學療法之需要明顯未滿足。
一個多世紀以來，鑑定增加心臟效能之安全藥物一直為心臟衰竭治療之目標，然而彼等已開發之藥物因其機制增加細胞內鈣瞬變而一致地具有增加之心肌缺血、室性心律失常或死亡發生率。作為一種選擇性心臟肌球蛋白活化劑，奧美卡替莫卡必爾已顯示對此等瞬變沒有影響。
儘管此領域中先前已有所發展，但對治療患者之心臟衰竭仍存在需要。
本文提供治療左心室射血分數(LVEF)低於35% (諸如低於30%、低於28%、低於25%或低於22%)之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療未展現心房震顫(atrial fibrillation)或心房撲動(atrial flutter)之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療患有以紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療患有晚期心臟衰竭之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本發明進一步提供治療患者之缺血性心臟衰竭之方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療有過心肌梗塞之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療在開始奧美卡替莫卡必爾治療之前具有至少2,000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療具有低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩(bradycardia)之患者之心臟衰竭的方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供治療不能耐受血管張力素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor)、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑(inotrope)、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃及地高辛(digoxin)中之一或多者之患者的心臟衰竭之方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
本文亦提供一種預防罹患射血分數降低之心臟衰竭(HFrEF)之患者中風的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年11月12日申請之美國臨時專利申請案第63/112,995號、2021年2月26日申請之美國臨時專利申請案第63/154,077號、2021年5月11日申請之美國臨時專利申請案第63/187,084號、2021年6月28日申請之美國臨時專利申請案第63/202,873號以及2021年7月22日申請之美國臨時專利申請案第63/203,436號之優先權及權益，該等臨時專利申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供治療患者之心臟衰竭之方法，該等方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。在各種情況下，本文所揭示之方法包括例如治療患有其他心血管疾患之患者(諸如左心室射血分數(LVEF)低於28%之患者、未展現心房震顫或心房撲動之患者、患有以紐約心臟協會分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭之患者、患有缺血性心臟衰竭之患者、有過心肌梗塞之患者、具有大於中值之NT-proBNP水準之患者或具有降低之射血分數(HFrEF)之患者)的心臟衰竭。
本發明提供治療接受基於指南之醫學及裝置療法的患有心臟衰竭且射血分數降低之患者的方法。此外，所揭示之方法提供心臟衰竭事件或因心血管原因而死亡之主要複合結果之風險的統計顯著性降低。在治療約3個月之後此效果為明顯的且持續一段時間(例如治療後3年)，並且沒有心肌缺血事件、室性心律失常或因心血管或所有原因而死亡之風險增加的證據。如本文所描述，與安慰劑相比，經歷如本文所揭示之方法之患者可展現NT-proBNP水準降低。
在將近7,500患者年之跟蹤中，在處理組之間，藉由所揭示之方法治療之患者展現大致相同之心肌缺血、室性心律失常及死亡率，此表明用奧美卡替莫卡必爾治療不會增加此等臨床有害作用之風險。與對血壓、心率、肌酐或鉀濃度沒有有害作用組合，此支持用奧美卡替莫卡必爾選擇性靶向心臟肌節之機制為用於改良心臟功能之安全方法的發現。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」意謂對患者之疾病的任何治療，包括：a)預防疾病，亦即使疾病之臨床症狀不發展；b)抑制疾病；c)減慢或抑制臨床症狀之發展；及/或d)緩解疾病，亦即使臨床症狀消退。在本文中疾病及病症之治療旨在亦包括向咸信需要預防性治療(諸如慢性心臟衰竭)之個體(亦即動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類)預防性地投與本文所描述之醫藥製劑。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂當向人類或非人類患者投與以治療疾病時有效之量，例如治療有效量可為足以治療對肌球蛋白活化有反應之疾病或病症之量。治療有效量可以實驗方式例如藉由分析化學實體之血液濃度來確定，或在理論上藉由計算生物可用性來確定。 患者群體
本發明提供治療有需要之患者之心臟衰竭的方法。所揭示之方法使得心臟衰竭事件或心血管死亡之複合結果降低，並且在廣泛範圍之患者(包括具有中度至重度心臟衰竭症狀及更低射血分數、收縮血壓及腎臟功能之患者)中沒有有害安全信號之證據。在各種情況下，與安慰劑對照相比，當投與如本文所揭示之奧美卡替莫卡必爾時患有心臟衰竭之患者展現8%之總風險降低。
在一些實施例中，對有需要之患者之心臟衰竭的治療可引起心臟衰竭住院及/或心血管死亡之風險降低以及其他益處，包括心率、中風及/或利鈉肽濃度之降低。
在另一態樣中，本發明亦提供用於在患有心臟衰竭之患者中降低心率、降低中風風險、降低心臟衰竭住院之風險、降低心血管死亡之風險及/或降低/減小利鈉肽濃度(例如NT-proBNP水準)的方法。
雖然已開發多種藥物來改良收縮力(inotropy)，但奧美卡替莫卡必爾為第一種用於特定地藉由靶向肌節增加收縮功能而不會引起任何直接血管、電生理學或神經激素效應且不增加死亡率之藥物。其藉由選擇性地結合至肌球蛋白，將其槓桿臂穩定在引發位置，從而使得心臟肌球蛋白頭部在開始心臟收縮之前以動力衝程前狀態累積來發揮此作用。此機制使可結合至肌動蛋白微絲且在不改變心肌細胞鈣瞬變的情況下在心動週期開始後經歷動力衝程之力發生器(肌球蛋白頭部)之數目增加。
此外，用奧美卡替莫卡必爾治療與基線射血分數更低之患者中心臟衰竭事件更大程度上減少相關。與此等患者中心臟衰竭事件之高風險組合，在更低基線射血分數情況下用奧美卡替莫卡必爾治療之患者展示甚至更大之相對處理效果及逐漸更大之關於心臟衰竭事件及心血管死亡之主要複合終點的絕對風險降低。此等發現支持心臟衰竭患者之某些亞群(諸如患有更嚴重之心臟衰竭的患者)可由心臟肌球蛋白活化劑療法得到更大之臨床益處的觀念。
左心室射血分數 (LVEF) 低於 35% 之患者：在一些情況下，患有心臟衰竭之患者為在開始如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾療法之前亦展現更低射血分數(射血分數≤35%)的患者。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者具有低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)的左心室射血分數。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者具有低於或等於22%、低於或等於28%或23%與28%之間的左心室射血分數。
更低之射血分數可與其他患者特徵相關。在一大型臨床試驗中，當藉由四分位評估時，射血分數更低之患者更年輕，更可能為男性及非白種人，且不太可能在東歐或俄國招募且更可能在美國、加拿大、西歐、南非或澳大拉西亞招募。射血分數更低之患者更可能具有心臟衰竭之非缺血性病因、NYHA III/IV功能性類別、更低之身體質量指數、更低之收縮血壓、更高之心率、更高之NT-proBNP、更高之心臟肌鈣蛋白I，且不太可能具有冠狀動脈疾病、高血壓、2型糖尿病或心房震顫/撲動。更低之射血分數與作為住院患者招募之患者中更大之症狀負荷(更低之KCCQ-TSS)相關，但在門診患者中不存在有意義之差異。與射血分數更高之患者相比，射血分數更低之患者具有更高之ARNi、伊伐布雷定(ivabradine)、毛地黃糖苷、心臟再同步療法及植入式心律去顫器使用率。因此，在本文所提供之任一實施例中，患者可具有上述特徵中之一或多者。
在一個態樣中，本文提供一種治療患有心臟衰竭且亦展現更低射血分數之患者之心臟衰竭的方法。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與奧美卡替莫卡必爾來治療患有心臟衰竭且亦展現更低射血分數之患者之心臟衰竭的方法，其中投與在例如心臟衰竭事件或心血管死亡之發生率或到心臟衰竭事件或心血管死亡之時間方面使得風險降低。在一大型臨床試驗中，在患有HFrEF之患者中選擇性增加收縮功能主要通過減少心臟衰竭事件來改良心血管結果(主要複合終點：HR，0.92；p = 0.025)。奧美卡替莫卡必爾藉由使基線射血分數更低之患者中的心臟衰竭事件減少使得射血分數低於中值(≤28%)之患者的主要終點具有16%之降低來提供逐漸更大之益處。對於主要複合終點，射血分數處於最低四分位之患者具有17%之相對風險降低及7.4個事件/100患者年(3年之NNT= 11.8)之絕對風險降低。
在一些實施例中，與安慰劑相比，在射血分數更低之患者中之治療有效提供風險降低。風險降低可為相對風險降低及/或絕對風險降低。在一些實施例中，將風險降低量測為每100患者年之事件率。事件可為首次心臟衰竭事件或心血管死亡。在各種情況下，LVEF低於或等於28%之患者到首次心臟衰竭事件或心血管死亡之時間具有16%之減少。在一些實施例中，風險降低可為在EF低於約28%或低於約22%之患者中之絕對風險降低及/或相對風險降低。在一些實施例中，絕對風險降低為至少約5個事件/100患者年(例如5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5個事件/100患者年)。在一些實施例中，絕對風險降低為約7.4個事件/100患者年。在一些實施例中，治療有效提供至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，相對風險降低為15%。
在一些實施例中，相對風險降低為17%。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。
在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中心血管死亡之風險的方法。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。
亦觀測到射血分數更低之患者在用奧美卡替莫卡必爾治療後展現更大之NT-proBNP減少。在一大型臨床試驗中，投與奧美卡替莫卡必爾隨著射血分數降低產生更大之NT-proBNP減少，其中在最低EF四分位(≤22%)在第24週NT-proBNP減少22%。因此，本文提供治療LVEF低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者之心臟衰竭的方法，其中與基線相比，投與奧美卡替莫卡必爾降低患者之NT-proBNP水準。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。在一些此類實施例中，患者之NT-proBNP水準降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一些實施例中，在左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中，NT-proBNP水準降至低於2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500 pg/ml。在一些實施例中，NT-proBNP減少在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48週時間內發生。
在其他實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中之NT-proBNP的方法。在一些實施例中，在左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中，NT-proBNP水準降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一些實施例中，在左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中，NT-proBNP水準降至低於2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500 pg/ml。在一些實施例中，NT-proBNP減少在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48週時間內發生。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者中之NT-proBNP的方法。
在一大型臨床試驗中，與安慰劑相比，在投與奧美卡替莫卡必爾之情況下在射血分數四分位中未觀測到對收縮血壓、血清鉀或肌酸的顯著影響。在奧美卡替莫卡必爾與安慰劑處理組之間亦未觀察到大多數有害事件之發生率的顯著差異。然而，值得注意的是，對於用奧美卡替莫卡必爾治療之患者來說，判定之中風的發生率存在明顯降低。因此，在一些實施例中，提供一種用於降低患有心臟衰竭(例如HFrEF)之患者中風之風險的方法，該方法包括投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
在一些實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之患者之心臟衰竭的方法，其中與安慰劑相比，投與奧美卡替莫卡必爾降低患者中風之風險。在一些實施例中，提供一種預防患有心臟衰竭(例如HFrEF)之患者中風或降低其中風之風險的方法。在一些實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 35%之LVEF。在某些實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。在一些實施例中，風險降低可為絕對風險降低及/或相對風險降低。在一些實施例中，風險降低為與安慰劑相比中風之風險相對降低。在一些此類實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在其中患者具有低於或等於(例如低於) 35%之LVEF的一些實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%或25%。在其中患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF的其他實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或45%。在其中患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF的一些實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%或35%。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，中風為致命性中風。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，中風為非致命性中風。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，中風為缺血性中風或非出血性中風。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，中風為缺血性中風伴出血性轉化。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，中風為出血性中風。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者沒有中風史。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者有中風史。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者沒有心房震顫史。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者有心房震顫史。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，在開始投與奧美卡替莫卡必爾時患者沒有心房震顫/撲動。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者沒有心房震顫/撲動史。
在一大型臨床試驗中，當藉由射血分數四分位評估時，奧美卡替莫卡必爾對血壓、心率、鉀穩態或腎臟功能沒有有害作用。在射血分數組中一致地觀測到心率之小量降低，此咸信歸因於交感神經減退之副效應。
在一些實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之心臟衰竭患者之心臟衰竭的方法，其中投與使得心率降低。在一些實施例中，本文提供一種藉由與安慰劑相比投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低左心室射身分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之心臟衰竭患者之心率的方法。在一些實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 35%之LVEF。在某些實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。在一些實施例中，心率降低為降低約1、2、3、4或5次/分鐘(bpm)。在某些實施例中，心率降低為降低約1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-4、3-5、3-4或4-5 bpm。在其他實施例中，心率降低為降低約1-2 bpm。
在一些實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之心臟衰竭患者之心臟衰竭的方法，其中投與使得中風之風險降低。在某些實施例中，本文提供一種藉由與安慰劑相比投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低左心室射血分數低於或等於(例如低於) 35%、低於或等於(例如低於) 30%、低於或等於(例如低於) 28%、低於或等於(例如低於) 25%或低於或等於(例如低於) 22% (例如34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%，或低於34%、33%、32%、31%、30%、29%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%或10%中之任一者)之心臟衰竭患者中風之風險的方法。在一些實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 35%之LVEF。在某些實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF。在特定實施例中，患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF。在一些實施例中，風險降低可為絕對風險降低及/或相對風險降低。在一些實施例中，風險降低為與安慰劑相比中風之風險相對降低。在一些此類實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在其中患者具有低於或等於(例如低於) 35%之LVEF的一些實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%或25%。在其中患者具有低於或等於(例如低於) 28%之LVEF的其他實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或45%。在其中患者具有低於或等於(例如低於) 22%之LVEF的一些實施例中，患者之相對中風風險降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%或35%。
未展現心房震顫或心房撲動 (AFF) 之患者：如所瞭解，心房震顫及心房撲動為快速心律失常之類型，其中心房震顫以快速且混亂之心房跳動形式存在且心房撲動引起快速但規則之心跳。心房震顫及心房撲動可使用任何適合之方法(例如心電圖超音心動圖、經食道超音心動圖、胸部X射線、MRI掃描、CT掃描、運動應力測試等)診斷。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，在開始如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾療法之前，患有心臟衰竭之患者未展現心房震顫或心房撲動。
在一個態樣中，本文提供一種治療患有心臟衰竭且未展現AFF之患者之心臟衰竭的方法。在一些實施例中，患有心臟衰竭之患者未展現AFF。在一些實施例中，沒有AFF之患者正在接受地高辛。在一些實施例中，沒有AFF之患者不在接受地高辛。在一些實施例中，與安慰劑相比，在沒有AFF之患者中藉由投與奧美卡替莫卡必爾進行之治療有效提供風險降低。風險降低可為相對風險降低及/或絕對風險降低。在一些實施例中，將風險降低量測為每100患者年之事件率。事件可為首次心臟衰竭事件或心血管死亡。在一些實施例中，風險降低可為患有心臟衰竭且未展現AFF之患者中的絕對風險降低及/或相對風險降低。在一些實施例中，處理有效提供至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。在一些實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療使得沒有AFF之患者中心血管死亡及/或心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之風險降低。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少沒有AFF之患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF之患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF之患者中心血管死亡之風險的方法。
在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少未展現AFF之心臟衰竭患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低未展現AFF之心臟衰竭患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低未展現AFF之心臟衰竭患者中心血管死亡之風險的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低未展現AFF之心臟衰竭患者中所有原因死亡之風險的方法。在一些實施例中，相對風險降低為至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。
在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少沒有AFF之心臟衰竭患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法，其中患者不在接受地高辛。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低未展現AFF之心臟衰竭患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法，其中患者不在接受地高辛。在其他實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF之心臟衰竭患者中心血管死亡之風險的方法，其中患者不在接受地高辛。在其他實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF之心臟衰竭患者中所有原因死亡之風險的方法，其中患者不在接受地高辛。在一些實施例中，不在接受地高辛之沒有AFF之心臟衰竭患者的相對風險降低為至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。
在其他實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少沒有AFF之心臟衰竭患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法，其中患者正在接受地高辛。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低未展現AFF之心臟衰竭患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法，其中患者正在接受地高辛。在其他實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF之心臟衰竭患者中心血管死亡之風險的方法，其中患者正在接受地高辛。在其他實施例中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF之心臟衰竭患者中所有原因死亡之風險的方法，其中患者正在接受地高辛。在一些實施例中，不在接受地高辛之沒有AFF之心臟衰竭患者之相對風險降低為至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%等)。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。在其他實施例中，為20%。在一些實施例中，相對風險降低為22%。在其他實施例中，相對風險降低為25%。
展現心房震顫或心房撲動 (AFF) 之患者：用奧美卡替莫卡必爾治療可降低具有AFF之患者中嚴重有害事件之發生率。在一些態樣中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低具有AFF之心臟衰竭患者中嚴重有害事件之風險的方法，其中患者正在接受地高辛。在一些實施例中，治療有效提供至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，相對風險降低為15%。
患有歸類為 III 類或 IV 類之心臟衰竭之患者：紐約心臟協會(NYHA)分類法為描述罹患心臟衰竭之患者的範例，其中基於患者在身體活動期間受限制之程度將患者置於四個類別之一。I類患者在身體活動期間不受限制，換句話說，普通身體活動不引起過度疲勞、心悸或呼吸短促。II類患者在身體活動期間稍微受到限制，以致普通身體活動引起疲勞、心悸或呼吸短促。III類患者在身體活動期間受到明顯限制，其中低於普通活動即引起疲勞、心悸或呼吸短促。IV類別心臟衰竭患者在休息時經歷心臟衰竭之症狀且不能在不增加不適之情況下繼續任何身體活動。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，以紐約心臟協會(NYHA)分類法所確定將患有心臟衰竭之患者歸類為III類或IV類。
患有更晚期心臟衰竭 (HF) 之患者：在一些態樣中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療患有更晚期HF之患者的方法。更晚期之HF亦稱為重度HF、難治性HF或D階段HF，可基於醫學領域中認可之許多準則來確定。在一些實施例中，更晚期之HF係指來自2018 ESC-HFA立場聲明( European journal of heart failure. 2018;20:1505-1535)之已公佈之準則。對於ESC-HFA準則，需要患者具有以下全部：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，3)先前12個月內2次或更多次因HF住院，及4)如藉由心肺運動測試或6分鐘行走測試所確定之嚴重功能受損之證據。在一些實施例中，將住院準則改良為先前6個月內一次HF住院。在一些實施例中，更晚期之HF係指患者具有以下全部：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，及3)先前6個月內1次或更多次因HF住院。
另一方面，在AHA/ACC指南中稱為D階段患者之可能需要機械支持、心臟移植或收容所護理之患有真實終末期HF的患者代表非常小比例之HF群體(未選擇之社區隊列中約2%)。在一些實施例中，如本文所描述患有晚期HF之患者不包括AHA/ACC指南中稱為D階段患者之可能需要機械支持、心臟移植或收容所護理之患有真實終末期HF的患者。在其他實施例中，患有晚期HF之患者不包括需要靜脈內肌力療法或機械換氣或循環支持之患者。大得多之可移動HF患者群體具有明顯症狀、嚴重受損之心臟效能及頻繁住院，但尚不需要諸如機械支持或心臟移植之晚期HF療法。在一些實施例中，患有晚期心臟衰竭之患者包括具有明顯症狀、嚴重受損之心臟效能及頻繁住院但尚不需要諸如機械支持或心臟移植之晚期HF療法之患者。在一些實施例中，如本文所描述患有晚期HF之患者可包括具有NYHA III-IV類、≤30%之射血分數及先前6個月內之HF住院的患者。
在一些實施例中，接受治療之患者患有如使用NYHA分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭。在一些實施例中，患者具有低於30% (例如29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%及1%)之LVEF。在一些實施例中，患者因心臟衰竭而住院或在治療之前6個月內因心臟衰竭一或多次(例如1、2、3、4、5次等)住院。在一些實施例中，如藉由心肺運動測試或6分鐘行走測試所確定，患者具有嚴重功能受損。在一些實施例中，患者滿足以下中之一或多者：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，3)先前6個月內一或多次因HF住院(包括在研究招募時住院之患者)，及4)如藉由心肺運動測試或6分鐘行走測試所確定之嚴重功能受損之證據。在一些實施例中，患者滿足所有以下各項：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，3)先前6個月內一或多次因HF住院(包括在研究招募時住院之患者)，及4)如藉由心肺運動測試或6分鐘行走測試所確定之嚴重功能受損之證據。在一些實施例中，患者滿足以下中之一或多者：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，及3)先前6個月內1次或多次因HF住院。在一些實施例中，患者滿足所有以下各項：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，及3)先前6個月內1次或多次因HF住院。
儘管針對HFrEF之醫學療法有了實質性改良，但患有更晚期HF之患者持續經歷高症狀負荷、頻繁HF住院及高死亡率。隨著HF惡化，護理之經濟成本顯著增加，且此等患者引起不成比例之HF成本部分。隨著HF之進展，嚴重受損之收縮功能及低心輸出量之病理性表現常常開始占主導地位，包括低血壓及漸進性腎機能不全。此等特徵逐漸限制耐受指南所建議之HF療法(諸如β-阻斷劑、RAAS調節劑或礦物皮質素受體拮抗劑)之能力，形成患者風險與醫學療法強度之間的不匹配。奧美卡替莫卡必爾不同於其他HF療法，因為其直接靶向收縮效能，而非調節相關神經激素擾動。不同於其他HFrEF治療，奧美卡替莫卡必爾不會降低血壓、影響腎臟功能或改變鉀穩態，從而允許其在甚至對其他HF療法具有心腎限制之患者中使用。在一大型臨床試驗中，在歸類為晚期HF之患者中，在24週時在用奧美卡替莫卡必爾或安慰劑處理之患者之間在收縮血壓、血清肌酐或血清鉀中不存在顯著差異。此等資料支持奧美卡替莫卡必爾在用其他HF藥物難以有效治療之患者群體中之功效與耐受性。
在具有藉由NYHA分類法確定之更晚期HF、EF及近期HF住院之患者中，奧美卡替莫卡必爾療法提供臨床上顯著之HF住院及心血管死亡之複合結果之降低。此等資料支持奧美卡替莫卡必爾在當前治療選擇受限制之患者中之可能的作用。
在一大型臨床試驗中，發現在滿足晚期HF之接收定義的患者中用奧美卡替莫卡必爾處理提供臨床上重要之結果改良，晚期HF之接收定義為例如以下中之一或多者：1) NYHA III-IV類症狀，2)左心室射血分數≤30%，3)先前6個月內一或多次因HF住院(包括在研究招募時住院之患者)，及4)如藉由心肺運動測試或6分鐘行走測試所確定之嚴重功能受損之證據。鑒於患有更晚期HF之患者具有更高之基線風險，對於到首次HF事件或因心血管原因死亡之時間之主要終點，20%之相對風險降低轉變為8.3個事件/100患者年(NNT = 12)之顯著絕對風險降低。
在一些實施例中，在患有更晚期HF之患者中，與安慰劑相比用奧美卡替莫卡必爾治療有效提供風險降低。在一些實施例中，風險降低為絕對風險降低。在一些實施例中，風險降低為約20% (例如20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%等)之相對風險降低。舉例而言，絕對風險降低可為至少2個事件/100患者年(例如3、4、5、6、7、8、9、10個事件/100患者年)。在一些實施例中，絕對風險降低為約8個事件/100患者年(例如8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9個事件/100患者年)。在一些實施例中，患有更晚期HF之患者中之治療未顯示治療緊急嚴重有害事件之顯著增加。在一些實施例中，患有更晚期HF之患者中治療未顯示與室性快速心律失常有關之嚴重有害事件之顯著增加。在一些實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療使得患有更晚期HF之患者中心血管死亡及/或心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之風險降低。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少患有晚期HF之患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低患有更晚期HF之患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低患有更晚期HF之患者中心血管死亡之風險的方法。
在更晚期之HF群體中，已觀測到用奧美卡替莫卡必爾治療與NT-proBNP之顯著減少有關。在一些實施例中，在患有更晚期HF之患者中，NT-proBNP水準降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一些實施例中，在患有更晚期HF之患者中，NT-proBNP水準降至低於2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500 pg/ml。在一些實施例中，NT-proBNP減少在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48週時間內發生。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少患有更晚期HF之患者中之NT-proBNP的方法。
患有缺血性心臟衰竭之患者：在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患有心臟衰竭之患者展現缺血性心臟衰竭。如所瞭解，缺血性心臟衰竭係指以組織中之血液供應及氧遞送由於例如動脈因血液凝塊或血管收縮(例如斑塊積累)變窄而不充足為特徵的心臟衰竭。缺血性心臟病亦稱為冠心病(CHD)，可以若干方式加以診斷。舉例而言，記錄有(先前)心肌梗塞或冠狀動脈血管重建(使用透皮膚冠狀動脈干預(PCI)或冠狀動脈旁路(CABG)手術之患者患有CHD。此外，存在典型心絞痛暗示CHD之臨床診斷，但大多經常需要藉由其他診斷測試(諸如冠狀動脈血管造影術)來確認。
患有心肌梗塞之患者：如所瞭解，當到達心臟之血液被阻斷時發生心肌梗塞或心臟病。典型地，阻斷係歸因於冠狀動脈中之動脈斑塊。心肌梗塞或由其產生之損害可使用任何適合之方法(例如心電圖、血液測試、胸部x射線、超音心動圖、血管造影照片、心臟CT或MRI等)來診斷。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患有心臟衰竭之患者亦有過心肌梗塞。
具有降低之射血分數的患者：在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患有心臟衰竭之患者亦具有降低之射血分數(HFrEF)。如所瞭解，HFrEF之特徵為左心室之泵送能力減弱，使得射血分數為40%或更低，其中正常射血分數為大於55%。在HFrEF之一些情況下，左心室擴大，且因此不能正常泵送。在其他情況下，HFrEF可由冠心病、心臟病、心肌病、高血壓、主動脈狹窄、僧帽瓣回流、病毒性心肌炎及/或心律失常引起。
此外，應瞭解，隨著射血分數降低患者中風之風險增加。因此，所揭示之方法提供一種預防罹患HFrEF之患者中風或降低其中風之風險的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾。
治療前 NT-proBNP 水準為至少 2000 pg/mL 之患者：在一些態樣中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療具有升高之NT-proBNP水準之患有心臟衰竭之患者的方法。NT-proBNP水準應理解為一種心臟衰竭之標記物(例如更高之水準指示心臟衰竭之進展)。利鈉肽水準非常高之患者處於尤其高之風險下且常常具有其他臨床特徵，諸如低血壓及不良腎臟功能，從而造成對一些建議療法之不耐性。對於此等個體而言，任何其他治療選擇均為有吸引力的，且在此等患者中變力療法常常求助於機械支持或移植，或甚至使用機械支持或移植。奧美卡替莫卡必爾可為一種此類治療可能。發現在基線處具有更高之NT-proBNP水準之群體中奧美卡替莫卡必爾產生更高之治療功效。相比之下，對於另一新療法維利西哌(vericiguat)，在更高之NT-proBNP濃度下治療功效降低。血漿利鈉肽濃度反映心腔壁應力、血液體積、心臟節律及腎臟功能。因此，在患有HFrEF之患者中，利鈉肽提供心臟前負荷及後負荷、腔室尺寸、壁厚度及收縮功能之整合量測，以及泵功能障礙之全身性結果。此外，藉由反映心臟結構及生理學之多個態樣，利鈉肽給出比最廣泛使用之收縮功能度量左心室射血分數更全面之心臟效能評估。因此，藉由鑑定具有最大心臟功能障礙之個體，在彼等具有升高之NT-proBNP水準的個體中選擇性地靶向心臟肌節以改良泵功能可具有最大益處並不令人驚訝。
在一些實施例中，結合以上或以下實施例，在開始如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾治療之前，患有心臟衰竭之患者具有至少2000 pg/mL之N端-激素原B型利鈉肽(BNP) (NT-proBNP)。在一些情況下，患者展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準。在一些實施例中，患者具有2000至150,000 pg/mL之治療前NT-proBNP水準。舉例而言，在一些情況下，在如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾療法之前，患者具有1,700、1,800、1,900、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、100,000、105,000、110,000、115,000、120,000、125,000、130,000、135,000、140,000、145,000或150,000 pg/mL之NT-proBNP水準。因此，在治療之前患者可展現以上述值中之任一者為邊界的NT-proBNP水準，且包括上述值中之任一者。舉例而言，在一些情況下，在如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾療法之前，患者具有2000至150,000 pg/mL之NT-proBNP水準，例如2000至125,000 pg/mL或2500至150,000 pg/mL或3000至125,000 pg/mL或3000至100,000 pg/mL。在各種情況下，在如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾療法後，所揭示之方法使患者中之NT-proBNP水準降低。NT-proBNP之水準可使用任何適合之方法來量測。在各種情況下，在用如本文所揭示之奧美卡替莫卡必爾治療後，患者之NT-proBNP水準降低至少5%或至少10%，例如5%至15%。
觀測到在基線處，與更低之NT-proBNP水準相比，奧美卡替莫卡必爾在更大程度上使具有更高NT-proBNP水準之沒有AF/F之患者中的主要終點之風險降低。奧美卡替莫卡必爾使具有更高NT-proBNP水準之患者中主要終點之兩個組分的風險降低。奧美卡替莫卡必爾亦使總患者群體中主要終點之風險降低，但與沒有AF/F之參與者相比其程度較低。
在沒有AF/F之患者群體中，用奧美卡替莫卡必爾治療使主要終點之相對風險降低為18% (95%CI 10-27%)，在基線NT-proBNP ＞中值之患者中，與心血管死亡率(13，0-25%)相比，心臟衰竭住院(21，11-30%)的降低略微更大，在NT-proBNP≤中值之患者中沒有益處。使用NT-proBNP作為連續度量來檢驗奧美卡替莫卡必爾之效應的分析暗示線性相互作用，並且隨著NT-proBNP水準增加奧美卡替莫卡必爾之益處穩定增加。奧美卡替莫卡必爾之有利效應在約2,000 pg/mL之NT-proBNP臨限值下出現且在基線值(至多約20,000 pg/mL)之剩餘範圍內大小隨著NT-proBNP水準增加有所增加。在住院患者與門診患者中，奧美卡替莫卡必爾之益處為一致的。
在總試驗群體中奧美卡替莫卡必爾之益處小於在沒有AF/F之參與者中所見之益處。此反映在具有AF/F之患者中，奧美卡替莫卡必爾之效應減弱或不存在，具有AF/F之患者佔NT-proBNP水準大於中值之患者的37%。此在具有AF/F之患者中缺乏奧美卡替莫卡必爾益處的原因尚不清楚。然而，房性心律不齊本身使利鈉肽升高，且對於給定利鈉肽水準，與處於竇性節律之患者相比，在具有AF/F之患者中左心室收縮功能障礙之程度更低。因此，與NT-proBNP大於中值之沒有AF/F之參與者相比，在NT-proBNP大於中值之總試驗群體中，具有AF/F之患者可具有「變少」的顯著左心室收縮功能障礙之發病率。正如利鈉肽隨心腔舒張、壁應力升高及收縮功能降低而增加，使用有效療法逆轉此等異常使得利鈉肽減少。
在一些實施例中，接受治療之患者具有至少約2,000 pg/ml (例如2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000及20,000 pg/ml)之治療前NT-proBNP水準。在一些實施例中，患者具有低於約20,000 pg/ml之治療前NT-proBNP水準。在一些實施例中，患者沒有AF/F。在一些實施例中，在沒有AF/F之患者中之治療有效實現風險降低，其中風險降低為約18% (例如約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，接受治療之患者具有至少約2,000 pg/ml (例如2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000及20,000 pg/ml)之治療前NT-proBNP水準。在一些實施例中，患者具有低於約20,000 pg/ml之治療前NT-proBNP水準。在一些實施例中，患者沒有AF/F。在一些實施例中，在沒有AF/F之患者中之治療有效實現風險降低，其中風險降低為約18% (例如約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。
在一個態樣中，本文提供一種藉由投與奧美卡替莫卡必爾來治療沒有心房震顫或撲動(沒有AFF)且展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準的患有心臟衰竭之患者之心臟衰竭的方法。在一些實施例中，與安慰劑相比，在沒有AFF之患者中藉由投與奧美卡替莫卡必爾進行之治療有效提供風險降低。風險降低可為相對風險降低及/或絕對風險降低。在一些實施例中，將風險降低量測為每100患者年之事件率。事件可為首次心臟衰竭事件或心血管死亡。在一些實施例中，風險降低可為患有心臟衰竭且未展現AFF之患者中的絕對風險降低及/或相對風險降低。在一些實施例中，治療有效提供至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。在一些實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療使得沒有AFF且展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者中心血管死亡及/或心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之風險降低。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少沒有AFF且展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF且展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低沒有AFF且展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者中心血管死亡之風險的方法。
在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之心臟衰竭患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低未展現AFF之心臟衰竭患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之心臟衰竭患者中心血管死亡之風險的方法。在一些實施例中，相對風險降低為至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。
亦觀測到沒有AFF之患者在用奧美卡替莫卡必爾治療後展現更大的NT-proBNP減少。在一大型臨床試驗中，與基線NT-proBNP水準低於或等於中值之彼等患者相比，在基線濃度大於中值之彼等患者中，奧美卡替莫卡必爾亦在顯著更大程度上減少NT-proBNP。換句話說，看來基線處之NT-proBNP濃度鑑定可能更有利地對奧美卡替莫卡必爾作出反應之患者(亦即具有高基線水準之彼等患者)，且如在其他治療情況下所見，NT-proBNP減少代表奧美卡替莫卡必爾功效之替代物。
因此，在一個態樣中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療未展現AFF且在基線處展現更高NT-proBNP水準之患者(例如展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者)之心臟衰竭的方法，其中投與使得NT-proBNP水準相對於基線有所降低。在另一態樣中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少未展現AFF且在基線處展現更高NT-proBNP水準之心臟衰竭患者(例如展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者)中之NT-proBNP的方法。在一個態樣中，本文提供一種降低在基線處展現更高NT-proBNP水準之沒有AFF之心臟衰竭患者(例如在基線處展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之患者)中之NT-proBNP水準的方法。
在一些實施例中，在基線處展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之患者中，NT-proBNP水準降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一些實施例中，在基線處展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之患者中，NT-proBNP水準降至低於2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500 pg/ml。在一些實施例中，NT-proBNP減少在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、36或48週時間內發生。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少在基線處展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之患者中之NT-proBNP的方法。
在基線處NT-proBNP大於中值之患者中，奧美卡替莫卡必爾(與安慰劑相比)組中NT-proBNP之降低比例為約17%。在心臟衰竭中之18種治療干預之先前分析中，17%之利鈉肽濃度降低與約20%之心臟衰竭住院相對風險降低及13%之死亡率降低的估計相關，接近於在奧美卡替莫卡必爾之大型臨床試驗中所觀測到之實際降低。
在另一態樣中，本文提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療在基線處展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之患者之心臟衰竭的方法，其中投與使得心臟衰竭事件或心血管死亡之風險降低且NT-proBNP之水準與基線相比有所降低。在另一態樣中，本文提供一種降低在基線處展現至少2000 pg/mL之NT-proBNP水準之沒有AFF之患者中心臟衰竭事件或心血管死亡之風險且降低NT-proBNP水準的方法。在一些實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療引起心臟衰竭事件或心血管死亡之風險降低，以及NT-proBNP水準之降低。在一些實施例中，心臟衰竭事件或心血管死亡之風險降低為約20% (例如20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%等)之相對風險降低。在一些實施例中，NT-proBNP水準之降低為至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%之降低。在其他實施例中，NT-proBNP水準降至低於2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500 pg/mL。在某些實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療引起心臟衰竭事件或心血管死亡之風險降低，該風險降低為約20% (例如20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%等)之相對風險降低；及NT-proBNP水準降低，該降低為至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在某些其他實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療引起心臟衰竭事件或心血管死亡之風險降低，該風險降低為約20% (例如20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%等)之相對風險降低；及NT-proBNP水準降低，該降低為降至低於2500、2400、2300、2200、2100、2000、1900、1800、1700、1600或1500 pg/mL。
具有基線收縮血壓 (SBP) 之患者：在一些態樣中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來治療具有低收縮血壓(例如低於或等於100 mmHg)之患有心臟衰竭之患者的方法。典型HFrEF療法可能不為有害事件之發生率未增加或腎臟功能未變壞之SBP低於或等於100 mmHg之患者良好耐受的。對於此等個體而言，任何其他治療選擇均為有吸引力的。奧美卡替莫卡必爾可為一種此類治療可能。 在基線處具有更低基線收縮血壓 ( 例如低於或等於 100 mmHg) 之群體中，發現奧美卡替莫卡必爾產生更高之治療功效。
在一些實施例中，患者在基線處展現低於或等於約120 mmHg、低於或等於約115 mmHg、低於或等於約110 mmHg、低於或等於約105 mmHg、低於或等於約100 mmHg、低於或等於約95 mmHg、低於或等於約90 mmHg、約85 mmHg與約120 mmHg之間或約110mmhg與約100 mmHg之間的收縮血壓。在一些實施例中，在開始如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾治療之前，患有心臟衰竭之患者具有低於或等於100 mmHg之收縮血壓。在某些實施例中，患有心臟衰竭之患者在基線處展現約85 mmHg與約100 mmHg之間、約85 mmHg與約95 mmHg之間、約85 mmHg與約90 mmHg之間、約90 mmHg與約100 mmHg之間、約90 mmHg與約95 mmHg之間或約95 mmHg與約100 mmHg之間的收縮血壓。
觀測到在具有更低SBP之患者中，奧美卡替莫卡必爾在更大程度上降低主要終點之風險，從而展示與基線SBP之線性反比關係。在一些實施例中，接受治療之患者在基線處展現低於或等於約100 mmHg、低於或等於約95 mmHg、低於或等於約90 mmHg、約85 mmHg與約100 mmHg之間、約85 mmHg與約95 mmHg之間、約85 mmHg與約90 mmHg之間、約90 mmHg與約100 mmHg之間、約90 mmHg與約95 mmHg之間或約95 mmHg與約100 mmHg之間的收縮血壓。
在一些實施例中，治療有效實現風險降低，其中風險降低為約18% (例如約10%，11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，接受治療之患者在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP。在一些實施例中，在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之患者中的治療有效實現風險降低，其中風險降低為約18% (例如約10%，11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。
在一個態樣中，本文提供一種藉由投與奧美卡替莫卡必爾來治療在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP的患有心臟衰竭之患者之心臟衰竭的方法。在一些實施例中，與安慰劑相比，在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP的患者中藉由投與奧美卡替莫卡必爾進行治療有效提供風險降低。風險降低可為相對風險降低及/或絕對風險降低。在一些實施例中，將風險降低量測為每100患者年之事件率。事件可為首次心臟衰竭事件或心血管死亡。在一些實施例中，風險降低可為在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP的患有心臟衰竭之患者中的絕對風險降低及/或相對風險降低。在一些實施例中，治療有效提供至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)之相對風險降低。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。在一些實施例中，用奧美卡替莫卡必爾治療使得在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之患者中心血管死亡及/或心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之風險降低。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之患者中心血管死亡之風險的方法。
在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來減少在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之心臟衰竭患者到首次心臟衰竭事件之時間的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之心臟衰竭患者中心臟衰竭事件(例如心臟衰竭住院)之數目或頻率的方法。在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾來降低在基線處展現低於或等於約100 mmHg之SBP之心臟衰竭患者中心血管死亡之風險的方法。在一些實施例中，相對風險降低為至少10% (例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)。在一些實施例中，相對風險降低為12%。在一些實施例中，相對風險降低為15%。在一些實施例中，相對風險降低為17%。
不能耐受其他護理藥物標準之患者： 在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患有心臟衰竭之患者不能耐受其他護理藥物標準。用於治療心臟衰竭之說明性護理藥物標準包括例如血管張力素轉化酶抑制劑、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃及/或地高辛。在一些情況下，此等患者因例如低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩而不能耐受其他護理藥物標準。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療具有症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩之患有心臟衰竭之患者的方法，該方法包括投與如本文所揭示之奧美卡替莫卡必爾。另外，在一些實施例中，所治療之患者先前尚未用以下中之一或多者治療：血管張力素轉化酶抑制劑、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃及/或地高辛。此外，在一些實施例中，結合以上或以下實施例，本文中所治療之患者具有低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能及/或心搏過緩。
在一些情況下，患有心臟衰竭之患者在奧美卡替莫卡必爾治療時已經歷或正在經歷一或多種其他療法(例如抗高血壓劑)及/或干預策略(例如植入式裝置)。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者在治療之前已經歷心臟再同步療法(cardiac resynchronization therapy，CRT)。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，患者具有植入式心律去顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)裝置。在一些情況下，為患者投與沙庫比曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan)。
患有慢性心臟衰竭之患者：在一些實施例中，提供一種藉由投與如本文所描述之奧美卡替莫卡必爾或其水合物、鹽或水合物之鹽來降低心臟衰竭患者(諸如患有慢性心臟衰竭之患者)中心臟衰竭事件或因心血管原因死亡之風險的方法。心臟衰竭事件包括但不限於因心臟衰竭惡化而進行緊急診所就診、急診科就診及住院。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，心臟衰竭事件為因心臟衰竭惡化而進行緊急診所就診、急診科就診或住院，從而使得治療加強而超出改變之口服利尿劑療法。
在一些實施例中，結合以上或以下實施例，治療有效降低心臟衰竭患者(諸如患有慢性心臟衰竭之患者)中心臟衰竭事件之風險。在一些實施例中，患有慢性心臟衰竭之患者亦具有以下中之一或多者：降低之射血分數、低於30%之LVEF、低於28%之LVEF、低於25%之LVEF、低於22%之LVEF、晚期心臟衰竭、如使用NYHA分類法所確定歸類為III類或IV類心臟衰竭或治療之前6個月內至少一次心臟衰竭住院。在一些實施例中，心臟衰竭患者(諸如患有慢性心臟衰竭之患者)為住院患者。
在一些實施例中，結合以上或以下實施例，治療有效降低心臟衰竭患者中死亡(諸如致命性中風)之風險。在一些實施例中，治療有效降低心臟衰竭患者(例如患有慢性心臟衰竭之患者)中致命性中風或非致命性中風之風險。 投藥途徑及給藥
OM可經由任何適合之途徑投與。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，奧美卡替莫卡必爾為經口投與。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，OM係以錠劑投與。
OM可以任何適合之量投與。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，OM係以10 mg或更多(例如15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg或40 mg或更多)之劑量投與。或者或此外，OM可以75 mg或更小(例如70 mg、65 mg、60 mg、55 mg、50 mg或45 mg或更小)之劑量投與。
應瞭解，本文中關於奧美卡替莫卡必爾、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之水合物之量的描述與活性成分之鹽或水合形式有關。本文所描述之奧美卡替莫卡必爾之量係指奧美卡替莫卡必爾游離鹼之量(或等效量)。舉例而言，當指示錠劑製劑具有1 mg之奧美卡替莫卡必爾時，錠劑製劑包含1.22 mg之奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物(分子量(MW)為492.37 g/mol)，其提供1 mg之奧美卡替莫卡必爾(MW為401.43 g/mol)。
所揭示之方法包括使用適合之給藥時程(例如每天一次或每天兩次)投與OM。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，OM係每天投與兩次。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，OM係以25 mg每天兩次或37.5 mg每天兩次或50 mg每天兩次之劑量投與。可在以給定劑量治療2週之後評估奧美卡替莫卡必爾之血漿濃度，且根據以下來調節劑量，使得患者處於目標血漿濃度範圍：1)若血漿濃度為＜300 ng/mL，則增加至下一更高劑量；2)若血漿濃度為300-750 ng/mL，則無變化；及3)若血漿濃度為＞750 ng/mL，則降低至下一更低劑量(若在25 mg BID之起始劑量後＞750 ng/mL，則25 mg QD可為適當的)。可在最後一次劑量之奧美卡替莫卡必爾之後約12小時時評估奧美卡替莫卡必爾之血漿濃度。在一些實施例中，奧美卡替莫卡必爾之目標血漿濃度範圍為300 ng/mL至750 ng/mL。
奧美卡替莫卡必爾為CYP3A4受質。伴隨使用強CYP3A4抑制劑(諸如酮康唑)或含有利托那韋(ritonavir)或可比司他(cobicistat)之方案可增加奧美卡替莫卡必爾之血漿濃度。伴隨使用強CYP3A4誘導劑(諸如利福平(rifampin)或卡馬西平(carbamazepine))可降低奧美卡替莫卡必爾之血漿濃度。可在開始或停止CYP3A4之強抑制劑或誘導劑2週之後再檢驗奧美卡替莫卡必爾之血漿濃度，以評估對奧美卡替莫卡必爾進行劑量調節是否合理。 奧美卡替莫卡必爾、其鹽、水合物及多晶型物
所揭示之方法中所用之奧美卡替莫卡必爾可以醫藥學上可接受之鹽、水合物或水合鹽形式存在，且可調配成任何適合之醫藥製劑。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」包括但不限於與無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸、硫酸鹽及類似鹽；以及與有機酸之鹽，諸如蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽及烷羧酸鹽(諸如乙酸鹽) (HOOC-(CH 2) n-COOH，其中n為0-4)及類似鹽。熟習此項技術者將認識可用於製備醫藥學上可接受之無毒加成鹽之各種合成方法。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為二鹽酸鹽。
如本文所用，術語「水合物」係指藉由水與化合物之相互作用形成之化學實體，包括例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。在一些實施例中，奧美卡替莫卡必爾水合物或其鹽為奧美卡替莫卡必爾單水合物或其鹽。在一些情況下，奧美卡替莫卡必爾以奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物形式存在。
如本文所用，術語「結晶形式」、「多晶型物」及「新穎形式」在本文中可互換使用，且除非提及特定結晶或非晶形式，否則意在包括化合物之所有結晶及非晶形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑合多晶型物(包括無水物)、構象多晶型物及非晶形式以及其混合物。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所揭示之方法包含投與奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物鹽。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，該等方法包括投與奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物形式A。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，本文所用之奧美卡替莫卡必爾為溶劑合物。
形式A可以如WO2014/152270A1中所闡述獲得之X射線粉末繞射(XRPD)圖案為特徵，使用Cu Kα輻射，在6.6、14.9、20.1、21.4及26.8±0.2°2θ處具有峰。形式A視情況可進一步以使用Cu Kα輻射在8.4、24.2、26.0、33.3±0.2°2θ處具有其他峰之XRPD圖案為特徵。形式A視情況可甚至進一步以使用Cu Kα輻射在6.2、9.7、13.2、14.3、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.7、21.8、22.8、23.6、25.1、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及39.7±0.2°2θ處具有其他峰之XRPD圖案為特徵。在各種情況下，形式A可以使用Cu Kα輻射在6.2、6.6、8.4、9.7、13.2、14.3、14.9、15.4、16.3、16.9、18.9、19.5、20.1、20.7、21.4、21.8、22.8、23.6、24.3、25.1、26.0、26.8、27.3、27.7、28.4、29.4、30.2、31.2、31.5、31.9、33.3、33.9、34.5、34.9、36.1、36.8、37.7、38.5及39.7±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案為特徵。在一些實施例中，形式A可以實質上如圖5中所描繪之X射線粉末繞射圖案為特徵，其中「實質上」意謂所報告之峰可變化±0.2°。在XRPD領域中熟知雖然光譜中的相對峰高取決於許多因素，諸如樣品製備及儀器幾何形狀，但峰位置對實驗細節相對不敏感。
在一些實施例中，所描述之方法中所用之奧美卡替莫卡必爾包括奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽形式B。在一些實施例中，所描述之方法中所用之奧美卡替莫卡必爾包括奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽形式C。奧美卡替莫卡必爾之形式B及形式C多晶型物為亞穩態無水二鹽酸鹽形式，且如WO2014/152270中詳細描述，可在不同之條件及溫度下形成，該專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
形式B可以使用Cu Kα輻射在6.8、8.8、14.7、17.7及22.3±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案為特徵。形式B視情況可進一步以使用Cu Kα輻射在9.6、13.5、19.2、26.2±0.2°2θ處具有其他峰之XRPD圖案為特徵。形式B可以使用Cu Kα輻射在6.2、6.8、8.8、9.6、13.5、14.4、14.7、15.4、16.3、17.0、17.7、18.3、19.2、19.9、20.5、20.8、21.8、22.3、22.7、23.0、24.8、25.1、25.5、26.2、26.4、26.8、27.5、28.5、30.2、30.6、31.1、31.5、32.1、32.7、34.1、34.4、35.5、35.9、38.1、38.9±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案為特徵。在一些實施例中，形式B可以實質上如圖6中所描繪之XRPD圖案為特徵，其中「實質上」意謂所報告之峰可變化±0.2°。
形式C可以使用Cu Kα輻射在6.7、14.8、17.4、20.6及26.2±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案為特徵。形式C視情況可進一步以使用Cu Kα輻射在8.7、22.0、27.1及27.7±0.2°2θ處具有其他峰之XRPD圖案為特徵。形式C可以使用Cu Kα輻射在6.2、6.7、8.7、9.6、13.5、14.5、14.8、15.4、16.4、17.1、17.4、18.4、19.3、19.5、19.9、20.6、20.8、21.8、22.0、22.5、22.8、24.3、24.7、25.1、25.6、26.2、26.5、27.1、27.3、27.7、28.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.2、32.8、34.1、35.2、36.0、36.9及38.8±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案為特徵。在一些實施例中，形式C可以實質上如圖7中所描繪之XRPD圖案為特徵，其中「實質上」意謂所報告之峰可變化±0.2°。 奧美卡替莫卡必爾製劑
所揭示之方法包括投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之水合物或醫藥學上可接受之水合物的醫藥學上可接受之鹽，諸如於適合之製劑中之奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物。
本文所揭示之方法中向患者投與之示例性醫藥製劑包括經修飾之釋放基質錠劑，該等經修飾之釋放基質錠劑能夠以一速度均勻地釋放奧美卡替莫卡必爾，該速度受奧美卡替莫卡必爾通過由錠劑中之控制釋放劑之水合作用形成的凝膠層之擴散控制。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，本發明經修飾之釋放基質錠劑展示最小pH依賴性活體外釋放。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，在pH 2與pH 6.8溶解培養基中在24小時內均實現奧美卡替莫卡必爾之完全釋放，此可能引起更小之個體間及個體內變異性及食物效應。發現在最小化血漿峰穀比方面，本發明經修飾之釋放基質錠劑劑型優於先前之即刻釋放劑型。因此，本發明經修飾之釋放基質錠劑減少血漿濃度波動，從而引起減少之副作用及改良之安全性及功效。亦預期本發明經修飾之釋放基質錠劑將藉由降低給藥頻率改良患者依從性。另外，本發明經修飾之釋放基質錠劑為物理化學穩定的，在40℃/75% RH下儲存6個月之後不會引起物理屬性、分析、雜質或溶解型態改變。在一些實施例中，修飾釋放可為延長釋放。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，在人類中給藥之後二至十二小時之奧美卡替莫卡必爾暴露介於40與70 ng/mL之間。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，在人類中給藥之後二至十二小時之奧美卡替莫卡必爾暴露仍然在介於40與55 ng/mL之間。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，奧美卡替莫卡必爾按以下間隔釋放：在1小時時≤30%之劑量溶解；在3小時時30-75%之劑量溶解；且在12小時時≥80%之劑量溶解。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，奧美卡替莫卡必爾按以下間隔釋放：在2小時時≤30%之劑量溶解；在6小時時30-75%之劑量溶解；且在16小時時≥80%之劑量溶解。
如本文所揭示之方法中所投與之典型醫藥製劑包含奧美卡替莫卡必爾或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之水合物或醫藥學上可接受之水合物的醫藥學上可接受之鹽；控制釋放劑；pH調節劑；填料；及潤滑劑。
在一些實施例中，奧美卡替莫卡必爾可以錠劑投與。舉例而言，錠劑賦形劑可包括以下中之一或多者：反丁烯二酸、羥丙甲纖維素、單水合乳糖、微晶纖維素及硬脂酸鎂。錠劑亦可包含薄膜包衣，薄膜包衣可包括以下中之一或多者：聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石及二氧化鈦。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約3-30% w/w之奧美卡替莫卡必爾或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之水合物或醫藥學上可接受之水合物的醫藥學上可接受之鹽；15-35% w/w控制釋放劑；20-45% w/w pH調節劑；25-65% w/w填料；及0.1-1.0% w/w潤滑劑。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約12-25 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；25-35 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；20-30 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；5-10 (w/w%)單水合乳糖FF 316；12-25 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-2 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-2 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。如本文通篇所用，Methocel TMK100 M Prem CR為在20℃下在於水中2%之濃度下黏度為100,000 mPa.s之羥丙甲纖維素。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約3-10 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；20-40 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；30-42 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；12-25 (w/w%)單水合乳糖FF 316；4-11 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-2 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-2 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約12-25 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；1-10 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；12-27 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR；20-35 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；4-15 (w/w%)單水合乳糖FF 316；12-25 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-2 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-2 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。如本文通篇所用，Methocel TMK100 LV Prem CR為在20℃下在於水中2%之濃度下黏度為100 mPa.s之羥丙甲纖維素。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約3-10 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；1-10 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；12-27 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR；30-50 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；15-25 (w/w%)單水合乳糖FF 316；3-11 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-2 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-2 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約18-19 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；28-32 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；23-26 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；7-9 (w/w%)單水合乳糖FF 316； 17-20 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-1 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及 0.1-1 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約5-7 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；27-33 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；35-38 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；17-20 (w/w%)單水合乳糖FF 316；6-9 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-1 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-1 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約17-20 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；3-7 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；18-22 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR；26-30 (w/w%)微晶纖維素，PH 102； 8-11 (w/w%)單水合乳糖FF 316； 17-20 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-1 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-1 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約5-7 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；3-7 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；18-22 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR；37-43 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；18-22 (w/w%)單水合乳糖FF 316；6-9 (w/w%)反丁烯二酸；0.1-1 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.1-1 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約18.37 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；24.20 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；8.07 (w/w%)單水合乳糖FF 316；18.37 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.5 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約6.13 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；36.81 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；18.40 (w/w%)單水合乳糖FF 316；7.66 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.5 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約18.37 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；5 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；20 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR；27.95 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；9.31 (w/w%)單水合乳糖FF 316；18.37 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.5 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約6.13 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；5 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；20 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR；40.14 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；20.07 (w/w%)單水合乳糖FF 316；7.66 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.5 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約6.13 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；27.94 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；27.94 (w/w%)單水合乳糖FF 316；6.74 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.75 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約9.20 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；24.72 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；24.71 (w/w%)單水合乳糖FF 316；10.12 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.75 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約12.27 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；21.49 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；21.49 (w/w%)單水合乳糖FF 316；13.50 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.75 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約6.13 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；27.82 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；27.81 (w/w%)單水合乳糖FF 316；6.74 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及1.0 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約9.20 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；24.59 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；24.59 (w/w%)單水合乳糖FF 316；10.12 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及1.0 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約12.27 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；21.37 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；21.36 (w/w%)單水合乳糖FF 316；13.50 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及1.0 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所投與之醫藥製劑包含約12.27 (w/w%)奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物；30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR；31.04 (w/w%)微晶纖維素，PH 102；10.35 (w/w%)單水合乳糖FF 316；15.34 (w/w%)反丁烯二酸；0.5 (w/w%)顆粒內硬脂酸鎂；及0.5 (w/w%)顆粒外硬脂酸鎂。 組合療法
在一些實施例中，結合以上或以下實施例，所揭示之方法可包括投與適合於治療/改善一或多種心血管疾患之一或多種其他治療劑。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，所揭示之方法包括向患者投與治療有效量之血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑。在一些實施例中，結合以上或以下實施例，所揭示之方法包括向患者投與治療有效量之礦物皮質素受體拮抗劑(MRA)。
在一些情況下，ACE抑制劑包括選自以下之一或多種藥劑：貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)。
在一些情況下，MRA包括選自以下之一或多種藥劑：螺內酯、依普利酮(eplerenone)、坎利酸(canrenoic acid)、坎利酮(canrenone)及屈螺酮(drospirenone)。 實施例
1.    一種治療左心室射血分數(LVEF)低於35%之患者的心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
2.    如實施例1之方法，其中該患者具有低於30%之LVF。
3.    如實施例1之方法，其中該患者具有低於28%之LVF。
4.    如實施例1之方法，其中該患者具有低於25%之LVF。
5.    如實施例1之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
6.    一種治療未展現心房震顫或心房撲動之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
7.    如實施例6之方法，其中該患者具有低於35%之LVEF。
8.    如實施例6之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
9.    如實施例6之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
10.  如實施例6之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
11.  如實施例6之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
12.  一種治療患有以紐約心臟協會(NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭之患者的心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
13.  一種治療患有晚期心臟衰竭之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
14.  如實施例13之方法，其中該患者患有以紐約心臟協會(NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭。
15.  如實施例13或14之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
16.  如實施例13-15中任一項之方法，其中該患者在治療之前6個月內有過至少一次心臟衰竭住院。
17.  如實施例13-16中任一項之方法，其中該患者未展現心房震顫或心房撲動。
18.  一種治療患者之缺血性心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
19.  一種治療有過心肌梗塞之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
20.  一種治療具有至少2,000 pg/mL之治療前NT-proBNP水準之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
21.  如實施例20之方法，其中該患者具有低於35%之LVEF。
22.  如實施例20之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
23.  如實施例20之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
24.  如實施例20之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
25.  如實施例20之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
26.  如實施例20-25中任一項之方法，其中該患者未展現心房震顫或心房撲動。
27.  一種治療具有低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
28.  如實施例27之方法，其中該患者先前尚未用血管張力素轉化酶抑制劑、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃及地高辛中之一或多者治療。
29.  一種治療不能耐受血管張力素轉化酶抑制劑、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃及地高辛中之一或多者之患者的心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
30.  如實施例29之方法，其中該患者具有低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩。
31.  一種預防罹患射血分數降低之心臟衰竭(HFrEF)之患者中風的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
32.  如請求項31之方法，其中該中風為非致命性中風。
33.  如請求項31之方法，其中該中風為致命性中風。
34.  如請求項31至33中任一項之方法，其中該中風為缺血性中風。
35.  如請求項31至33中任一項之方法，其中該中風為缺血性中風伴出血性轉化。
36.  如請求項31至33中任一項之方法，其中該中風為出血性中風。
37.  一種降低心臟衰竭患者中心臟衰竭事件或因心血管原因死亡之風險的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
38.  如請求項37之方法，其中該方法降低該患者中心臟衰竭事件之風險。
39.  如請求項37或38之方法，其中該患者患有射血分數降低之慢性心臟衰竭。
40.  如請求項37-39中任一項之方法，其中該心臟衰竭事件為因心臟衰竭惡化而進行緊急診所就診、急診科就診或住院，從而使得治療加強而超出改變之口服利尿劑療法。
41.  如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
42.  如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
43.  如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
44.  如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
45.  如請求項37-44中任一項之方法，其中該患者未展現心房震顫或心房撲動。
46.  如請求項37-45中任一項之方法，其中該患者患有晚期心臟衰竭。
47.  如請求項37-46中任一項之方法，其中該患者患有以紐約心臟協會(NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭。
48.  如請求項37-47中任一項之方法，其中該患者在治療之前6個月內有過至少一次心臟衰竭住院。
49.  如請求項1-48中任一項之方法，其中該患者為住院患者。
50.  如請求項1-48中任一項之方法，其中該患者為門診患者。
51.  如請求項1-50中任一項之方法，其中奧美卡替莫卡必爾為經口投與。
52.  如請求項51之方法，其中奧美卡替莫卡必爾係以錠劑投與。
53.  如請求項1-52中任一項之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物。
54.  如請求項1-53中任一項之方法，其中奧美卡替莫卡必爾或其水合物、鹽或水合物之鹽係以經修飾之釋放基質錠劑投與。
55.  如請求項1-54中任一項之方法，其中奧美卡替莫卡必爾每天投與兩次。
56.  如請求項55之方法，其中奧美卡替莫卡必爾以25 mg之劑量每天投與兩次。
57.  如請求項55之方法，其中奧美卡替莫卡必爾以37.5 mg之劑量每天投與兩次。
58.  如請求項55之方法，其中奧美卡替莫卡必爾以50 mg之劑量每天投與兩次。
59.  如請求項1-58中任一項之方法，其中該患者在治療之前已經歷心臟再同步療法(CRT)。
60.  如請求項1-59中任一項之方法，其中該患者具有植入式心律去顫器(ICD)裝置。
61.  如請求項1-60中任一項之方法，該方法進一步包括向該患者投與治療有效量之血管張力素轉化酶抑制劑。
62.  如請求項1-61中任一項之方法，該方法進一步包括向該患者投與治療有效量之礦物皮質素受體拮抗劑。 實例
以下實例進一步說明所揭示之治療方法，但當然，不應被視為以任何方式限制其範圍。
實例中使用以下縮寫：ACEi係指血管張力素轉化酶抑制劑；ARB係指血管張力素受體阻斷劑；ARNi係指血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑；BB係指β阻斷劑；CRT係指心臟再同步療法；ED係指急診部門；eGFR係指估計腎小球濾過率；HF係指心臟衰竭；hsTn係指高敏感性肌鈣蛋白I；ICD係指植入式心律去顫器；KCCQ係指肯薩斯市心肌病問卷；LVEF係指左心室射血分數；MAGGIC係指慢性HF薈萃分析全球組(Meta-Analysis Global Group in Chronic HF)；MRA係指礦物皮質素受體拮抗劑；NEJM係指新英格蘭醫學雜誌(The New England Journal of Medicine)；NT-proBNP係指N端B型利鈉肽原；NYHA係指紐約心臟協會；SBP係指收縮血壓；且SGLT2係指鈉-葡萄糖共轉運體2。
研究終點及事件定義係基於如Hicks等人2017 Cardiovascular and Stroke Endpoint Definitions for Clinical Trials, J Am Coll Cardiol 2018;71:1021-34中所描述之心血管臨床試驗中之終點定義的ACC/AHA標準。 患者合格性
患者合格要求包括年齡為18-85歲、紐約心臟協會功能性(NYHA) II-IV類症狀及射血分數為35%或更低。參與者當前因心臟衰竭而住院(住院患者)或在隨機化之前一年內因心臟衰竭進行急診部門急迫訪視或住院(門診患者)。參與者在篩選時具有≥400 pg/mL之N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)濃度或≥125 pg/mL之BNP (若處於心房震顫/撲動中：NT-proBNP≥1,200 pg/mL或BNP ≥375 pg/mL)。患者需要接受與區域臨床實踐指南一致之針對心臟衰竭之標準藥物及裝置療法，且根據研究者之判斷對劑量進行優化。
患者之主要排除準則包括當前血液動力學或臨床不穩定性需要機械或靜脈內藥物，收縮血壓(SBP)＜85 mmHg，估計腎小球濾過率(eGFR)＜20 mL/min/1.73 m 2，近期急性冠狀動脈症候群事件或心血管手術(包括計劃的)及將不利地影響參與試驗之其他情況。 研究程序
將所有合格參與者1:1隨機化為每天兩次經口投與安慰劑或奧美卡替莫卡必爾(藥物動力學指導給藥：25、37.5或50 mg)。在第2週及第6週量測奧美卡替莫卡必爾之給藥前血漿濃度，並且在第4週及第8週進行相應劑量調節。患者及研究者對血漿濃度及所分配之劑量不知情。完整評估時程提供於在NEJM.org可獲得之方案中。若參與者經歷與急性心肌梗塞或缺血一致之臨床跡象或症狀，則暫時停止研究藥物。 研究結果
主要結果為到心臟衰竭事件或心血管死亡(以首先發生者為准)之時間的複合結果。心臟衰竭事件定義為因主觀上及客觀上心臟衰竭惡化而進行緊急診所就診、急診科就診或住院，從而使得治療加強而超出改變之口服利尿劑療法。次要結果為： 到心血管死亡之時間；到第24週時KCCQ總症狀得分(TSS)相較於基線之變化(0至100之量表；得分愈高指示症狀愈少)；到首次心臟衰竭住院之時間；及到所有原因死亡之時間。所有死亡、HF事件、重大心臟缺血事件(心肌梗塞/不穩定型心絞痛住院及冠狀動脈血管重建)及中風由不知情之外部臨床事件委員會(杜克臨床研究協會(Duke Clinical Research Institute))使用標準化定義來判定。 結果概述
歷時中值為21.8之月數，在奧美卡替莫卡必爾組中4120個患者中有1523個(37.0%)且在安慰劑組中4112個患者中有1607個(39.1%)發生主要結果(危險比，0.92；95% CI 0.86，0.99；P=0.025)；808個接受奧美卡替莫卡必爾之患者(19.6%)及798個接受安慰劑之患者(19.4%)因心血管原因死亡(危險比，1.01；95% CI，0.92至1.11；P=0.86 )，1177個(28.6%)及1236個(30.1%)經歷首次心臟衰竭事件(危險比，0.93；95% CI，0.86至1.00；P=0.063)，且1067個(25.9%)及1065個(25.9%)因任何原因死亡(危險比1.00；95% CI，0.92至1.09)。在處理組之間心臟缺血事件及室性心律失常事件之頻率並無不同。
作為住院患者招募之患者如藉由其在基線處更低之KCCQ總症狀得分所表明具有更多症狀；接受奧美卡替莫卡必爾之彼等患者之此得分與使用安慰劑之彼等患者相比具有2.5點改良。 統計分析
選擇約8,000個患者之樣品尺寸以針對心血管死亡提供90%之偵測到0.8危險比之效率，假設以下內容： 在第一年中年心血管死亡率為10%且此後為7%；24個月招募期；總研究持續時間設定為48個月；3個月處理滯後，並且此後處理效果危險比為0.8，年研究藥物停止率為10%，且10%之個體由於在試驗過程中非心血管死亡或研究停止而未進行終點測定。研究為事件驅動的且在約1590例心血管死亡後結束。對於主要及次要終點之雙側測試，總I型錯誤為0.05，並且在多重性測試中使用對照。在單側α為0.0005情況下累積約三分之二的目標心血管死亡數目之後進行單一期中功效分析。鑒於此期中分析對最終α之影響可忽略，與海比特爾-佩托法(Haybittle-Peto approach)一致在最終分析中使用完全0.05。根據對全分析集合之隨機化處理組分配(治療意向)進行功效分析，全分析集合包括所有隨機化患者，除了因違反良好臨床規範而排除之來自單一位點之24個個體。使用卡普蘭-梅爾估計及使用處理組及基線eGFR作為共變數藉由隨機化設定及區域分層之Cox比例危險模型來評估到事件之時間資料。使用含有基線TSS值、區域、基線eGFR、預定訪視、處理組及處理組與預定訪視之相互作用的藉由隨機化設定(住院患者及門診患者)分層之混合模型來估計到第24週時KCCQ TSS相較於基線之變化的平均差異。使用聯合綜合F檢驗來測試針對KCCQ TSS之處理效果。使用似然法(likelihood based approach)進行相對於安慰劑之KCCQ TSS治療差異之總彙總估計。預定安全性分析包括：嚴重有害事件；與研究治療停止相關之有害事件；「相關有害事件」，亦即需要治療之室性心律失常及明確判定之重大心臟缺血事件(包括心肌梗塞、因不穩定型心絞痛住院、冠狀動脈血管重建)。在經歷隨機化且接受至少一個劑量之奧美卡替莫卡必爾或安慰劑之患者中進行安全性分析，與全分析集合中相同，排除24個個體。所有分析藉助於SAS軟體，9.4版(SAS Institute)來進行。 招募、隨機化、治療及跟蹤
將8,256個參與者隨機化且在資料庫鎖定之前歸因於違反良好臨床規範排除24個患者。因此，功效分析中包括8,232個患者。在試驗結束時，16個患者具有未知生命狀態(奧美卡替莫卡必爾：九個患者撤回同意；安慰劑：六個患者撤回同意且一個未能跟蹤)。使兩個處理組之間基線特徵平衡(表1)。跟蹤之總中值持續時間為21.8個月(Q1，Q3；15.4，28.6個月)。 表1. 患者之基線特徵
人員資料 OM (N=4120) 安慰劑 (N=4112)
年齡(歲)，中值(Q1，Q3) 66 (58，73) 66 (58，73)
年齡(歲)，平均值(SD) 64.5 (11.3) 64.5 (11.4)
性別，女性，n (%) 875 (21.2) 874 (21.3)
人種，n (%)*    
白人 3196 (77.6) 3201 (77.8)
亞洲人 355 (8.6) 355 (8.6)
黑人或非裔美國人 285 (6.9) 277 (6.7)
其他 284 (6.9) 279 (6.8)
種族，西班牙裔/拉丁美洲人(%) 886 (21.5) 885 (21.5)
地理區域，n (%)    
東歐/俄羅斯 1344 (32.6) 1337 (32.5)
西歐/南非/澳大拉西亞 961 (23.3) 960 (23.3)
拉丁美洲及南美洲 787 (19.1) 787 (19.1)
美國及加拿大 693 (16.8) 693 (16.9)
亞洲 335 (8.1) 335 (8.1)
臨床特徵    
醫學疾患， n (%)    
冠狀動脈疾病 2568 (62.3) 2560 (62.3)
心肌梗塞 1693 (41.1) 1742 (42.4)
經皮冠狀動脈干預 1232 (29.9) 1206 (29.3)
冠狀動脈旁路移植術 639 (15.5) 678 (16.5)
外周動脈疾病 418 (10.1) 429 (10.4)
中風 377 (9.2) 377 (9.2)
篩選時心房震顫或撲動 1146 (27.8) 1099 (26.7)
高血壓 2910 (70.6) 2874 (69.9)
2型糖尿病 1652 (40.1) 1657 (40.3)
慢性腎病 1475 (35.8) 1519 (36.9)
慢性阻塞性肺病 665 (16.1) 680 (16.5)
哮喘 218 (5.3) 222 (5.4)
心臟衰竭史    
LVEF (%)，中值(Q1，Q3) 28 (22，32) 27 (21，32)
LVEF (%)，平均值(SD) 26.6 (6.3) 26.5 (6.3)
MAGGIC得分，平均值(SD) 23.3 (6.3) 23.4 (6.4)
MAGGIC得分，中值(Q1，Q3) 23 (19，28) 23 (19，28)
NYHA分類法，n (%)    
II類 2195 (53.3) 2173 (52.8)
III類 1801 (43.7) 1815 (44.1)
IV類 124 (3.0) 124 (3.0)
缺血性心臟衰竭病因，n (%) 2193 (53.2) 2222 (54.0)
KCCQ總癥狀得分， 中值(Q1，Q3) 68.8 (49，87.5) 68.8 (49，87.5)
生命特徵及實驗室參數    
身體質量指數(kg/m 2)，平均值(SD) 28.5 (6.3) 28.4 (6.1)
身體質量指數(kg/m 2)，中值(Q1，Q3) 27.6 (24.2，31.7) 27.6 (24.2，31.6)
SBP (mmHg)，中值(Q1，Q3) 116 (105，128) 117 (105，128)
SBP (mmHg)，平均值(SD) 116.3 (15.4) 116.6 (15.3)
心率(次/分鐘)，中值(Q1，Q3) 71 (64，80) 71 (64，80)
心率(次/分鐘)，平均值(SD) 72.4 (12.2) 72.3 (12.1)
NT-proBNP (pg/mL)，中值(Q1-Q3) 1977 (980，4061) 2025 (1000，4105)
hsTnI (ng/mL)，中值(Q3) 0.027 (0.052) 0.027 (0.052)
eGFR (mL/min/1.73m 2)， 中值(Q1-Q3) 58.8 (44.3，74.3) 58.7 (43.8，73.7)
G≤2：＞60 1964 (47.7) 1947 (47.3)
G3：30-59 1882 (45.7) 1912 (46.5)
G4：15-29 270 (6.6) 252 (6.1)
G5：＜15 4 (＜0.1) 1 (＜0.1)
藥物及心臟裝置， n (%)    
ACEi、ARB或ARNi 3583 (87.0) 3576 (87.0)
ARNi 819 (19.9) 782 (19.0)
BB 3881 (94.2) 3883 (94.4)
MRA 3199 (77.6) 3198 (77.8)
(ACEi、ARB或ARNi) + MRA + BB 2709 (65.8) 2716 (66.1)
毛地黃糖苷 687 (16.7) 698 (16.7)
SGLT2抑制劑 104 (2.5) 114 (2.8)
伊伐布雷定 255 (6.2) 278 (6.8)
心臟再同步療法 592 (14.4) 566 (13.8)
植入式心律去顫器 1326 (32.2) 1288 (31.3)
結果
在奧美卡替莫卡必爾組中4120個患者中有1523個(37.0%)且在安慰劑組中4112個患者中有1607個(39.1%)發生首次心臟衰竭事件或因心血管原因死亡(危險比，0.92；95%置信區間[CI] 0.86，0.99；P=0.025；圖1A及表2)。對於此到首次事件之時間複合結果之兩個組分，接受奧美卡替莫卡必爾之患者中有1177個(28.6%)且安慰劑組中有1236個(30.1%)經歷首次心臟衰竭事件(危險比，0.93；95% CI，0.86至1.00；P=0.063；圖1B及表2)；因心血管原因死亡促成346個事件(8.4%)及371個事件(9.0%) (表2)。在大多數預定亞組中奧美卡替莫卡必爾之作用為總體上一致的，並且在統計學上在射血分數亞組中觀測到最大潛在相互作用(相互作用效應p = 0.003；圖3)。
808個(19.6%)接受奧美卡替莫卡必爾之患者且798個接受安慰劑之患者(19.4%)中發生到因心血管原因死亡之時間之次要結果(危險比，1.01；95% CI，0.92至1.11；P=0.86；圖1C及表2)。根據多重性對照測試程式，對根據隨機化設定之KCCQ總症狀得分到第24週時相較於基線改良之變化的預定分析(住院患者平均差異[95% CI]：2.50 [0.54，4.46]，門診患者：-0.46 [-1.40，0.48]，聯合p = 0.028)不滿足p = 0.002之臨限值，因此它及其他兩個次要結果被視為探索性的。奧美卡替莫卡必爾組中之1142個患者(27.7%)及安慰劑組之1179個(28.7%)發生首次因心臟衰竭住院(危險比0.95；95% CI，0.87至1.03；表2)，同時分別1067個(25.9%)及1065個(25.9%)患者發生因所有原因死亡(危險比1.00；95% CI，0.92至1.09；圖1D及表2)。
藉助於卡普蘭-梅爾法來估計主要結果心臟衰竭事件、因心血管原因死亡及因任何原因死亡之累積發生率。藉助於藉由隨機化位置及區域及用奧美卡替莫卡必爾或安慰劑處理作為解釋變數分層之Cox回歸模型來估計危險比及95%置信區間。分析係基於經歷隨機化之所有參與者。圖1A-1D之各圖中之插圖在放大之y軸上顯示相同資料。
其他相關結果包括奧美卡替莫卡必爾對生命體征及所選實驗室值之影響(表3)。在第24週或第48週在奧美卡替莫卡必爾及安慰劑組之間收縮血壓之變化不存在顯著差異；在兩個時間點與安慰劑相比在分配至奧美卡替莫卡必爾之參與者中存在小但顯著之心率降低。與安慰劑相比，在第24週奧美卡替莫卡必爾顯著降低NT-proBNP濃度。 表2. 主要及次要心血管結果
變數 奧美卡替莫卡必爾 (N = 4120) 安慰劑 (N = 4112) 危險或出現率比或差異 (95% CI) P 值
值 每 100 患者年事件數 值 每 100 患者年事件數
主要複合結果-數目(%) 1523 (37.0) 24.2 1607 (39.1) 26.3 0.92 (0.86，0.99) 0.025
心血管死亡作為首次事件 346 (8.4) NA 371 (9.0) NA NA NA
心臟衰竭事件 1177 (28.6) 18.7 1236 (30.1) 20.3 0.93 (0.86，1.00) NA
次要結果
心血管死亡 808 (19.6) 10.9 798 (19.4) 10.8 1.01 (0.92，1.11) 0.86 †
第24週KCCQ總症狀得分之變化，最小二乘均值(SE)            
住院患者 23.7 (0.70) - 21.2 (0.71) - 2.5 (0.54，4.46) 0.028 †
門診患者 5.8 (0.34) - 6.3 (0.34) - -0.5 (-1.40，0.48)
心臟衰竭住院 1142 (27.7) 18.0 1179 (28.7) 19.1 0.95 (0.87，1.03) NA
所有原因死亡 1067 (25.9) 14.4 1065 (25.9) 14.4 1.00 (0.92，1.09) NA
NA表示不適用，因為針對功效結果之P值係僅針對包括在分層測試策略中之結果而報告。*主要結果為心臟衰竭事件(住院或引起針對心臟衰竭之靜脈注射療法的急迫訪視)或因心血管原因死亡之複合結果。基於肯薩斯市心肌病問卷(KCCQ)之總症狀得分在0至100範圍內，得分愈高指示與心臟衰竭相關之症狀及生理限制愈少。†不顯著。在關於主要終點之統計顯著性之後，針對0.048之α測試CV死亡，且針對0.002之α測試KCCQ TSS相較於基線之變化。
此外，分析LVEF對奧美卡替莫卡必爾在心血管結果中之治療作用的影響。患者群體資料證實當與射血分數降低不太嚴重之患者相比時，射血分數降低更嚴重之患者更可能更年輕、為男性、非白種人、來自美國或西歐、患有缺血性心肌病、正常竇性節律及更重度HFrEF之其他臨床標記物。奧美卡替莫卡必爾對關於LVEF之主要複合終點的影響存在顯著異質性(連續相互作用，p = 0.002)。如藉由連續改良之危險比所證實，隨著LVEF降低，奧美卡替莫卡必爾具有逐漸更大之主要複合終點改良(圖8A)。隨著EF降低，PCE之發生率增加，且隨著EF降低，奧美卡替莫卡必爾產生日益更大之絕對PCE減少(圖8B)。 安全性
排除因死亡而停止，847個接受奧美卡替莫卡必爾之患者(20.6%)及897個接受安慰劑之患者(21.9%)停止研究藥物，其中奧美卡替莫卡必爾組中之371個(9.0%)及382個(9.3%)接受安慰劑之患者因有害事件而停止。與安慰劑相比，在試驗過程期間接受奧美卡替莫卡必爾之患者的鉀或肌酐濃度沒有變化。在第24週，與安慰劑相比，接受奧美卡替莫卡必爾之患者具有相較於0.004 ng/mL之基線(定量下限0.010 ng/mL)增加之高敏感性肌鈣蛋白-I中值濃度。總共200個(4.9%)接受奧美卡替莫卡必爾之參與者具有明確判定之重大心臟缺血事件，相比之下接受安慰劑之參與者中有總共188個(4.6%)，其中心肌梗塞構成此等事件中之122個(3.0%)及118個(2.9%)。與安慰劑相比，在接受奧美卡替莫卡必爾之患者中室性心律失常為類似的(表3)。 表3. 實驗室參數及安全性結果
變數 奧美卡替莫卡必爾 (N = 4110) 安慰劑 (N = 4101) 相對風險或差異 (95% CI)
實驗室量測， 相較於基線之變化      
收縮血壓-mmHg，平均值(SD)      
第24週 1.4 (15.3) 1.5 (15.6) -0.13 (-0.85，0.58)
第48週 2.0 (16.1) 1.9 (16.0) 0.16 (-0.63，0.96)
心率-bpm，平均值(SD)      
第24週 -2.1 (12.6) -0.5 (12.8) -1.61 (-2.19，-1.02)
第48週 -2.0 (13.1) -0.2 (13.2) -1.75 (-2.40，-1.10)
鉀-mmol/L，平均值(SD)      
第24週 -0.01 (0.57) -0.01 (0.57) 0.002 (-0.025，0.028)
第48週 -0.03 (0.59) -0.02 (0.58) -0.007 (-0.036，0.022)
肌酐-mg/dL，平均值(SD)      
第24週 0.03 (0.33) 0.02 (0.32) 0.007 (-0.008，0.022)
第48週 0.06 (0.39) 0.05 (0.38) 0.010 (-0.009，0.029)
NT-proBNP-pg/mL， 中值(Q1，Q3)      
第24週 -251 (-1180，295) -180 (-915，441) 0.90 (0.86，0.94)†
肌鈣蛋白-ng/mL， 中值(Q1，Q3)      
第24週 0.004 (-0.002，0.021) 0.000 (-0.009，0.008) 0.004 (0.003，0.005)
第48週 0.002 (-0.004，0.018) 0.000 (-0.009，0.008) 0.002 (0.001，0.003)
安全性結果
歸因於有害事件之藥物停止-數目(%) 371 (9.0) 382 (9.3) 0.97 (0.85，1.11)
嚴重有害事件-數目(%) 2373 (57.7) 2435 (59.4) 0.97 (0.94，1.01)
相關有害事件-數目(%)      
室性快速心律失常(窄SMQ) 290 (7.1) 304 (7.4) 0.95 (0.82，1.11)
尖端扭轉型/QT延長(窄SMQ) 176 (4.3) 195 (4.8) 0.90 (0.74，1.10)
需要治療之嚴重有害室性心律失常 119 (2.9) 127 (3.1) 0.93 (0.73，1.20)
判定之重大心臟缺血事件-數目(%) 200 (4.9) 188 (4.6) 1.06 (0.87，1.29)
心肌梗塞 122 (3.0) 118 (2.9)  
因不穩定型心絞痛住院 25 (0.6) 12 (0.3)  
冠狀動脈血管重建 115 (2.8) 117 (2.9)  
中風 76 (1.8) 112 (2.7) 0.68 (0.51，0.91)
適當時，將連續變數概述為平均值±標準偏差(SD)或中值及第一及第三四分位數(Q1，Q3)。將類別變數概述為計數及百分比。安全性群體包括經歷隨機化且接受至少一個劑量之奧美卡替莫卡必爾或安慰劑的所有患者。NT-proBNP分析時相較於基線之變化包括經歷隨機化之所有參與者。差異欄為使用含有對數基線值、區域、基線eGFR、預定訪視、處理組及治療與預定訪視之相互作用的混合模型在對數刻度上指數化之相較於基線之變化。 有害事件
表4概述在1%或更多之患者中所報告之有害事件。 表4. 根據首選項報告之治療緊急嚴重有害事件.
首選項   安慰劑 (N = 4101) n (%) 奧美卡替莫卡必爾 (n = 4110) n (%)
 
報告治療緊急嚴重有害事件之個體的數目   2435 (59.4) 2373 (57.7)
 
心臟衰竭   1045 (25.5) 988 (24.0)
急性心臟衰竭   251 (6.1) 212 (5.2)
肺炎   179 (4.4) 171 (4.2)
慢性心臟衰竭   170 (4.1) 156 (3.8)
充血性心臟衰竭   154 (3.8) 147 (3.6)
急性腎臟損傷   138 (3.4) 129 (3.1)
室性心動過速   129 (3.1) 106 (2.6)
心房震顫   113 (2.8) 94 (2.3)
心因性休克   68 (1.7) 75 (1.8)
急性心肌梗塞   64 (1.6) 71 (1.7)
死亡   49 (1.2) 65 (1.6)
不穩定型心絞痛   49 (1.2) 63 (1.5)
慢性阻塞性肺病   38 (0.9) 63 (1.5)
猝死   58 (1.4) 52 (1.3)
敗血病   60 (1.5) 51 (1.2)
心跳停止   64 (1.6) 50 (1.2)
低血壓   37 (0.9) 49 (1.2)
暈厥   46 (1.1) 42 (1.0)
狹心症   40 (1.0) 41 (1.0)
敗血性休克   32 (0.8) 37 (0.9)
心肌梗塞   54 (1.3) 36 (0.9)
缺血性中風   38 (0.9) 36 (0.9)
慢性腎病   36 (0.9) 36 (0.9)
心室震顫   49 (1.2) 30 (0.7)
心臟性猝死   37 (0.9) 27 (0.7)
腎衰竭   31 (0.8) 25 (0.6)
腎臟損傷   29 (0.7) 25 (0.6)
呼吸道感染   24 (0.6) 15 (0.4)
根據射血分數之結果 藉由EF之四分位進一步評估患者之基線特徵
適當時，經由平均值及標準偏差或中值及四分位距概述連續變數。用計數及百分比概述類別變數。分別經由線性回歸、庫齊克氏非參數趨勢檢驗(Cuzick's non-parametric trend test)及卡方趨勢檢驗(Chi-squared test of trend)進行類別間之趨勢檢驗。經由針對相關參數之對應基線值調節之線性回歸模型來評估對連續結果之處理效果。使用用於估計發生率、出現率差異及出現率比之泊松回歸模型(Poisson regression models)及用於估計危險比之Cox比例危險模型進行存活分析。針對eGFR調節處理效果危險比且如初級GALACTIC-HF分析中根據區域及住院患者狀態進行分層。為允許射血分數與到事件之時間結果之間的潛在非線性相關，在具有3個結點(knot)之泊松回歸模型中利用限制性立方樣條。所有分析使用STATA 16 (College Station, TX)進行。P值＜0.05被視為統計顯著性的。歸因於此等分析之探索性質，在多重比較中不進行調節。
在所分析之8,232個參與者中，存在4,456個EF≤28% (試驗中之中值射血分數)的患者(表5及6； 圖 13A 及 13B)。射血分數量測之方法顯示於表19中。 表5：GALACTIC-HF患者射血分數四分位之基線特徵
EF ≤22% (N=2246) EF 23-28% (N=2210) EF 29-32% (N=2026) EF ≥33% (N=1750) p 值
人員資料          
年齡(歲)，平均值(SD) 62.5 (11.8) 64.1 (11.6) 65.7 (10.9) 66.4 (10.5) ＜0.001
性別，女性，n (%) 422 (18.8%) 451 (20.4%) 455 (22.5%) 421 (24.1%) ＜0.001
人種，n (%)         ＜0.001
亞洲人 171 (7.6%) 224 (10.1%) 179 (8.8%) 136 (7.8%)  
黑人或非裔美國人 243 (10.8%) 156 (7.1%) 95 (4.7%) 68 (3.9%)  
其他* 200 (8.9%) 162 (7.3%) 118 (5.8%) 83 (4.7%)  
白人 1632 (72.7%) 1668 (75.5%) 1634 (80.7%) 1463 (83.6%)  
地理區域，n (%)         ＜0.001
亞洲 152 (6.8 %) 214 (9.7 %) 174 (8.6 %) 130 (7.4 %)  
東歐/俄羅斯 476 (21.2%) 617 (27.9%) 783 (38.6%) 805 (46.0%)  
拉丁美洲及南美洲 438 (19.5%) 504 (22.8%) 364 (18.0%) 268 (15.3%)  
美國及加拿大 581 (25.9%) 341 (15.4%) 259 (12.8%) 205 (11.7%)  
西歐/南非/澳大拉西亞 599 (26.7%) 534 (24.2%) 446 (22.0%) 342 (19.5%)  
隨機化設定：住院患者 592 (26.4%) 552 (25.0%) 487 (24.0%) 453 (25.9%) 0.50
臨床特徵          
醫學疾患， n (%)          
冠狀動脈疾病 1267 (56) 1320 (60) 1323 (65) 1218 (70) ＜0.001
中風 214 (10) 194 (9) 250 (12) 161 (9) 0.80
心房震顫或撲動史 912 (41) 884 (40) 889 (44) 790 (45) ＜0.001
篩選時心房震顫或撲動 547 (24.4%) 561 (25.4%) 609 (30.1%) 528 (30.2%) ＜0.001
高血壓 1431 (64) 1483 (67) 1503 (74) 1367 (78) ＜0.001
2型糖尿病 869 (39) 880 (40) 817 (40) 743 (43) ＜0.001
慢性阻塞性肺病 352 (16) 360 (16) 332 (16) 301 (17) 0.21
心臟衰竭史          
LVEF (%)，中值[Q1，Q3] 20 [15，20] 25 [25，27] 30 [30，31] 34 [33，35] N/A
距離最後一次HF事件之時間(月)，中值(Q1，Q3；僅門診患者) 2.9 [1.6，5.8] 3.1 [1.6，6.1] 3.3 [1.6，6.5] 3.4 [1.5，6.8] 0.039
距離最後一次HF住院之時間(月)，中值(Q1，Q3；僅門診患者) 3.0 [1.6，5.9] 3.2 [1.6，6.2] 3.4 [1.7，6.6] 3.6 [1.6，6.9] 0.043
MAGGIC得分，中值(Q1，Q3) 25 (21，30) 24 (20，28) 22 (17，26) 21 (17，25) ＜0.001
NYHA分類法，n (%)         0.016
II類 1160 (52) 1164 (53) 1085 (54) 959 (55)  
III類 1007 (45) 968 (44) 889 (44) 752 (43)  
IV類 79 (4) 78 (4) 52 (3) 39 (2)  
缺血性心臟衰竭病因，n (%) 1033 (46) 1153 (52) 1141 (56) 1088 (62) ＜0.001
KCCQ總癥狀得分， 中值[Q1，Q3] 69 [48，88] 70 [49，88] 71 [50，88] 69 [49，85] 0.77
門診患者 75 [56，92] 75 [54，92] 75 [56，92] 73 [54，90] 0.05
住院患者 51 [29，69] 53 [33，73] 55 [35，72] 54 [31，74] 0.022
生命特徵及實驗室參數          
身體質量指數(kg/m 2)，平均值(SD) 27.9 (6.3) 28.2 (6.2) 28.9 (6.0) 29.1 (6.1) ＜0.001
SBP (mmHg)，平均值(SD) 112 (15) 115 (15) 119 (15) 121 (14) ＜0.001
心率(次/分鐘)，平均值(SD) 74 (12) 72 (12) 72 (12) 72 (12) ＜0.001
NT-proBNP (pg/mL)，中值[Q1-Q3] 2524 [1250，5296] 2035 [1057，4157] 1866 [924，3655] 1615 [755，3245] ＜0.001
hsTnI (ng/L)，中值[Q3] 31 [58] 29 [55] 26 [48] 23 [43] ＜0.001
eGFR (mL/min/1.73m 2)， 中值[Q1，Q3] 59 [44，74] 59 [44，75] 59 [43，74] 58 [45，74] 0.72
藥物及心臟裝置， n (%)          
ACEi、ARB或ARNi 1900 (85) 1933 (88) 1787 (88) 1539 (88) ＜0.001
ARNi 534 (24) 468 (21) 351 (17) 248 (14) ＜0.001
BB 2086 (93) 2101 (95) 1922 (95) 1655 (95) 0.022
MRA 1715 (76) 1792 (81) 1585 (78) 1305 (75) 0.10
(ACEi、ARB或ARNi) + MRA + BB 1413 (63) 1511 (68) 1387 (68) 1114 (64) 0.37
毛地黃糖苷 450 (20) 380 (17) 304 (15) 251 (14) ＜0.001
SGLT2抑制劑 64 (3) 67 (3) 44 (2) 43 (3) 0.19
伊伐布雷定 172 (8) 165 (8) 106 (5) 90 (5) ＜0.001
心臟再同步療法 454 (20) 321 (15) 231 (11) 152 (9) ＜0.001
可植入心律轉複除顫器 972 (43) 745 (34) 534 (26) 363 (21) ＜0.001
*包括美國印地安人或阿拉斯加土著、土著夏威夷人或其他太平洋島民或多個自我鑑定之人種，ACEi指示血管張力素轉化酶抑制劑；ARB，血管張力素受體阻斷劑；ARNi，血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑；BB，β阻斷劑；CRT，心臟再同步療法；ED，急診部門；eGFR，估計腎小球濾過率；hsTnI，高敏感性肌鈣蛋白I；ICD，植入式心律去顫器；KCCQ，肯薩斯市心肌病問卷；LVEF，左心室射血分數；MAGGIC，慢性HF薈萃分析全球組；MRA，礦物皮質素受體拮抗劑；NT-proBNP，N端B型利鈉肽原；NYHA，紐約心臟協會；SBP，收縮血壓；SGLT2，鈉-葡萄糖共轉運體2。 表6：根據射血分數四分位之基線特徵：
  EF ≤22% (N=2246) EF 23-28% (N=2210) EF 29-32% (N=2026) EF ≥33% (N=1750)
  OM 安慰劑 OM 安慰劑 OM 安慰劑 OM 安慰劑
  n=1127 n=1119 n=1086 n=1124 n=1015 n=1011 n=892 n=858
人員資料                
年齡(歲) 62.1 (± 11.9) 62.9 (± 11.6) 64.2 (± 11.5) 64.0 (± 11.8) 65.8 (± 11.0) 65.6 (± 10.8) 66.6 (± 10.1) 66.1 (± 11.0)
性別，女性 215 (19.1%) 207 (18.5%) 205 (18.9%) 246 (21.9%) 228 (22.5%) 227 (22.5%) 227 (25.4%) 194 (22.6%)
人種                
亞洲人 91 (8.1%) 80 (7.1%) 114 (10.5%) 110 (9.8 %) 86 (8.5%) 93 (9.2%) 64 (7.2%) 72 (8.4%)
黑人 118 (10.5%) 125 (11.2%) 77 (7.1%) 79 (7.0%) 49 (4.8%) 46 (4.5%) 41 (4.6%) 27 (3.1%)
其他 102 (9.1%) 98 (8.8%) 79 (7.3%) 83 (7.4%) 65 (6.4%) 53 (5.2%) 38 (4.3%) 45 (5.2%)
白人 816 (72.4%) 816 (72.9%) 816 (75.1%) 852 (75.8%) 815 (80.3%) 819 (81.0%) 749 (84.0%) 714 (83.2%)
                 
地理區域                
亞洲 82 (7.3%) 70 (6.3%) 109 (10.0%) 105 (9.3%) 84 (8.3%) 90 (8.9%) 60 (6.7%) 70 (8.2%)
東歐/俄羅斯 232 (20.6%) 244 (21.8%) 304 (28.0%) 313 (27.8%) 397 (39.1%) 386 (38.2%) 411 (46.1%) 394 (45.9%)
拉丁美洲 228 (20.2%) 210 (18.8%) 235 (21.6%) 269 (23.9%) 196 (19.3%) 168 (16.6%) 128 (14.3%) 140 (16.3%)
美國及加拿大 287 (25.5%) 294 (26.3%) 171 (15.7%) 170 (15.1%) 121 (11.9%) 138 (13.6%) 114 (12.8%) 91  (10.6%)
西歐/南非/澳大拉西亞 298 (26.4%) 301 (26.9%) 267 (24.6%) 267 (23.8%) 217 (21.4%) 229 (22.7%) 179 (20.1%) 163 (19.0%)
                 
隨機化設定： 住院患者 289 (25.6%) 303 (27.1%) 266 (24.5%) 286 (25.4%) 241 (23.7%) 246 (24.3%) 248 (27.8%) 205 (23.9%)
                 
臨床特徵                
篩選時心房震顫或撲動 276 (24.5%) 271 (24.2%) 274 (25.2%) 287 (25.5%) 310 (30.5%) 299 (29.6%) 286 (32.1%) 242 (28.2%)
高血壓Hx 712 (63.2%) 719 (64.3%) 753 (69.3%) 730 (64.9%) 737 (72.6%) 766 (75.8%) 708 (79.4%) 659 (76.8%)
2型糖尿病 420 (37.3%) 449 (40.1%) 430 (39.6%) 450 (40.0%) 411 (40.5%) 406 (40.2%) 391 (43.8%) 352 (41.0%)
中風史 103 (9.1%) 111 (9.9%) 96 (8.8%) 98 (8.7%) 99 (9.8%) 86 (8.5%) 79 (8.9%) 82 (9.6%)
缺血性心臟衰竭病因 497 (44.1%) 536 (47.9%) 566 (52.1%) 587 (52.2%) 570 (56.2%) 571 (56.5%) 560 (62.8%) 528 (61.5%)
心肌梗塞史 377 (33.5%) 452 (40.4%) 443 (40.8%) 461 (41.0%) 441 (43.4%) 443 (43.8%) 432 (48.4%) 386 (45.0%)
冠狀動脈旁路手術史 152 (13.5%) 174 (15.5%) 166 (15.3%) 187 (16.6%) 164 (16.2%) 171 (16.9%) 157 (17.6%) 146 (17.0%)
經皮冠狀動脈血管重建史 272 (24.1%) 320 (28.6%) 333 (30.7%) 330 (29.4%) 328 (32.3%) 295 (29.2%) 299 (33.5%) 261 (30.4%)
LVEF - % 18.3 (± 3.1) 18.1 (± 3.2) 25.5 (± 1.5) 25.5 (± 1.5) 30.4 (± 0.9) 30.4 (± 0.9) 34.2 (± 0.9) 34.2 (± 0.8)
NYHA 分類法                
II類 587 (52.1%) 573 (51.2%) 570 (52.5%) 594 (52.8%) 546 (53.8%) 539 (53.3%) 492 (55.2%) 467 (54.4%)
III類 503 (44.6%) 504 (45.0%) 474 (43.6%) 494 (44.0%) 445 (43.8%) 444 (43.9%) 379 (42.5%) 373 (43.5%)
IV類 37  (3.3%) 42  (3.8%) 42  (3.9%) 36  (3.2%) 24 (2.4%) 28 (2.8%) 21 (2.4%) 18 (2.1%)
                 
KCCQ總症狀得分 68.8 [47.9，87.5] 67.7 [47.9，87.5] 68.8 [49.0，87.5] 70.8 [49.0，89.6] 70.8 [50.0，88.5] 70.8 [50.0，87.5] 69.8 [47.9，85.4] 66.7 [49.0，85.4]
門診患者 75.0 [56.2，91.7] 75.0 [56.2，91.7] 74.0 [54.2，90.6] 77.1 [56.2，91.7] 75.0 [54.7，91.7] 75.0 [57.3，91.7] 73.4 [54.2，87.5] 72.9 [54.2，89.6]
住院患者 50.0 [32.3，68.8] 52.1 [27.1，67.7] 54.7 [34.4，75.0] 53.1 [33.3，70.8] 58.3 [38.5，74.0] 52.1 [33.3，68.8] 55.2 [33.3，77.1] 52.1 [29.2，69.3]
SBP — mmHg 111.4 (± 14.9) 112.5 (± 14.9) 115.5 (± 15.2) 114.9 (± 15.2) 118.4 (± 15.4) 119.2 (± 15.1) 120.9 (± 14.4) 121.3 (± 14.3)
心率— (bpm) 73.9 (± 12.3) 73.2 (± 12.3) 71.7 (± 12.1) 72.8 (± 12.0) 72.3 (± 12.1) 71.5 (± 11.8) 71.6 (± 12.3) 71.6 (± 12.0)
NT-proBNP — pg/mL 2512 [1318，5406] 2527 [1206，5240] 2072 [1108，4250] 1998 [1025，4079] 1800 [901，3655] 1932 [940，3653] 1569 [740，3066] 1650 [782，3367]
心臟肌鈣蛋白I (ng/L) 32  [14，57] 31  [16，59] 29 [14，55] 28 [13，55] 26 [12，49] 26 [11，47] 23 [10，41] 23 [11，45]
eGFR — mL/min/1.73m 2 58.9 [44.5，74.8] 58.6 [43.8，72.5] 58.3 [43.4，73.5] 59.5 [44.3，75.5] 60.8 [44.3，75.6] 57.3 [42.6，72.4] 57.3 [45.1，72.8] 59.4 [45.0，74.5]
                 
心臟衰竭療法                
ACEi、ARB或ARNi 942 (83.6%) 958 (85.6%) 949 (87.4%) 984 (87.5%) 901 (88.8%) 886 (87.6%) 791 (88.7%) 748 (87.2%)
ARNi 265 (23.5%) 269 (24.0%) 243 (22.4%) 225 (20.0%) 183 (18.0%) 168 (16.6%) 128 (14.3%) 120 (14.0%)
BB 1047 (92.9%) 1039 (92.9%) 1026 (94.5%) 1074 (95.6%) 954 (94.0%) 968 (95.7%) 853 (95.6%) 802 (93.5%)
MRA 868 (77.0%) 847 (75.7%) 876 (80.7%) 916 (81.5%) 797 (78.5%) 788 (77.9%) 658 (73.8%) 647 (75.4%)
SGLT2抑制劑 31 (2.8%) 33 (2.9%) 31 (2.9%) 36 (3.2%) 23 (2.3%) 21 (2.1%) 19 (2.1%) 24 (2.8%)
伊伐布雷定 90 (8.0%) 82 (7.3%) 77 (7.1%) 88 (7.8%) 49 (4.8%) 57 (5.6%) 39 (4.4%) 51 (5.9%)
毛地黃糖苷 226 (20.1%) 224 (20.0%) 191 (17.6%) 189 (16.8%) 142 (14.0%) 162 (16.0%) 128 (14.3%) 123 (14.3%)
心臟再同步療法 233 (20.7%) 221 (19.7%) 164 (15.1%) 157 (14.0%) 108 (10.6%) 123 (12.2%) 87 (9.8 %) 65 (7.6 %)
植入式心律去顫器 485 (43.0%) 487 (43.5%) 389 (35.8%) 356 (31.7%) 269 (26.5%) 265 (26.2%) 183 (20.5%) 180 (21.0%)
表19：射血分數量測之方法：
射血分數量測之方法 奧美卡替莫卡必爾 N (%) 安慰劑 N (%)
超音心動圖 4006 (97.2%) 3997 (97.2%)
心臟MRI 35 (0.8%) 39 (0.9%)
SPECT核成像 33 (0.8%) 25 (0.6%)
左心室造影術(血管動態攝影術) 17 (0.4%) 17 (0.4%)
放射性核素心室造影術(MUGA) 17 (0.4%) 16 (0.4%)
心臟CT 10 (0.2%) 14 (0.3%)
心臟PET 1 (0.0%) 3 (0.1%)
遺漏 1 (0.0%) 1 (0.0%)
歸因於射血分數評估之數字偏好，超過70%之患者具有≤30%之EF。當藉由四分位評估時，射血分數更低之患者更年輕，更可能為男性及非白種人，且不太可能在東歐或俄羅斯招募且更可能在美國、加拿大、西歐、南非或澳大拉西亞招募。射血分數更低之患者更可能具有心臟衰竭之非缺血性病因、NYHA III/IV功能性類別、更低之身體質量指數、更低之收縮血壓、更高之心率、更高之NT-proBNP、更高之心臟肌鈣蛋白I，且不太可能具有冠狀動脈疾病、高血壓、2型糖尿病或心房震顫/撲動。更低之射血分數與作為住院患者招募之患者中更大之症狀負荷(更低之KCCQ-TSS)相關，但在門診患者中不存在有意義之差異。在EF四分位間，接受三重療法[(ACEi、ARB或ARNi) + MRA + BB]之患者的比例沒有差異。與射血分數更高之患者相比，射血分數更低之患者具有更高之ARNi、伊伐布雷定、毛地黃糖苷、心臟再同步療法及植入式心律去顫器使用率。 射血分數與臨床結果之間的關係
在GALACTIC-HF中招募之患有HFrEF之患者的組內，隨著射血分數降低臨床結果之發生率增加(表7)。 表7. 臨床結果
根據 EF 四分位之結果 OM 安慰劑    
n/N (%) 出現率 1 n/N (%) 出現率 1 HR (95% CI)； p值 ARR 1
主要結果         相互作用p = 0.013  
EF ≥33% 298/892 (33%) 20.5 280/858 (33%) 20.0 0.99 (0.84，1.16) -0.4
EF 29-32% 375/1015 (37%) 23.8 356/1011 (35%) 22.4 1.11 (0.96，1.28) -1.4
EF 23-28% 393/1086 (36%) 24.0 449/1124 (40%) 27.2 0.85 (0.74，0.97) 3.3
EF ≤22% 457/1127 (41%) 28.3 522/1119 (47%) 35.6 0.83 (0.73，0.95) 7.4
首次 HF 事件         相互作用p = 0.004  
EF ≥33% 236/892 (26%) 16.2 208/858 (24%) 14.9 1.04 (0.86，1.25) -1.3
EF 29-32% 286/1015 (28%) 18.2 269/1011 (27%) 16.9 1.13 (0.96，1.33) -1.3
EF 23-28% 304/1086 (28%) 18.5 345/1124 (31%) 20.9 0.84 (0.72，0.98) 2.4
EF ≤22% 351/1127 (31%) 21.7 414/1119 (37%) 28.3 0.81 (0.70，0.93) 6.6
第 1 次 HF 住院         相互作用p = 0.004  
EF ≥33% 228/892 (26%) 15.5 201/858 (23%) 14.3 1.03 (0.85，1.24) -1.2
EF 29-32% 279/1015 (27%) 17.6 251/1011 (25%) 15.5 1.19 (1.01，1.42) -2.1
EF 23-28% 295/1086 (27%) 17.8 327/1124 (29%) 19.6 0.86 (0.74，1.01) 1.8
EF ≤22% 340/1127 (30%) 20.9 400/1119 (36%) 26.9 0.82 (0.71，0.94) 6.1
CV 死亡         相互作用p = 0.14  
EF ≥33% 153/892 (17%) 9.0 136/858 (16%) 8.4 1.06 (0.84，1.33) -0.6
EF 29-32% 196/1015 (19%) 10.5 162/1011 (16%) 8.5 1.26 (1.02，1.55) -2.0
EF 23-28% 207/1086 (19%) 10.8 235/1124 (21%) 11.8 0.88 (0.73，1.07) 1.0
EF ≤22% 252/1127 (22%) 13.0 265/1119 (24%) 14.1 0.96 (0.80，1.14) 1.1
所有原因死亡         相互作用p = 0.38  
EF ≥33% 200/892 (22%) 11.8 189/858 (22%) 11.7 0.98 (0.80，1.20) -0.1
EF 29-32% 260/1015 (26%) 13.9 226/1011 (22%) 11.9 1.19 (0.99，1.42) -2.0
EF 23-28% 278/1086 (26%) 14.4 315/1124 (28%) 15.8 0.89 (0.76，1.05) 1.4
EF ≤22% 329/1127 (29%) 17.0 335/1119 (30%) 17.8 0.98 (0.84，1.14) 0.8
1每100患者年；ARR =絕對風險降低
如由安慰劑組中之出現率所注意到，在最低EF四分位中患者中首個心臟衰竭事件或心血管死亡之主要結果之發生率(EF≤22%；35.6個/100患者年)比最高EF四分位中(EF≥33%；20個/100患者年)大幾乎80%。與最高EF四分位相比在最低EF中，首個心臟衰竭事件之發生率大90% (相較於14.9個事件/100患者年為28.3個)，且心血管死亡之發生率大68% (相較於8.4例死亡/100患者年為14.1例)。安慰劑組中之參與者在第24週之KCCQ-TSS與基線相比具有顯著改良，在彼等作為住院患者招募之參與者中具有更大之改良，但此效應沒有因EF四分位而修正(表8)。 表8. 根據射血分數四分位及處理組KCCQ總症狀得分相較於基線之變化
KCCQ 總症狀得分 -- 最小二乘均值 (95% CI) EF ≤22% EF 23-28% EF 29-32% EF ≥33%
門診患者        
安慰劑 6.37 (5.02，7.73) 6.30 (5.00，7.59) 5.95 (4.67，7.22) 6.60 (5.21，8.00)
奧美卡替莫卡必爾 7.08 (5.75，8.40) 5.61 (4.30，6.92) 5.30 (4.02，6.58) 5.18 (3.78，6.59)
住院患者        
安慰劑 23.59 (20.77，26.40) 21.35 (18.60，24.10) 18.14 (15.29，21.00) 21.31 (18.49，24.13)
奧美卡替莫卡必爾 27.70 (24.86，30.54) 21.51 (18.71，24.30) 22.34 (19.42，25.25) 22.09 (19.61，24.57)
在每個隨機化設定亞組內，最小二乘均值來自包括基線總症狀得分值、區域、基線eGFR、預定訪視、處理組及處理與預定訪視之相互作用作為共變數的混合模型。 射血分數對奧美卡替莫卡必爾之處理效果之影響
在總試驗群體中，奧美卡替莫卡必爾顯著降低到首次心臟衰竭事件或心血管死亡之時間的主要終點(HR 0.92；p = 0.025)。統計分析計劃預先規定射血分數亞組中主要終點之評估高於和低於中值(≤28%)，且奧美卡替莫卡必爾之處理效果因射血分數而存在顯著修正(相互作用效應，p = 0.004)。與在EF ＞28%之患者中沒有差異(HF 1.04，95%CI 0.94-1.16；p = 0.45)相比，在EF≤28%之患者中，存在16%之到首次心臟衰竭事件或心血管死亡之時間減少(HR 0.84，95%CI 0.77-0.92；p = 0.0003)。對用奧美卡替莫卡必爾治療引起之主要複合終點之修正效應的根據射血分數四分位之分析(相互作用p = 0.013；表7， 圖 22)在更低之兩個四分位之射血分數中分別展現15%及17%之相對風險降低。作為連續變數之射血分數分析(相互作用效應，p = 0.004)證實隨著射血分數降低奧美卡替莫卡必爾之處理效果逐漸更大( 圖 9；表7)。在更低之射血分數情況下，在安慰劑與奧美卡替莫卡必爾處理組之間，主要複合終點之發生率的差異不成比例地增加( 圖 10A，使得隨著射血分數降低，由奧美卡替莫卡必爾引起之絕對風險降低逐漸增加( 圖 10B)。在最低射血分數四分位中，奧美卡替莫卡必爾引起7.4個事件/100患者年之絕對降低，並且在3年內有必要預防事件之需要治療之患者的數目為11.8 (表7)。
用奧美卡替莫卡必爾治療對主要結果之有益效果主要由心臟衰竭事件顯著減少驅動，且射血分數為此處理效果之顯著修正因素(根據射血分數四分位相互作用p = 0.004，根據作為連續變數之射血分數相互作用p = 0.001；表7)。射血分數對由奧美卡替莫卡必爾引起之心臟衰竭住院逐漸減少具有類似修正作用(根據射血分數四分位相互作用p = 0.004，根據作為連續變數之射血分數相互作用p = 0.001； 圖 11A；表7)。與主要複合終點一致，在安慰劑與奧美卡替莫卡必爾處理之患者中，隨著射血分數降低心臟衰竭住院之發生率增加( 圖 11B)，但受到用奧美卡替莫卡必爾治療之顯著影響，且顯示隨著射血分數降低絕對差異之減小逐漸更大。射血分數顯著修正奧美卡替莫卡必爾對總心臟衰竭事件及住院之處理效果(相互作用p分別= 0.006及0.009；表20)。奧美卡替莫卡必爾既不在總群體中對心血管死亡具有總體影響，亦不隨基線射血分數而變(根據射血分數四分位相互作用p = 0.14； 圖 12A，表7)。正如所料，在安慰劑與奧美卡替莫卡必爾實驗組中，隨著射血分數降低心血管死亡之發生率類似地增加( 圖 12B，表7)。類似地，奧美卡替莫卡必爾對所有原因死亡率沒有影響(表7)。經由舍恩爾德殘差(Schoenfeld residual)檢驗針對表2中所呈現之所有危險比對比例危險假設進行評估。未偵測到顯著違背(所有p＞0.2)。 表20：根據射血分數四分位之總心臟衰竭事件/住院：
根據 EF 四分位之結果 奧美卡替莫卡必爾 安慰劑    
事件 出現率(每100患者年) 事件 出現率(每100患者年) 比率(95% CI) ARR (每100患者年)
總 HF 事件         相互作用p = 0.006  
EF ≥33% 483 28.5 386 23.8 1.13 (0.90，1.43) -4.7
EF 29-32% 506 27.1 526 27.7 1.14 (0.93，1.40) 0.6
EF 23-28% 577 30.0 678 34.0 0.83 (0.68，1.01) 4.0
EF ≤22% 719 37.1 909 48.4 0.83 (0.70，1.01) 11.3
總 HF 住院         相互作用p = 0.009  
EF ≥33% 449 26.5 372 22.9 1.12 (0.89，1.43) -3.6
EF 29-32% 472 25.3 478 25.2 1.18 (0.96，1.46) -0.1
EF 23-28% 541 28.1 624 31.3 0.84 (0.69，1.02) 3.2
EF ≤22% 679 35.1 846 45.0 0.84 (0.70，1.01) 9.9
根據射血分數之奧美卡替莫卡必爾其他結果及安全性
儘管在奧美卡替莫卡必爾情況下心臟衰竭事件減少，但在自住院患者或門診患者設定招募之個體中如藉由KCCQ-TSS所評估，隨EF而變對症狀不存在一致的有益效應。然而，在射血分數更低之患者中因奧美卡替莫卡必爾而存在更大之NT-proBNP減少，使得最低EF四分位具有22%之減少(p＜0.001)，而最高EF四分位僅顯示3%之變化(p = 0.54；相互作用p ＜0.001) (表9)。 表9. 基線至第24週奧美卡替莫卡必爾處理對所選生命體征及實驗室值之影響
變數處理差異(95% CI) p值 EF ≤22% (N=2246) EF 23-28% (N=2210) EF 29-32% (N=2026) EF ≥33% (N=1750) p 值
KCCQ 總症狀得分最小二乘均值 (95%CI) +1.6 (-0.2，+3.3) 0.08 -0.6 (-2.3，+1.2) 0.52 +0.3 (-1.4，+2.0) 0.74 -1.0 (-2.8，+0.9) 0.30 0.10
住院患者 -- 最小二乘均值 (95%CI) +4.9 (+0.8，+8.9) 0.018 +0.2 (-3.7，+4.1) 0.91 +4.8 (+0.6，+8.9) 0.024 -0.0 (-3.9，+3.9) 0.99 0.33
門診患者 -- 最小二乘均值 (95%CI) +0.7 (-1.2，+2.6) 0.47 -0.6 (-2.5，+1.2) 0.52 -0.8 (-2.6，+1.1) 0.42 -1.5 (-3.5，+0.5) 0.13 0.12
收縮 BP (mmHg) 0.9 (-0.4，2.2) 0.19 -0.6 (-1.9，0.8) 0.40 -0.6 (-1.9，0.7) 0.34 -1.2 (-2.7，0.2) 0.09 0.038
心率 (bpm) -1.6 (-2.5，-0.6) 0.001 -1.7 (-2.7，-0.8) 0.001 -1.9 (-2.9，-0.9) ＜0.001 -1.1 (-2.1，-0.1) 0.032 0.62
鉀 (mmol/L) 0.01 (-0.04，0.05) 0.76 -0.01 (-0.06，0.03) 0.76 -0.01 (-0.06，0.03) 0.59 0.02 (-0.03，0.06) 0.53 0.87
肌酐 (mg/dL) -0.01 (-0.04，0.02) 0.53 0.01 (-0.02，0.04) 0.53 0.01 (-0.02，0.04) 0.58 0.02 (-0.01，0.05) 0.24 0.22
NT-proBNP ( 比率 ) 0.78 (0.71，0.85) ＜0.001 0.90 (0.83，0.98) ＜0.001 0.95 (0.87，1.04) 0.28 0.97 (0.89，1.06) 0.54 ＜0.001
肌鈣蛋白 I ( 比率 ) 1.19 (1.11，1.27) ＜0.001 1.29 (1.21，1.38) ＜0.001 1.27 (1.18，1.36) ＜0.001 1.27 (1.18，1.37) ＜0.001 0.22
肌鈣蛋白 I (ng/L) 5 (4，6) ＜0.001 4 (3，5) ＜0.001 4 (3，5) ＜0.001 3 (2，4) ＜0.001 0.055
*值表示如藉由基線至第24週之變化的組間差異評估之處理效果。最小二乘均值來自包括基線總症狀得分值、區域、基線eGFR、預定訪視、處理組及處理與預定訪視之相互作用作為共變數之混合模型。肌鈣蛋白I分析具有6 ng/L之偵測限，參考上限為40 ng/L。
奧美卡替莫卡必爾處理使得心率小量降低(在EF四分位上處理差異為1.1至1.9 bpm)，且增加肌鈣蛋白I (在EF四分位上中值為3-5 ng/L；偵測限，6 ng/L；參考上限，40 ng/L)，此根據EF四分位並無不同。與安慰劑相比，在EF四分位上對收縮血壓、血清鉀或肌酸沒有顯著影響。在奧美卡替莫卡必爾與安慰劑處理組之間在有害事件之發生率中亦未觀察到顯著差異，除了針對用奧美卡替莫卡必爾處理之患者所判定之中風的發生率明顯降低(表10及表23)。
在具有及不具有中風史之患者中，奧美卡替莫卡必爾提供類似益處。在分配至奧美卡替莫卡必爾之患者中，到首次中風事件之時間顯著減少。在754個(9.2%)參與者中存在中風史，該等參與者更年長且更可能為非白種人，具有心房震顫/撲動、高血壓、糖尿病或缺血性心臟病、更差之NYHA類別及eGFR以及更高之基線NT-proBNP或肌鈣蛋白。具有中風史之患者具有與沒有中風之患者(HR 0.93；95%CI 0.87,1.00；p = 0.06)中類似的奧美卡替莫卡必爾對主要終點之有益效應(HR 0.86；95%CI 0.70,1.07；p = 0.18)。偶然的194個首次中風事件之多變數預測因子包括非白種人人種、中風或經皮冠狀動脈干預(PCI)史及基線肌鈣蛋白或收縮血壓升高(表24)。隨機化至奧美卡替莫卡必爾之患者首次致命或非致命性中風之風險具有顯著的35%之降低( 圖 24)，且致命性中風具有42%之降低(HR：0.56；95%CI 0.31，0.99；p = 0.048)。根據中風史，奧美卡替莫卡必爾對非致命及致命性中風之風險的影響顯示於 圖 25中(具有中風史--HR：0.23；95%Cl 0.09，0.56；p = 0.001，及沒有中風史--HR：0.78；95%Cl 0.57，1.06；p = 0.11)。根據心房震顫史，奧美卡替莫卡必爾對非致命及致命性中風之風險的影響顯示於 圖 26中(具有心房震顫史--HR：0.49；95%Cl 0.32，0.76；p = 0.001，及沒有心房震顫史--HR：0.81；95%Cl 0.55，1.19；p = 0.29)。奧美卡替莫卡必爾對新發作之心房震顫/撲動的影響顯示於 圖 27中(在篩選時沒有AF/F--HR：0.70；95%Cl 0.50，0.99；p = 0.044，及沒有AF/F史--HR：0.60；95%Cl 0.37，1.00；p = 0.048)。在顯著減少新發作之心房震顫背景下，奧美卡替莫卡必爾使射血分數降低之患有心臟衰竭之患者的非致命及致命性中風顯著減少。根據基線中風史之特徵顯示於表25中。 表10. 特別相關之其他結果及有害事件
安全性結果奧美卡替莫卡必爾：n (%) 安慰劑：n (%) 相對風險(95% CI) p值 EF ≤22% (N=2246) EF 23-28% (N=2210) EF 29-32% (N=2026) EF ≥33% (N=1750)
任何治療緊急嚴重有害事件 OM：683 (60.7%) P：719 (64.6%) RR：0.94 (0.88，1.00) p = 0.05 OM：616 (56.9%) P：666 (59.3%) 0.96 (0.89，1.03) 0.26 OM：579(57.3%) P：585 (58.0%) 0.99 (0.92，1.07) 0.77 OM：495 (55.5%) P：465 (54.3%) 1.02 (0.94，1.11) 0.62
有害事件：室性快速心律失常 OM：97 (9.8 %) P：99 (9.8 %) RR：1.00 (0.76，1.30) p = 1.00 OM：80 (8.3 %) P：85 (8.5 %) 0.98 (0.73，1.31) 0.98 OM：62 (6.9 %) P：65 (7.2 %) 0.96 (0.69，1.34) 0.81 OM：51 (6.4 %) P：55 (7.3 %) 0.88 (0.61，1.27) 0.48
嚴重有害事件：需要治療之室性心律失常 OM：41 (3.6 %) P：46 (4.1 %) RR：0.88 (0.58，1.33) p = 0.55 OM：35 (3.2 %) P：35 (3.1 %) 1.04 (0.65，1.65) 0.87 OM：21 (2.1 %) P：27 (2.7 %) 0.78 (0.44，1.37) 0.38 OM：22 (2.5 %) P：19 (2.2 %) 1.11 (0.61，2.04) 0.73
判定之首次重大心臟缺血事件 OM：54 (4.8 %) P：45 (4.0 %) RR：1.19 (0.81，1.75) p = 0.39 OM：47 (4.3 %) P：49 (4.4%) 1.00 (0.67，1.47) 0.98 OM：41 (4.1 %) P：38 (3.8%) 1.08 (0.70，1.66) 0.73 OM：58 (6.5 %) P：56 (6.5%) 0.99 (0.70，1.42) 0.99
明確判定之心肌梗塞 OM：37 (3.3 %) P：30 (2.7 %) RR：1.22 (0.76，1.96) p = 0.41 OM：29 (2.7 %) P：34 (3.0 %) 0.89 (0.54，1.44) 0.62 OM：22 (2.2 %) P：22 (2.2 %) 1.00 (0.56，1.79) 1.00 OM：34 (3.8 %) P：32 (3.7 %) 1.02 (0.64，1.64) 0.94
判定之首次中風 OM：17 (1.5 %) P：26 (2.3 %) RR：0.65 (0.35，1.18) p = 0.15 OM：19 (1.8 %) P：37 (3.3 %) 0.53 (0.31，0.92) 0.022 OM：24 (2.4 %) P：29 (2.9 %) 0.83 (0.48，1.41) 0.48 OM：16 (1.8 %) P：20 (2.3 %) 0.77 (0.40，1.47) 0.42
表23. 首次中風事件之判定類型
奧美卡替莫卡必爾 (n = 4110) 安慰劑 (n = 4101)
缺血性 ( 非出血性 ) 65 (1.6 %) 84 (2.0 %)
缺血性伴出血性轉化 5 (0.1 %) 15 (0.4 %)
出血性 3 (0.1 %) 9 (0.2 %)
未確定 3 (0.1 %) 4 (0.1 %)
表24. 非致命及致命性中風之多變數預測因子.
共變數 p 值 危險比 (95% CI)
(n=8120) (n=193 個事件 )
人種 ( 參考 = 白人 ) ＜0.001
亞洲人   2.05 (1.33，3.16)
黑人   1.96 (1.20，3.19)
其他   1.92 (1.17，3.16)
中風史 0.002 1.85 (1.26，2.71)
PCI 0.003 1.58 (1.17，2.12)
肌鈣蛋白 ( 每增加一倍 ) 0.006 1.15 (1.04，1.26)
AFF 0.008 1.51 (1.12，2.05)
SBP ( 每 10 mmHg) 0.015 1.12 (1.02，1.23)
CI = 95%置信區間。PCI =經皮冠狀動脈干預。AFF =心房震顫或心房撲動。SBP =收縮血壓。 表25. 根據基線中風史之特徵
無中風史 有中風史 p 值
(n=7478) (n=754)
人員資料      
年齡 - 歲 64.3 ± 11.4 67.0 ± 10.1 p＜0.001
性別，女性 1595 (21.3%) 154 (20.4%) p=0.56
人種：亞洲人 / 黑人 / 其他 / 白人 8/ 7/ 7/ 78 % 12/ 8/ 4/ 77% p＜0.001
區域：     p＜0.001
亞洲 587 (7.8 %) 83 (11.0%)  
東歐 / 俄羅斯 2431 (32.5%) 250 (33.2%)  
拉丁美洲 1474 (19.7%) 100 (13.3%)  
美國及加拿大 1234 (16.5%) 152 (20.2%)  
西歐 / 南非 / 澳大拉西亞 1752 (23.4%) 169 (22.4%)  
住院患者 1886 (25.2%) 198 (26.3%) p=0.53
臨床特徵      
心房震顫 / 撲動 ( 篩選 ) 1988 (26.6%) 257 (34.1%) p＜0.001
高血壓 Hx 5185 (69.3%) 599 (79.4%) p＜0.001
2 型糖尿病 2951 (39.5%) 358 (47.5%) p＜0.001
中風史 0 (0.0 %) 754 (100.0%) p＜0.001
缺血性 HF 病因 3943 (52.7%) 472 (62.6%) p＜0.001
MI 史 3051 (40.8%) 384 (50.9%) p＜0.001
CABG 史 1166 (15.6%) 151 (20.0%) p=0.002
PCI 史 2183 (29.2%) 255 (33.8%) p=0.008
LVEF - % 26.6 ± 6.3 26.5 ± 6.3 p=0.84
NYHA II/III/IV 54/ 43/ 3% 47/ 50/ 3% p=0.004
KCCQ 總症狀得分 70 [49，88] 67 [49，85] p=0.038
SBP — mmHg 117 ± 15 117 ± 16 p=0.99
心率 — 次 / 分鐘 73 ± 12 72 ± 12 p=0.046
NT-proBNP — pg/mL 1961 [976，4025] 2388 [1272，4505] p＜0.001
肌鈣蛋白 I—ng/L 26 [13，50] 30 [18，58] p＜0.001
eGFR - mL/min/1.73m2 59 [44，75] 55 [43，69] p＜0.001
基線 BMI (kg/m2) 29 ± 6 28 ± 6 p＜0.001
       
心臟衰竭療法      
ACEi 、 ARB 或 ARNi 6511 (87.1%) 648 (85.9%) p=0.38
ARNi 1452 (19.4%) 149 (19.8%) p=0.82
BB 7059 (94.4%) 704 (93.4%) p=0.25
MRA 5824 (77.9%) 573 (76.0%) p=0.24
SGLT2 抑制劑 198 (2.6 %) 20 (2.7 %) p=0.99
伊伐布雷定 499 (6.7 %) 34 (4.5 %) p=0.021
毛地黃糖苷 1256 (16.8%) 129 (17.1%) p=0.83
CRT 1017 (13.6%) 141 (18.7%) p＜0.001
ICD 2345 (31.4%) 269 (35.7%) p=0.015
H/o =……史。HF =心臟衰竭。MI =心肌梗塞。CABG =冠狀動脈旁路術。PCI =經皮冠狀動脈干預。LVEF =左心室射血分數。NYHA =紐約心臟協會。KCCQ-肯薩斯市心肌病問卷。SBP =收縮血壓。eGFR =估計腎小球濾過率。BMI =身體質量指數。ACEi =血管張力素轉化酶抑制劑。ARB =血管張力素受體阻斷劑。ARNi =血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑。BB =β阻斷劑。MRA =礦物皮質素受體拮抗劑。SGLT2 =鈉-葡萄糖共轉運體2。CRT =心臟再同步療法。ICD =植入式心律去顫器。
當前分析中根據四分位之EF評估具有約2,000個患者之亞組，每個四分位中578至979個事件，亞組本身比許多研究大。此等研究受到併有來自所有8,232個患者之資料的射血分數作為連續變數之分析的支持。雖然來自GALACTIC-HF之統計分析計劃預先規定多個亞組用於評估，且具有與多重性測試有關之問題，但處理-共變數相互作用之單變數相互作用p值為0.004，從而使其極不可能歸因於幾率。此外，對於此效應修正存在生物學似乎合理性且發現為內部一致的。 患有更晚期心臟衰竭之患者 統計方法
使用適當之概括統計評估與未患更晚期HF之彼等患者相比歸類為更晚期HF之患者的基線特徵。使用Cox比例危險模型及卡普蘭-梅爾曲線比較患有或未患更晚期HF之患者的結果。使用相互作用項來評估奧美卡替莫卡必爾是否對根據晚期HF狀態之結果具有差異影響。使用每100患者年之出現率來描述絕對事件率。作為敏感性分析，藉由所滿足之特定晚期HF準則以及所滿足之準則總數來評估奧美卡替莫卡必爾對患者之事件率及處理效果。對於如藉由肯薩斯市心肌病問卷總症狀得分(KCCQ TSS)所評估之生活品質資料，使用針對基線得分調節之線性回歸來比較奧美卡替莫卡必爾與安慰劑相比之處理效果。使用描述統計來概述患有晚期HF之患者相較於未患晚期HF之彼等患者的安全性及耐受性資料。在所有分析中，P值≤0.05被視為統計顯著性的。 結果
在GALACTIC-HF中所招募之患者中，對於更晚期HF，2258個(27%)滿足指定準則，其中1106個隨機化至用奧美卡替莫卡必爾治療且1152個隨機化至安慰劑。藉由患有或未患晚期HF之彼等患者分層之基線特徵顯示於表11中。 表11. 根據晚期心臟衰竭類別之基線特徵
       
       
  n=2258 n=5974  
人員資料      
年齡-歲 64.5 ± 11.6 64.5 ± 11.3 p=0.75
性別，女性 477 (21.1%) 1272 (21.3%) p=0.87
人種     p＜0.001
亞洲人 153 (6.8 %) 557 (9.3 %)  
黑人 177 (7.8 %) 385 (6.4 %)  
其他 129 (5.7 %) 434 (7.3 %)  
白人 1799 (79.7%) 4598 (77.0%)  
       
地理區域     p＜0.001
亞洲 141 (6.2 %) 529   (8.9 %)  
東歐/俄羅斯 810 (35.9%) 1871 (31.3%)  
拉丁美洲 324 (14.3%) 1250 (20.9%)  
美國及加拿大 434 (19.2%) 952 (15.9%)  
西歐/南非/澳大拉西亞 549 (24.3%) 1372 (23.0%)  
       
隨機化設定：住院患者 937 (41.5%) 1147 (19.2%) p＜0.001
       
臨床特徵      
篩選時心房震顫或撲動 717 (31.8%) 1528 (25.6%) p＜0.001
高血壓史 1573 (69.7%) 4211 (70.5%) p=0.46
2型糖尿病 954 (42.2%) 2355 (39.4%) p=0.020
中風史 240 (10.6%) 514 (8.6 %) p=0.004
缺血性心臟衰竭病因 1213 (53.7%) 3202 (53.6%) p=0.92
心肌梗塞史 960 (42.5%) 2475 (41.4%) p=0.37
LVEF - % 23.4 ± 5.2 27.8 ± 6.2 p＜0.001
NYHA 分類法     p＜0.001
II類 0 (0.0 %) 4368 (73.1%)  
III類 2085 (92.3%) 1531 (25.6%)  
IV類 173 (7.7 %) 75 (1.3 %)  
       
KCCQ總症狀得分 56.2 [36.5，77.1] 74.0 [54.2，90.6] p＜0.001
門診患者 63.5 [44.8，83.3] 77.1 [58.3，91.7] p＜0.001
住院患者 47.4 [29.2，66.7] 57.3 [37.5，76.0] p＜0.001
SBP — mmHg 113.8 ± 15.0 117.5 ± 15.4 p＜0.001
心率—次/分鐘 74.3 ± 12.5 71.7 ± 11.9 p＜0.001
NT-proBNP — pg/mL 2804 [1450，5795] 1768 [878 ，3521] p＜0.001
心臟肌鈣蛋白I — ng/L 34 [18，64] 25 [11，47] p＜0.001
eGFR — mL/min/1.73m2 55.1 [41.8，69.9] 60.0 [45.4，75.5] p＜0.001
       
心臟衰竭療法      
ACEi、ARB或ARNi 1873 (82.9%) 5286 (88.5%) p＜0.001
ARNi 447 (19.8%) 1154 (19.3%) p=0.62
BB 2093 (92.7%) 5670 (94.9%) p＜0.001
MRA 1768 (78.3%) 4629 (77.5%) p=0.43
SGLT2抑制劑 50 (2.2 %) 168 (2.8 %) p=0.13
伊伐布雷定 188 (8.3 %) 345 (5.8 %) p＜0.001
毛地黃糖苷 436 (19.3%) 949 (15.9%) p＜0.001
心臟再同步療法 372 (16.5%) 786 (13.2%) p＜0.001
植入式心律去顫器 807 (35.7%) 1807 (30.2%) p＜0.001
       
LVEF =左心室射血分數，NYHA =紐約心臟協會，KCCQ =肯薩斯市心肌病問卷，SBP =收縮血壓，NT-proBNP =胺基端b型利鈉肽，eGFR =估計腎小球濾過率，ACEi =血管張力素轉化酶抑制劑，ARB =血管張力素受體阻斷劑，ARNi =血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑，BB =β阻斷劑，MRA =礦物皮質素受體拮抗劑，SGLT2 =鈉葡萄糖共轉運體2
如所預期，患有更晚期HF之患者具有更重度疾病之標記物，包括更低之射血分數、更高之NYHA類別、更高之NT-proBNP濃度、更低之收縮血壓、更差之腎臟功能及如藉由KCCQ TSS所評估之更差之生活品質。患有更晚期HF之患者不太可能在基線處用腎素-血管張力素-醛固酮系統(RAAS)調節劑及β阻斷劑治療，但更可能具有心臟再同步療法(CRT)或植入式心律去顫器(ICD)。患有更晚期HF之患者處於顯著更高之風險中，對於主要終點(42.6個事件/100患者年相較於21.3個)、心血管死亡率(17.3個事件/100患者年相較於8.5個)及所有原因死亡率(21.7個事件/100患者年相較於11.9個)，安慰劑治療之患者之事件率為未患更晚期HF之患者的約兩倍。 奧美卡替莫卡必爾在更晚期心臟衰竭中之功效及安全性
與未患更晚期HF之彼等患者相比，歸類為更晚期HF之患者具有更大之來自奧美卡替莫卡必爾治療之治療益處。對於主要終點，患有更晚期HF之患者具有20%之風險降低(HR = 0.80，95% CI 0.71至0.90)，而未患更晚期HF之患者沒有顯著處理效果(HR = 0.99. 95% CI 0.91至1.08，相互作用之p值= 0.005)。對於心血管死亡率，此等結果為類似的(患有更晚期HF之患者(HR = 0.88，95% CI 0.75至0.1.03)與患有未到晚期HF之患者(HR = 1.10，95% CI 0.97至1.25，相互作用之p值= 0.028)相比)。對於此等終點中之每一者，比較患有及未患更晚期HF之患者的卡普蘭-梅爾曲線顯示於 圖 14A 及 14B中。作為另一敏感性分析，基於滿足哪個及多少晚期心臟HF準則來評估奧美卡替莫卡必爾之事件率及處理效果( 圖 15A 及 15B)。在滿足所有3個晚期HF準則之患者中，所觀測之奧美卡替莫卡必爾益處為最大的，該等患者亦為具有最高總風險之組。在高基線風險之情形中主要終點之20%相對風險降低的組合轉化為8.3個事件/100患者年(NNT = 12)之絕對風險降低。如表12中所示，在GALACTIC-HF試驗之多種其他次要結果中，此等結果廣泛一致。對於KCCQ，吾等未鑑定晚期HF狀態(晚期HF住院患者之TSS增加1.1且門診患者降低1.7)與非晚期HF (住院患者之TSS增加3.3，門診患者降低0.2，相互作用之p= 0.09)相比對總症狀得分(TSS)之差異影響。
根據晚期HF類別之奧美卡替莫卡必爾相較於安慰劑之安全性資料概括於表13中。 表12. 根據治療分配及晚期HF類別之事件率
         
  n/N 出現率 1 n/N 出現率 1 HR (95% CI)；p值 ARR 1
更晚期之心臟衰竭            
主要終點 510/1106 (46%) 34.3 611/1152 (53%) 42.6 0.80 (0.71，0.90)；p＜0.001 8.3
CV死亡作為第1次主要事件 107/1106 (10%) 7.2 142/1152 (12%) 9.9    
HF住院作為第1次主要事件 385/1106 (35%) 25.9 441/1152 (38%) 30.8    
急迫門診患者訪視作為第1次主要事件 18/1106 (2%) 1.2 28/1152 (2%) 2.0    
             
CV死亡 288/1106 (26%) 15.5 332/1152 (29%) 17.3 0.88 (0.75，1.03)；p=0.11 1.8
心臟衰竭住院 385/1081 (36%) 26.2 450/1136 (40%) 31.4 0.84 (0.73，0.96)；p=0.013 5.2
所有原因死亡 365/1081 (34%) 20.1 409/1136 (36%) 21.6 0.92 (0.80，1.06)；p=0.26 1.5
             
未到晚期之心臟衰竭            
主要結果 1013/3014 (34%) 21.1 996/2960 (34%) 21.3 0.99 (0.91，1.08)；p=0.84 0.2
CV死亡作為第1次主要事件 239/3014 (8%) 5.0 229/2960 (8%) 4.9    
HF住院作為第1次主要事件 722/3014 (24%) 15.0 692/2960 (23%) 14.8    
急迫門診患者訪視作為第1次主要事件 52/3014 (2%) 1.1 75/2960 (3%) 1.6    
             
CV死亡 520/3014 (17%) 9.3 466/2960 (16%) 8.5 1.10 (0.97，1.25)；p=0.14 -0.8
心臟衰竭住院 746/3014 (25%) 15.4 724/2960 (24%) 15.3 1.01 (0.91，1.12)；p=0.88 -0.1
所有原因死亡 692/3014 (23%) 12.4 649/2960 (22%) 11.9 1.05 (0.94，1.17)；p=0.37 -0.6
             
CV =心血管，HF =心臟衰竭，HR =危險比，CI =置信區間，ARR =絕對風險降低
1每100患者年；ARR =絕對風險降低 表13. 根據處理狀態及晚期HF類別之安全性
         
晚期心臟衰竭 n=1079 n=1132    
任何治療緊急嚴重有害事件 742 (67.3%) 790 (68.8%) p=0.43 0.98 (0.92，1.03)
AE：室性快速心律失常 80 (8.0%) 86 (8.1%) p=0.89 0.98 (0.73，1.31)
明確判定之MI 42 (3.8%) 29 (2.5%) p=0.08 1.51 (0.95，2.40)
首次中風 18 (1.6%) 31 (2.7%) p=0.08 0.60 (0.34，1.07)
         
非晚期心臟衰竭 n=2959 n=2920    
任何治療緊急嚴重有害事件 1631 (54.2%) 1645 (55.7%) p=0.26 0.97 (0.93，1.02)
AE：室性快速心律失常 210 (7.9%) 218 (8.4%) p=0.58 0.95 (0.79，1.14)
明確判定之MI 80 (2.7%) 89 (3.0%) p=0.41 0.88 (0.66，1.19)
首次中風 58 (1.9%) 81 (2.7%) p=0.037 0.70 (0.50，0.98)
         
SAE =嚴重有害事件，AE =有害事件，MI =心肌梗塞
與未患更晚期HF之患者相比，患有更晚期HF之患者更可能具有治療緊急嚴重有害事件，但在奧美卡替莫卡必爾治療之患者(67%)與安慰劑(69%)之間此等結果為類似的。在更晚期HF患者中，在奧美卡替莫卡必爾與安慰劑之間，在與室性快速心律失常有關之嚴重有害事件中沒有顯著差異(相較於安慰劑為8.1%，奧美卡替為7.9%)。在更晚期HF患者中，在奧美卡替莫卡必爾情況下存在與安慰劑相比在數字上更多之心肌梗塞(3.8%相較於2.5%，p = 0.08)，但中風較少(1.6%相較於2.7%，p = 0.08)。關於耐受性及生物標記物變化之資料顯示於表4中。如總試驗中一般，與安慰劑相比，在患有更晚期HF之患者中用奧美卡替莫卡必爾治療未引起血壓改變、腎臟功能變差或鉀變差。與安慰劑相比，在奧美卡替莫卡必爾情況下心率適當更低(自第0週至第24週之變化的差異為1.9次/分鐘，奧美卡替莫卡必爾相較於安慰劑p＜0.001)。在更晚期HF群體中，用奧美卡替莫卡必爾治療與NT-proBNP顯著減少及循環心臟肌鈣蛋白小量增加相關(表14)。 表14. 根據處理及晚期HF狀態之耐受性
         
  OM 安慰劑 OM 安慰劑 比率或差異 p值
晚期 HF            
收縮BP (mm Hg)，第0週至第24週 (n = 1849) 114.0±15.3 113.5±14.7 116.7±17.3 116.0±17.7 0.6 (-0.7，2.0) p=0.35
心率(次/分鐘)，第0週至第24週 (n = 1850) 74.5±12.7 74.1±12.3 71.2±12.3 73.0±12.8 -1.9 (-2.9，-0.8) p＜0.001
鉀(mmol/L)，第0週至第24週  (n = 1761) 4.53±0.57 4.56±0.56 4.52±0.57 4.56±0.58 -0.03 (-0.08，0.02) p=0.27
肌酐(mg/dl)，第0週至第24週 (n = 1787) 1.39±0.50 1.36±0.48 1.37±0.55 1.38±0.56 -0.01 (-0.04，0.02) p=0.53
NT-proBNP (pg/ml)，第0週至第24週[比率] (n = 1773) 2758 [1480，5838] 2834 [1416，5732] 1837 [856，4043] 2030 [918，4703] 0.86 (0.78，0.95) p=0.002
肌鈣蛋白I (ng/L)，第0週至第24週[中值差異] (n = 1613) 34 [18，64] 34 [18，64] 41 [18，74] 30 [14，60] 5 (3，7) p＜0.001
肌鈣蛋白I (ng/L)，第0週至第24週[比率] (n = 1613) 34 [18，64] 34 [18，64] 41 [18，74] 30 [14，60] 1.30 (1.21，1.40) p＜0.001
非晚期 HF            
收縮BP (mm Hg)，第0週至第24週  (n = 5383) 117.1±15.4 117.9±15.4 118.4±16.8 119.6±17.9 -0.7 (-1.5，0.1) p=0.07
心率(次/分鐘)，第0週至第24週 (n = 5383) 71.7±12.0 71.6±11.9 69.6±11.3 71.0±11.6 -1.4 (-2.0，-0.9) p＜0.001
鉀(mmol/L)，第0週至第24週 (n = 5251) 4.57±0.51 4.57±0.51 4.56±0.51 4.55±0.52 0.01 (-0.02，0.03) p=0.58
肌酐(mg/dl)，第0週至第24週 (n = 5278) 1.27±0.45 1.28±0.45 1.29±0.49 1.28±0.48 0.01 (-0.00，0.03) p=0.14
NT-proBNP (pg/ml)，第0週至第24週[比率] (n = 5261) 1753 [864，3479] 1795 [893，3540] 1274 [531，2731] 1391 [613，2987] 0.91 (0.86，0.95) p＜0.001
肌鈣蛋白I (ng/L)，第0週至第24週[中值差異] (n = 4758) 25 [11，47] 25 [11，47] 31 [13，63] 22 [10，45] 4 (3，5) p＜0.001
肌鈣蛋白I (ng/L)，第0週至第24週[比率] (n = 4758) 25 [11，47] 25 [11，47] 31 [13，63] 22 [10，45] 1.24 (1.19，1.29) p＜0.001
             
BP =血壓，NT-proBNP =胺基端b型利鈉肽
根據基線NT-ProBNP水準之OM效應
利鈉肽對理解心臟衰竭之病理生理學、其診斷、預後評估及治療至關重要。N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)升高為射血分數降低之心臟衰竭(HFrEF)之病徵，且此及其他利鈉肽之較高血液濃度與較高之非致命及致命結果率相關。相反地，有效降低患有HFrEF之患者因心臟衰竭惡化住院之風險及死亡之風險的藥理學療法亦降低利鈉肽。針對HFrEF新研發之療法奧美卡替莫卡必爾藉由選擇性結合至心臟肌球蛋白，增加結合至肌動蛋白微絲且在收縮開始時啟動動力衝程之肌球蛋白頭部(力發生器)的數目，從而直接增強心肌收縮力。在患有HFrEF之患者中之2期試驗中，使用奧美卡替莫卡必爾之短期靜脈內治療與較長期經口療法均改良心臟效能，且在後者中，在20週時間內，降低左心室收縮及舒張容積、血漿利鈉肽濃度及心率。因此，進行用於在心臟衰竭試驗中通過改良收縮力來降低有害心臟結果之全域法(GALACTIC-HF)，以評估在作為患有失代償性心臟衰竭之門診患者及住院患者招募的患有HFrEF之患者中用奧美卡替莫卡必爾治療是否將改良結果。歷時中值為22之月數，奧美卡替莫卡必爾使心臟衰竭惡化事件或心血管死亡之主要複合結果之風險降低8% (危險比0.92；95%置信區間，0.86至0.99；P = 0.03)。在完成試驗之前，吾等預先規定隨機化處理之效應將根據基線NT-proBNP (低於或等於中值或大於中值(≤中值，＞中值))關於隨機化設定(門診患者或住院患者)來檢驗，排除具有心房震顫/撲動(AF/F)之個體。在此，吾等報告在沒有AF/F之患者中及總群體中根據基線NT-proBNP水準之奧美卡替莫卡必爾效應。此外，吾等使用NT-proBNP作為連續以及類別度量描述奧美卡替莫卡必爾之效應，且基於NT-proBNP水準描述奧美卡替莫卡必爾之效應。 NT-proBNP及心臟肌鈣蛋白I量測
在基線處且在隨機化之後2、6、24、48及96週時量測NT-proBNP。在中心實驗室(Q Squared Solutions)中使用Roche Elecsys NT-proBNP兩點電化學發光免疫分析(分析範圍50-35000 pg/mL)量測血漿NT-proBNP。 統計分析
雖然主要結果為心臟衰竭事件或心血管死亡之複合結果，但將試驗設計成針對心血管死亡提供90%之偵測0.8危險比的效率，從而得到約8,000個患者之樣品尺寸。該試驗為事件驅動的，目標為約1590例心血管死亡。根據對全分析集合之隨機化處理組分配(治療意向)進行功效分析，全分析集合包括所有隨機化患者，除了因違反良好臨床規範而排除之來自單一位點之24個個體。以頻率加百分比、平均值加標準偏差(SD)或中值加四分位距之形式概述基線特徵。使用用於類別變數之科克倫-阿米蒂奇趨勢檢驗(Cochrane-Armitage trend test)及用於連續變數之方差檢驗分析來測試基線特徵之差異。使用處理組分配作為固定效應因子且基線NT-proBNP作為共變數，使用共變數分析模型分析在存活患者中在隨機化之後的諸多個時間點處理組之NT-proBNP之間的差異。以最小二乘均值差異加對應95%CI之形式呈現共變數分析之結果。使用卡普蘭-梅爾估計及基線危險藉由隨機化設定及區域分層且以處理組及基線eGFR作為共變數之Cox比例危險模型來評估至事件之時間資料。在經歷隨機化且接受至少一個劑量之奧美卡替莫卡必爾或安慰劑之患者中進行安全性分析。所有分析使用STATA 15.1版(College Station, TX)及SAS 9.4版(SAS Institute, Cary, NC)進行。0.05之P值被視為統計顯著性的。 結果
對於8232個隨機化患者中之8206個，可獲得在基線處之NT-proBNP量測。其中，5971個患者基於其基線ECG不具有AF/F。在不處於AF/F中之患者中，在基線處之中值(Q1，Q3) NT-proBNP水準為1675 (812-3579) pg/ml，且在所有隨機化患者中為1998 (993-4079) pg/mL。
在沒有AF/F之參與者及總群體中，根據中值基線NT-proBNP濃度之基線特徵呈現於表15中。 表15. 在預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中及所有隨機化患者中根據隨機化前NT-proBNP水準(≤中值或＞中值)之患者基線特徵
  無 AF/F 所有患者
NT-proBNP ≤ 中值N=2987 ＞ 中值N=2984 P值 ≤ 中值N=4105 ＞ 中值N=4101 P值
年齡(歲)，平均值(SD) 61.6±11.4 64.9±11.5 ＜0.001 62.5±11.3 66.5±11.0 ＜0.001
男性，N (%) 2334 (78.1) 2300 (77.1) 0.33 3259 (79.4) 3203 (78.1) 0.15
人種，N (%)     ＜0.001     ＜0.001
亞洲人 316 (10.6) 240 (8.0)   402 (9.8) 308 (7.5)  
黑人 234 (7.8) 249 (8.3)   290 (7.1) 266 (6.5)  
白人 2238 (74.9) 2262 (75.8)   3159 (77.0) 3220 (78.5)  
其他 199 (6.7) 233 (8.2)   254 (6.2) 307 (7.5)  
地理區域，N (%)     ＜0.001     ＜0.001
亞洲 300 (10.0) 222 (7.4)   382 (9.3) 288 (7.0)  
西歐 587 (19.7) 718 (24.1)   827 (20.1) 1086 (26.5)  
東歐 972 (32.5) 818 (27.4)   1408 (34.3) 1273 (31.0)  
北美洲 586 (19.6) 542 (18.2)   757 (18.4) 611 (14.9)  
拉丁美洲 542 (18.1) 684 (22.9)   731 (17.8) 843 (20.6)  
作為住院患者隨機化，N (%) 569 (19.0) 776 (26.0) ＜0.001 871 (21.2) 1188 (29.0) ＜0.001
生理量測            
收縮血壓(mmHg)，平均值(SD) 119.0±14.8 115.0±15.9 ＜0.001 118.5±14.8 114.4±15.7 ＜0.001
心率(bpm) 69.9±10.9 72.8±11.9 ＜0.001 70.8±11.4 73.9±12.7 ＜0.001
BMI (kg/m 2) 29.6±6.2 27.2±5.8 ＜0.001 29.6±6.3 27.3±5.8 ＜0.001
eGFR (mL/min/1.73m 2)，平均值(SD) 67.4±21.8 57.0±22.0 ＜0.001 66.0±21.4 54.9±21.0 ＜0.001
eGFR ＜60 mL/min/1.73m 2，N (%) 1163 (38.9) 1764 (59.1) ＜0.001 1705 (41.5) 2599 (63.4) ＜0.001
缺血性病因，N (%) 1624 (54.4) 1708 (57.2) 0.026 2185.0 (53.2) 2216.0 (54.0) 0.46
LVEF，平均值(SD) 27.4±6.0 25.3±6.4 ＜0.001 27.4±6.0 25.7±6.4 ＜0.001
NYHA類別，N (%)     ＜0.001     ＜0.001
II 1893 (63.4) 1454 (48.7)   2484 (60.5) 1875 (45.7)  
III 1045 (35.0) 1418 (47.5)   1539 (37.5) 2060 (50.2)  
IV 49 (1.6) 112 (3.8)   82 (2.0) 166 (4.0)  
KCCQ-TSS，平均值(SD) 71.9±23.3 64.4±25.7 ＜0.001 70.7±23.8 62.3±25.7 ＜0.001
心房震顫/撲動*，N (%) -- -- -- 725 (17.7) 1510 (36.8)  
病史，N (%)            
高血壓 2085 (69.8) 2038 (68.3) 0.21 2908 (70.8) 2854 (69.6) 0.22
2型糖尿病 1188 (39.8) 1288 (43.2) 0.008 1662.0 (40.5) 1702.0 (41.5) p=0.35
先前之MI 1315 (44.0) 1361 (45.6) 0.22 1727 (42.1) 1696 (41.4) 0.51
治療，N (%)            
ACEI/ARB/ARNI 2752.0 (92.1) 2481.0 (83.1) ＜0.001 3752.0 (91.4) 3388.0 (82.6) ＜0.001
ARNI 629.0 (21.1) 536.0 (18.0) 0.003 862.0 (21.0) 728.0 (17.8) ＜0.001
β-阻斷劑 2865.0 (95.9) 2771.0 (92.9) ＜0.001 3921.0 (95.5) 3819.0 (93.1) ＜0.001
MRA 2377.0 (79.6) 2238.0 (75.0) ＜0.001 3279.0 (79.9) 3101.0 (75.6) ＜0.001
利尿劑 2541 (85.1) 2732 (91.6) ＜0.001 3554 (86.6) 3801 (92.7) ＜0.001
地高辛 319 (10.7) 372 (12.5) 0.031 610 (14.9) 771 (18.8) ＜0.001
ICD 893.0 (29.9) 1012.0 (33.9) ＜0.001 1222.0 (29.8) 1380.0 (33.7) ＜0.001
CRT-P/CRT-D 352.0 (11.8) 460.0 (15.4) ＜0.001 480.0 (11.7) 672.0 (16.4) ＜0.001
*由於捨入，百分比可能並非總計100 ACE =血管張力素轉化酶；ARB =血管張力素受體阻斷劑；ARNI =血管張力素受體腦啡肽酶抑制劑；BMI =身體質量指數；CRT-P/D =使用或不使用除顫器之心臟再同步療法；GFR =腎小球濾過率；ICD =植入式心律去顫器；KCCQ-TSS =肯薩斯市心肌病問卷總症狀得分(在0至100範圍內)，得分愈高指示症狀愈少；LVEF =左心室射血分數；MI =心肌梗塞；MRA =礦物皮質素受體拮抗劑；NT-proBNP = N端B型利鈉肽原；NYHA =紐約心臟協會。
與NT-proBNP水準低於或等於中值(≤中值)之彼等患者相比，水準大於中值(＞中值)之患者更年長，更經常來自西歐或拉丁美洲，且不太常來自亞洲。NT-proBNP水準大於中值之參與者具有更低之平均身體質量指數、eGFR (且更大比例之患者具有＜60 mL/min/1.73m 2之eGFR)及收縮血壓，但具有更高之心率及肌鈣蛋白I。其亦更可能具有更低射血分數，且明顯更差之NYHA功能類別及KCCQ-TSS。在沒有AF/F之參與者中及總群體中均觀察到此等差異。一些差異僅在沒有AF/F之患者中觀察到，而未在總群體中觀察到。與NT-proBNP低於或等於中值之彼等參與者相比，NT-proBNP水準大於中值之沒有AF/F之參與者更可能患有糖尿病及具有缺血性病因(在總群體中此等差異不顯著)。
關於心臟衰竭治療，NT-proBNP水準大於中值之患者不太常用腎素-血管張力素系統阻斷劑(包括沙庫比曲-纈沙坦)、礦物皮質素受體拮抗劑及β-阻斷劑治療，但更經常開出利尿劑及地高辛之處方(即使在沒有AF/F之患者中)且更可能具有植入式之心臟裝置。
通常，無論患者係作為門診患者抑或住院患者招募且在具有AF/F之患者中亦觀測到此等差異。 與基線NT-proBNP濃度有關之住院及死亡率結果
如表16中藉由安慰劑組之比較所示，在沒有AF/F之參與者中及總群體中，與低於或等於中值相比，在NT-proBNP大於中值之患者中事件率更高。當作為連續變數來檢驗NT-proBNP時，在增加之NT-proBNP濃度情況下主要終點率大幅增加( 圖 16A-16D 及 17A-17D)。無論患者係作為門診患者抑或住院患者而招募且在具有AF/F之患者中均觀測到相同情況。 奧美卡替莫卡必爾對根據基線NT-proBNP濃度之結果的影響
表16顯示在沒有AF/F之患者中及總試驗群體中，根據如所預定在中值處劃分之基線NT-proBNP水準，奧美卡替莫卡必爾對預定發病率及死亡率終點之影響。檢驗作為連續變數之NT-proBNP的對奧美卡替莫卡必爾之效應之其他分析顯示於( 圖 18A-18D 及 19A-19D)中。 表16. 在預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中及所有隨機化患者中與隨機化處理分配有關之根據基線NT-proBNP水準(低於或等於中值或大於中值)之結果
無 AF/F (n=5971) 所有患者 (n=8206)
  安慰劑(n=3006) OM(n=2965) HR (95% CI) P值 安慰劑(n=4099) OM(n=4107) HR (95% CI) P值
  n (%) 出現率 1 n (%) 出現率 1     n (%) 出現率 1 n (%) 出現率 1    
初級結果 2,3  
≤ NTproBNP 352 (23) 13.42 328 (22) 12.42 0.94 (0.80，1.09) 0.392 518 (25) 14.84 537 (26) 15.00 1.02 (0.90，1.15) 0.790
＞ NTproBNP 748 (50) 38.85 650 (44) 31.30 0.81 (0.73，0.90) 0.000 1080 (52) 41.59 981 (48) 36.52 0.88 (0.81，0.96) 0.003
住院 3,4  
≤ NTproBNP 263 (17) 10.02 254 (17) 9.62 0.97 (0.82，1.15) 0.728 399 (20) 11.43 424 (20) 11.84 1.04 (0.91，1.19) 0.565
＞ NTproBNP 570 (38) 29.62 483 (32) 23.26 0.79 (0.70，0.89) 0.000 830 (40) 31.97 750 (37) 27.93 0.88 (0.79，0.97) 0.008
CV 死亡 3  
≤ NTproBNP 141 (9) 4.85 135 (9) 4.64 0.96 (0.76，1.22) 0.761 202 (10) 5.13 227 (11) 5.63 1.11 (0.92，1.34) 0.296
＞ NTproBNP 405 (27) 16.32 363 (24) 14.29 0.87 (0.75，1.00) 0.047 591 (29) 17.18 578 (28) 17.15 0.99 (0.88，1.11) 0.811
所有原因死亡  
≤ NTproBNP 205 (14) 7.05 196 (13) 6.74 0.96 (0.79，1.17) 0.715 292 (14) 7.42 327 (16) 8.11 1.10 (0.94，1.29) 0.223
＞ NTproBNP 530 (35) 21.35 474 (32) 18.67 0.86 (0.76，0.97) 0.017 766 (37) 22.27 737 (36) 21.87 0.97 (0.88，1.07) 0.544
1每100人年 2到心臟衰竭住院或心血管死亡(以先到者為準)之時間的複合結果 3NTproBNP中值 4因HF住院 AF/F =心房震顫/撲動    OM =奧美卡替莫卡必爾    HF =心臟衰竭 亞組中之患者數目 無AF/F NTproBNP≤中值：安慰劑= 1511/OM = 1476。NTproBNP ＞中值：安慰劑= 1495/OM = 1489 所有患者：NTproBNP≤中值：安慰劑= 2032/OM = 2073   NTproBNP＞中值：安慰劑= 2067/OM = 2034 主要複合結果
在沒有AF/F之患者中，與NT-proBNP低於或等於中值之患者中(HR 0.94，0.80-1.09)相比，在NT-proBNP大於中值之參與者中(HR 0.81，95% CI 0.73-0.90)奧美卡替莫卡必爾與安慰劑相比對主要終點具有更大益處；相互作用之P= 0.035。在總群體中觀察到類似相互作用：在NT-proBNP ＞中值之患者中HR 0.88，0.80-0.96且在NT-proBNP低於或等於中值之參與者中為1.01，0.90-1.15；相互作用之P= 0.095。
如 圖 18A-18D 及 19A-19D中所示，當作為連續變數檢驗NT-proBNP時，隨著NT-proBNP增加奧美卡替莫卡必爾之有益效應增加變得更明顯。
在門診患者與住院患者設定中所招募之參與者中觀察到定性來看類似之發現。在基線處具有AF/F之患者中觀測到完全不同之模式，與安慰劑組相比，在奧美卡替莫卡必爾組中事件率更高，尤其在NT-proBNP低於或等於中值之患者中。 次要結果
在沒有AF/F之患者中，次要住院及死亡率結果之檢查表明與對於心血管或所有原因死亡相比，對於心臟衰竭住院，基線NT-proBNP水準與奧美卡替莫卡必爾之效應之間的相互作用更明顯(表16及 圖 18A-18D 及 19A-19D)。雖然在沒有AF/F且NT-proBNP大於中值之參與者中，住院與死亡率均因奧美卡替莫卡必爾而降低，但當分析總群體時死亡率益處消失，因為在具有AF/F之患者中不存在奧美卡替莫卡必爾之效應。甚至更大之奧美卡替莫卡必爾對心臟衰竭住院之益處因在總群體中增加具有AF/F之患者而減小。
表17顯示在沒有AF/F之患者中及總試驗群體中，根據在中值處劃分之基線NT-proBNP水準奧美卡替莫卡必爾對生理量測及對血漿生物標記物之效應。 表17. 在預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中及所有隨機化患者中與隨機化處理分配有關之根據基線NT-proBNP水準(≤中值或＞中值)之生理量測及生物標記物到24週時相較於基線之變化.
無 AF/F (n=5971) 所有患者 (n=8206)
  安慰劑(n=3006) OM(n=2965) Δ/比率 P值 安慰劑(n=4099) OM(n=4107) Δ/比率 P值
  t 0 24週 t 0 24週     t 0 24週 t 0 24週    
SBP (mmHg)
≤ NT proBNP 119 (15) 122 (18) 119 (15) 120 (16) -1.0 (-2.1，0.1) 0.06 119 (14) 121 (17) 118 (15) 120 (16) -0.8 (-1.7，0.2) 0.11
＞ NT proBNP 115 (16) 117 (19) 117 (18) 120 (16) 0.3 (-0.8，1.4) 0.59 114 (16) 116 (18) 114 (16) 116 (17) -0.1 (-1.0，0.9 0.88
HR (bpm)
≤ NT proBNP 70 (11) 70 (11) 70 (11) 69 (11) -1.5 (-2.2，-0.8) ＜0.001   71 (12) 71 (12) 71 (11) 70 (11) -1.5 (-2.2，-0.09) ＜0.001
＞ NT proBNP 73 (12) 71 (11) 73 (12) 70 (12) -1.7 (-2.5，-0.9) ＜0.001 74 (12) 72 (12) 74 (13) 70 (12) -1.6 (-2.3， -0.8) ＜0.001
肌酸 (mg/dL)
≤ NT proBNP 1.19 (0.40) 1.18 (0.40) 1.16 (0.36) 1.17 (0.42) 0.02 (0.00，0.04) 0.07 1.20 (0.40) 1.20 (0.39) 1.19 (0.37) 1.21 (0.43) 0.02 (0.00，0.04) 0.019
＞ NT proBNP 1.37 (0.50) 1.40 (0.56) 1.39 (0.52) 1.37 (0.50) -0.01 (-0.03，0.02) 0.66 1.40 (0.49) 1.43 (0.57) 1.42 (0.52) 1.43 (0.56) -0.01 (-0.03，0.02) 0.54
NT-proBNP (pg/mL)
≤ NTproBNP 829 (535，1174) 691 (332，1150) 791 (506，1176) 614 (332，1150) 0.95 (0.88，1.01) 0.11 914 (610，1444) 818 (410，1480) 992 (592，1469) 772 (385，1472) 0.95 (0.90，1.01) 0.10
＞ NTproBNP 3574 (2387，6312) 2754 (1424，5241) 3586 (2364，6353) 2302 (1146，4689) 0.83 (0.76，0.90) ＜0.001 4065 (2798，6952) 3207 (1766，5774) 4100 (2732，6972) 2809 (1474，5145) 0.84 (0.78，0.89) ＜0.001
肌鈣蛋白 I (ng/L)
≤ NTproBNP 19 (10，37) 16 (10，35) 18 (10，35) 16 (10，35) 1.25 (1.18，1.31) ＜0.001 20 (10，39) 18 (10，37) 19 (10，38) 24 (10，50) 1.28 (1.22，1.34) ＜0.001
＞ NTproBNP 33 (18，61) 31 (16，56) 36 (18，67) 40 (20，78) 1.23 (1.16，1.31) ＜0.001 35 (19，64) 34 (17，62) 37 (19，67) 44 (22，81) 1.23 (1.17，1.29) ＜0.001
AF/F =心房震顫/撲動  BP =血壓 BPM =次/分鐘 OM =奧美卡替莫卡必爾    NT-proBNP = N端B型利鈉肽原
提供到24週訪視時相較於基線之變化(t 0)。在任何亞組中，奧美卡替莫卡必爾均不對收縮血壓具有顯著影響，但在所有4個患者亞組中使心率顯著降低1-2次/分鐘。在所有4個患者亞組中，奧美卡替莫卡必爾亦使肌鈣蛋白I顯著增加且增加類似比例量。相比之下，如圖20A-F中更詳細顯示，奧美卡替莫卡必爾僅在基線值NT-proBNP大於基線處之中值的患者中降低NT-proBNP。 安全性結果
根據NT-proBNP類別根據處理分配之有害事件發生率顯示於18表中。 表18. 在預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中及所有隨機化患者中與隨機化處理分配有關之根據基線NT-proBNP水準(低於或等於中值或大於中值)之有害事件
無 AF/F (n=5971) 所有患者 (n=8206)
  安慰劑(n=3006) OM(n=2965) RR P值 安慰劑(n=4099) OM(n=4107) RR P值
室性快速心律失常≤中值NT-proBNP ＞中值NT-proBNP 104 (8.1) 112 (8.2) 84 (6.7) 115 (8.6) 0.82 (0.62，1.09) 1.05 (0.82，1.35) 0.17 0.69 142 (8.2) 161 (8.4) 130 (7.3) 160 (8.7) 0.89 (0.71，1.12) 1.03 (0.83，1.27) 0.32 0.79
扭轉型 /QT 延長≤中值NT-proBNP ＞中值NT-proBNP 57 (4.4) 72 (5.2) 47 (3.7) 71 (5.3) 0.84 (0.58，1.23) 1.01 (0.73，1.39) 0.37 0.95 86 (4.9) 108 (5.6) 78 (4.4) 98 (5.3) 0.88 (0.65，1.19) 0.94 (0.72，1.23) 0.41 0.64
導致治療之室性快速心律失常≤中值NT-proBNP ＞中值NT-proBNP 44 (2.9) 43 (2.9) 29 (2.0) 49 (3.3) 0.67 (0.42，1.07) 1.15 (0.77，1.72) 0.09 0.51 58 (2.9) 68 (3.3) 51 (2.5) 68 (3.4) 0.86 (0.59，1.25) 1.02 (0.73，1.42) 0.43 0.91
重大心臟缺血事件≤中值NT-proBNP ＞中值NT-proBNP 76 (5.0) 77 (5.2) 86 (5.8) 83 (5.6) 1.16 (0.86，1.56) 1.08 (0.80，1.47) 0.34 0.60 101 (5.0) 87 (4.2) 114 (5.5) 85 (4.2) 1.10 (0.85，1.43) 0.99 (0.74，1.33) 0.46 0.97
中風≤中值NT-proBNP ＞中值NT-proBNP 31 (2.1) 40 (2.7) 25 (1.7) 29 (2.0) 0.83 (0.49，1.39) 0.73 (0.45，1.17) 0.47 0.19 52 (2.6) 59 (2.9) 36 (1.7) 40 (2.0) 0.68 (0.44，1.03) 0.69 (0.46，1.03) 0.07 0.07
AF/F =心房震顫/撲動   OM =奧美卡替莫卡必爾    扭轉型=尖端扭轉型室性心動過速 亞組中之患者數目 無AF/F NTproBNP≤中值：安慰劑= 1511/OM = 1476。NTproBNP ＞中值：安慰劑= 1495/OM = 1489 所有患者     NTproBNP≤中值：安慰劑= 2032/OM = 2073   NTproBNP＞中值：安慰劑= 2067/OM = 2034 出現率為每100人年
安慰劑組之比較顯示與低於或等於中值相比，在基線NT-proBNP濃度大於中值之患者中，在任何有害事件中均無實質性差異。類似地，沒有強的或一致的證據證明在4個患者亞組中之任一者中與安慰劑相比任何有害事件在奧美卡替莫卡必爾情況下更常見。
在GALACTIC-HF中，在具有較高基線NT-proBNP水準之患者中，尤其在沒有AF/F患者中，奧美卡替莫卡必爾之益處似乎更大。 根據基線心房震顫/撲動(AF/F)之OM效應
在患有心臟衰竭之患者中心房震顫為常見的且促成發病率及死亡率。心房震顫未修正已證實在心臟衰竭中有益之腎素-血管張力素-醛固酮抑制劑之處理效果，但可修正β-阻斷劑之處理效果。在此，吾等報告在沒有AF/F或具有AF/F之患者中根據基線狀態之奧美卡替莫卡必爾效應。亦評估在兩個亞群內使用地高辛之其他探索。 結果
基線處之AF/F測定可由8232個隨機化患者獲得。其中，5987個患者基於其基線ECG不具有AF/F。對於沒有AF/F及具有AF/F之參與者，根據中值基線AF/F狀態之基線特徵呈現於表19中。 表19. 在所有隨機化患者中根據隨機化前心房震顫/撲動狀態(在基線處沒有心房震顫/撲動或在基線處具有心房震顫/撲動)之患者基線特徵.
臨床特徵 在基線處沒有 AF/ 撲動 在基線處有 AF/ 撲動 P 值
  n=5987 n=2245  
人員資料      
年齡 - 歲 63.3 ± 11.6 67.9 ± 9.9 p＜0.001
性別，女性 1340 (22.4%) 409 (18.2%) p＜0.001
人種     p＜0.001
亞洲人 556 (9.3 %) 154 (6.9 %)  
黑人 487 (8.1 %) 75 (3.3 %)  
其他 433 (7.2 %) 130 (5.8 %)  
白人 4511 (75.3%) 1886 (84.0%)  
       
地理區域     P＜0.001
亞洲 522 (8.7 %) 148 (6.6 %)  
東歐 / 俄羅斯 1790 (29.9%) 891 (39.7%)  
拉丁美洲 1226 (20.5%) 348 (15.5%)  
美國及加拿大 1138 (19.0%) 248 (11.0%)  
西歐 / 南非 / 澳大拉西亞 1311 (21.9%) 610 (27.2%)  
       
隨機化設定：住院患者 1361 (22.7%) 723 (32.2%) p＜0.001
高血壓 Hx 4136 (69.1%) 1648 (73.4%) P ＜ 0.001
2 型糖尿病 2431 (40.6%) 878 (39.1%) P = 0.22
中風史 497 (8.3 %) 257 (11.4%) P ＜ 0.001
缺血性心臟衰竭病因 3341 (55.8%) 1074 (47.8%) P ＜ 0.001
LVEF - % 26.4 ± 6.3 27.1 ± 6.1 P ＜ 0.001
NYHA 分類法     P ＜ 0.001
II 類 3353 (56.0%) 1015 (45.2%)
III 類 2473 (41.3%) 1143 (50.9%)
IV 類 161 (2.7 %) 87 (3.9 %)
     
SBP — mmHg 117.0 ± 15.5 115.1 ± 14.8 P ＜ 0.001
心率 — 次 / 分鐘 71.3 ± 11.5 75.1 ± 13.4 P ＜ 0.001
NT-proBNP — pg/mL 1675 [812，3579] 2873 [1699，5294] P ＜ 0.001
心臟肌鈣蛋白 I — ng/L 25 [13，48] 31 [16，59] P ＜ 0.001
eGFR — mL/min/1.73m2 60.6 [45.7，76.1] 53.4 [40.4，68.1] P ＜ 0.001
     
心臟衰竭療法    
ACEi 、 ARB 或 ARNi 5246 (87.6%) 1913 (85.2%) P = 0.004
BB 5650 (94.4%) 2113 (94.1%) P = 0.66
MRA 4627 (77.3%) 1770 (78.8%) P = 0.13
地高辛 693 (11.6%) 692 (30.8%) P ＜ 0.001
心臟再同步療法 815 (13.6%) 343 (15.3%) P = 0.05
植入式心律去顫器 1913 (32.0%) 701 (31.2%) P = 0.53
圖 21A描繪LVEF≤35%之患者中之AFF頻率。觀測到AFF與更高之LVEF (但低於35%)相符。
評估AFF對在正在或不在接受地高辛之患者中OM對主要及次要結果之有效性的影響。在24個預定亞組中之一者中，具有AFF (n = 2245，27%)之患者更年長，更可能作為住院患者隨機化，不太可能具有缺血性病因或心肌梗塞史，具有更差之NYHA類別、更差之生活品質、更低之eGFR及更高之基線處NT-proBNP。基線處之AFF與適當增加之調節之心血管死亡或心臟衰竭事件的風險相關(HR 1.17，95% CI 1.09，1.27)。使用多變數共變數相互作用模型，OM之處理效果似乎由AFF修正(相互作用p = 0.012)，並且沒有AFF之患者得出更大之益處( 圖 21B，頂部圖)。如 圖 21B中進一步所示，如關於心血管(CV)死亡(相互作用p = 0.002)、所有原因死亡(相互作用p＜0.001)所考慮，亦發現AFF之存在修正奧美卡替莫卡必爾之處理效果，並且沒有AFF之患者得出更大之益處。然而，如 圖 21E中所說明，對於在基線處具有心房震顫/撲動之患者，用奧美卡替莫卡必爾治療使得嚴重有害事件顯著減少(相互作用p = 0.046)，其中在研究過程中，奧美卡替莫卡必爾治療實驗組每2974個患者具有55個事件且安慰劑實驗組每3013個患者具有78個事件。與在非地高辛使用者中相比，在地高辛使用者中由AFF引起之處理效果修正顯著更明顯(p = 0.004)，在處於AFF中之地高辛使用者中有效應修正之強有力證據(p = 0.001)，且在非使用者(p = 0.52)或不處於AFF中之地高辛使用者中效應修正之證據極少(圖21B，底部圖)。在 圖 21D中，顯示對於具有AFF及沒有AFF之患者，聯合奧美卡替莫卡必爾使用地高辛(地高辛或沒有地高辛)對於心血管死亡、所有原因死亡及心臟衰竭住院之效應。
甚至在多變數調節之後，基線處之心房震顫或撲動亦修正奧美卡替莫卡必爾之處理效果，並且在不處於AFF中之患者中觀測到更大之益處。由AFF對處理效果之修正集中於處於AFF中之使用地高辛之患者中，其中在處於AFF中之非使用者中效應修正之證據極少。在不處於AFF中之患者中，地高辛未修正奧美卡替莫卡必爾之處理效果。
在6週時，在彼等攝入及彼等不攝入地高辛之患者中，奧美卡替莫卡必爾PK值為類似的(中值286相較於280 ng/ml，p = 0.78)。在地高辛劑量已知之患者中，在兩個處理實驗組中地高辛劑量為類似的(0.12 mg相較於0.12mg，p = 0.85)，且在基線處具有及不具有AFF之患者中為類似的(.12 mg相較於.12 mg，p = 0.44)。在攝入奧美卡替莫卡必爾之在基線處處於AFF中之患者中，相較於彼等不攝入地高辛之患者(+45%、+38%至53%)，在彼等攝入地高辛之患者中在6週時存在較小之肌鈣蛋白I增加(+29%、+21%至+38%) (p = 0.026)。
圖 21F 及 21G描繪評估地高辛與奧美卡替莫卡必爾之間的任何藥物-藥物相互作用之研究的資料，顯示地高辛之PK值。
與沒有AFF之患者相比，在基線處處於心房震顫/撲動中之患者不太可能受益於OM，不過在彼等患者中此效應修正似乎由使用地高辛驅動，且表明當考慮OM時，AFF與地高辛之組合為潛在危險因子。
如表21中所呈現，在基線處EF≤30%、沒有AFF及沒有攝入地高辛之患者中，OM引起顯著臨床益處及資源利用率降低。 表21. 預定分析群體(EF ≤ 30%，無AFF，及無地高辛)中之結果及所用資源. ≤
資源使用 OM (n=2674) Pbo (n=2695)    
到首次HFE之時間 18.9 /100患者年 22.7 /100患者年 HR 0.85，0.77-0.93，p＜0.001 ARR 3.8 /100患者年 NNT 26.5
HFE (所有事件)之頻率 31.2 /100患者年 38.0 /100患者年 HR 0.85，CI 0.75-0.96 ARR 6.7 /100患者年 NNT 14.9
36個月時之累積HFE率 81.8 /100患者年 102.4 /100患者年 出現率比率0.799 隨時間推移增加之處理效果
資源強度 /100 患者年 /100 患者年  
在醫院中之總天數 524.1 652.2 出現率比率0.80，CI 0.79-0.82
靜脈內利尿劑/強心劑/血管擴張劑 35.7 42.3 出現率比率0.84，CI 0.79-0.90
在HF住院期間進行機械循環支持 2.2 2.4 n/a
在HF住院期間進行機械流體移除 0.8 0.9 n/a
ARR =絕對風險降低。CI = 95%置信區間。HFE =心臟衰竭事件。NNT=需要治療之數目。OM =奧美卡替莫卡必爾+標準護理。Pbo =安慰劑+標準護理。 根據基線收縮血壓(SBP)之OM效應
收縮血壓(SBP)為患有心臟衰竭且射血分數降低(HFrEF)之患者中之結果的主要預測因子。在用於在心臟衰竭試驗中通過改良收縮力來降低有害心臟結果之全域法(GALACTIC-HF)中，奧美卡替莫卡必爾直接改良心臟功能且降低惡化之HF之事件(緊急診所就診、急診科就診或住院)或心血管死亡之主要複合終點。此試驗提供關於根據基線SBP值之奧美卡替莫卡必爾功效及耐受性的資料。與在具有低基線血壓(例如＜100 mmHg)之患者中可能不耐受之其他HFrEF療法相比之下，本研究能夠招募在基線處SBP為85 mmHg或更大之患者。 結果
根據基線處之SBP將8232個隨機化患者再劃分：＜100 mmHg (n = 1473)、101-110 mmHg (n = 1734)、111-120 mmHg (n = 1824)、121-130 mmHg (n = 1627)及＞130 mmHg (n = 1574)。關於多個基線特徵發現此該亞組之間的顯著差異。在每個SBP亞組中，分別在715個(48.5%)、682個(39.3%)、679個(37.2%)、556個(34.2%)及498個(31.6%)患者中發生主要複合終點。在每個SBP亞組中，關於對主要結果之處理效果之危險比(HR)及95%置信區間(CI)分別為0.81，0.70-0.94；0.88，0.76-1.03；1.03，0.88-1.19；0.87，0.73-1.03；及1.07，0.90-1.28。當作為連續變數檢驗時，基線SBP與主要事件率具有線性反比關係且與處理效果具有線性正比關係( 圖 23A及 23B)。在每個亞組中在跟蹤期間，在SBP中未發生顯著變化且與安慰劑相比，在奧美卡替莫卡必爾情況下在有害事件中沒有差異。
奧美卡替莫卡必爾未相較於基線改變SBP且獨立於基線處之SBP良好耐受，包括在具有低基線血壓(＜100 mmHg)之患者中，該等患者使用其他HFrEF療法不能耐受或可能與厭惡事件增加或腎臟功能變糟之成本增加相關。在基線處具有更低SBP (≤100 mmHg)之患者中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾傾向於對主要結果具有更大影響。 食物之影響
在健康個體中與高脂肪高卡路里膳食一起投與OM對其全身性暴露沒有臨床顯著影響。 分佈
觀測到OM適當結合至血漿蛋白(81.5%)且蛋白結合與達至4000 ng/mL之藥物濃度無關。在給予健康個體單一35 mg劑量之經放射性標記之OM之後，血液與血漿總放射性比為約0.4，表明放射性未不成比例地分配至血液組分中。穩態下之分佈體積為約4.8-6.6 L/kg。 消除
經口投與後OM之清除主要係通過在肝臟中代謝。發現總全身清除率為11.7 L/h，其中平均腎臟清除率為1 L/h，此解釋了低於10%之全身清除率。發現在患有心臟衰竭之患者中OM之中值半衰期為約23-32小時。觀測到OM在肝臟中藉由包括CYP3A4及CYP2D6之多個代謝路徑充分代謝。在向健康個體經口投與經放射性標記之OM之後，約49%之劑量分泌在尿液中(主要作為代謝產物，回收8%之母體化合物)且38%分泌在糞便中(主要作為未改變之藥物)。 具有肝損傷之患者
在具有輕度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝損傷之患者中對25 mg之單一劑量之OM的藥物動力學進行評估。在具有輕度或中度肝損傷之患者中OM之藥物動力學(C最大及AUC)與具有正常肝功能之患者中類似。 藥物相互作用--其他藥物對OM之藥物動力學的影響
發現OM在活體外由包括CYP3A4及CYP2D6之多種CYP酶代謝且為P-gp及BCRP之受質。OM可與作為CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP之抑制劑或誘導劑的藥物一起投與。共投予之藥物對OM血漿暴露之影響呈現於表22中。 表22：在存在共投予之藥物之情況下OM藥物動力學的變化
共投予之藥物 共投予之藥物的劑量 OM劑量 N OM藥物動力學參數之變化百分比及平均比率(90% CI)a
C最大 AUC
P-gp抑制劑： 胺碘酮 600 mg SD 50 mg SD 14 ↔ 1.08 (0.96-1.22) ↑ 21% 1.21 (1.08-1.36)
中等CYP3A抑制劑： 地爾硫卓(Diltiazem) 240 mg QD X 8天 10 mg SD 8 ↓ 21% 0.79 (0.60-1.04) ↔ 1.08 (0.97-1.22)
強CYP3A及P-gp抑製劑： 酮康唑 200 mg BID X 8天 10 mg SD 8 ↔ 1.03 (0.76-1.40) ↑ 51% 1.51 (1.20-1.91)
CYP2D6基因型： PM相較於EMb NA NA 8, 16b ↓ 18% 0.82 (0.63-1.07) ↑ 30% 1.30 (0.93-1.82)
pH調節劑： 奧美拉唑(Omeprazole) 40 mg QD X 6天 50 mg SD 12 ↔ 1.01 (0.95-1.07) ↔ 0.95 (0.82-1.09)
↔ = 沒有變化； ↑ = 增加； ↓=降低； CI：置信區間； NA：不適用； SD：單一劑量 aC最大及AUC之比率將藥物與OM之共投與與單獨投與OM相比較 bPM (N=8)：不良CYP2D6代謝者；EM (N=16)：充分CYP2D6代謝者。 CYP2D6代謝基因型對OM之藥物動力學沒有臨床相關影響，表明CYP2D6之抑制劑對OM暴露沒有臨床相關影響。 藥物相互作用--OM對其他藥物之藥物動力學的影響
在活體外，發現OM為P-gp、BCRP、MATE1、MATE 2-K、CYP2C8之抑制劑及CYP3A4之誘導劑。臨床研究及基於生理學之藥物動力學模型化之結果表明OM為CYP2C8及BCRP之弱抑制劑且為CYP3A4之弱誘導劑。OM可與作為CYP3A4、CYP2C8、P-gp或BCRP之受質的藥物一起投與。臨床研究之結果的概述提供於表23中。 表23：在存在OM之情況下共投予之藥物之藥物動力學的變化
共投予之藥物 共投予之藥物的劑量 OM劑量 N 共投予之藥物之藥物動力學參數的變化百分比及平均比率(90% CI)a
C最大 AUC
敏感CYP3A受質： 咪達唑侖(Midazolam) 5 mg SD 25 mg BID 14 ↓ 10% 0.90 (0.75-1.08) ↓ 18% 0.82 (0.71-0.94)
敏感P-gp受質： 地高辛 0.5 mg SD 50 mg SD 15 ↑ 8% 1.08 (0.92-1.26) ↔ 1.06 (0.99-1.14)
敏感BCRP受質： 羅伐他汀(Rosuvastatin) 10 mg SD 50 mg SD 14 ↑ 45% 1.54 (1.33-1.79) ↑ 27% 1.27 (1.14-1.42)
敏感MATE 1/2K受質 二甲雙胍 850 mg SD 25 mg BID 14 ↔ 1.10 (1.01-1.21) ↔ 0.99 (0.92-1.05)
↔ = 沒有變化； ↑ = 增加； ↓=降低； BID =每天兩次；CI：置信區間； NA：不適用； SD：單一劑量 aC最大及AUC之比率將藥物與OM之共投與與單獨投與OM相比較。
本文引用之包括公開案、專利申請案及專利之所有參考文獻以引用之方式併入本文中，其程度如同各參考文獻個別地且特定地指示為在本文中以引用之方式併入且全文闡述一般。
除非本文另外指出或由上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下權利要求之上下文中)使用術語「一種」及「一個」及「該」及「至少一種」及類似指示物應理解為涵蓋單數與複數兩者。除非本文另外指出或由上下文明顯矛盾，否則使用術語「至少一種」隨後列舉一或多個項(例如「A及B中之至少一者」)應理解為意謂選自所列項之一個項(A或B)或所列項中之兩項或更多項之任何組合(A及B)。除非另外指出，否則術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應視為開放性術語(亦即意謂「包括但不限於」)。除非本文另外指出，否則本文中敍述值之範圍僅旨在充當個別提及屬於範圍內之各單獨值的便捷方法，且各單獨值併入本說明書中，如同其在本文中被個別敍述一般。除非本文另外指出或以其他方式上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合之順序進行。除非另外主張，否則使用任何及所有實例或本文所提供之示例性措辭(例如「諸如」)僅旨在更好地說明本發明且不對本發明之範圍構成限制。本說明書中之所有措辭均不應被視為指示任何未主張之元素作為實踐本發明所必需的。 參考文獻
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圖1A顯示所評估患者群體中之主要終點，其中主要終點為到心臟衰竭事件或心血管死亡(以先發生者為準)之時間之複合結果。 圖1B顯示所評估患者群體中心血管死亡之發生率。 圖1C顯示所評估患者群體中心臟衰竭事件之發生率。 圖1D顯示所評估患者群體中所有死亡之發生率。 圖2A、2B及2C顯示根據方案中預定之亞組作為心臟衰竭事件或心血管死亡之複合結果的試驗主要結果。列表由患者自已報告。基線NT-proBNP亞組排除篩選時處於心房震顫/撲動中之個體。 圖3顯示多重測試傳送方法。 圖4顯示奧美卡替莫卡必爾之臨床試驗之設計。 圖5顯示奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物之形式A之X射線粉末繞射圖案(XRPD)。 圖6顯示在不同溫度下奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物鹽形式(包括形式B)之XRPD。 圖7顯示在不同相對濕度條件下奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物鹽形式(包括形式C)之XRPD。 圖8A顯示如由連續改良之危險比所指示隨著左心室射血分數(LVEF)降低主要複合終點(PCE)之改良逐漸更大。 圖8B顯示隨著射血分數(EF)降低主要複合終點(PCE)之發生率增加，且隨著EF降低與安慰劑(星形)相比奧美卡替莫卡必爾(圓形)產生增加更大之絕對PCE降低。 圖9顯示作為連續變數之射血分數的分析(相互作用效應，p = 0.004)，該分析證實隨著射血分數(EF)降低奧美卡替莫卡必爾之處理效果逐漸更大。 圖10A顯示在更低之射血分數情況下安慰劑(星形)與奧美卡替莫卡必爾(圓形)處理組之間主要複合終點之發生率的差異不成比例地增加。 圖10B表明隨著射血分數(EF)降低由奧美卡替莫卡必爾引起之絕對風險降低逐漸增加。 圖11A顯示用奧美卡替莫卡必爾治療對主要結果之有益影響主要由心臟衰竭事件顯著減少驅動。 圖11B顯示在安慰劑(星形)與奧美卡替莫卡必爾(圓形)處理之患者中，隨著射血分數降低心臟衰竭住院之發生率有所增加，但受到用奧美卡替莫卡必爾處理的顯著影響，且顯示隨著射血分數降低逐漸更大之絕對差別減小。 圖12A顯示OM既不在總群體中對心血管死亡有總體影響，也不隨基線射血分數(EF)而變對心血管死亡有總體影響。 圖12B顯示OM在安慰劑(星形)與奧美卡替莫卡必爾(圓形)實驗組中隨著射血分數(EF)降低心血管死亡之發生率類似地增加。 圖13A顯示GALACTIC-HF中基線射血分數之分佈。 圖13B顯示GALACTIC-HF中射血分數之分佈。 圖14A顯示針對各終點(CV死亡或HF事件)將患有及未患更晚期心臟衰竭(HF)之患者相比較的卡普蘭-梅爾曲線(Kaplan-Meier curve)。 圖14B顯示針對各終點(CV死亡)將患有及未患更晚期心臟衰竭(HF)之患者相比較的卡普蘭-梅爾曲線。 圖15A顯示根據處理分配及所滿足之晚期心臟衰竭(HF)準則(特定晚期HF準則)之主要終點之事件率。 圖15B顯示根據處理分配及所滿足之晚期心臟衰竭(HF)準則(所滿足之晚期HF準則之總數目)之主要終點之事件率。 圖16A顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中根據基線NT-proBNP之結果(主要複合結果) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖16B顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中根據基線NT-proBNP之結果(HF住院) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖16C顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中根據基線NT-proBNP之結果(CV死亡) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖16D顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中根據基線NT-proBNP之結果(所有原因死亡率) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖17A顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中根據基線NT-proBNP之結果(主要複合結果) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖17B顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中根據基線NT-proBNP之結果(HF住院) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖17C顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中根據基線NT-proBNP之結果(CV死亡) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖17D顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中根據基線NT-proBNP之結果(所有原因死亡率) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖18A顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(主要複合結果)的影響。 圖18B顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(HF住院)的影響。 圖18C顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(CV死亡)的影響。 圖18D顯示在隨機化之預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動)中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(所有原因死亡率)的影響。 圖19A顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(主要複合結果)的影響。 圖19B顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(HF住院)的影響。 圖19C顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(CV死亡)的影響。 圖19D顯示在預定分析群體中在隨機化之所有患者中隨機化處理對根據基線NT-proBNP濃度(以連續量測顯示)之結果(所有原因死亡率)的影響。 圖20A顯示在預定分析群體(在基線處無心房震顫/撲動，且所有NT-proBNP濃度)中，在隨機化之後與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對NT-proBNP之影響。 圖20B顯示在預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動，NT-proBNP＞中值)中，在隨機化之後與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對NT-proBNP之影響。 圖20C顯示在預定分析群體(在基線處沒有心房震顫/撲動，NT-proBNP≤中值)中，在隨機化之後與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對NT-proBNP之影響。 圖20D顯示在隨機化之所有患者(所有NT-proBNP濃度)中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對NT-proBNP之影響。 圖20E顯示在隨機化之所有患者(NT-proBNP＞中值)中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對NT-proBNP之影響。 圖20F顯示在隨機化之所有患者(NT-proBNP≤中值)中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對NT-proBNP之影響。 圖21A顯示隨LVEF之百分比而變具有AFF之患者的比例。 圖21B顯示奧美卡替莫卡必爾在正在或不在接受地高辛之具有或不具有AFF之患者中之影響。 圖21C顯示在具有或不具有AFF之患者中奧美卡替莫卡必爾對因心血管死亡或所有原因死亡之死亡率及心臟衰竭住院之影響。 圖21D顯示在正在或不在接受地高辛之具有或不具有AFF之患者中奧美卡替莫卡必爾對因心血管死亡或所有原因死亡之死亡率及心臟衰竭住院之影響。 圖21E顯示在具有AFF之患者中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對嚴重有害事件之發生率之影響。 圖21F顯示單獨投與地高辛及將地高辛與奧美卡替莫卡必爾一起投與之算術平均藥物動力學濃度-時間曲線。 圖21G顯示單獨投與地高辛及將地高辛與奧美卡替莫卡必爾一起投與之幾何平均藥物動力學參數。 圖22顯示根據EF四分位之主要複合終點之卡普蘭-梅爾曲線。 圖23A顯示在隨機化之所有患者中根據基線收縮血壓(SBP)之結果(主要複合結果) (安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖23B顯示奧美卡替莫卡必爾對根據基線收縮血壓(SBP)之主要複合結果之處理效果。 圖24顯示在隨機化之所有患者中中風(致命及非致命中風事件)之發生率。 圖25顯示在具有或不具有中風史之患者中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對中風(致命及非致命中風事件)之發生率的處理效果(安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖26顯示在具有或不具有心房震顫史之患者中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對中風(致命及非致命中風事件)之發生率的處理效果(安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。 圖27顯示在篩選時沒有心房震顫/心房撲動(AFF)之患者及沒有AFF史之患者中，與安慰劑相比，奧美卡替莫卡必爾對新發作之AFF的發生率之處理效果(安慰劑-星形；奧美卡替莫卡必爾-圓形)。

Claims (62)

  1. 一種治療左心室射血分數(LVEF)低於35%之患者的心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾(omecamtiv mecarbil)，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
  3. 如請求項1之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
  4. 如請求項1之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
  5. 如請求項1之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
  6. 一種治療未展現心房震顫(atrial fibrillation)或心房撲動(atrial flutter)之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中該患者具有低於35%之LVEF。
  8. 如請求項6之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
  9. 如請求項6之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
  10. 如請求項6之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
  11. 如請求項6之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
  12. 一種治療患有以紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭之患者的心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  13. 一種治療患有晚期心臟衰竭之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  14. 如請求項13之方法，其中該患者患有以紐約心臟協會(NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭。
  15. 如請求項13或14之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
  16. 如請求項13-15中任一項之方法，其中該患者在治療之前6個月內有過至少一次心臟衰竭住院。
  17. 如請求項13-16中任一項之方法，其中該患者未展現心房震顫或心房撲動。
  18. 一種治療患者之缺血性心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  19. 一種治療有過心肌梗塞之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  20. 一種治療具有至少2,000 pg/mL之治療前NT-proBNP水準之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  21. 如請求項20之方法，其中該患者具有低於35%之LVEF。
  22. 如請求項20之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
  23. 如請求項20之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
  24. 如請求項20之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
  25. 如請求項20之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
  26. 如請求項20-25中任一項之方法，其中該患者未展現心房震顫或心房撲動。
  27. 一種治療具有低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩(bradycardia)之患者之心臟衰竭的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  28. 如請求項27之方法，其中該患者先前尚未用血管張力素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor)、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑(inotrope)、腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitor)、毛地黃及地高辛(digoxin)中之一或多者治療。
  29. 一種治療不能耐受血管張力素轉化酶抑制劑、血管張力素II受體阻斷劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、強心劑、腦啡肽酶抑制劑、毛地黃及地高辛中之一或多者之患者的心臟衰竭之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  30. 如請求項29之方法，其中該患者具有低血壓、症狀性低血壓、受損之腎臟功能或心搏過緩。
  31. 一種預防罹患射血分數降低之心臟衰竭(HFrEF)之患者中風的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  32. 如請求項31之方法，其中該中風為非致命性中風。
  33. 如請求項31之方法，其中該中風為致命性中風。
  34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該中風為缺血性中風。
  35. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該中風為缺血性中風伴出血性轉化。
  36. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該中風為出血性中風。
  37. 一種降低心臟衰竭患者中心臟衰竭事件或因心血管原因死亡之風險的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾，或其水合物、鹽或水合物之鹽。
  38. 如請求項37之方法，其中該方法降低該患者中心臟衰竭事件之風險。
  39. 如請求項37或38之方法，其中該患者患有射血分數降低之慢性心臟衰竭。
  40. 如請求項37-39中任一項之方法，其中該等心臟衰竭事件為因心臟衰竭惡化而進行緊急診所就診、急診科就診或住院，從而使得治療加強而超出改變之口服利尿劑療法。
  41. 如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於30%之LVEF。
  42. 如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於28%之LVEF。
  43. 如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於25%之LVEF。
  44. 如請求項37-40中任一項之方法，其中該患者具有低於22%之LVEF。
  45. 如請求項37-44中任一項之方法，其中該患者未展現心房震顫或心房撲動。
  46. 如請求項37-45中任一項之方法，其中該患者患有晚期心臟衰竭。
  47. 如請求項37-46中任一項之方法，其中該患者患有以紐約心臟協會(NYHA)分類法所確定歸類為III類或IV類之心臟衰竭。
  48. 如請求項37-47中任一項之方法，其中該患者在治療之前6個月內有過至少一次心臟衰竭住院。
  49. 如請求項1-48中任一項之方法，其中該患者為住院患者。
  50. 如請求項1-48中任一項之方法，其中該患者為門診患者。
  51. 如請求項1-50中任一項之方法，其中奧美卡替莫卡必爾為經口投與。
  52. 如請求項51之方法，其中奧美卡替莫卡必爾係以錠劑投與。
  53. 如請求項1-52中任一項之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物。
  54. 如請求項1-53中任一項之方法，其中奧美卡替莫卡必爾或其水合物、鹽或水合物之鹽係以經修飾之釋放基質錠劑投與。
  55. 如請求項1-54中任一項之方法，其中奧美卡替莫卡必爾每天投與兩次。
  56. 如請求項55之方法，其中奧美卡替莫卡必爾以25 mg之劑量每天投與兩次。
  57. 如請求項55之方法，其中奧美卡替莫卡必爾以37.5 mg之劑量每天投與兩次。
  58. 如請求項55之方法，其中奧美卡替莫卡必爾以50 mg之劑量每天投與兩次。
  59. 如請求項1-58中任一項之方法，其中該患者在治療之前已經歷心臟再同步療法(cardiac resynchronization therapy，CRT)。
  60. 如請求項1-59中任一項之方法，其中該患者具有植入式心律去顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)裝置。
  61. 如請求項1-60中任一項之方法，該方法進一步包括向該患者投與治療有效量之血管張力素轉化酶抑制劑。
  62. 如請求項1-61中任一項之方法，該方法進一步包括向該患者投與治療有效量之礦物皮質素受體拮抗劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY35449A (es) 2013-03-14 2014-09-30 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
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WO2023164452A2 (en) * 2022-02-22 2023-08-31 Yale University Methods of treating, ameliorating, or preventing heart failure, and methods of promoting heart muscle growth
WO2024081611A1 (en) * 2022-10-11 2024-04-18 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators
US11986474B1 (en) * 2023-06-27 2024-05-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
UY35449A (es) 2013-03-14 2014-09-30 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
BR112019028046A2 (pt) * 2017-06-30 2020-07-07 Amgen Inc. métodos de tratamento da insuficiência cardíaca com ativadores de sarcômeros cardíacos

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