JP5591245B2 - 急性心不全の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は2008年10月3日に出願された米国特許仮出願第61/102,769号に対し優先権を主張し、この出願の内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
治療の必要な患者に、式I:
のAICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、
R A は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルまたは任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
R B は水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R 3 は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R 4 およびR 5 は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R 6 は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO 2 NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N 3 、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH 2 −フェニルから独立して選択され、
ただし、R A 、R B 、およびR 3 が水素であり、R 4 およびR 5 が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R 6 はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもない、急性心不全を治療するための方法。
(項目2)
R A は水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたシクロアルキルまたは任意で置換されたアリールアルキルであり、
R B 、R 3 、R 4 およびR 5 はそれぞれ水素であり、
R 6 は水素、ヒドロキシ、−N 3 、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH 2 −フェニルから独立して選択される、項目1記載の方法。
(項目3)
前記AICAリボシド類似体は、式V:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目2記載の方法。
(項目4)
前記AICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約3μg/kg/分〜約300μg/kg/分で投与される、項目1記載の方法。
(項目5)
前記患者は約35%を超える左室駆出率を有し、前記患者は心筋梗塞を起こしたと診断されていない、項目3記載の方法。
(項目6)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、100μg/kg/分未満で投与される、項目3記載の方法。
(項目7)
式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約1時間〜約24時間の間投与される、項目3記載の方法。
(項目8)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、少なくとも約8時間投与される、項目7記載の方法。
(項目9)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、少なくとも約24時間投与される、項目3記載の方法。
(項目10)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約4mg/kg〜約450mg/kgの量で投与される、項目3記載の方法。
(項目11)
前記化合物は酒石酸塩である、項目10記載の方法。
(項目12)
前記化合物は第1日に静脈内注射により投与される、項目11記載の方法。
(項目13)
静脈内注射により、式Vの化合物の酒石酸塩を約4mg/kg〜約450mg/kgの量で第2日に投与することをさらに含む、項目12記載の方法。
(項目14)
前記第1日の前記静脈内注射は、少なくとも約12時間にわたり投与され、前記第2日の前記静脈内注射は少なくとも約6時間にわたり投与される、項目13記載の方法。
(項目15)
前記式Vの化合物の酒石酸塩は、約3mg/kg、約9mg/kg、約26mg/kg、約78mg/kgまたは約144mg/kgの量で投与される、項目3記載の方法。
(項目16)
前記化合物は、急性心不全の症状を軽減させるのに有効な量で投与される、項目3記載の方法。
(項目17)
前記症状は、呼吸困難、易疲労性および末梢性浮腫からなる群より選択される、項目16記載の方法。
(項目18)
前記化合物は、利尿剤、変力物質または血管拡張薬の前記患者への投与の必要性を減少させるのに有効な量で投与される、項目3記載の方法。
(項目19)
治療の必要な患者に、式I:
のAICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、
R A は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
R B は水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R 3 は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R 4 およびR 5 は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R 6 は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO 2 NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N 3 、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH 2 −フェニルから独立して選択され、
ただし、R A 、R B 、およびR 3 が水素であり、R 4 およびR 5 が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R 6 はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもない、急性心不全患者のための退院から再入院までの時間を増加させる方法。
(項目20)
R A は水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたシクロアルキルまたは任意で置換されたアリールアルキルであり、
R B 、R 3 、R 4 およびR 5 はそれぞれ水素であり、
R 6 は水素、ヒドロキシ、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH 2 −フェニルから独立して選択される、項目19記載の方法。
(項目21)
前記AICAリボシド類似体は、式V:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目19記載の方法。
(項目22)
急性心不全による2回目の入院からの退院と心不全または心血管イベントによる再入院との間の時間が増加される、項目19記載の方法。
(項目23)
前記AICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約3μg/kg/分〜約300μg/kg/分で投与される、項目19記載の方法。
(項目24)
前記再入院は心血管イベントまたは心不全による、項目21記載の方法。
(項目25)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは100μg/kg/分未満で投与される、項目21記載の方法。
(項目26)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約1時間〜約24時間投与される、項目25記載の方法。
(項目27)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約8時間投与される、項目25記載の方法。
(項目28)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約24時間投与される、項目27記載の方法。
(項目29)
前記患者は約35%を超える左室駆出率を有し、前記患者は心筋梗塞を起こしたと診断されていない、項目19記載の方法。
(項目30)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約4mg/kg〜約450mg/kgの量で投与される、項目21記載の方法。
(項目31)
前記化合物は酒石酸塩である、項目30記載の方法。
(項目32)
前記式Vの化合物の酒石酸塩は、約3mg/kg、約9mg/kg、約26mg/kg、約78mg/kgまたは約144mg/kgの量で投与される、項目30記載の方法。
(項目33)
治療の必要な患者に、式I:
のAICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、
R A は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
R B は水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R 3 は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R 4 およびR 5 は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R 6 は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO 2 NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N 3 、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH 2 −フェニルから独立して選択され、
ただし、R A 、R B 、およびR 3 が水素であり、R 4 およびR 5 が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R 6 はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもない、急性心不全患者における心臓の包括的な心臓機能を改善するための方法。
(項目34)
前記AICAリボシド類似体は、式V:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目33記載の方法。
(項目35)
前記患者は約35%を超える左室駆出率を有し、前記患者は心筋梗塞を起こしたと診断されていない、項目33記載の方法。
(項目36)
前記AICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約3μg/kg/分〜約300μg/kg/分で投与される、項目33記載の方法。
(項目37)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、100μg/kg/分未満で投与される、項目34記載の方法。
(項目38)
前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、約4mg/kg〜約450mg/kgの量で投与される、項目34記載の方法。
(項目39)
前記化合物は酒石酸塩である、項目38記載の方法。
(項目40)
前記式Vの化合物の酒石酸塩は、約3mg/kg、約9mg/kg、約26mg/kg、約78mg/kgまたは約144mg/kgの量で投与される、項目34記載の方法。
本明細書で言及した全ての出版物、特許および特許出願は参照により、各出版物、特許または特許出願がそれぞれ、特定的にかつ個々に参照により組み込まれるように示されている場合と同じ程度まで本明細書に組み込まれる。
本明細書で別記しない限り、使用した用語の定義は有機合成および薬学の分野で使用される標準定義である。
異常を示す。収縮期は、心筋が内因性電気刺激に応じた協働様式で収縮し、血流を駆動する心蔵の室内で圧力が発生する心周期の段階である。収縮期収縮の実験および臨床測定は、しばしば駆出率および心拍出量に基づく。
RAは水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
RBは水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R3は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R4およびR5は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R6は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO2NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N3、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択され、
ただし、RA、RB、およびR3が水素であり、R4およびR5が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R6はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもない。
RAは水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、または任意で置換されたシクロアルキルからなる群より選択され、
RB、R3、R4およびR5はそれぞれ、水素であり、
R6は水素、ヒドロキシ、−N3、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択される。
RA、RB、R3、R4およびR5はそれぞれ、水素であり、
R6は−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択される。
(a)急性心不全患者が生存し退院している、入院からの退院後の日数の増加、
(b)急性心不全患者の再入院、例えば心不全または心血管イベントによる再入院までの期間の延長、
(c)急性心不全のために患者が病院内で費やす日数の減少、例えば、5また6日から4または3日への滞在の減少、
(d)2回以上の入院に対する、心不全のため病院で患者が費やす総日数の減少、
(e)心不全のための入院回数の減少、
(f)心不全による死亡率の減少、
(g)急性心不全患者における左室駆出率の増加、
(h)カンザスシティ心筋症アンケート、またはミネソタ心不全と共に生きるアンケートに基づく、急性心不全患者における生活の質の改善、
(i)B−型ナトリウム利尿ペプチドのレベルの減少、
(j)心筋トロポニンレベルの減少、および
(k)治療の必要な患者における心肥大の減少。
任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、当業者によく理解されているように、使用した特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与時間および経路、排泄速度、前に投与されていた他の薬物、および心不全の重篤度を含む様々な要因に依存することは理解されるであろう。ヒトにおける式I、例えば式II、III、IVもしくはVのAICAリボシド類似体の好都合な投与は、LVEFが減少した急性心不全患者、ならびにLVEFが保持された患者で、慢性使用のために利用可能である。そのような投与としては、1日に1回または1日に2回の、例えば錠剤またはカプセルとして、および静脈注入としての投与が挙げられるが、それらに限定されない。活性成分の放出速度を制御するための持続放出型調製物および連続注入薬の使用もまた採用可能である。用量は、好都合な多くの分割用量で投与され得る。
本発明の予防または治療組成物はまた、従来の心不全治療薬、例えば利尿剤、変力物質、冠拡張薬およびβ遮断薬または従来の循環器疾患、例えば高血圧の治療薬(例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)および/またはカルシウムチャネル遮断薬)と組み合わせて、同時に、または異なる時間に使用することができる。利尿剤は一般にうっ血症状の軽減のために使用され、腎臓が身体から過剰の流体を除去するのを助け、これにより、血液容積および心臓の作業負荷が減少する。利尿剤としては、ループ利尿剤(例えば、フロセミド、ブメタニド)、チアジド利尿剤(例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロルチアジド)、カリウム保持性利尿剤(例えば、アミロリド)、スプロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられるが、それらに限定されない。変力物質、例えば強心配糖体、βアドレナリン作動薬またはホスホジエステラーゼ阻害剤は心拍出量の低い患者において心臓の拍出作用を強化し、変力物質としては、ジゴキシン、ドブタミン、ミルリノン、イスタロキシム、オメカミチブメカルビル(omecamtiv mecarbil)が挙げられるが、それらに限定されない。血管拡張薬は末梢動脈を拡張させ、血流をより容易にし、血管拡張薬の例としては、ニトログリセリン、ニトロプロシド、およびネセリチドが挙げられるがそれらに限定されない。レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)および交感神経系を含む神経ホルモン系の活性化もまた、心不全の病態生理の一因である。RAASの活性化を阻害する薬物は3つの主なカテゴリに分類される:ACE阻害剤(ラミプリル、エナラプリルおよびカプトプリルが挙げられるがそれらに限定されない)、ARB(バルサルテン、カンデサルテン、イルベサルテンおよびロサルテンが挙げられるがそれらに限定されない)、およびアルドステロン受容体遮断薬(例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン)。β遮断薬はアドレナリンの効果を遮断することにより交感神経系の活性化の効果を無効にし、心拍数を遅くし、β遮断薬としては、カルベジロール、メトプロロール、ビソプロロール、アテノロール、プロプラノロール、チモロールおよびブシンドロールが挙げられるが、それらに限定されない。
本出願の目的のために、AICAリボシド類似体、例えば、式I、または特に式II、III、IVもしくはVの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、経口、非経口、吸入噴霧、局所、または直腸を含む様々な手段により、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する製剤中で投与され得る。AICAリボシド類似体はまた、デポー製剤として投与することができる。活性成分を含有する薬学的組成物は対象とする投与法に好適な任意の形態にされ得る。
実施例1:動物モデル
体重が20〜30kgの繁殖用の健康で条件付けされた雑種犬において研究を実施した。研究はヘンリーフォード保健制度動物実験委員会(Henry Ford Health System Institutional Animal Care and Use Committee)から認可され、国立衛生研究所「実験動物の使用ためのガイドおよび世話(Guide and Care for Use of Laboratory Animals)」および「実験動物使用に対する米国心臓協会の立場(Position of the American Heart Association on Research Animal Use)」に適合された(Position of the American Heart Association on Research Animal Use. Circulation 1985; 71;49A−50A)。
実施例1で記載した8匹の心不全イヌを使用した。8匹のイヌのうち7匹が2つの研究、活性薬物GP−531酒石酸塩を用いたものおよびビヒクル(プラセボ)を用いたもの、を受け、8匹のイヌのうち1匹が活性薬物GP−531研究のみを受けた。活性薬物とプラセボの順はランダムとし、約1週間離して実施した。8匹のイヌのうちの6匹において、ベースライン血行動態および心室造影測定後、連続静脈注入として1時間ビヒクルを投与した。1時間の終わりに、活性薬物GP−531酒石酸を、各用量を1時間維持して3漸増用量の連続静脈内注入で投与した。最後の薬物用量の終わりに、注入を中止し、1時間の休薬期間を設けた。ビヒクル研究を実施した場合、用量間で同じ注入速度および時間を使用した。各時間の終わりに、血行動態および血管造影測定を実施した。静脈血液試料をベースラインおよび各用量後1時間で入手した。血液試料(少なくとも10mL)を3000rpmで10分間遠心分離し、血漿を回収し、低温保存管に入れ、将来使用するために−20℃で直立で保存した。8匹のイヌのうち2匹において、下記で示すように、活性薬物をボーラスとして、続いて3時間の一定注入として投与した。
1.8匹のイヌ中3匹において、30、100および300μg/kg/分のGP−531酒石酸塩の漸増用量を使用した(群I)。
2.8匹のイヌ中別の3匹において、3、10および30μg/kg/分のGP−531酒石酸塩の漸増用量を使用した(群II)。
3.8匹のイヌ中1匹において、活性薬物を700μg/kgのGP−531酒石酸塩ボーラスとして投与し、続いて10μg/kg/分のGP−531酒石酸の一定注入を3時間実施した。
4.8匹中別の1匹において、2つの活性薬物研究を実施した。1つの研究では、活性薬物を70μg/kgボーラスとして投与し、続いて1.0μg/kg/分の一定注入を4時間実施し、第2の研究では、活性薬物を210μg/kgボーラスとして投与し、続いて3.0μg/kg/分の一定注入を4時間実施した。
8匹のうち1匹において、GP−531酒石酸を700μg/kgボーラス、続いて10μg/kg/分の3時間の一定注入として投与した。この注入プロトコルにより、HRまたはmAoPにおいて穏やかな減少、LVEDPの実質的な降下が得られた。3時間の注入の終わりに、EDVでほぼ10%の減少、ESVで20%の減少、およびEFで30%の増加があった(図3)。これらの改善は時間依存であると考えられた。これはSV、COおよびSVRの最小のまたは穏やかな変化を伴った。
実施例1で記載した6匹の心不全のイヌを使用した。活性薬物およびプラセボを使用した研究を各イヌにおいてランダムな順序で最低1週間離して実施した。ベースライン血行動態、血管造影および心エコー測定後、GP−531酒石酸またはプラセボを連続一定静脈内注入として6時間投与した。GP−531酒石酸の用量は10μg/kg/分とした。ベースライン中、ならびに薬物注入開始後1、2、3、4、5および6時間に完全な血行動態、血管造影および心エコー測定を実施した。さらに、心筋酸素消費量(MVO2)をベースラインならびに薬物または生理食塩水注入開始後4および6時間で測定した。LV圧力−容積関係(P−Vループ)もまた、ベースラインおよび薬物または生理食塩水注入開始後6時間で測定し、負荷依存収縮および弛緩を評価した。静脈血液試料をベースラインおよびその後1時間毎に入手した。血液試料(少なくともランプ(lamp))を3000rpmで10分間遠心分離し、血漿を取り出し、寒冷保存管に入れ、直立させて−20℃で必要とされるまで保存した。静脈血液試料を使用してトロポニン−Iの血漿レベルおよびn−末端脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT−pro−BNP)の血漿レベルを評価した。
EDWS=Pb/h(1−h/2b)(1−hb/2a2)
計算し、式中、PはLV拡張終期圧、aはLV長半径であり、bはLV短半径であり、hはLV壁厚である。
(MVO2)=(総冠血流)×(大動脈〜冠静脈洞O2差)
のように決定した。大動脈および冠静脈洞血液中の酸素量は、AVOXimeter 1000(A−VOX Systems,Inc)を用いて測定した。
GP−531(ヒトにおいて約10%)の経口バイオアベイラビリティを増強させるために、ラットおよびサルにおいてジ−O−ピバロイルプロドラッグの評価を実施した。
心不全の悪化で入院している患者、すなわち急性心不全患者において、GP531酒石酸塩の安全性、耐容性、血行動態および心エコー効果を評価するための、多施設無作為二重盲検プラセボ制御第2相安全性および用量漸増試験。
a.1)左心室機能
2)左心室拡張機能および血行動態
3)肺動脈収縮圧
4)僧帽弁および三尖弁逆流グレードにより評価される弁機能
を含む、ベースラインからの心エコーによる処置群と対照群との間の血行動態測定値の変化の比較、
b.1)約24時間での自己投与7点リッカート呼吸困難尺度による評価される呼吸困難、
2)ベースライン〜約24時間の自己投与視覚的アナログ尺度により評価される臨床状態の変化、
3)ベースライン〜約24時間、48時間、72時間、96時間(または96時間前であれば退院時)の体重変化
を含む徴候および症状における処置群と対照群との間の比較、
c.ベースライン〜約24時間、48時間、72時間、96時間(または96時間前であれば退院時)およびランダム化8日後のBNPおよびトロポニンIの処置群と対照群との間の変化の比較、
d.1)心不全による再入院、
2)心血管イベントによる再入院、
3)心血管イベントによる死亡率、
4)総死亡率
のランダム化後30日および60日での発生率の処置群と対照群との間の差の比較
により評価する。
(a)心不全による第2または第3の入院までの時間の延長、
(b)心不全のために患者が病院で費やす日数の減少、
(c)心不全のための入院数の減少、
(d)心血管イベントのための入院数の減少、
(e)心不全による死亡率の減少、
(f)心血管イベントによる死亡率の減少、
(g)心拍出量の改善、
(h)拡張機能の改善、
(i)左室駆出率の改善、
(j)B型ナトリウム利尿ペプチドのレベルの減少、
(k)心筋トロポニンレベルの減少、および
(l)うっ血の減少に起因する呼吸困難の減少
の1つ以上が達成される。
Claims (40)
- 急性非代償性心不全の治療が必要な患者において急性非代償性心不全を治療するための組成物であって、式I:
RAは水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルまたは任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
RBは水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R3は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R4およびR5は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R6は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO2NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N3、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択され、
ただし、RA、RB、およびR3が水素であり、R4およびR5が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R6はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもなく、
該「任意で置換された」とは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして、置換されている場合、該「任意で置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2 、−N3、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH、−SCH3、−OH、−OCH3、−OCF3、−CH3、−CF3、−C(O)CH3、−CO2CH3、−CO2H、−C(O)NH2、−OR’、−SR’および−NR’R’’(式中、R’およびR’’はそれぞれヒドロカルビルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されることである、組成物。 - RAは水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたシクロアルキルまたは任意で置換されたアリールアルキルであり、
RB、R3、R4およびR5はそれぞれ水素であり、
R6は水素、ヒドロキシ、−N3、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択される、請求項1記載の組成物。 - 前記AICAリボシド類似体は、式V:
- 前記組成物は、前記AICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩が、3μg/kg/分〜300μg/kg/分で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 前記患者は35%を超える左室駆出率を有し、前記患者は心筋梗塞を起こしたと診断されていない、請求項3記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩が、100μg/kg/分未満で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- 前記組成物は、1時間〜24時間の間投与されるものであることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも8時間投与されるものであることを特徴とする、請求項7記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも24時間投与されるものであることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩が、4mg/kg〜450mg/kgの量で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- 前記化合物は酒石酸塩である、請求項10記載の組成物。
- 前記組成物は、第1日に静脈内注射により投与されるものであることを特徴とする、請求項11記載の組成物。
- 前記組成物は、静脈内注射により、4mg/kg〜450mg/kgの式Vの化合物の酒石酸塩の量を第2日に達成するように投与されるものであることを特徴とする、請求項12記載の組成物。
- 前記第1日の前記静脈内注射は、少なくとも12時間にわたり投与され、前記第2日の前記静脈内注射は少なくとも6時間にわたり投与される、請求項13記載の組成物。
- 前記化合物は前記式Vの化合物の酒石酸塩であり、前記組成物は、前記式Vの化合物の酒石酸塩が3mg/kg、9mg/kg、26mg/kg、78mg/kgまたは144mg/kgの量で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- 前記AICAリボシド類似体は、急性非代償性心不全の症状を軽減させるのに有効な量である、請求項3記載の組成物。
- 前記症状は、呼吸困難、易疲労性および末梢性浮腫からなる群より選択される、請求項16記載の組成物。
- 前記AICAリボシド類似体は、利尿剤、変力物質または血管拡張薬の前記患者への投与の必要性を減少させるのに有効な量である、請求項3記載の組成物。
- 急性非代償性心不全患者のための退院から再入院までの時間を増加させるための組成物であって、式I:
RAは水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
RBは水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R3は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R4およびR5は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R6は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO2NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N3、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択され、
ただし、RA、RB、およびR3が水素であり、R4およびR5が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R6はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもなく、
該「任意で置換された」とは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして、置換されている場合、該「任意で置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2 、−N3、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH、−SCH3、−OH、−OCH3、−OCF3、−CH3、−CF3、−C(O)CH3、−CO2CH3、−CO2H、−C(O)NH2、−OR’、−SR’および−NR’R’’(式中、R’およびR’’はそれぞれヒドロカルビルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されることである、組成物。 - RAは水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたシクロアルキルまたは任意で置換されたアリールアルキルであり、
RB、R3、R4およびR5はそれぞれ水素であり、
R6は水素、ヒドロキシ、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択される、請求項19記載の組成物。 - 前記AICAリボシド類似体は、式V:
- 急性非代償性心不全による2回目の入院からの退院と心不全または心血管イベントによる再入院との間の時間が増加される、請求項19記載の組成物。
- 前記組成物は、前記AICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩が、3μg/kg/分〜300μg/kg/分で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項19記載の組成物。
- 前記再入院は心血管イベントまたは心不全による、請求項21記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩が100μg/kg/分未満で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項21記載の組成物。
- 前記組成物は、1時間〜24時間投与されるものであることを特徴とする、請求項25記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも8時間投与されるものであることを特徴とする、請求項25記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも24時間投与されるものであることを特徴とする、請求項27記載の組成物。
- 前記患者は35%を超える左室駆出率を有し、前記患者は心筋梗塞を起こしたと診断されていない、請求項19記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩が、4mg/kg〜450mg/kgの量で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項21記載の組成物。
- 前記化合物は酒石酸塩である、請求項30記載の組成物。
- 前記化合物は前記式Vの化合物の酒石酸塩であり、前記組成物は、前記式Vの化合物の酒石酸塩が、3mg/kg、9mg/kg、26mg/kg、78mg/kgまたは144mg/kgの量で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項30記載の組成物。
- 急性非代償性心不全患者における心臓の包括的な心臓機能を改善するための組成物であって、該組成物は、式I:
RAは水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたビシクロアルキルからなる群より選択され、
RBは水素または任意で置換された低級アルキルであり、
R3は水素または−SWであり、ここで、Wは水素、任意で置換された低級アルキル、または任意で置換されたフェニルであり、
R4およびR5は独立して水素、任意で置換された低級アルキル、またはアシルであり、
R6は水素、ヒドロキシ、リン酸エステル、−OSO2NH、ハロゲン、−OCOV、−SV、−SOV、−N3、または−NVV’であり、ここで、VおよびV’は水素、任意で置換されたアリール、任意で置換された低級アルキル、および任意で置換されたCH2−フェニルから独立して選択され、
ただし、RA、RB、およびR3が水素であり、R4およびR5が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルである場合、R6はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシのいずれかでもなく、
該「任意で置換された」とは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして、置換されている場合、該「任意で置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2 、−N3、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH、−SCH3、−OH、−OCH3、−OCF3、−CH3、−CF3、−C(O)CH3、−CO2CH3、−CO2H、−C(O)NH2、−OR’、−SR’および−NR’R’’(式中、R’およびR’’はそれぞれヒドロカルビルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されることである、組成物。 - 前記AICAリボシド類似体は、式V:
- 前記患者は35%を超える左室駆出率を有し、前記患者は心筋梗塞を起こしたと診断されていない、請求項33記載の組成物。
- 前記組成物は、前記AICAリボシド類似体またはその薬学的に許容される塩が、3μg/kg/分〜300μg/kg/分で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項33記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩が、100μg/kg/分未満で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項34記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩が、4mg/kg〜450mg/kgの量で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項34記載の組成物。
- 前記化合物は酒石酸塩である、請求項38記載の組成物。
- 前記化合物が前記式Vの化合物の酒石酸塩であり、前記組成物は、前記式Vの化合物の酒石酸塩が、3mg/kg、9mg/kg、26mg/kg、78mg/kgまたは144mg/kgの量で投与されるように製剤されていることを特徴とする、請求項34記載の組成物。
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