BE876563A - Acide gras et ses derives pour le traitement ou la prophylaxie des etats thrombo-emboliques - Google Patents

Description

  Acide gras et ses dérivés pour le traitement ou la prophylaxie

  
des états thrombo-emboli ques.

  
La présente invention concerne le traitement ou la

  
prophylaxie des états thrombo-emboliques-

  
On sait que de nombreuses substances peuvent influencer l'agrégation des thrombocytes, mais à partir de la

  
connaissance des effets d'une substance particulière sur l'agrégation des thrombocytes in vitro, il est impossible de prévoir

  
si cette substance aura ou non un effet inhibiteur ou. stimulateur (ou bien neutre) sur la formation du thrombus in vivo.

  
Il en est ainsi pour beaucoup parce qu'on ne sait pas ce qui amorce la formation du thrombus ou de l'embole lors, par exemple, d'une apoplexie ou d'un infarctus du myocarde. Un exemple de ce caractère imprévisible est donné par l'acide acétylsalicylique qui est un bon inhibiteur de l'agrégation des thrombocytes in vitro et in vivo mais qui n'est pas un agent

  
, anti-thrombotique et qui en particulier n'est pas à même de

  
disperser un thrombus déjà formé.

  
M.J.Silver, J.B. Smith et al., (Prostaglandins décembre 1973, volume 4, n[deg.]6, pages 863 à 875) ont montré que de nombreux composés peuvent influencer in vitro les effets d'agrégation des thrombocytes exercés par l'acide arachidonique qui est un acide gras essentiel de l'alimentation

  
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est appelé aussi acide C20:4 ou acide n-6, parce qu'il est

  
un acid.e gras de 20 atomes de carbone comprenant 4 doubles liaisons carbone-carbone en cis, celle occupant la position du numéro supérieur se trouvant à une distance de 6 liaisons de l'extrémité de la molécule la plus éloignée du radical carboxyle, n étant le nombre des atomes de carbone dans

  
la chaîne droite). Ces essais in vitro sur du plasma humain citraté riche en thrombocytes ne permettent pas d'établir une relation exempte d'ambiguïté avec l'effet in vivo chez un mammifère, y compris l'homme, tendant à former un thrombus.

  
M.J.Silver et al. ont observé lors de leurs expériences que l'agrégation des thrombocytes induite par l'acide arachidonique, sous forme d'arachidonate de sodium, peut être inhibée par de nombreuses substances notamment l'adénosine; le 

  
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que. Ils ont observé aussi que l'agrégation des thrombocytes induite par le collagène et une seconde onde d'agrégation des thrombocytes induite par l'adénosine diphosphate pourrait être inhibée par le &#65533;-naphtol, l'acide acétylsalicylique,

  
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sapentaénoïque et l'albumine humaine. Silver et al. ont en outre établi que différents acides gras n'induisent pas. par eux-mêmes l'agrégation des thrombocytes. Les acides qu'ils

  
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énoïque, l'acide 5,8,11,14-eicosatétraénoique, l'acide 4,7,10,
13,16,19-docosahexaénoique, l'acide linolénique, l'acide linoléique, l'acide oléique, l'acide arachidique, l'acide stéa-

  
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Il convient de noter que beaucoup des composés

  
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ne se prêtent pas à une application thérapeutique. Par exemple, l'adénosine est absorbée rapidement par les cellules

  
et ne subsisterait pas assez longtemps dans l'organisme pour être intéressante. Le (3-naphtol est toxique parce qu'il est

  
un composé phénolique. L'albumine ne convient pas parce qu'elle induirait une charge indésirable sur les reins dont elle endommagerait les glomérules. Du.fait que les agents anti-inflammatoires non stéroïdes provoquent fréquemment des lésions gastriques, il est préférable de les éviter dans tout traitement prophylactique exigeant une administration par voie orale

  
à long terme telle qu'elle est fréquemment désirable en thérapeutique cardiovasculaire.

  
Silver et al. suggèrent la conclusion que l'acide arachidonique joue un rôle important dans l'hémostase et la  <EMI ID=8.1> 

  
différents composés et en particulier par l'albumine. Ils suggèrent que l'albumine pourrait être un facteur important dans la régulation de l'hémostase et que la capacité de l'albumine de combiner l'acide arachidonique dans le sang

  
en circulation pourrait être le mécanisme par lequel elle inhibe les effets de l'acide arachidonique. Ils suggèrent de plus que la capacité exacte de l'albumine de c.ombiner l'acide arachidonique peut dépendre, par exemple, de l'accessibilité des sites de fixation et d'une compétition entre l'acide arachidonique, d'autres acides gras et des substances d'autres natures pour ces sites. Il est dès lors à présumer qu'à mesure que les agents compétitifs et en particulier . d'autres acides gras deviennent plus abondants, le taux d'acide arachidonique libre augmente, tout comme la probabilité d'agrégation des thrombocytes et par conséquent, si ces phénomènes sont en relation, également la probabilité de formation d'un thrombus. Cette observation suggère que les autres acides gras devraient être supprimés de l'alimentation.

  
Différentes expériences visant à déterminer chez l'homme les effets exercés par divers acides gras sur des affections impliquant une formation de thrombus n'ont pas permis de dégager des conclusions claires.

Par exemple, le programme de recherche appelé

  
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avant les travaux de Silver. et al. et a été publié par

  
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Lab. Invest. 22, Suppl. 105, 1-20, (1968). CettE étude compare les effets exercés sur les taux de mortalité humaine

  
dus à différentes affections cardiaques coronaires, notamment l'infarctus du myocarde,par deux alimentations dont l'une comprend de l'huile de tournesol (environ 63% d'acide linoléique)  <EMI ID=11.1> 

  
de linolénique), la consommation étant de 10 ml d'huile par  jour. Il en ressort que le risque est plus grand chez les participants consommant l'acide linolénique qui est plus hau-  tement non saturé que chez ceux consommant l'acide linoléique. 

  
On sait que l'acide linoléïque et, chez le rat, l'acide eicosapenta&#65533;noique et l'acide docosahexaénoïque font baisser le taux de cholestérol dans le plasma, dont on suppose qu'il est en relation avec l'athérosclérose. L'athérosclérose est observée fréquemment chez les patients qui ont souffert d'un infarctus du myocarde. Toutefois, il ne semble pas exister

  
de relation causale du fait que Robertson [lancet, (1959), i,
44] a observé qu'à la Jamaïque, l'athérosclérose étendue,bien que constatée régulièrement dans la population locale lors 

  
de l'autopsie,est rarement associée à des thrombus secondaires ou un infarctus du myocarde. De plus, l'infarctus du myocarde peut se manifester en l'absence d'athérosclérose importante. 

  
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à inhiber la thrombose est l'acide dihomo-Y-linolénique. Cet

  
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laquelle est un inhibiteur puissant de la fonction thromboci&#65533; taire, et a été jugé intéressant comme agent antithrombotique.  En conformité avec leurs prévisions, ces auteurs ont observé

  
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chez six des huits volontaires une augmentation (en moyenne de 33%) de la production de la prostaglandine E2 indésirable.  De plus, ces résultats ne présentent pas de relation claire  avec les doses administrées. Ces auteurs ont observé aussi une baisse de l'activité de neutralisation de l'héparine ma-nifestée par le plasma et que cette activité est élevée dans

  
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quelle mesure l'activité de neutralisation de l'héparine traduit un mécanisme pathologique fondamental, de sorte que sa relation avec la thrombose n'est pas élucidée

  
Les auteurs de l'article font l'hypothèse que peut-

  
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être aussi ou plus efficaces que des interventions diététiques  majeures pour prévenir et traiter ces états, en l'occurrence  l'athérosclérose et l'atteinte des artères coronaires. Néanmoins, l'auteur d'un éditorial dans la même édition de ce 

  
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qu'on puisse indiquer si les résultats atteints par McNïcol 

  
et ses collègues ont une application clinique quelconque. 

  
Les raisons de cette prudence tiennent dans l'ignorance des  mécanismes impliqués dans les situations thrombotiques in vivo  lorsque les investigations ont été exécutées uniquement avec  du sang prélevé. 

  
Ce travail au moins partiellement intéressant sur

  
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nion fréquente que les acides gras non saturés de l'alimentation sont plus favorables que les acides gras analogues davantage saturés, surtout du fait que l'acide linoléique et l'acide linolénique qui sont encore moins saturés peuvent être

  
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forcé par le fait que l'acide arachidonique qui est indési-.

  
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sons carbone-carbone en cis). 

  
La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que parmi les nombreux acides gras, l'acide (tout Z)-5,8,11,

  
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après simplement thrombose. Des exemples de situations dans lesquelles la découverte de la Demanderesse peut être utile sont le traitement ou la prophylaxie des affections cardiovasculaires accompagnées d'une formation d'un ou plusieurs thrombus, comme l'infarctus du myocarde, de l'apoplexie ou de la thrombose veineuse profonde pendant les interventions

  
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acide eicosapentaénoïque) injecté par voie intraveineuse à des lapins augmente leur temps de saignement, démontrant ainsi une diminution de la tendance du sang à former un thrombus ou à adhérer aux tissus endommagés, ce qui permet dès lors de modifier et/ou maîtriser la cicatrisation. En perfusion dans le poumon de lapin, l'acide eicosapentaénolque suscite l'apparition d'une substance qui est un inhibiteur puissant de l'agrégation des thrombocytes.

  
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inhabituelle et importante de disperser ou désagréger les thrombus et caillots de thrombocytes déjà formés. Par exemple, on. laisse tomber goutte à goutte du sang prélevé chez

  
un lapin anesthésié sur une bande de collagène qu'on soumet

  
à la pesée continue et qu'on a prélevé sur le tendon d'Achille d'un autre lapin. A mesure que le sang coule à la surface

  
de la bande de collagène, les thrombocytes et autres cellules adhèrent au collagène en y formant un thrombus jusqu'à fin d'augmentation de poids. Le sang retourne au premier lapin par gravité- L'acide eicosapentaénoique ajouté par perfusion au sang s'écoulant sur la bande de collagène chargée du thrombus induit une baisse de poids, ce qui démontre qu'au moins une partie des thrombocytes et autres cellules

  
se dégagent de l'agrégat formé sur la bande de collagène.

  
La capacité de l'acide eicosapentanoîque de disperser ou désagréger un thrombus est importante pour le traitement de la thrombose de même que pour sa prophylaxie. Un thrombus en formation dans une artère ou veine réduit le flux sanguin
(qui .serait complètement arrêté en cas d'occlusion complète du vaisseau) . La baisse du flux sanguin provoque une ischémie qui est douloureuse. Le flux sanguin réduit est cependant encore à même d'amener des agents thérapeutiques à l'en-

  
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résiduel et le flux sanguin éventuel de la circulation collatérale peut amener l'acide eicosapentaénoique au site de for-

  
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bolites peuvent désagréger le thrombus et rétablir le flux sanguin normal. L'invention procure donc un procédé pour rétablir par administration d'acide eicosapentaénoïque le flux sanguin normal dans un vaisseau sanguin partiellement occlus. L'administration peut aussi être prophylactique pour le maintien des vaisseaux sanguins en état de non-occlusion.

  
La Demanderesse a découvert également que les thrombocytes humains, après une incubation préalable avec de l'acide eicosapentaénoique puis incubation avec de l'acide arachidonique et enfin stimulation par l'adénosine diphosphate,s'agrègent moins aisément que lorsque l'incubation préalable est effectuée avec de l'acide arachidonique. Ce résultat suggère à la Demanderesse que si les thrombocytes humains pouvaient

  
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moins susceptibles de stimulation par l'adénosine diphosphate et donc moins susceptibles de former des thrombus.

  
Bien que la validité de l'invention ne soit pas li&#65533;e à celle de l'hypothèse, la Demanderesse est portée

  
à croire qu'in vivo, non seulement l'acide eicosapentaénoïque, au contraire de l'acide arachidonique, est un inhibiteur de l'agrégation des thrombocytes, mais de plus. ses métabolites, qui sont probablement des prostaglandines de la série A-17, ont aussi un effet d'inhibition sur l'agrégation des thrombocytes ou au pire un effet d'agrégation réversible tandis que beaucoup des métabolites de l'acide arachidonique,

  
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d'agrégation irréversible sur les thrombocytes. A la connaissance de la Demanderesse, ce profil anti-thrombotique net de l'acide eicosapentaénoïque est la cause de ses pro-

  
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des fins thérapeutiques ou prophylactiques varie avec le mode d'administration et la nature de l'affection traitée, mais est généralement d'au moins 1 g et de préférence de 1,5

  
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par jour. Cette dose convient pour l'homme d'un poids moyen de 70 kg et est généralement adaptée en fonction du poids pour l'homme d'un autre poids ou pour les animaux, c'est-àdire qu'elle est d'environ 20 à 100 mg/kg.

  
L'acide eicosapentaénoique peut être ajouté au sang en circulation extracorporelle pour empêcher de manière sensible ou complète l'agrégation des thrombocytes induite par le contact avec l'appareil ou d'autres matières qui ne sont pas les tissus de l'organisme.

  
Comme on le sait, on trouve l'acide eicosapentaénoïque dans les huîtres et autres organismes marins, dans l'huile de foie de morue et dans d'autres huiles, comme l'huile de menhaden,d'où on peut l'extraire suivant différents procédés connus et décrits. L'acide eicosapentaénoique peut

  
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thèse en chimie organique. Le mode d'acquisition choisi dépend des ressources en matière première et des prix relatifs des différents moyens permettant d'obtenir de l'acide eicosapentaénoique de la qualité qui convient pour la médecine humaine ou vétérinaire. Lors de l'extraction ou de la préparation, il faut éviter ou maintenir faible l'isomérisation des doubles liaisons en cis en doubles liaisons en trains.

  
Les quantités d'acide eicosapentaénoïque dans les produits naturels ou susceptibles d'une extraction aisée, comme l'huile de foie de morue ou l'huile de menhaden,sont telles qu'il ne serait pas possible d'administrer directe-

  
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administrer aussi trop de calories alimentaires sous forme d'autres acides gras. De plus, du fait que l'huile de foie

  
de morue (comme les autres huiles de poissons) est riche

  
en vitamine A (au moins 850 unités internationales par gramme) et en vitamine D (au moins 85 unités internationales par- gramme), une quantité d'huile de foie de morue apportant la quantité nécessaire d'acide eicosapentaénoïque entraînerait l'administration de quantités de ces vitamines excédant de beaucoup

  
la dose quotidienne recommandée pour l'homme et induirait l 'hyper-vitaminose- En effet, la dose quotidienne recommandée est de 5.000 unités internationales de vitamine A et

  
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Etats-Unis d'Amérique, les services compétants (Food and Drugs Administration) ont précisé que la consommation quotidienne ne devrait pas excéder 10.000 unités internationales pour

  
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La prescription médicale est requise pour les doses plus élevées.

  
Par conséquent, pour éviter des complications qui pourraient résulter d'une consommation de vitamines par le patient tant par décision personnelle que pour d'autres raisons médicales, la Demanderesse préfère une composition qui

  
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esters ou amides pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, mais qui est sensiblement exempte de vitamines.

  
En raison des effets complexes et jusqu'à un certain point incertains des acides plus saturés que l'acide eicosapentaénoique, la Demanderesse préfère une composition qui

  
 <EMI ID=37.1> 

  
esters ou amidespharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable,mais qui est sensiblement exempte d'autres acides plus saturés ou de leurs sels, esters ou amides. L'acide eicosapentaénoique d'origine naturelle, par exemple provenant d'huiles de poissons,contient une certaine proportion d'acide (tout Z) 7,10,13,16,19-docosapentaénoique (appelé ci-après acide docosapentaénoîque) et/ou

  
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ci-après acide docosahexaénoïque) (soit tels quels, soit sous forme de dérivés comme leurs esters, sels ou amides). Il n'est pas nécessaire d'essayer d'éliminer ces acides également ou plus non saturés (ou leurs dérivés), parce qu'ils

  
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mais sont moins actifs.

  
La consommation. calorique exagérée indiquée cidessus au cas où, par exemple, l'huile de foie de morue

  
ou l'huile de menhaden serait la source de l'acide eicosapentaénoïque, peut être sensiblement évitée, bien qu'une cer- <EMI ID=40.1> 

  
te de l'alimentation puisse rester nécessaire, par administra-

  
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ment acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, les acides gras de la composition étant formés pour

  
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taénoïque doit être administré sans modification du régime du. patient, l'acide (de même que l'acide docosapentaénoïque

  
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des acides gras de la dose administrée.

  
Les acides gras ne contiennent de préférence pas

  
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au maximum. Par exemple, une qualité préférée d'acide eico-

  
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d'acide arachidonique et 2% d'acide dihomo-Y-linolénique

  
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docosapentaénoique, de l'acide palmitique ou de l'acide oléïque, outre d'autres acides gras pharmaceutiquement acceptables. Au cas où des vitamines sont présentes, comme elles peuvent l'être, leur. quantité: n'est de préférence pas telle que la consommation quotidienne qui en est recommandée soit excédée.

  
Les compositions utilisées suivant l'invention devraient aussi. être exemptes d'acides gras saturés et de leurs sels, esters ou amides. De préférence, les compositions sont exemptes d'agents non saponifiables.

  
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d'un titre d'au moins 50% et de préférence d'au moins 90% sur la base des acides gras, il devrait être possible d'évi-ter '.1:!le modification sensible de l'alimentation du patient, 

  
i sauf peut-être une faible réduction de la valeur calorique  des aliments pour compenser un supplément de calories apporté'

  
par l'acide eicosapentaénoïque (et les autres acides gras). Toutefois, si la chose est préférée, il serait possible d'administre:.'! l'acide eicosapentaénoique en remplaçant,par exem-  ple, le beurre et/ou la margarine ordinaire par une margarine  spéciale, par exemple du type en émulsion,composée de façon

  
que par sa consommation normale, le patient prenne la quantité requise d'acide eicosapentaénoique. Des huiles et graisses de cuisine peuvent de même-être composées de manière à conte-

  
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L'acide eicosapentaénoïque (et les autres acides) ne doivent pas être utilisés sous la forme de l'acide luimême,mais peuvent l'être sous la forme de ses sels, esters  ou amides pharmaceutiquement acceptables (dont la quantité doit apporter la quantité équivalente d'acide). Les esters ou amides qui peuvent être convertis in vivo en acide et autres produits pharmaceutiquement acceptables conviennent,  l'ester préféré étant le triglycéride ou l'ester éthylique, bien que l'ester méthylique puisse probablement convenir aussi. L'alcool utilisé pour l'estérification de l'acide est de préférence non polymère et ne compte de préférence pas plus de. trois radicaux hydroxyle par molécule.

   En outre, l'ester utilisé n'est de préférence pas un ester de cholestérol parce qu'il pourrait en résulter le dégagement d'une certaine quantité de cholestérol qui pourrait augmenter le taux de cholestérol dans le sérum. Pour la même raison, les compositions de l'invention sont de préférence exemptes de cholestérol, soit tel quel soit sous forme de dérivé qui peut être converti en cholestérol dans l'organisme du patient. Les sels préférés sont les sels de sodium et de potassium ou  <EMI ID=50.1> 

  
ment non saturé, il est, tout comme ses dérivés, aisément oxydé et les compositions en contenant contiennent de préférence aussi des antioxydants comme de l'hydroxytoluène butylé, de l'hydroxyanisole butylé, du gallate de propyle,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Certains antioxydants peuvent aussi contribuer à l'effet anti-thrombo-embolique .

  
Bien qu'il soit préférable d'administrer l'acide

  
 <EMI ID=52.1> 

  
actif) pax voie orale en. raison de la commodité de ce 'mode d'administration, le composé actif peut être administré par toute voie permettant son absorption avec succès, par exemple

  
 <EMI ID=53.1> 

  
laire ou intraveineuse), par voie rectale ou aussi par voie vaginale chez la femme.

  
Il est possible d'administrer le composé actif

  
tel quel sous forme de composé chimique ou sous forme de mélange simple de composants,mais il est préférable d'en former des compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention qui sont utilisées en médecine humaine et vétérinaire comprennent le composé actif tel que défini ci-dessus avec un ou plusieurs véhicules acceptables et éventuellement d'autres agents thérapeutiques. Le ou les véhicules doivent être'acceptables" dans le sens qu'ils doivent être compatibles avec les autres constituants de la composition et ne peuvent nuire au patient. Les compositions qui contiennent de l'acide eicosapentaénoique tel quel sont de  <EMI ID=54.1> 

  
primés ou capsules, de la composition contiennent en général 0,25

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Des compositions qui conviennent sont notamment celles se prêtant à l'administration par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale (notamment sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse).

  
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dit est un liquide et n'est pas agréable au goût, il est préférable de l'administrer par. voie orale dans une capsule par exemple de gélatine molle,afin que le goût de l'acide eicosapentaénoïque ne soit pas percept ible. De manière générale, la capsule doit avoir une dimension permettant d'administrer la dose voulue d'acide eicosapentaénoïque au moyen de une, deux ou trois capsules à chaque ingestion de sorte qu'une capsule a généralement une capacité d'environ 0,5 ml. Une autre façon de dissimuler le goût de l'acide consiste

  
à le mettre en composition à l'état d'émulsion s'administrant par voie orale. L'acide pourrait être aussi mis en composition de manière à être spontanément émulsionnable lors de

  
la prise par voie orale ou lors de la dilution avant l'admi-

  
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par exemple l'acide pourrait être converti en une émulsion huile-dans-eau, avec un agent tensio-actif pharmaceutiqu.ement acceptable et cette émulsion pourrait être mise en émulsion dans une autre huile, comme l'huile d'arachide. En variante, l'acide peut être de même mis en composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile, cette dernière émulsion étant elle-même émulsionnée dans de l'eau. Les émulsions des différents types pourraient être présentées sous forme de gel à usage oral ou d'émulsion ferme, comme une margarine en émulsion. D'autres façons de dissimuler le goût de l'acide sont d'absorber celuici sur un ou plusieurs supports comme le kaolin, la craie,

  
le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, l'amidon,

  
la cellulose microcristalline, la méthylcellulose ou une autre cellulose modifiée. La poudre résultante peut être vendue telle quelle ou aromatisée et éventuellement présentée sous forme de comprimés ou capsules, chaque comprimé ou capsule contenant, par exemple, environ 0, 5 g d'acide eicosapentaénoique tel quel ou sous forme d'un dérivé solide. Les.comprimés pourraient être enrobés de sucre ou d'une pellicule.

  
les sels, par exemple les sels de sodium et de potassium, tendent aussi à être désagréables au goût et les comprimés en contenant en quantité apportant,par exemple, 0, 5 g d'acide sont de préférence enrobés d'une pellicule ou de sucre. D'autres modes d'administration par voie orale, par exemple sous forme de cachets ou de pastilles à sucer,peuvent convenir parfois aussi. Les esters ou amides peuvent être mis en composition comme l'acide ou les sels, suivant le

  
fait qu'ils sont liquides ou solides respectivement.

  
Si la chose est désirée, une composition à usage

  
 <EMI ID=58.1> 

  
gement lent, par exemple sous forme de perles ou de microcapsules dans une capsule.

  
Une composition destinée à l'administration intramusculaire peut être présentée sous forme d'émulsion: Une composition destinée à l'injection intraveineuse peut être présentée sous forme d'un mélange qui s'émulsionne spontanément lors de l'injection.

  
En vue de l'administration par voie rectale, l'acide ou son dérivé peut être présenté sous forme d'un suppositoire dans une base pour suppositoire qui est un triglycéride comme le beurre de cacao ou le produit vendu sous le nom de Witepsol  <EMI ID=59.1> 

  
tine molle.

  
Les compositions peuvent être présentées avec avantage sous forme de dose unitaire et préparées suivant les différents procédés connus en pharmacie. Tous ces procédés consistent à associer le composé actif au véhicule, lequel consiste en un ou plusieurs constituants accessoires. En règle générale, les compositions sont préparées par association intime et uniforme du composé actif avec des véhicules liquides et/ou avec des véhicules solides finement divisés, puis, si nécessaire,par façonnage du produit à la forme voulue. Aux fins de l'invention, par "véhicule", il convient d'entendre aussi un véhicule se prêtant à l'administration à un patient et enveloppant sensiblement le composé actif, par exemple le corps d'une capsule ou l'enrobage d'un comprimé enrobé.

  
Pour une amélioration de l'efficacité de l'acide eicosapentaénoïque, la composition peut aussi comprendre un inhibiteur de la phosphodiestérase,comme la théophylline

  
ou le dipyridamole.

  
L'invention a donc pour objet: <EMI ID=60.1>  de ses sels, esters ou amides pharmaceutiquement acceptables administré pour le traitement ou la prophylaxie d'un état thrombo-embolique; <EMI ID=61.1>  pharmaceutiquement acceptables,outre un véhicule pharmaceu-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
sapentaénoique (c'est-à-dire tel quel ou sous forme de dérivé); 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable,.la composition étant sensiblement exempte de vitamines ;
(d) une composition comprenant de l'acide (tout Z)-5,8,11,1&#65533;,
17-eicosapentaénoique ou un de ses sels, esters ou amides pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant sensiblement exempte d'autres acides davantage saturés (c'est-à-dire tels quels ou sous forme de dérivés);
(e) un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique telle que spécifiée sous (b), (c) ou (d);
(f) une margarine, un beurre ou une huile ou graisse de cui- <EMI ID=65.1> 

  
taénoique ou un de ses sels, esters ou amides en quantité apportant au moins 3% en poids d'acide eicosapentaénoique
(c'est-à-dire tel quel ou sous forme de dérivé);

  
(g) un procédé de traitement ou de prophylaxie d'un état thromboembolique chez un mammifère,y compris l'homme,suivant lequel

  
on administre en quantité thérapeutique ou prophylactique

  
 <EMI ID=66.1> 

  
sapentaénoique ou un de ses sels, esters ou amides pharmaceutiquement acceptables;

  
 <EMI ID=67.1> 

  
d'une composition telle que spécifiée sous (b), (c) ou (d);
(i) un procédé pour augmenter le temps de saignement d'un mammifère, y compris l'homme, suivant lequel on administre

  
 <EMI ID=68.1> 

  
pentaénoïque ou d'un de ses sels, esters ou amides;

  
(j) un procédé pour disperser ou désagréger un thrombus ou caillot de thrombocytesdéjà formé chez un mammifère, y compris l'homme, suivant lequel on administre une quantité effi-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
d'un de ses sels, esters ou amid.es;.

  
(k) un procédé pour modifier et/ou maîtriser l'adhérence des thrombocytes à un tissu endommagé chez un mammifère,

  
y compris l'homme, suivant lequel on administre une quantité

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ou d'un de ses sels, esters ou amides;

  
(1) un procédé pour rendre les thrombocytes chez un mammi-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
et/ou plus faciles à se séparer les uns des autres., suivant lequel on administre une quantité efficace d'acide (tout Z)-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
ou amides;

  
(m) un procédé tel que spécifié sous (i) à (1), exécuté au moyen d'une composition telle que spécifiée sous (b), (c) ou
(d) ;

  
(n) un procédé pour entretenir la circulation extracorporelle du sang d'un mammifère, y compris l'homme, en dérivant

  
le sang de l'organisme et en l'y renvoyant, suivant lequel

  
on administre dans le sang, à l'intérieur ou à l'extérieur

  
du corps, une quantité efficace pour empêcher sensiblement

  
ou complètement l'agrégation des thrombocytes , diacide

  
 <EMI ID=73.1> 

  
esters ou amides et

  
(o) un procédé pour rétablir ou entretenir le flux sanguin normal dans un vaisseau sanguin partiellement occlus chez un mammifère,y compris l'homme, suivant lequel on administre

  
 <EMI ID=74.1> 

  
de ses sels, esters ou amides.

  
L'invention est illustrée par les exemples suivants. 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
On collecte ,dans 1 partie de citrate de sodium 0,11M,9 parties de sang humain prélevé à la veine anté-cubitale chez des volontaires n'ayant pas consommé ,d'acide acétylsalicylique pendant les deux semaines précédentes. On sépare le plasma du sang par centrifugation pendant 5 minutes à 160 g pour obtenir un plasma riche en thrombocytes.

  
On effectue des études sur les thrombocytes en uti-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
ou de la thrombine dans un appareil de coagulation,par exemple celui vendu sous le nom de "Fibromate" (Bie. & Bernsted Copenhagen, Danemark).

  
On enregistre l'agrégation des thrombocytes par turbidimétrie et néphélométrie dans une cuvette cylindrique contenant 300/ulitres de plasma riche en thrombocytes à 37[deg.]C qu'on agite à 800 tours par minute au moyen d'un agitateur magnétique ou en variante, on utilise un agrégomètre à deux

  
 <EMI ID=79.1> 

  
main riche en thrombocytes en concentrations 1,33" 2,66 et

  
 <EMI ID=80.1> 

  
à la concentration en acide arachidonique, à savoir 0,33, 0,66 et 1,3 mM. Aux concentrations inférieures de l'intervalle de 0,01 à 0,5 mM, l'acide eicosapentaénoïque inhibe quelque peu l'agrégation des thrombocytes induite par l'adénosine

  
 <EMI ID=81.1> 

  
L'effet inhibiteur exercé sur l'agrégation par l'acide eicosapentaénoïque 0,065 mM n'est cependant pas dû à sa conversion par la cyclo-oxygénase des thrombocytes, du fait que cette inhibition se manifeste sur des thrombocytes

  
 <EMI ID=82.1> 

  
à l'égard de l'acide arachidonique 0,065 mM,mais sont agrégés par la thrombine en quantité de 0,04 à 0,4 U/ml et que l'effet inhibiteur se manifeste aussi à la première phase de l'agrégation induite par l'adénosine diphosphate 2 à ?/uN sur des thrombocytes traités au moyen d'acide acétylsalicylique.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
On prélève sur des rats fraîchement sacrifiés du tissu vasculaire (aorte thoracique et abdominale). On hache

  
à peu près 100 mg de tissu qu'on lave avec du tampon au tris-
(hydroxyméthyl)aminométhane glacé (0,05 M,d'un pH de 7,5). Après avoir vérifié que le tissu haché est capable d'inhiber l'agrégation des thrombocytes induite par la thrombine lorsqu'il est introduit dans la cuvette contenant les thrombocytes, on lave le tissu à quelques reprises avec 10 ml de tampon au tris (hydroxyméthyl) aminométhane glacé pour éliminer le sang et les thrombocytes adhérents. On congèle ensuite rapidement le tissu à -60[deg.]C, on le broie en une poudre grossière et on le remet en suspension dans cinq volumes de tampon

  
au tris (hydroxyméthyl) aminométhane. On conserve cette suspension de tissu vasculaire sur de la glace pendant -les expériences et on l'utilise pour les études par incubation. On prélève du sang humain à la veine anté-cubitale chez des volontaires ayant consommé de l'acide acétylsalicylique à raison de 1,5 g par jour pendant les 3 jours précédant le prélèvement. On sépare les thrombocytes lavés du sang comme décrit par Vargaftig B.B., Tranier Y. et Chignard M., (Prostaglandins, 1974, 8, 133). On exécute les essais d'agrégation comme dans l'exemple 1.

  
Pour apprécier si la suspension de tissu vasculaire  <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
taglandines qui pourraient être utilisés par le tissu vasculaire pour produire un inhibiteur de l'agrégation. De plus, on prend des thrombocytes lavés pour éviter toute possibilité que le tissu vasculaire utilise de l'acide arachidonique contenu dans le plasma. Dans ces conditions, l'inhibition de l'agrégation pourrait être induite par le tissu vasculaire uniquement à partir de précurseurs endogènes ou de précurseurs exogènes ajoutés.

  
La première suspension de tissu vasculaire (10 à
50/ulitres) décrite ci-dessus inhibe l'agrégation induite

  
 <EMI ID=86.1> 

  
cet effet inhibiteur en lavant le tissu à plusieurs reprises
(5 à 20 fois) par centrifugation (30 secondes à la centrifugeuse Eppendorff), rejet du liquide surnageant et remise en suspension dans 0,5 ml de tampon frais. Le niveau général d'activité inhibitrice contre la phase primaire d'agrégation induite par l'adénosine diphosphate (2 à 5/uM) ou l'agréga-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
peut être rétabli par addition de tissu vasculaire lavé et

  
 <EMI ID=88.1> 

  
chez des volontaires ayant consommé de l'acide acétylsalicylique. En traitant au préalable au moyen d'indométhacine 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
empêche l'activité contre l'agrégation d'apparaître. Par conséquent, la cyclo-oxygénase dans la paroi des vaisseaux

  
 <EMI ID=90.1> 

  
tivité contre l'agrégation. 

  
 <EMI ID=91.1>  avec du tissu vasculaire lavé ne fait apparaître aucun agent propre à inhiber l'agrégation et on peut en conclure que l'acide dihomo-y-linolénique ne déplace pas l'acide arachidonique.

  
EXEMPLE 3 -

  
Effet de l'acide eicosapentaénoïque sur le temps de saignement du.lapin

  
On anesthésie au moyen de pentobarbitone sodique

  
en doses de 40 mg/kg quatre lapins mâles blancs de Nouvelle Zélande (Ranch) d'un poids de 2,0 à 2,5 kg. On. insère une canule dans la veine marginale de l'oreille pour effectuer une perfusion d'acide eicosapentaénoique de 0,1 ml par minute.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
servé sur glace et à l'abri de la lumière. On effectue des perfusions du tampon ou de l'acide eicosapentaénoique 5 minutes avant et de manière continue pendant la mesure du temps de saignement.

  
On rase soigneusement la surface intérieure de l'oreille exempte de canule. On observe l'oreille en transillumination pour que les vaisseaux sanguins soient bien visibles. Au moyen d'une lame de scalpel neuve, on effectue des coupures d'une longueur d'environ 0,4 cm et d'une profondeur suffisante pour provoquer un saignement dans les 15 secondes,dans une région exempte de vaisseau sanguin visible et parallèlement au vaisseau, sanguin le plus proche. On essore prudemment la coupure de 15 en 15 secondes avec du papier-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
à partir du moment de l'incision jusqu'au moment où aucune tache de sang n'est plus visible sur le papier-filtre. Au cas où la coupure laisse exsuder du plasma, on considère que le saignement est arrêté au moment où l'exsudat n'a plus

  
de coloration rougeâtre. Lorsque le temps de saignement est de plus de 10 minutes, on essore la coupure toutes les
30 secondes. Le temps de saignement mentionné pour chaque dose est une moyenne de trois estimations.

  
On administre à deux lapins de l'acide acétylsalicylique en dose de 100 mg/kg par injection intraveineuse

  
 <EMI ID=98.1> 

  
servant de témoins 0,5 ml de tampon au tris(hydroxyméthyl)-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
que salée. Les résultats sont rassemblés aux tableaux I et II.

TABLEAU I

  

 <EMI ID=100.1> 
 

TABLEAU II

  
Lapins ayant reçu en injection intraveineuse de l'acide acétyl-

  
 <EMI ID=101.1> 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
* Moyenne de trois estimations

  
** Débit de perfusion de 0,2 ml par minute.

  
Par conséquent, lorsqu'ils ont reçu de l'acide acétylsalicylique, les lapins n'accusent pas ou guère d'augmentation du temps de saignement.

  
Un lapin auquel on administre de l'acide eicosapen-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
compte tenu du titre plus faible de l'acide. EXEMPLE 4 -

  
 <EMI ID=104.1> 

  
chez le chien

  
la perfusion intraveineuse d'acide eicosapentaénoïque en dose de 0,2 à 2 mg par kg et par minute provoque une hypotension systémique et pulmonaire chez le chien anesthésié au chloralose. On sait que des bandes de tissu d'artère coronaire de boeuf et d'artère coeliaque de lapin isolées et baignées dans du sang sont mises en état de relaxation par

  
 <EMI ID=105.1> 

  
gation (concentration de 5 à 10 ng/ml). Lors d'un traitement au moyen d'antagonistes des catécholamines et de l'angiotensine II, ces tissus préparés pour les essais biologiques et baignés dans du sang artériel atteignent l'état de relaxation

  
 <EMI ID=106.1>  0,6 à 2 mg par kg et par minute chez deux chiens, dans une mesure qui, aux doses supérieures, est équivalente à celle atteinte

  
 <EMI ID=107.1> 

  
Chez l'un des chiens auxquels de L'indométhacine a été administrée en dose de 5 mg par kg, une perfusion ultérieure d'acide eicosapentaénoîque en dose de 2 mg par kg et par minute pendant 10 minutes provoque encore de 1'hypotension,mais ne fait se dégager aucun agent actif décelable dans les tissus préparés pour les essais biologiques.

  
 <EMI ID=108.1> 

  
On anesthésie des lapi.ns de 2 à 3 kg au moyen de pentobarbitone sodique en dose de 30 mg par kg et on leur ad-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
dissèque une artère carotide et on amène du sang à l'extérieur de l'organisme pour le débiter à l'aide d'une pompe péristaltique pour arroser un ruban de collagène prélevé au tendon d'A.chille d'un autre lapin. L'écoulement du sang sur le ruban de tendon fait augmenter le poids du ruban en 35 minutes jusqu'à un maximum de 180 à 200 mg. Toute diminution ultérieure de poids est due à une désagrégation des thrombocytes.

  
On administre de l'acide eicosapentaénoïque en

  
 <EMI ID=110.1> 

  
traveineuse à cinq lapins chez lesquels l'acide induit -un léger effet désagrégateur (environ 20 mg) . Cet effet de

  
 <EMI ID=111.1> 

  
tion préalable d'acide acétylsalicylique aux lapins en doses de 150 mg par kg.

  
EXEMPLE 6 -

  
On stérilise une capsule de gélatine molle d'une capacité d'environ 0,5 ml et on la remplit d'une composi-

  
 <EMI ID=112.1>  d'acide arachidonique, environ 2% d'acide dihomo-y-linclénique et pour le reste de l'acide palmitique et de l'acide oléique. On ferme ensuite la capsule.

  
.La capsule peut être transparente ou colorée et au lieu d'être molle peut être faite de gélatine dure ou

  
de poly(méthacrylate de méthyle) par exemple.

  
EXEMPLE 7 -

  
On prépaie des comprimés de la composition suivante:

  

 <EMI ID=113.1> 


  
On enrobe les comprimés de sucre,mais d'autres agents d'enrobage conviennent aussi.

  
EXEMPLE 8 -

  
La composition de l'exemple 7 présentée sous forme de poudre non comprimée convient pour remplir des capsules de gélatine dure contenant 600 mg de composition.

  
EXEMPLE 9 -

  
On mélange intimement environ 250 g d'une margarine molle classique avec 8 g d'acide eicosapentaénoïque jusqu'à consistance uniforme.

  
EXEMPLE 10 -

  
On administre de l'acide acétylsalicylique en dose de 10 ou de 100 mg par kg par voie intraveineuse à des lapins mâles de Nouvelle Zélande de 2 à 2,5 kg. Aux animaux d'un groupe témoin, on n'administre que le véhicule liquide servant à la dissolution de l'acide acétylsalicylique. On anes-

  
 <EMI ID=114.1>   <EMI ID=115.1>  celui utilisé dans l'exemple 3) à différentes doses, à savoir

  
 <EMI ID=116.1> 

  
effectue les mesures en double ou en triple pour chaque situation. Les résultats obtenus sont rassemblés au tableau III. L'acide acétylsalicylique en dose de 10 mg par kg fait augmenter un peu mais significativement (p < 0,0001) le temps

  
de saignement, la moyenne des mesures effectuées en triple

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
condes. La valeur de 288 &#65533; 11 secondes observée chez les animaux recevant une grande dose d'acide acétylsalicylique,à sa-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
que chez le témoin.

  
Chez les animaux ne recevant pas d'acide acétylsa-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
ment (p < 0,00001). On observe une nouvelle augmentation

  
du temps de saignement aux doses de perfusion plus élevées, la course se terminant par un plateau à environ 1.000 secondes

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Chez les animaux ayant reçu l'acide acétylsalicylique en dose de 10 ou de 100 mg par kg, l'acide eicôsapentaénoique ne permet pas de modifier de manière significative le temps de saignement. 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
Les temps de saignement moyens sont exprimés en secondes avec indication de l'écart type.

  
 <EMI ID=126.1> 

  
En opérant comme dans l'exemple 3, on observe les effets de différents acides gras sur l'agrégation, induite

  
 <EMI ID=127.1> 

  
que (composé analogue à la prostaglandine EU) de la Société Upjohn, des thrombocytes traités au moyen d'acide acétylsalicylique dans du plasma humain riche en thrombocytes.

  
Pour chaque essai, on met l'acide gras à incuber avec les thrombocytes pendant environ 6 minutes avant d'ajouter les composés analogues de la prostaglandine IL), la concentration en acide gras étant environ 1,5 mM. Les inhibitions observées six minutes après l'addition du composé analogue à la prostaglandine % sont précisées au tableau IV.

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=128.1> 
 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
IL convient de noter l'acide (tout -Z)-9,12.15-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
comme inhibiteurs de l'agrégation par comparaison avec l'acide eicosapentaénoïque. 

REVENDICATIONS. 

  
1 - Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend

  
 <EMI ID=133.1> 

  
dérivé.

Claims (1)

1. 2 - Composition suivant la revendication 1, carac- <EMI ID=134.1>

   <EMI ID=135.1>

   3 - Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend dans ses acides gras en-

   <EMI ID=136.1>

   linolénique et pour le reste, qui est pharmaceutiquemént acceptable, de l'acide docosahexaénoïque, de l'acide docosapentaénoique, de l'acide palmitique, de l'acide oléique ou d'autres acides gras ou un de leurs dérivés.

   &#65533; - Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend

   <EMI ID=137.1>

   ses sels., esters ou amides pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant sensiblement exempte d'autres acides davantage saturés où de leurs dérivés.

   5 - Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sensiblement exempte d'autres acides davantage saturés ou de leurs dérivés.

   6 - Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend

   <EMI ID=138.1> étant sensiblement exempte de vitamines.

   <EMI ID=139.1>

   dications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est sensiblement exempte de vitamines.

   8 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide eicosapentaénoïque est présent sous forme de son sel de sodium ou de potassium.

   9 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'acide eicosapentaénoique est présent sous forme de son triglycéride ou de son ester éthylique.

   10 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide eicosapentaénoïque proprement dit.

   11 - Composition suivant l'une quelconque des revendications prédédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un anti oxydant.

   12 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend

   un agent aromatisant.

   13 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le véhicule consiste pour tout ou partie en une capsule ènveloppant le reste de la composition.

   <EMI ID=140.1>

   dications 1 à 12, caractérisée en ce que l'acide eicosapen-taéno&#65533;que ou son sel, ester ou amide forme une phase dispersée dans le véhicule qui est un liquide.

   <EMI ID=141.1>

   ractérisée en ce qu'elle est contenue dans une capsule.

   <EMI ID=142.1> dications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimé dont le véhicule est un solide-

   17 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de dose unitaire.

   18 - Composition suivant la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle contient 0,25 à 1,0 g d'acide eicosapentaénoïque tel quel ou à l'état de sel, d'ester ou d'amide.

   19 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sensiblement exempte d'acides gras saturés ou de leurs sels, esters ou amides.

   20 - Comprimé, caractérisé en ce qu'il comprend, un

   <EMI ID=143.1>

   noique.

   21 - Procédé de préparation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on associe efficacement les constituants de la composition.

   22 - Margarine, beurre ou huile ou graisse de cuisine,

   <EMI ID=144.1>

   17-eicosapentaénoïque ou un de ses sels,esters ou amides en quantité apportant au moins 3% en poids d'acide eicosapentaénoique sous forme d'acide proprement dit ou de son dérivé.

   23 - Margarine suivant la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de margarine en émulsion.

   24 - Procédé pour entretenir la circulation extracorporelle du sang d'un mammifère, y compris l'homme, en. prélevant le sang et en le renvoyant à l'organisme, caractérisé en ce qu'on administre dans le sang, à l'intérieur ou

   à l'extérieur du corps, une quantité propre à empêcher sensl-blement ou complètement l'agrégation des thrombocytes, d'aci-

   <EMI ID=145.1>

   que ou un de ses sels, esters ou amides pharmaceutiquement acceptables comme agent actif pour le traitement d'un trouble 'ou d'une affection thrombo-embolique chez un mammifère.

   26 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 23 comme agent actif pour le traitement d'un trouble ou d'une affection thrombo-embolique chez un mammifère.

   27 - Capsule, caractérisée en ce qu'elle contient

   <EMI ID=146.1>

   rivé de cet acide, en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'exemple 6 ou 8.

   28 - Margarine suivant la revendication 22, en substance comme décrit avec référence à l'exemple 9.

   29 - Comprimé suivant la revendication 16, en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'exemple 7-

   30 - Procédé de traitement ou de prophylaxie d'un état thranbo-embolique chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre une quantité thérapeutique ou prophylactique anti-

   <EMI ID=147.1>

   taénoique ou d'un de ses sels, esters ou amides pharmaceutiquement acceptables.

   31 - Procédé pour augmenter le temps de saignement d'un mamnifère,y compris l'homme, caractérisé en ce qu'on

   <EMI ID=148.1>

   32 - Procédé de dispersion ou de désagrégation d'un thrombus ou caillot de thrombocytes déjà formé chez un mammifère,y compris l'homme, caractérisé en ce qu'on administre une quantité efficace d'acide (tout- Z)-5,8,11,14,17-eicosapen:---taénoique ou d'un de ses sels, esters ou amides.

   33 - Procédé pour modifier et/ou maîtriser l'adhérence des thrombocytes à un tissu endommagé chez un mammifère,y compris l'homme, caractérisé en ce qu'on administre une quan-

   <EMI ID=149.1>

   que ou d'un de ses sels, esters ou amides.

   34 - Prccédé pour rendre les thrombocytes d'un mammifère, y compris l'homme, moins faciles à s'agréger .et/ou plus faciles à se séparer les uns des autres, caractérisé

   en ce qu'on administre une quantité efficace d'acide (tout Z)-

   <EMI ID=150.1>

   ou amides.

   35 - Procédé pour rétablir ou entretenir le flux sanguin normal dans un vaisseau sanguin partiellement occlus chez un mammifère, y compris l'homme, caractérisé en ce qu'on administre une quantité efficace d'acide (tout 17-eicosapentaénoïque ou d'un de ses sels, esters ou amides.