KR20140032380A

KR20140032380A - 확장성 울혈성 심부전 치료제

Info

Publication number: KR20140032380A
Application number: KR1020137023407A
Authority: KR
Inventors: 하루오 오니시
Original assignee: 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
Priority date: 2011-02-07
Filing date: 2012-02-06
Publication date: 2014-03-14
Also published as: EP2674157A4; CA2826663A1; WO2012108379A1; JPWO2012108379A1; US20140039053A1; CN103476405A; EP2674157A1

Abstract

본 발명에 의해, 이코사펜타엔산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 확장성 울혈성 심부전 치료용의 의약 조성물이 제공된다.

Description

확장성 울혈성 심부전 치료제 {THERAPEUTIC AGENT FOR DIASTOLIC CONGESTIVE HEART FAILURE}

본 발명은 확장성 울혈성 심부전 치료를 위한 의약 조성물, 및 확장성 울혈성 심부전의 치료 방법을 제공한다.

심부전이란, 심장의 펌프 기능의 장해에 의해 체조직의 대사에 맞는 충분한 혈액을 공급할 수 없는 상태이며, 울혈성 심부전은, 추가로, 심박출량 저하에 따른 순환 혈액량 증가에 의한 폐 및/혹은 말초의 울혈 증상을 수반한 상태이다.

울혈성 심부전에는, 좌실 수축 기능이 저하된 (좌실 구출률 (left ventricular ejection fraction) 이 40 ％ 이하이다) 수축성 울혈성 심부전과, 분명한 울혈성 심부전 증상을 나타내고 있지만, 좌실 수축 기능이 유지되고 있는 (좌실 구출률이 40 ％ 보다 크고, 예를 들어 45 ％ ∼ 50 ％ 이상이다) 확장성 울혈성 심부전이 존재한다 (비특허문헌 1). 이와 같이, 수축성 울혈성 심부전과는 분명하게 구별되는 질환인 확장성 울혈성 심부전 (또는 확장성 심부전；diastolic heart failure) 의 개념은 1996년에 처음으로 제창되었다 (비특허문헌 2). 또한, 일본 만성 심부전 치료 가이드 라인 (2010년 개정판 ; 4 페이지) 에 의하면, 만성 심부전 진단에 있어서, 좌실 수축성이 저하된 심부전을 「수축 부전」, 좌실 수축성이 유지된 심부전을 「확장 부전」 이라고 분류한다고 되어 있다. 확장성 울혈성 심부전은 이 「확장 부전」 과 동의이다. 울혈은 만성 심부전에 수반하는 주된 증상이며, 울혈성 심부전이란 울혈 증상이 확인되는 만성 심부전과 동의이다.

확장성 울혈성 심부전의 예후는 수축성 울혈성 심부전 (또는 수축성 심부전 ; systolic heart failure) 의 예후에 비해 양호하다는 보고도 있지만, 일반적으로, 확장성 울혈성 심부전의 예후는 불량이며, 그 점에 있어서 수축성 울혈성 심부전의 예후와 동일하다 (비특허문헌 3).

미국에 있어서의 울혈성 심부전 환자수는 460 만명이며, 그 30 ％ ∼ 50 ％ 가 확장성 울혈성 심부전이다 (비특허문헌 4). 즉, 미국에 있어서의 확장성 울혈성 심부전 환자수는 140 만명 ∼ 230 만명으로 추정되며, 게다가, 확장성 울혈성 심부전 환자는 증가하고 있다 (비특허문헌 5).

일본에 있어서의 울혈성 심부전 환자에 있어서의 확장성 울혈성 심부전 환자가 차지하는 비율로서, 26 ％ (비특허문헌 3), 34 ％ (비특허문헌 6) 및 67.8 ％ (비특허문헌 7) 등이 보고되어 있다. 일본에 있어서, 울혈성 심부전 유병자수는 250 만명 정도, 65 세 이상이 80 ％ 이상, 사망자는 연간 2 만명 정도로 추정되고 있고 (비특허문헌 8), 확장성 울혈성 심부전 환자수는 65 만명 ∼ 170 만명 정도로 추정된다. 확장성 울혈성 심부전 환자의 비율은 고령자에 있어서 높은 점에서, 고령화가 진전되는 일본에 있어서는 확장성 울혈성 심부전 환자수는 증가해 나가는 것으로 생각된다.

심부전 치료에 관한 대규모 임상 시험은 대부분이 수축 부전 증례를 대상으로 하고 있어, 확장 부전의 치료에 대한 평가는 충분하지 않고, 확장 부전에 대한 치료 전략은 아직 확립되어 있지 않다 (비특허문헌 9). 사실, 1987년 ∼ 2001년에 걸쳐서 통상적인 치료하의 심부전 환자를 관찰한 Mayo Clinic 의 보고에 따르면, 수축성 울혈성 심부전의 생존률은 1987년 ∼ 1991년의 관찰에 비해 1997년 ∼ 2001년의 관찰에서는 개선되었지만, 확장성 울혈성 심부전에서는 개선이 확인되지 않았다 (비특허문헌 5). 따라서, 확장성 울혈성 심부전의 치료 전략의 확립은 급선무라고 생각된다.

확장 부전의 기초 병태는 (1) 심실 스티프니스의 증대, (2) 불완전 이완, (3) 심외막 비후에 의한 심실 확장 장해, (4) 우실 부하에 의한 좌실 확장 장해가 생각된다. 심실 스티프니스 증대의 원인으로서, 심근 허혈, 심근에 대한 기계적 자극이 주된 요인인 심근 세포 비대, 사이토카인 등의 액성 인자에 의한 심근 섬유화를 들 수 있다. 또, 노화에 의해서도 심실 스티프니스가 증대한다.

확장 기능 장해 및 심실 스티프니스와 심외막 지방 (epicardial fat) 의 관련이 주목받고 있다.

심외막 지방의 두께 증가는 좌실 중량 (비특허문헌 10), 확장 기능 (비특허문헌 11) 의 변화와 관계하며, 비대한 심방, 장해받은 우실 및 좌실 확장기 충만과도 상관하고 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 12). 또한, 7 ㎜ 이상 두께의 심외막 지방을 갖는 고혈압 환자에 있어서는, 7 ㎜ 이하의 환자에 비해, 유의한 좌실 중량 증가, 확장 기능 장해가 관찰되었지만, 동일 환자 집단을 과잉 복부 내장 지방의 유무에 따라 분류한 경우, 이들 현상은 확인되지 않은 점, 및 좌실 중량 증가나 확장 기능 장해는 심외막 지방과 관련되어 있지만, 복부 내장 지방과는 관련되어 있지 않은 점을 나타내고 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 13). 또, 허혈성 심근증 및 확장형 심근증에 의한 수축성 심부전에 있어서는, 심외막 지방량은 감소한다는 보고도 있다 (비특허문헌 14).

안지오텐신 II 의 심근 섬유화에 대한 관여가 보고되어 있다 (비특허문헌 15). 안지오텐신 II 의 존재하, 심근 세포는 TGF-β 산생을 일으키고, TGF-β 는 선유아 세포에 있어서 IL-6 을 유도하여, 콜라겐 합성을 촉진한다 (비특허문헌 16). 한편, 심외막 지방에 있어서의 안지오텐시노겐 mRNA 발현은 흉골하 흉강내 지방의 그것과는 동일한 정도였지만, 복부 피하 지방의 5.5 배, 대망 지방 조직의 1.9 배였다는 보고도 있다 (비특허문헌 17).

심비대는 기계적 부하의 증가에 대한 심근 조직의 보상 반응이며, 기계 인자의 하나인 스트레치 후에 비대 반응이 계속된다. 스트레치에 의해 유도된 심근 세포 비대의 메디에이터로서 안지오텐신 II, 엔도셀린-1, TGF-β 가 작용하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 18). 심외막 지방에 있어서의 엔도셀린-1 mRNA 발현은, 안지오텐시노겐 mRNA 발현과 마찬가지로, 흉골하 흉강내 지방의 그것과는 동일한 정도였지만, 복부 피하 지방의 1.6 배였다고 보고되어 있다 (비특허문헌 17).

또한, 섬유화에 대한 IL-6 등의 관여도 알려져 있다. IL-6 이 투입된 래트에서는, 좌실 비대, 심실 스티프니스 증대, 심근 세포 비대, 콜라겐 증가가 관찰되었다 (비특허문헌 19).

한편, 수축 기능을 유지한 심부전 환자에 있어서 심실 경화와 혈관 경화가 동시에 발생하는 예가 확인되었다 (비특허문헌 20). 혈관의 스티프니스를 반영하는 맥파 전파 속도는 확장성 심부전 환자 (E/A 비율＜0.75) 에서 1804 ㎝/s 로, 확장성 심부전 비이환자 (E/A 비율＞0.75) 의 1573 ㎝/s 보다 빨라 (비특허문헌 21), 심근의 스티프니스가 상승하고 있는 확장성 심부전에 있어서 혈관 경도의 지표인 맥파 전파 속도가 상승하고 있었다.

심방 세포 환자 및 지속성 심방 세포 환자의 심외막 지방량은 대조에 비해 증가하고 있는 것 (비특허문헌 22), 및 심외막 지방 제거에 의해 심방 세포 유도성이 소실된 예 (비특허문헌 23) 가 보고되어 있다.

심외막 지방 세포가 산생하는 염증성 사이토카인 및 아디포사이트카인이 지방 세포에 근접하는 심근 세포로 직접적으로 작용하고, 그 때문에 심방 세포가 생기는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 24). 심외막 지방 조직에 있어서의 염증성 사이토카인 및 아디포사이트카인의 mRNA 발현의 프로필은 복부 피하 지방 조직, 대망 지방 조직, 대퇴 피하 지방 조직에 있어서의 그것들과 상이한 것 (비특허문헌 17, 25), 심방 세포 유발성은 복부 내장 지방이나 피하 지방과는 관련되지 않고, 심외막 지방 조직은 내장 지방에 비해 심방 세포의 발생과 고도로 관련되어 있는 것 (비특허문헌 24) 에 대해 보고되어 있다.

ω3 다가 불포화 지방산의 심질환에 대한 유효성의 검토도 보고되어 있지만, 수축 기능의 개선 범위에 머무르고 있다.

Duda MK 들은, 대동맥 결찰에 의해 작성한 수축 기능 장해와 좌실 리모델링을 특징으로 하는 심부전 래트에 있어서, 이들 현상이 응축 어유 (Ocean Nutrition, EPA : 21 ％, DHA : 49 ％) 투여에 의해 감쇠한다고 보고하고 있다 (비특허문헌 26). 마찬가지로, 포화 지방산 29.3 ％, ω6 다가 불포화 지방산 10.8 ％ 및 ω3 다가 불포화 지방산 22.8 ％ 를 포함하는 다랑어 어유를 원숭이에게 투여하고, 심실 충만이 강화되는 것에 따른 좌실 구출률 증가 및 심실 세동 유발 전기적 임계값 상승의 확인이 보고되어 있다 (비특허문헌 27). 또, 국제 공개 공보 제WO2002/058793호 (특허문헌 1) 는 수축성 저하에 기인하는 심기능 부전 및 심부전의 치료를 위한 이코사펜타엔산에틸에스테르 및 도코사헥사엔산에틸에스테르의 혼합물을 함유하는 필수 지방산의 사용에 대해 언급한다. 또한, 국제 공개 공보 제WO2003/068216호 (특허문헌 2) 는 심부전 이환 환자에 있어서의 돌연사 리스크 경감에 있어서의 ω3 다가 불포화 지방산의 효과에 대해 언급한다.

만성 심부전 환자를 대상으로 하는 GISSI-HF 시험에 있어서, 농축 어유 (1 g/일, 1 g 중 850 ∼ 880 ㎎ 의 EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르를 1 : 1.2 의 비율로 포함한다) 가 투여된 만성 심부전 환자의 사망자수 및 심혈관 질환에 의한 입원 환자수는 3494 예 중 1981 예 (56.7 ％) 로, 대조군의 3481 예 중 2053 예 (59.0 ％) 에 비해 유의하게 적었다는 보고가 되어 있다 (비특허문헌 28 및 특허문헌 3). 그 보고에서는, 특히, 좌실 구출률 40 ％ 이하의 환자로 한정한 경우, 농축 어유 투여군의 사망자수 및 심혈관 질환에 의한 입원 환자수는 3161 예 중 1788 예 (56.6 ％) 로, 대조군의 3161 예 중 1871 예 (59.2 ％) 에 비해 적었던 것에 반해, 좌실 구출률 40 ％ 보다 큰 환자에 있어서는, 농축 어유 투여군의 그것은 333 예 중 193 예 (58.0 ％) 로, 대조군의 320 예 중 182 예 (56.9 ％) 보다 많았던 것이 나타나 있다.

국제 공개 공보 제WO2002/058793호 국제 공개 공보 제WO2003/068216호 국제 공개 공보 제WO2010/015335호

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확장성 울혈성 심부전 환자수는 적지 않고, 또한, 고령화에 수반하여 증가하고 있어, 그 예후는 반드시 양호하지 않다. 또한, 확장성 울혈성 심부전과 수축성 울혈성 심부전은 상이한 원인과 심기능을 가지므로, 수축성 울혈성 심부전의 치료법을 확장성 울혈성 심부전의 치료에 적용할 수 없다. 현상황에서는 확장성 울혈성 심부전에 대한 처치로서 레닌-안지오텐신계 억제약, 이뇨약, β 차단약 등이 투여되고 있지만, 확장성 울혈성 심부전에 대해 본질적인 치료 효과를 얻기 위해서는, 심실 스티프니스 개선, 확장 기능 개선, 심방 세포의 경감 등의 다면적인 대처가 필요해진다. 특히, 심실 스티프니스 개선에 대한 치료는 현상황에서는 전혀 확립되어 있지 않아, 현재 치료법이 충분하다라고는 말하기 어렵다. 한편, 고령화가 진전되는 사회에 있어서는, 확장성 울혈성 심부전 이환 고령자는 증가해 나가는 것으로 생각된다. 따라서, 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및/또는 심방 세포와 같은 증상을 개선·방지하고, 또한 부작용이 적은 확장성 울혈성 심부전의 치료 수단이 요구되고 있다.

본 발명자는 확장성 울혈성 심부전, 특히 과잉 심외막 지방을 갖는 확장성 울혈성 심부전 환자에게, ω3 다가 불포화 지방산, 특히, EPA, DHA, α-리놀렌산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 또는 그들의 에스테르 (예를 들어, 에틸에스테르), 혹은 그들의 혼합물을 계속적으로 투여함으로써, 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및/또는 심방 세포와 같은 증상을 개선·방지할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면, 이하의 (1) ∼ (12) 에 기재된 의약 조성물이 제공된다.

(1) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는, 확장성 울혈성 심부전 치료용 의약 조성물.

(2) 확장성 울혈성 심부전이 5 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는, (1) 에 기재된 의약 조성물.

(3) 확장성 울혈성 심부전이 7 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는, (1) 에 기재된 의약 조성물.

(4) 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및 심방 세포에서 선택되는 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 어느 하나 이상의 이상 개선을 위해서 사용되는, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(5) 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 이상이 심실 스티프니스 증대 또는 심확장 기능 장해인, (4) 에 기재된 의약 조성물.

(6) 좌실 구출률이 40 ％ 보다 크고, 좌실 수축 기능이 유지된 울혈성 심부전 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하며, ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는, 심확장 기능 장해 개선용 의약 조성물.

(7) 심확장 기능 장해의 지표로서, 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도와 심방 수축기 파형의 피크 혈류 속도의 비 (E/A 비), 감속 시간 (DT), 확장 조기 승모판륜 운동 속도 (E') 및 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도와 확장 조기 승모판륜 운동 속도의 비 (E/E' 비) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 개선하는 것을 특징으로 하는, (6) 에 기재된 의약 조성물.

(8) 확장성 울혈성 심부전의 예후 개선을 위해서 사용되는, (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(9) 레닌-안지오텐신계 억제약, 이뇨약, β 차단약, 및 Ca 채널 저해제에서 선택되는 약제와 병용하는, (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(10) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르가 이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, α-리놀렌산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(11) 이코사펜타엔산에틸에스테르를 유효 성분으로서 함유하는, (10) 에 기재된 의약 조성물.

(12) 이코사펜타엔산에틸에스테르 및 도코사헥사엔산에틸에스테르의 합계량으로서 1.2 g/일 이상의 용량으로 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, (10) 에 기재된 의약 조성물.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 이하의 (13) ∼ (23) 에 기재된 의약 조성물이 제공된다.

(13) 이코사펜타엔산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는, 확장성 울혈성 심부전 치료용 의약 조성물.

(14) 확장성 울혈성 심부전이 5 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는, (13) 에 기재된 의약 조성물.

(15) 확장성 울혈성 심부전이 7 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는, (13) 에 기재된 의약 조성물.

(16) 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및 심방 세포에서 선택되는 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 어느 하나 이상의 이상 개선을 위해서 사용되는, (13) ∼ (15) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(17) 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 이상이 심실 스티프니스 증대 또는 심확장 기능 장해인, (16) 에 기재된 의약 조성물.

(18) 좌실 구출률이 40 ％ 보다 크고, 좌실 수축 기능이 유지된 울혈성 심부전 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하며, 이코사펜타엔산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는, 심확장 기능 장해 개선용 의약 조성물.

(19) 심확장 기능 장해의 지표로서, 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도와 심방 수축기 파형의 피크 혈류 속도의 비 (E/A 비), 감속 시간 (DT), 확장 조기 승모판륜 운동 속도 (E') 및 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도와 확장 조기 승모판륜 운동 속도의 비 (E/E' 비) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 개선하는 것을 특징으로 하는, (18) 에 기재된 의약 조성물.

(20) 확장성 울혈성 심부전의 예후 개선을 위해서 사용되는, (13) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(21) 레닌-안지오텐신계 억제약, 이뇨약, β 차단약, 및 Ca 채널 저해제에서 선택되는 약제와 병용하는, (13) ∼ (20) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(22) 이코사펜타엔산에틸에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, (13) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(23) 이코사펜타엔산에틸에스테르로서 1.2 g/일 이상의 용량으로 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, (22) 에 기재된 의약 조성물.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 이하의 (24) ∼ (35) 에 기재된 방법이 제공된다.

(24) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 확장성 울혈성 심부전의 치료 방법.

(25) 확장성 울혈성 심부전이 5 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는, (24) 에 기재된 방법.

(26) 확장성 울혈성 심부전이 7 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는, (24) 에 기재된 방법.

(27) 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및 심방 세포에서 선택되는 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 어느 하나 이상의 이상 개선을 위한, (24) ∼ (26) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(28) 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 이상이 심실 스티프니스 증대 또는 심확장 기능 장해인, (27) 에 기재된 방법.

(29) 좌실 구출률이 40 ％ 보다 크고, 좌실 수축 기능이 유지된 울혈성 심부전 환자에게 사용되는 것을 특징으로 하며, ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 투여하는 것을 포함하는, 심확장 기능 장해의 개선 방법.

(30) 심확장 기능 장해의 지표로서, 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도와 심방 수축기 파형의 피크 혈류 속도의 비 (E/A 비), 감속 시간 (DT), 확장 조기 승모판륜 운동 속도 (E') 및 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도와 확장 조기 승모판륜 운동 속도의 비 (E/E' 비) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 개선하는 것을 특징으로 하는, (29) 에 기재된 방법.

(31) 확장성 울혈성 심부전의 예후 개선을 위해서 사용되는, (24) ∼ (30) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(32) 레닌-안지오텐신계 억제약, 이뇨약, β 차단약, 및 Ca 채널 저해제에서 선택되는 약제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, (24) ∼ (31) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(33) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르가 이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, α-리놀렌산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인, (24) ∼ (32) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(34) 이코사펜타엔산에틸에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, (33) 에 기재된 방법.

(35) 이코사펜타엔산에틸에스테르 및 도코사헥사엔산에틸에스테르의 합계량으로서 1.2 g/일 이상의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는, (33) 에 기재된 방법.

본 발명은 확장성 울혈성 심부전의 치료 수단을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및/또는 심방 세포와 같은 증상을 개선한다. 특히 과잉 심외막 지방을 갖는 확장성 울혈성 심부전에 대해 우수한 치료 효과를 발휘한다. 본 발명은 과잉 심외막 지방을 축소·제거한다는 새로운 작용 기전에 기초하는 확장성 울혈성 심부전 치료제를 제공한다. 본 발명의 의약 조성물 또는 방법은 안전성이 높고, 부작용이 적기 때문에, 고령자에 있어서의 확장성 울혈성 심부전의 처치를 위한 사용에 적합하다.

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

다가 불포화 지방산 (PUFAs) 은 분자 내에 복수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방산이라고 정의되며, 이중 결합의 위치에 따라, ω3, ω6 등으로 분류된다. ω3 PUFAs 로는, α-리놀렌산, 이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA) 등이 예시된다. 본 발명에서는, 다가 불포화 지방산의 등가체로서, 그 제약상 허용되는 그 염, 에스테르, 아미드, 인지질, 또는 글리세리드 등을 포함하는 다가 불포화 지방산 유도체를 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 ω3 다가 불포화 지방산은 합성품, 반합성품 또는 천연품 중 어느 것이어도 되고, 이들을 함유하는 천연유 형태이어도 된다. 여기서, 천연품이란, ω3 다가 불포화 지방산 또는 그 유도체를 함유하는 천연유로부터 공지된 방법에 의해 추출된 것, 미정제된 것, 혹은 그들을 추가로 고도로 정제한 것을 의미한다. 반합성품은 미생물 등에 의해 산생된 다가 불포화 지방산을 포함하고, 또 그 다가 불포화 지방산 혹은 천연 다가 불포화 지방산에 에스테르화, 에스테르 교환 등의 화학 처리를 실시한 것도 포함된다. 본 발명에서는, ω3 PUFAs 로서 이들 중 1 종을 단독으로, 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명에서는, 유효 성분으로서 ω3 다가 불포화 지방산, 구체적으로는, EPA, DHA, α-리놀렌산, 및 이들의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르가 예시된다. 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르는 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기, 벤질아민염, 디에틸아민염 등의 유기염기, 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산과의 염 및 메틸에스테르, 에틸에스테르 등의 알킬에스테르나 모노-, 디- 및 트리-글리세리드 등의 글리세리드에스테르가 예시된다. 바람직하게는 에틸에스테르이고, 특히 EPA 에틸에스테르 (EPA-E) 및/또는 DHA 에틸에스테르 (DHA-E) 가 바람직하다.

ω3 다가 불포화 지방산 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르의 순도는 특별히 한정되지 않지만, 의약 조성물의 전체 지방산 중의 ω3 PUFAs 의 함량은 바람직하게는 25 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 50 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 70 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 85 질량％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 98 질량％ 이상이며, 특히 바람직하게는 의약 조성물이 ω3 다가 불포화 지방산 이외의 다른 지방산 성분을 실질적으로 포함하지 않는 양태이다. 예를 들어, EPA-E 및 DHA-E 를 사용하는 경우, EPA-E/DHA-E 의 조성비 및 전체 지방산 중의 EPA-E ＋ DHA-E 의 함량비는 특별히 묻지 않지만, 바람직한 조성비로서 EPA-E/DHA-E 는 0.8 이상인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1.0 이상, 보다 바람직하게는 1.2 이상이다. EPA-E ＋ DHA-E 는 고순도의 것, 예를 들어, 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E ＋ DHA-E 함량비가 40 질량％ 이상인 것이 바람직하고, 55 질량％ 이상인 것이 더욱 바람직하고, 84 질량％ 이상인 것이 더욱 바람직하며, 96.5 질량％ 이상인 것이 더욱 바람직하다. 다른 장사슬 포화 지방산 함량은 적은 것이 바람직하고, 장사슬 불포화 지방산이라도 ω6 계, 특히 아라키돈산 함량은 적은 것이 요망되어, 2 질량％ 미만이 바람직하고, 1 질량％ 미만이 더욱 바람직하다.

본 발명에 사용되는 EPA-E 및/또는 DHA-E 는 어유 혹은 어유 농축물에 비해, 포화 지방산이나 아라키돈산 등의 심혈관 이벤트에 대해 바람직하지 않은 불순물이 적고, 영양 과다나 비타민 A 과잉 섭취의 문제도 없어 작용 효과를 발휘하는 것이 가능하다. 또, 에틸에스테르체이기 때문에 주로 트리글리세리드체인 어유 등에 비해 산화 안정성이 높아, 통상적인 산화 방지제 첨가에 의해 충분히 안정적인 조성물을 얻는 것이 가능하다.

이 EPA-E 는 일본에 있어서 폐색성 동맥 경화증 (ASO) 및 고지혈증 치료약으로서 입수 가능한 고순도 EPA-E (96.5 질량％ 이상) 함유 연캡슐제 (상품명 에파델：모치다 제약사 제조) 를 사용할 수 있다. 또, EPA-E 와 DHA-E 의 혼합물은, 예를 들어, 미국에서 고 TG 혈증 치료약으로서 시판되고 있는 로바자 (Lovaza：글락소·스미스·클라인：EPA-E 약 46.5 질량％, DHA-E 약 37.5 질량％ 함유하는 연캡슐제) 를 사용할 수도 있다.

본 발명의 유효 성분으로서 유리 지방산 또는 글리세리드의 구성 지방산 등으로서 ω3 다가 불포화 지방산을 함유하는 정제 어유도 사용할 수 있다. 또, ω3 다가 불포화 지방산의 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 또는 이들의 조합 등도 바람직한 양태의 하나이다. 예를 들어 인크로메가 (Incromega) F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015 (크로다 인터내셔널 피엘씨 (Croda International PLC, Yorkshire, England)), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, K85TG, K85EE 및 K80EE (프로노바 바이오퍼머 (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway)) 등의 각종 ω3 다가 불포화 지방산, 그 염 및 에스테르를 함유하는 제품이 시판되고 있어, 이들을 입수하여 사용할 수도 있다.

심부전의 진단은 (1) 심질환에 기초하는 증상·소견의 존재를 진단, 원인 질환의 검색, (2) 심기능 평가 (수축 기능, 확장 기능) 를 거쳐 실시된다. 수축 기능의 평가는 일반적으로 좌실 구출률 (LV ejection fraction；LVEF) 이 이용되고, 40 ％ 이하가 좌실 수축 기능이 저하되고 있는 것으로 여겨지고 있다. 수축 기능은 경흉벽 심초음파·도플러법, 경식도 심초음파·도플러법, 컴퓨터 단층 이미지 (CT), 자기 공명 이메징 (MRI), 심장 카테테르법 등을 이용하여 평가된다.

한편, 확장 기능의 평가에는 복수의 지표가 제창되어 있고, 예를 들어, 심초음파·도플러법, RI 심장 풀 신티그래피법, 심장 카테테르법을 이용할 수 있다.

심초음파·도플러법을 이용한 좌실 유입 혈류 속도 파형에 있어서, 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도 (E) 와 심방 수축기 파형의 피크 혈류 속도 (A) 의 비 (E/A 비) 와, 그 패턴 변화로부터 확장 부전의 진행 과정을 관찰할 수 있다. 또, II 음 개시부터 확장 조기 파형 개시까지의 시간 (isovolumetric relaxation time：IRT) 은 능동적 이완능을 나타내고, 확장 조기 파형의 피크로부터 혈류 속도가 제로가 될 때까지의 시간 (감속 시간, deceleration time：DT) 은 좌실 스티프니스와 상관한다. 좌실 확장 기능 장해에 있어서는, IRT ＞100 msec, E/A 비＜1.0, DT ＞250 msec 이다. 확장 조기 승모판륜 운동 속도 (E' : early diastolic mitral annulus velocity, e' 로 표기되는 경우도 있다) 는 좌실의 장축 방향의 확장·수축의 움직임의 지표가 된다. 심확장 기능 장해에 있어서는 좌실의 움직임이 둔해지기 때문에, E'＜8 ㎝/s 이다. E/E' 비는 수축 기능 장해의 정도에 관계없이, 폐동맥 쐐기압을 반영하므로, 심확장 기능 장해의 유효한 지표임과 함께 심부전 상태의 지표로도 된다. E/E' 비＞15 가 되면, 좌실 확장기 평균압의 증가가 확인되고, 환자의 생존률도 악화된다.

RI 심장 풀 신티그래피법에서는, 확장능의 지표인 좌실 급속 유입기의 최대 유입 속도를 나타내는 최대 충만 속도 (peak filling rate：PFR), 이완 지속 시간을 나타내는 최대 충만 속도 도달 시간 (time to peak filling rate：TPFR) 을 구한다. 심장 카테테르법에 있어서는, 좌실 확장 말기압 (Left venticular end-diastolic pressure：LVEDP), 혹은 폐동맥 쐐기압 (좌방압의 대용으로서) 이 구해진다. 나아가서는, 확장 기능 장해가 일어나면 심박출량을 유지하기 위해서, 이차적으로 좌실 충만압이 상승하므로, 간접적으로 확장 기능 장해의 존재를 나타내는, 좌실 확장 말기압이나 폐동맥 쐐기압의 상승은 간접적으로 확장 기능 장해의 존재를 나타내고, 이완능의 지표로서 좌실압 하강각 (下降脚) 의 일차 미분의 최대값 (peak negative dP/dt), 좌실압의 하강각의 시상수 (time constant：Tau, t) 가 이용된다. 또, 좌실 스티프니스는 확장기압·용적 관계의 일차 미분 (dP/dV) 으로서 구해진다. 정상 참고값으로는, 최대 충만 속도 (peak filling rate：PFR) 3.13±0.85/sec, 좌실압 하강각의 일차 미분의 최대값 (peak negative dP/dt) 1864±390 ㎜Hg/sec, 좌실압 하강각의 시상수 (time constant：Tau, t) 33±8 msec 이다. 또, 현재, 확장 기능 평가법으로서 널리 이용되어 있는 비침습적 지표는 확장 기능 장해를 위해서 이차적으로 생기고 있는 좌방압의 상승이나 형태 변화이며, 좌방압은 높을수록 확장 기능 장해가 진행되고 있는 것으로 판단된다 (만성 심부전 치료 가이드 라인 (2010년 개정판), 5 ∼ 9 페이지).

본 발명은 확장성 울혈성 심부전 환자에게 적용된다. 확장성 울혈성 심부전 환자는 일반적으로 좌실 구출률이 40 ％ 보다 크고, 좌실 수축성이 유지된 만성 심부전 환자이다. 좌실 구출률이 클수록 좌실 수축성이 정상에 가깝고, 바람직하게는 좌실 구출률이 45 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 50 ％ 이상이다. 좌실 구출률은, 심초음파 검사에 있어서, 계측된 좌실 확장 말기 단축경 (Dd) 및 수축 말기 단축경 (Ds) 으로부터, 각각 확장 말기 용적 (EDV) 및 수축 말기 용적 (EDV) 을 산출하고, (EDV-EDV)/EDV 로서 구해진다 (심초음파 텍스트, 일본 초음파 검사 학회 감수, 의치약 출판 주식회사 발행, 2001년). 또, 상기 확장 기능의 평가법을 이용하여 확장 기능 장해의 유무를 확인해도 된다. 또한, 본 명세서 중에서 사용하는 확장 기능이란 심확장 기능이고, 상세하게는 좌실 확장 기능이다. 확장능 및 확장성은 확장 기능과 동의이다. 수축 기능은 심장 수축 기능이고, 상세하게는 좌실 수축 기능이다. 수축능 및 수축성은 수축 기능과 동의이다.

본 발명은, 확장성 울혈성 심부전 환자 중, 특히 과잉 심외막 지방을 갖는 확장성 울혈성 심부전 환자에게 바람직하게 적용된다. 과잉 심외막 지방의 존재가 확장성 울혈성 심부전의 병상 및 예후와 밀접하게 관련되어 있는 것으로 생각되지만, 과잉 심외막 지방을 축소·제거함으로써, 확장성 울혈성 심부전 환자에 있어서의 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 심방 세포 등의 증상 및 그 예후를 치료·개선하고자 하는 시도는 매우 적다. 본 발명자는, ω3 다가 불포화 지방산 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르를 유효량 투여함으로써, 과잉 심외막 지방을 축소하고, 혹은 심외막 지방으로부터 유리되는 생리 활성 물질의 억제를 통해 확장성 울혈성 심부전을 치료할 수 있는 것을 알아내었다.

심외막 지방의 두께는 단층 심초음파법이나 핵자기 공명 영상법에 의해 시각화되어 측정 가능하다. Fluchter S 들이 핵자기 공명 영상법을 이용하여 측정한, 건강한 사람의 평균 심외막 지방 두께는 3.8 ㎜ ∼ 4.3 ㎜ 이다 (Fluchter S 등. Obesity (Silver Spring). 2007 ; 15 : 870). 과잉 심외막 지방이란, 5 ㎜ 이상의 심외막 지방이고, 보다 바람직하게는 7 ㎜ 이상이다.

본 발명에 의한 확장성 울혈성 심부전의 치료 효과란, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및 심방 세포 등의 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 증상의 개선, 심외막 지방량의 저하, 심외막 지방의 두께 감소 등에 의해 확인할 수 있다. 이들 지표 중 적어도 하나의 지표의 개선을 확인할 수 있으면 된다. 예를 들어, 확장성 울혈성 심부전 환자에 있어서, 심확장 기능 장해의 지표인, E/A 비, DT, E', 및 E/E' 비 중 적어도 하나의 지표 개선이 확인되면, 확장성 울혈성 심부전에 대한 치료 효과가 있었다고 말할 수 있다. 그 중에서도 E/E' 비는 심부전의 예후와 상관이 확인되므로 지표로서 바람직하다. 효과 확인으로는, 적어도 하나의 지표의 질적인 개선을 확인할 수 있으면 되는데, 수치로 표시 가능한 지표에 대해서는, 치료 전의 값보다 적어도 2 ％ 이상, 바람직하게는 5 ％ 이상, 보다 바람직하게는 10 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 20 ％ 이상의 개선을 확인할 수 있는 것이 바람직하다. 또는 심부전 치료 효과의 지표로서 사용되는 바이오 마커 (예를 들어, 뇌성 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP)) 의 레벨 측정에 의해 본 발명의 효과를 확인할 수 있다. 혹은, 본 발명에 의한 일정 기간의 치료에 의해, NYHA 분류 중 적어도 1 단계의 저하에 의해 본 발명의 효과는 확인할 수 있다.

하나의 양태에 있어서, 본 발명은 생활 습관병에 이환되어 있는 환자에게 적용된다. 생활 습관병으로는, 고지혈증, 당뇨병, 메타볼릭 신드롬, 고혈압, 및 비만증 등이 예시된다. 본 발명은 생활 습관병에 이환되고, 확장성 울혈성 심부전을 갖고 있는 환자에게 바람직하게 적용된다.

본 발명에 사용되는 ω3 다가 불포화 지방산의 투여량 및 투여 기간은 대상이 되는 작용을 나타내는데 충분한 양 및 기간으로 여겨지지만, 그 제형, 투여 방법, 1 일당 투여 횟수, 증상의 정도, 체중, 연령 등에 따라 적절히 증감할 수 있다.

경구 투여하는 경우에는, 예를 들어 ω3 다가 불포화 지방산으로서 0.3 ∼ 10 g/일, 바람직하게는 0.6 ∼ 6 g/일, 보다 바람직하게는 1.0 ∼ 4 g/일, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2.7 g/일을 1 ∼ 3 회로 나누어 투여하지만, 필요에 따라 전체량을 1 회 혹은 수 회로 나누어 투여해도 된다. 특히, 과잉 막지방을 축소·제거함으로써 확장성 울혈성 심부전을 치료하기 위해서는, ω3 다가 불포화 지방산으로서 1.2 g/일 이상, 바람직하게는 1.8 g/일 이상, 더욱 바람직하게는 2.7 g/일 이상 투여한다. 특히, EPA-E 및 DHA-E 의 합계량으로서 1.2 g/일 이상, 또는 EPA-E 로서 1.2 g/일 이상의 용량으로 투여되는 것이 확장성 울혈성 심부전 치료에는 유용하다. 투약 기간으로는, 적어도 2 주간 이상, 바람직하게는 1 개월 이상, 더욱 바람직하게는 3 개월 이상이다. 또, 투여 시간은 식 중 내지 식 후가 바람직하고, 식사 직후 (30 분 이내) 투여가 더욱 바람직하다. 또, 예를 들어 1 일 간격으로 투여하거나, 1 주간에 2 ∼ 3 일 투여할 수도 있다.

또, 약리학적, 임상적 관점에서 보았을 경우의 하나의 지표로서 EPA/AA 비가 자주 이용된다. 혈장 중 EPA/AA 는 투여 1 주간에 1.0 을 초과하여, 투여 전의 2 배 정도가 된다. 계속 투여의 지표로는, 투여 후 1 주간째의 ω3 다가 불포화 지방산의 혈중 농도를 유지할 수 있도록, 및/또는, 혈장 중 EPA/AA 비가 1.0 이상이 되도록, 투여량, 투여 간격을 조정하면 된다.

본 발명의 의약 조성물은 유효 성분을 그대로 투여하거나, 혹은 일반적으로 사용되는 적당한 담체 또는 매체, 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 향미제, 필요에 따라 멸균수나 식물유, 나아가서는 무해성 유기 용매 혹은 무해성 용해 보조제 (예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜), 유화제, 현탁화제 (예를 들어 트윈 80, 아라비아 고무 용액), 등장화제, pH 조정제, 안정화제, 무통화제, 교미제, 착향제, 보존제, 항산화제, 완충제, 착색제 등의 첨가제와 적절히 선택 조합하여 적당한 의약용 제제로 조제할 수 있다. 첨가제로서 예를 들어 유당, 부분 α 화 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 마크로골, 토코페롤, 경화유, 자당 지방산 에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 탤크, 디메틸폴리실록산, 이산화규소, 카르나우바 왁스 등을 함유할 수 있다.

특히, ω3 다가 불포화 지방산은 고도로 불포화이기 때문에, 항산화제, 예를 들어 부티레이트화하이드록시톨루엔, 부티레이트화하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈산, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논 및 α-토코페롤에서 선택되는 적어도 1 종을 항산화제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하다.

제제의 제형은 본 발명의 유효 성분의 병용 형태에 따라서도 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 경구 제제가 바람직하고, 예를 들어, 정제, 필름 코팅정, 캡슐제, 마이크로 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 경구용 액체 제제, 시럽제, 젤리제, 흡입제의 형태로 사용할 수 있다. 특히 캡슐, 예를 들어 연질 캡슐이나 마이크로 캡슐에 봉입하여, 혹은 정제, 필름 코팅정에 의한 경구 투여가 바람직하다. 또, 장용 제제나 서방성 제제로서 경구 투여해도 되고, 투석 환자나 삼킴 곤란한 환자 등에게는 젤리제로서 경구 투여하는 것도 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은 ω3 다가 불포화 지방산 이외의 제 2 약제와 병용할 수 있다. 제 2 약제는 본 발명의 의약 조성물에 함유시키는 것도 가능하고, 또 다른 제제로서 동시에 또는 시간차를 두고 별도로 투여하는 것도 가능하다. 제 2 약제는 특별히 한정되지 않지만, 강압약 (레닌-안지오텐신계 억제약, 교감 신경 β 수용체 차단약 (β 차단약), Ca 채널 저해제, α／β 차단약, 중추성 α2 작동약 또는 기타 중추 작용약, 및 혈관 확장약 등), 질산약, 이뇨약, 항부정맥약, 고지혈증약, 항혈전약, 당뇨병/당뇨병 합병증 치료약, 및 항비만약 등이, 바람직하게는, 레닌-안지오텐신계 억제약, 이뇨약, 교감 신경 β 수용체 차단약 (β 차단약), 및 Ca 채널 저해제 등이 예시된다. 레닌-안지오텐신계 억제약으로는, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 대항약 (ARB) 을 들 수 있다.

하나의 측면에 있어서, 본 발명은 확장성 울혈성 심부전의 예후 개선을 위해서 사용된다. 예후에는, 생존 기간, 생존률, 심혈관 사유에 의한 입원을 포함한다. 예를 들어, 확장성 울혈성 심부전이 발증하여 근치 요법이 곤란한 환자에 대해 본 발명은 특히 적합하다.

본 발명의 의약 조성물은, 유효 성분에 더하여, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제를 포함할 수 있다. 적절히, 공지된 항산화제, 코팅제, 겔화제, 교미제, 착향제, 보존제, 항산화제, 유화제, pH 조정제, 완충제, 착색제 등을 함유시켜도 된다.

본 발명의 의약 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화하는 것이 가능하다. ω3 다가 불포화 지방산의 분말은, 예를 들어, (A) EPA-E, (B) 식물 섬유, (C) 전분 가수 분해물 및/또는 저당화 환원 전분 분해물, 및 (D) 수용성 항산화제를 함유하는 수중 유형 유화액을, 고진공하에서 건조시키고, 분쇄 처리하는 (일본 공개특허공보 평10-99046) 등 공지된 방법에 의해 얻어진다. 얻어진 EPA-E 의 분체를 사용하여, 통상적인 방법에 따라, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 필름 코팅정, 츄어블정, 서방정, 구강 내 붕괴정 (OD 정) 등을 얻을 수 있다. 츄어블정이면, 예를 들어, EPA-E 를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 용액 중에 유화하고, 얻어진 유화액을 유당 등의 첨가제에 분무하여 분립체를 얻어 (일본 공개특허공보 평8-157362), 타정하는 것 등 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 구강 내 붕괴정이면, 예를 들어 일본 공개특허공보 평8-333243 등, 구강용 필름 제제이면, 예를 들어 일본 공개특허공보 2005-21124 등, 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 유효 성분의 약리 작용을 발현할 수 있도록 방출, 흡수되는 것이 바람직하다. 본 발명의 배합제는 유효 성분의 방출성이 우수하고, 유효 성분의 흡수성이 우수하고, 유효 성분의 분산성이 우수하고, 배합제의 보존 안정성이 우수하고, 환자의 복용 편리성 혹은 컴플라이언스가 우수한 제제 중 적어도 어느 하나 이상의 효과를 갖는 것이 바람직하다.

실시예

다음으로 본 발명의 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1) EPA-E 투여에 의한, 과잉 심외막 지방을 갖는 확장성 울혈성 심부전의 치료 효과

(1) 확장성 울혈성 심부전의 치료

좌실 구출률이 40 ％ 보다 크고, 좌실 수축성 기능이 유지된 만성 심부전 환자에게 EPA-E 를 1 일 1200 ∼ 2700 ㎎, 적어도 3 개월간 투여한다. 투여 기간 중, 심부전에 수반하는 각종 증후의 변화를 확인한다. 투여 기간 종료 후, 심부전에 수반하는 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 심방 세포와 같은 지표 중 적어도 하나가 경감·억제된다.

(2) 과잉 심외막 지방을 갖는 확장성 울혈성 심부전의 치료

미리, 심초음파 검사에 의해 5 ㎜ 이상의 과잉 심외막 지방을 갖는 것을 확인한 확장성 울혈성 심부전 환자에게 EPA-E 를 1 일 1800 ㎎, 3 개월간 투여한다. 투여 기간 중, 심부전에 수반하는 각종 증후의 변화를 확인함과 함께, 3 개월 후, 다시 심외막 지방 상태를 확인한다. 심외막 지방량 혹은 그 두께가 감소함과 함께, 심부전에 수반하는 부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 심방 세포, 심외막 지방량 혹은 그 두께와 같은 지표 중 적어도 하나가 경감·억제된다.

(실시예 2) EPA-E 투여에 의한 확장성 울혈성 심부전의 치료 효과

확장성 울혈성 심부전 환자를 대상으로 하여, EPA-E 투여군과 EPA-E 비투여군을 설정하였다. EPA-E 투여군에는, EPA-E (상품명 에파델：모치다 제약 주식회사 제조) 를 1 일 1800 ㎎, 6 개월간 경구 투여하였다. EPA-E 비투여군에는 EPA 또는 그 유도체 어느 것도 시험 기간 중 투여하지 않았다. 또 양 군에 대해 시험 기간 중에는 새로운 강압제나 항고지혈증제의 투약을 실시하지 않았다. 시험 개시 전 및 시험 종료시 (6 개월 후) 에 확장 기능 평가를 심초음파법을 이용하여 실시하였다. 평가 항목으로서 1) 확장 조기 파형의 피크 혈류 속도 (E : peak filling velocity of mitral inflow during early diastole) 와 심방 수축기 파형의 피크 혈류 속도 (A : peak filling velocity of mitral inflow during atrial contraction) 의 비 (E/A 비), 2) 확장 조기 파형의 피크로부터 혈류 속도가 제로가 될 때까지의 시간 (DT : deceleration time), 3) 확장 조기 승모판륜 운동 속도 (E' : early diastolic mitral annulus velocity), 4) E/E' 비를 이용하였다. 심확장 기능 장해의 지표로서 1) E/A 비＜1.0, 2) DT＞250 msec, 3) E'＜8 ㎝/s, 4) E/E' 비＞15 의 각각에 해당하는 증례에 대해, 지표의 개선 정도를 확인하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 변화율은, 각 증례에 대해 개시 전의 값을 100 으로 하고 6 개월 후의 값이 몇 ％ 변화했는지를 구하여 그것을 평균한 것이다.

평가 항목	대상 증례	EPA-E 비투여군			EPA-E 투여군
평가 항목	대상 증례	개시 전 평균값 (증례수)	6개월 후 평균값 (증례수)	변화율	개시 전 평균값 (증례수)	6개월 후 평균값 (증례수)	변화율
E/A 비	E/A 비<1.0	0.651 (6 예)	0.640 (6 예)	0.4 ％ 저하 (악화)	0.669 (14 예)	0.692 (14 예)	3.7 ％ 상승 (개선)
DT	DT>250 msec	284.0 (3 예)	263.7 (3 예)	7.1 ％ 저하 (개선)	271.3 (6 예)	241.7 (6 예)	10.9 ％ 저하 (개선)
E'	E'<8 ㎝/s	5.343 (7 예)	5.157 (7 예)	3.5 ％ 저하 (악화)	4.483 (18 예)	4.539 (18 예)	2.3 ％ 상승 (개선)
E/E' 비	E/E' 비>15	18.36 (2 예)	18.95 (2 예)	3.2 ％ 상승 (악화)	18.09 (4 예)	13.14 (4 예)	27.4 ％ 저하 (개선)

이상의 결과로부터, EPA-E 투여군에 있어서는 심확장 기능 장해의 개선이 확인되었다.

Claims

ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 확장성 울혈성 심부전 치료용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
확장성 울혈성 심부전이 5 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
확장성 울혈성 심부전이 7 ㎜ 이상의 심외막 지방 침착을 수반하고 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
부종, 호흡 곤란·숨참, 심실 스티프니스 증대, 심확장 기능 장해, 및 심방 세포에서 선택되는 확장성 울혈성 심부전에 있어서의 어느 하나 이상의 이상 개선을 위해서 사용되는 의약 조성물.
제 4 항에 있어서,
확장성 울혈성 심부전에 있어서의 이상이 심실 스티프니스 증대 또는 심확장 기능 장해인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
확장성 울혈성 심부전의 예후 개선을 위해서 사용되는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
레닌-안지오텐신계 억제약, 이뇨약, β 차단약, 및 Ca 채널 저해제에서 선택되는 약제와 병용하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르가 이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, α-리놀렌산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 의약 조성물.
제 8 항에 있어서,
이코사펜타엔산에틸에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 8 항에 있어서,
이코사펜타엔산에틸에스테르 및 도코사헥사엔산에틸에스테르의 합계량으로서 1.2 g/일 이상의 용량으로 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.