FR3007985A1 - Medicament pour la prevention et le traitement des facteurs de risques cardiometaboliques, en particulier maladies cardiovasculaires, pre-diabete, diabete de type ii et steatose hepatique - Google Patents

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Abstract

L'objet de l'invention est une composition adaptée pour une utilisation comme médicament, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins : - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, - de l'alpha lactalbumine, - au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK, MAPK, PPAR α et γ et/ou SIRT1, - au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK, MAPK, PPA R a et γ et/ou SIRT1, - du calcium de lait. Elle est particulièrement utile comme médicament pour le traitement et la prévention du risque cardiométabolique, en particulier pour la prévention et le traitement de maladies cardiométaboliques, notamment de maladies cardiovasculaires, de la stéatose hépatique, de l'hyperglycémie et l'insulino résistance, du pré diabète de type II et du diabète de type II.

Description

MEDICAMENT POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES FACTEURS DE RISQUES CARDIOMETABOLIQUES, EN PARTICULIER MALADIES CARDIOVASCULAIRES, PRE DIABETE, DIABETE DE TYPE II ET STEATOSE HEPATIQUE La présente invention concerne un médicament et son utilisation pour le traitement et la prévention primaire, secondaire et tertiaire du risque cardiométabolique, en particulier pour la prévention et le traitement de maladies cardiométaboliques, notamment de maladies cardiovasculaires, de la stéatose hépatique, du pré diabète de type II et du diabète de type II. Le syndrome métabolique ou risque cardiométabolique désigne la présence chez un individu de plusieurs signes cliniques et biologiques qui accroissent le risque de maladies cardiaques, d'accidents cardiovasculaires et de diabète de type II, sans que toutefois ces signes ne soient forcément ressentis par la personne atteinte. Il se caractérise par l'association de plusieurs manifestations, en particulier un périmètre abdominal important et/ou un taux élevé de triglycérides dans le sang et/ou une augmentation de l'intolérance au glucose (glycémie élevée) et/ou une insulinorésistance et/ou une hypertension artérielle et/ou un taux de HU_ abaissé et/ou une augmentation du fibrinogène et/ou des adipocytokines inflammatoires : TNFa (« Turner Necrosis Factor a» facteur de nécrose tumorale a) , IL6 (Interleukine 6), PAI-1 (« Plasminogen activator inhibitor-1» inhibiteur de l'activateur plasminogène-1), CRP (« C-reactive protein» protéine C réactive) ultrasensible, qui provoquent une baisse de l'adiponectine et de la sérotonine qui sont des hormones centrales dans ce type de dysfonctionnement.
Le risque d'anomalies métaboliques et cardiovasculaires est corrélé à une surcharge pondérale et dans la plupart des cas à une mauvaise hygiène de vie. Néanmoins, toutes les surcharges pondérales n'induisent pas nécessairement de risques vitaux pour la santé. En effet, les problèmes cardiométaboliques sont liés au gras viscéral, c'est-à-dire le gras profond autour de la taille, et au gras sous- cutané profond. La graisse sous-cutanée des deux premières couches, si elle est inesthétique, ne pose pas de problème de santé en soi. La graisse viscérale et la graisse de la couche profonde sous-cutanée, contiennent des macrophages très actifs d'un point de vue hormonal, qui entraînent des dysfonctionnements du foie, du pancréas et du système de régulation énergétique au niveau de la cellule, du cerveau et de l'intestin, ainsi que de nombreuses déficiences provoquées par l'inflammation légère et chronique de l'organisme. Cette inflammation chronique est à l'origine de la formation de plaques de gras dans les vaisseaux, qui se déposent sur les parois (angine de poitrine et artérite des membres inférieurs) et finissent par se rompre (infarctus et AVC) par l'action d'une des adipocytokines de l'inflammation la CRPus (protéine réactive C ultra-sensible). En outre, les radicaux libres, de par la formation de leur déchets, gênent les échanges au niveau des cellules provoquant l'intolérance au glucose, une insulino résistance puis le diabète.
Par ailleurs, le foie est particulièrement sensible au syndrome métabolique puisqu'il est le premier lieu de dépôt des triglycérides et avec l'augmentation du stockage se produit une stéatose hépatique qui peut évoluer en NAFLI) (« Nonalcoholic Fatty Liver Disease» stéatose hépatique non alcoolique), NASH (« Nonalcoholic Steatohepatitis» stéatohépatite non alcoolique) avec une fibrose plus ou moins importante et évolutive vers la cirrhose et le cancer. Il est donc nécessaire de trouver des solutions permettant de prévenir et traiter le risque cardiométabolique et les maladies cardiométaboliques en particulier les maladies cardiovasculaires, la stéatose hépatique, l'hyperlipidémie, le pré diabète de type II et le diabète de type II. Les solutions existantes pour prévenir le risque cardiométabolique sont généralement limitées à l'application de régimes alimentaires. Or, aucun de tous les régimes proposés depuis l'apparition du risque cardiométabolique dans les années 1990, qu'ils soient équilibrés, hyperprotéinés, hyperglucidiques, hyperlipidiques, très restrictifs ou déséquilibrés, n'a résolu les problèmes spécifiques des déficiences et des particularités pathologiques de ce syndrome. Les diètes protéinées très restrictives aggravent même les déficiences métaboliques. Par ailleurs, les médicaments existants utilisés agissent sur une conséquence du syndrome métabolique comme l'hyperglycémie, l'hypertension, l'hypertriglycérémie ou l'hypercholestérolémie, mais pas sur l'ensemble du syndrome métabolique et même parfois aggravent une autre composante du 15 syndrome métabolique. Plus récemment des produits diététiques destinés à diminuer le gras viscéral et sous-cutané profond ont été développés et utilisés pour la prévention du risque cardiométabo ligue. L'objectif de la présente invention est de proposer une solution différente 20 agissant sur des voies spécifiques du syndrome métabolique, simple d'utilisation et efficace, qui soit capable de prévenir et traiter le risque cardiométabolique et les maladies cardiométaboliques en particulier les maladies cardiovasculaires, la stéatose hépatique, l'hyperlipidémie, le pré diabète de type II et le diabète de type II. 25 Pour y répondre, la présente invention propose d'agir à la fois sur le taux d'adiponectine, de sérotonine et d'apporter des acides aminés particuliers de qualité, avec une action au niveau cellulaire sur le cycle de l'énergie AMP (adénosine monophosphate) et ATP (adénosine triphosphate) à travers l'ensemble des cycles AMPK (« AMP-activated protein kinase »), MAPK (« Mitogenactivated protein kinase »), PPAR (« peroxisome proliferator activated receptors») et SIRT1 (sirtuin 1). A cet effet, l'invention vise une composition adaptée pour une utilisation comme 5 produit de santé, en particulier comme médicament, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, 10 - au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier la metformine et/ou une statine, - au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier un mimétique ou 15 agoniste des thiazolinediones, du calcium de lait. Avantageusement, une telle composition permet de traiter le syndrome métabolique en diminuant la graisse viscérale, la graisse hépatique et la graisse sous-cutanée profonde en permettant notamment une augmentation du taux 20 d'adiponectine et de sérotonine. Elle peut être utilisée comme médicament en prévention et traitement primaire, secondaire et tertiaire des maladies cardiométaboliques. En particulier elle peut être utilisée comme médicament pour lutter contre les facteurs de risques cardiométaboliques mais aussi les maladies cardiométaboliques notamment : 25 - les maladies cardiovasculaires comme l'hypertension, l'artérite des membres inférieurs, les maladies coronariennes, les séquelles d'infarctus ou d'ictus cérébral, - l'hyperglycémie et l'insulino résistance, - le pré diabète de type II, - le diabète de type II, - l'hyperlipidémie, et en particulier l'hyperlipidémie du diabète de type II, - la stéatose hépatique.
La composition selon l'invention permet de faire jouer en synergie les effets pharmacologiques du ou des principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) et les mêmes effets des principes actifs nutritionnels (hydrolysat de lactosérum, alpha lactalbumine régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, et calcium de lait). La composition selon l'invention permet ainsi de conserver et même d'augmenter l'efficacité du traitement en diminuant les doses du ou des principes actifs pharmaceutiques afin de minimiser ou annuler leurs effets secondaires indésirables. En effet, les principes actifs pharmaceutiques activateurs des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1, comme la metformine ou les statines, sont connus pour augmenter le taux d'adiponectine, mais à des doses provoquant des effets indésirables importants, notamment des myalgies musculaires pour les statines et des manifestations qui vont du simple embarras gastrique à de l'acidose lactique qui peut être fatale, en passant par la nausée et les vomissements pour la metformine.
Préférentiellement, la composition selon l'invention est utilisée en complément d'un changement de mode vie impliquant notamment une alimentation particulière, une restriction calorique, la pratique d'une activité physique, la gestion du stress chronique et la gestion de l'état dépressif nécessitant une éducation thérapeutique du patient.
L'invention est à présent décrite en détails. L'invention vise donc une composition adaptée pour une utilisation comme médicament, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins : - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, - de l'alpha lactalbumine, - au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou AAAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, - au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR ci et y et/ou SIRT1, - du calcium de lait. Par hydrolysat de lactosérum au sens de l'invention on entend toute molécule ou 10 mélange de molécules obtenu(e) à partir de lactosérum par un procédé comprenant une étape d'hydrolyse chimique ou d'hydrolyse enzymatique. De façon particulièrement adaptée, il s'agit d'un hydrolysat peptidique. Il comprend préférentiellement au moins 75% de protéines ou de peptides, en poids de l'hydrolysat. 15 L'hydrolysat de lactosérum ci un poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons. Préférentiellement au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum ci un poids moléculaire inférieur ou égal â 1000 daltons. L'hydrolysat de lactosérum est constitué essentiellement de bi et tri-peptides. La taille des molécules dans l'hydrolysat peut être modulée par microfiltration 20 du lactosérum et par l'étape d'hydrolyse elle-même. La taille la plus petite possible des molécules est importante car elle permet de désenclaver les biopeptide actifs du lactosérum qui sont prisonniers des macro peptides. Très préférentiellement l'hydrolysai- est obtenu avec une hydrolyse dont le taux est compris entre 15 et 35%. 25 L'alpha lactalbumine est un principe actif nutritionnel dérivé du lactosérum particulièrement riche en tryptophane et en acides aminés branchés.
Le calcium de lait est un calcium extrait du lait et qui conserve une action thérapeutique supérieure au calcium synthétique en raison de la présence rémanente de petits peptides bioactifs. Par principe actif pharmaceutique activateur des AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR 5 a et y et/ou SIRT1 selon l'invention, on entend toute molécule ou mélange de molécules constituant un principe actif pharmaceutique, agissant sur au moins un des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Par régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, on entend toute molécule ou mélange de molécules constituant un 10 principe actif nutritionnel agissant sur au moins un des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Par principe actif pharmaceutique on entend un principe actif qui est classé comme médicament avec un mode d'action thérapeutique. Par principe actif nutritionnel on entend un produit de nutrition qui par son mode d'action de type 15 pharmacologique s'apparente à une action thérapeutique. Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif pharmaceutique régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, est un principe actif pharmaceutique hypolipémiant et/ou un principe actif pharmaceutique hypoglycémiant. 20 La composition selon l'invention peut contenir plusieurs principes actifs pharmaceutiques régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier choisis parmi les principes actifs pharmaceutiques hypolipémiants et/ou les principes actifs pharmaceutiques hypoglycémiants. Préférentiellement le ou les principes actifs pharmaceutiques hypolipémiants 25 régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 sont choisis parmi les statines, en particulier la simvastatine en raison de sa maniabilité, mais également la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la fluvastatine ou la lovastatine.
Préférentiellement le principe actif pharmaceutique hypoglycémiant régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est la metformine. Par ailleurs, le ou les régulateur(s) nutritionnel(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 sont choisis parmi les mimétiques et/ou les agonistes des thiazolinediones. Par mimétique des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui copie intégralement le mode d'action des thiazolinediones en raison de sa structure chimique similaire, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients.
Par agoniste des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui agit de la même manière que les thiazolinediones, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients. Les thiazolinediones ont l'avantage d'agir notamment comme régulateur des cycles PPARy et AMPK avec une action puissante et indirectement sur SIRT1.
Cette action mime une restriction calorique accompagnée d'une activité physique. Selon l'invention, le mimétique ou l'agoniste des thiazolinediones est préférentiellement choisi parmi la famille des tocophérols ou la vitamine B6. S'il s'agit du tocophérol, il doit s'agir préférentiellement d'un mélange de a et de y tocophérol, encore plus préférentiellement dans des proportions de 75% pour le y et de 25% pour l'a. Les différents constituants de la composition agissent en synergie pour une action très efficace sur le syndrome métabolique en diminuant la graisse viscérale, la graisse hépatique et la graisse sous-cutanée profonde. Elle peut être utilisée comme médicament en prévention et traitement primaire, secondaire et tertiaire du syndrome métabolique. En particulier elle peut être utilisée comme médicament pour lutter contre les facteurs de risques cardiométaboliques mais aussi les maladies cardiométaboliques notamment : - les maladies cardiovasculaires comme l'hypertension, l'artérite des membres inférieurs, les maladies coronariennes, les séquelles d'infarctus ou d'ictus cérébral, - l'hyperglycémie et l'insulino résistance, - le pré diabète de type II, - le diabète de type II, - l'hyperlipidémie, et en particulier l'hyperlipidémie du diabète de type II, - la stéatose hépatique. Par pré diabète on entend pré diabète de type II et ces termes sont utilisés indifféremment pour décrire la présente invention. La composition selon l'invention est en particulier capable d'agir sur le niveau d'adiponectine. L'adiponectine est une molécule produite en particulier par les adipocytes du tissu adipeux viscéral. Elle agit au niveau périphérique par deux récepteurs au 15 travers desquels elle régule les cycles AMPK, MAPK, PPARa, PPARy, SIRT1 et inhibe le signal NFKB. Ces effets sont croisés puisque la sécrétion d'adiponectine est elle-même dépendante de plusieurs facteurs, dont AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 : une déphosphorylation de l'AMPK, de MAPK, des PPAR et/ou de SIRT1 entraîne une 20 diminution de la sécrétion d'adiponectine. Le rôle de l'adiponectine est multiple, puisque notamment elle est capable de : - supprimer les excès de ROS (espèces oxygénées réactives) et RNS (espèces nitrogénées réactives), - augmenter l'oxyde nitrique NO à travers AMPK, 25 - diminuer l'expression de LPS (lipopolysaccharide) qui active les macrophages du tissu adipeux viscéral, - diminuer l'inflammation en particulier de TNFa par la modulation du signal NFKB, - pallier les conséquences de l'oxydation et réduire les effets de l'ischémie sur les tissus endommagés (en particulier dans l'infarctus du myocarde), - réguler la calcification des artères provoquée par la TNFa à travers AMPK, - se corréler positivement avec le cholestérol 1-11)1._ (« High Density Lipoprotein» lipoprotéine de haute densité) mais négativement avec les triglycérides, - réguler AMPK et MAPK et donc le ratio AMP/ATP, - agir sur une diminution de la stéatose hépatique (en collaboration avec la 10 sérotonine), - diminuer dans les vaisseaux l'adhésion plaquettaire et leur migration, et freiner la formation de cellules spumeuses, - augmenter dans le muscle l'utilisation du glucose et la Poxydation des acides gras, donc de prévenir l'état diabétique, 15 - diminuer dans le foie la glycogenèse et augmenter la Poxydation des acides gras, - ralentir le processus de vieillissement à travers AMPK et SIRT1 sur le long terme, - se lier directement avec le microbiote pour sa forme HMV (« High 20 Molecular Weight » poids moléculaire élevé). Or, le niveau d'adiponectine est très bas chez les personnes présentant un risque cardiométabolique, mais également chez les obèses en insulino résistance, les diabétiques, les personnes avec une lipodystrophie, les personnes avec une stéatose hépatique, NAFLI), NASH, les personnes en hypertension et les 25 personnes avec une coronopathie. L'adiponectine est déficiente en particulier en raison de l'augmentation des adipocytokines inflammatoires, notamment TNFa, qui agissent négativement à travers la transcription, la translation et le turnover d'AMPK, de MAPK, des PPAR et de SIRT1, provoquant leur baisse par déphosphorylation et donc une diminution de la sécrétion d'adiponectine. La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux d'adiponectine circulant et/ou de réguler sa sécrétion à long terme.
En particulier, la présence combinée d'au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1, et d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1, permet d'activer AMPK, MAPK, PPARa, PPARy et/ou SIRT1 et donc d'augmenter le niveau d'adiponectine.
Le calcium de lait permet également d'augmenter le taux l'adiponectine, en particulier d'adiponectine HMW. Par ailleurs, la composition selon l'invention est capable d'agir sur le niveau de sérotonine. La sérotonine est une hormone qui agit notamment sur l'humeur et la dépression, le stress, le sommeil, la prise alimentaire et le comportement alimentaire déviant comme les boulimies. Elle se trouve essentiellement dans l'intestin au niveau des cellules chromaffines, mais également dans les plaquettes et dans le cerveau. Le précurseur de la sérotonine est le tryptophane qui se transforme en 5HTP et ensuite en 5HT, la sérotonine. Ses métabolites sont le 5-HIAA (5-hydroxy-indol20 acétique), le 5-HTOL (5-hydroxy-tryptophol) et ses dérivés le N-acétyl-5HT et la mélatoni ne. Seul le tryptophane circulant libre, qui ne représente que 1% du tryptophane, est capable de passer la barrière encéphalique. De plus, pour passer la barrière encéphalique, le tryptophane est en compétition avec les acides aminés branchés 25 et aromatiques, c'est-à-dire les neutres, le seuil physiologique du rapport tryptophane sur ces acides aminés neutres étant de 6%. Au niveau du cerveau, l'hémi vie de la sérotonine est de quelques minutes. Il est donc nécessaire d'avoir une grande quantité de tryptophane plasmatique pour permettre un passage régulier de la barrière et assurer au cerveau la quantité nécessaire de sérotonine. Le syndrome métabolique et le surpoids abdominal entraînent une déficience en sérotonine. C'est l'inflammation des adipocytokines qui entraîne la dégradation de 5 la sérotonine en 5HIAA. La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux de sérotonine en particulier grâce au tryptophane libre apporté notamment par l'hydrolysat de lactosérum et l'alpha lactalbumine. Le tryptophane doit préférentiellement représenter entre 6 et 9%, encore plus préférentiellement environ 7% en poids 10 des acides aminés neutres présents dans la composition. Cette proportion particulière permet d'assurer qu'une quantité adaptée de tryptophane puisse traverser la barrière encéphalique pour être transformée en sérotonine. L'apport journalier de tryptophane par la composition selon l'invention est préférentiellement, pour les personnes en syndrome métabolique ou en stade de 15 pré diabète ou en maladies cardiométaboliques, d'au moins 0,8g. Cette augmentation du taux de sérotonine, en plus de son effet direct notamment sur la sensation de satiété, joue également en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. En effet, les métabolites de la sérotonine agissent comme des agonistes de PPARy et donc stimulent la sécrétion 20 d'ad i po necti ne. Enfin, la composition selon l'invention permet d'apporter une quantité importante d'acides aminés de qualité, en particulier de leucine et d'isoleucine, en plus du tryptophane déjà mentionné. La leucine est notamment capable d'agir sur SIRT1, AMPK et PPARy et permet 25 donc une augmentation de l'adiponectine. De plus, l'hydroxybutirate, métabolite actif de la leucine, régule la 13-oxydation des lipides à travers AMPK et SIRT1. L'isoleucine quant à elle induit une baisse de la glycémie en augmentant l'utilisation de glucose à travers AMPK notamment. bans la composition, le rapport du poids de leucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 10 et 15%, le rapport en poids de leucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 30 et 40%, et le rapport en poids de leucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 45 et 55%. L'apport journalier de leucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 5g. Par ailleurs, dans la composition, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 5 et 10%, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 15 et 25%, et le rapport en poids d'isoleucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 20 et 30%. L'apport journalier d'isoleucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 2,5g.
Le tryptophane, la leucine et l'isoleucine sont contenus dans l'hydrolysat de lactosérum particulier utilisé et dans l'alpha lactalbumine. Le choix de ces deux composés est essentiel pour l'effet de la composition selon l'invention. Tout d'abord, selon l'invention, les protéines laitières de lactosérum sont plus adaptées que les protéines végétales qui ne possèdent que peu d'acides aminés branchés ou que les acides aminés de fermentation de biotechnologie qui ont une activité inférieure à celle des acides aminés de lactosérum en raison de l'absence des biopeptides du lactosérum. be même la forme du lactosérum est importante car la digestibilité et donc la disponibilité des acides aminés est différente et joue sur la chronobiologie de la prise selon que l'on utilise du concentrat, de l'isolat ou de l'hydrolysat. Les meilleurs effets pour répondre à l'objectif de l'invention sont obtenus avec un hydrolysat contenant des petites molécules, en particulier des bi et tri peptides qui mettent en exergue les biopeptides du lactosérum. Les molécules de l'hydrolysat doivent avoir une taille comprise entre 200 et 5000 daltons qui représentent l'optimum de présence de biopeptides de lactosérum qui sont désenclavés des macro peptides. Pour une efficacité encore optimisée au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. Pour obtenir des molécules aussi petites, il est nécessaire d'avoir recours à une hydrolyse du lactosérum avec une degré d'hydrolyse compris entre 15% et 35%. La présence d'alpha lactalbumine est nécessaire dans la composition selon l'invention, car l'utilisation d'un hydrolysat de lactosérum seul, même d'excellente qualité, ne suffit pas à apporter les proportions et les quantités nécessaires en certains acides aminés, en particulier en tryptophane, leucine et isoleucine. be plus l'alpha lactalbumine, comme le calcium de lait, permettent d'atténuer l'amertume du lactosérum, en particulier dans le cas d'une hydrolyse avec un taux compris entre 15% et 35% qui augmente cette amertume. L'alpha lactalbumine est très préférentiellement présente en une proportion inférieure ou égale à 50% en poids par rapport au lactosérum. Le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat est compris entre 50/50 et 30/70. Le mélange hydrolysat de lactosérum et d'alpha lactalbumine de la composition selon l'invention doit donc préférentiellement contenir au moins du tryptophane, 20 de la leucine et de l'isoleucine. Encore plus préférentiellement il contient également de la glutamine et de l'arginine. La présence de glutamine ou d'acide glutamique permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale. L'hyperperméabilité de la barrière intestinale est impliquée dans l'activation du signal NFKI3 et donc dans la baisse 25 de l'adiponectine. L'action de la glutamine ou de l'acide glutamique est renforcée par la présence de leucine et d'arginine. Préférentiellement la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent plus de 150% du poids de la leucine présente dans la composition. De même si l'arginine est également présente, la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent préférentiellement en poids au moins 7 fois l'arginine. La composition peut également contenir d'autres acides aminés comme la valine, la phénylalanine ou la tyrosine notamment.
En plus du mélange hydrolysat, alpha lactalbumine, principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 (en particulier metformine et/ou statine(s)), régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 (en particulier un mimétique ou un agoniste des thiazolinediones) et calcium de lait, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs éléments ajoutés librement choisis notamment parmi la vitamine B9 et la vitamine D. De même, la composition peut contenir des acides gras essentiels, notamment des omégas 3. Préférentiellement, il s'agit d'omégas 3 d'origine végétale ALA 15 (acide alpha-linolénique), avec une proportion élevée d'EPA (acide eicosapentaénoïque) ou encore directement d'EPA purifié. Selon une variante, la composition peut aussi contenir des constituants supplémentaires connus pour améliorer l'adaptation des cycles AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 tels que le zinc, le chrome, la curcumine, le SOD, la catalase, le 20 glutathion, le resvératrol et/ou des anthocyanes. La curcumine, à faible dose pour ne pas atteindre son seuil pro-oxydant, permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale comme la glutamine. Le SOD, la catalase et le glutathion, par leur puissant rôle antioxydant, s'attaque aux ROS et module indirectement le signal NFKB de l'inflammation et participent donc à 25 une augmentation de la sécrétion d'adiponectine. Le SOD agit également sur la prévention de la D-oxydation du LDL. Le resvératrol, les anthocyanes et la curcumine agissent au niveau de PPAR et AMPK.
Les différents constituants de la composition selon l'invention agissent en synergie pour procurer des effets surprenants particulièrement adaptés à la prévention et au traitement du syndrome métabolique, en particulier à la prévention et au traitement des maladies cardiovasculaires, de l'hyperglycémie et de l'insulino-résistance, du pré diabète de type II, du diabète de type II, de l'hyperlipidémie en particulier du diabète de type II et de la stéatose hépatique. Selon un mode de réalisation préféré, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention comprend au moins - entre 40 et 60% d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, - entre 38 et 55% d'alpha lactalbumine, - entre 200 et 700 mg de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, pour entre 20 et 40 g de composition sans excipients, et - entre 5 et 30mg, préférentiellement entre 5 et 15 mg, d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, pour entre 20 et 40 g de composition sans excipients, et - entre 1 et 3% de calcium de lait, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients). La composition peut également contenir des éléments ajoutés librement, tels que des vitamines, des minéraux et des acides gras, qui viennent s'ajouter aux constituants natifs de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. La composition selon l'invention est préférentiellement constituée par au moins : - 1 à 3% de tryptophane, - 12 à 20 % d'acides aminés branchés, 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques, 10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique, 1,6 à 3% d'arginine, 1,2 à 3% de calcium de lait, 200 à 600 mg de metformine et 5 à 20 mg de simvastatine pour 20 à 40g de composition sans excipients, - 0,2 à 1% d'EPA, 1 à 2 mg de vitamine B6 pour 30g de composition sans excipients, 1 à 3 pg de vitamine b pour 30g de composition sans excipients, 75 à 150 pg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients), une partie des constituants provenant de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du 15 ou des activateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 et du calcium de lait et le reste étant ajouté librement sous forme de vitamines et minéraux et acides gras. Les acides aminés branchés de la composition ci-dessus sont constitués de 20 leucine, d'isoleucine et de valine, préférentiellement de - 7 à 10% de leucine, - 4 à 8% d'isoleucine, et - 3 à 6% de valine, et les acides aminés aromatiques de tryptophane, de phénylalanine et de 25 tyrosine, préférentiellement de : - 1 à 3% de tryptophane, - de 2 à 6% de phénylalanine, et - de 2 à 4% de tyrosine.
La composition selon l'invention peut être obtenue par un procédé tel que décrit en suivant : - obtention d'un premier mélange par mélange des constituants dans l'ordre suivant : hydrolysat de lactosérum, alpha lactalbumine et calcium de lait ; le pH 5 doit être aux alentours de 7 et stabilisé à ce niveau, - ajout au premier mélange du ou des principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, du ou des régulateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, et éventuellement des vitamines, minéraux et acides gras 10 supplémentaires. La composition peut être additionnée d'excipients et charges classiques connues de l'homme du métier. On obtient ainsi une poudre qui peut être transformée en comprimé ou liquide, ou bien utilisée dans sa forme poudre en sachets, sticks, bidons ou gélules par 15 exemple. Préférentiellement, elle se présente sous forme de poudre ou granules conditionnée dans un sachet à diluer dans l'eau. La composition selon l'invention, lorsqu'elle est administrée par voie orale en quantité suffisante, permet de traiter ou prévenir le risque cardiométabolique et les maladies cardiométaboliques, en particulier les maladies cardiovasculaires, le 20 pré diabète de type II, le diabète de type II, l'hyperlipidémie, notamment l'hyperlipidémie du diabète de type II et la stéatose hépatique. Ses différents constituants permettent en particulier d'augmenter la sécrétion d'adiponectine et de sérotonine pour une action sur la perte du gras viscéral, du gras hépatique et du gras sous-cutané profond. 25 Avantageusement elle agit comme coupe-faim et procure une sensation de satiété grâce à l'augmentation du taux de sérotonine, et par l'action des acides aminés branchés et du calcium de lait.
La composition selon l'invention permet également de perdre durablement du gras viscéral en particulier grâce : - à l'augmentation du taux de sérotonine notamment par l'apport de tryptophane, qui régule la satiété - à l'augmentation du taux d'adiponectine qui diminue l'inflammation par une régulation du signal NFKB des macrophages. De plus, elle peut diminuer le tour de taille, tout en maintenant la masse maigre notamment par l'apport d'acides aminés branchés. La composition selon l'invention est également capable d'agir sur de nombreux autres facteurs du risque cardiométabolique. En particulier, elle est capable de réduire le stress, de normaliser la tension artérielle, de limiter l'oxydation, de diminuer l'inflammation CRP ultrasensible, de limiter la coagulation, de réguler le cholestérol et les triglycérides, de diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale, l'insulinémie et d'une manière plus générale de réguler les cycles de l'énergie de la cellule par la régulation du ratio APM/TP à travers les cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et SIRT1. L'invention vise donc la composition telle que décrite précédemment pour son application comme médicament, notamment pour son application comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du risque cardiométabolique.
En particulier l'invention vise l'utilisation de la composition comme médicament pour lutter contre les facteurs de risques cardiométaboliques et pour prévenir et/ou traiter les maladies cardiométaboliques notamment : - les maladies cardiovasculaires comme l'hypertension, l'artérite des membres inférieurs, les maladies coronariennes, les séquelles d'infarctus ou d'ictus cérébral, - l'hyperglycémie et l'insulino résistance, - le pré diabète de type II, - le diabète de type II, - l'hyperlipidémie, en particulier l'hyperlipidémie du diabète de type II, - la stéatose hépatique. Le médicament peut spécifiquement être utilisé pour diminuer le tour de taille et/ou réduire le stress et/ou normaliser la tension artérielle et/ou limiter l'oxydation et/ou diminuer l'inflammation CRP ultrasensible, limiter la coagulation et/ou réguler le cholestérol et les triglycérides et/ou diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale et/ou diminuer l'hypersensibilité de la barrière intestinale et/ou rééquilibrer la flore et/ou les conséquences cardiovasculaires de ces désordres.
La dose journalière de composition selon l'invention (dose de mélange de principes actifs sans les excipients) est préférentiellement comprise entre 40 et 80 g, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 20 et 40 g réparties une avant le déjeuner et l'autre avant le dîner. Avantageusement, la biodisponibilité dans l'organisme des acides aminés, 15 peptides et protéines présents dans la composition est comprise entre 10 et 15 minutes, ce qui permet une action rapide pour déclencher la satiété de façon à limiter la quantité de nourriture à prendre lors du repas. En outre, le calcium de lait et l'alpha lactalbumine, permettent d'améliorer la palabilité du produit diététique selon l'invention en masquant notamment le goût 20 amer de l'hydrolysat de lactosérum, de sorte qu'ils participent à supprimer le risque que les personnes cessent de le consommer pour des raisons de goût et abandonnent leur régime avant son terme. La combinaison des acides gras, en particulier de l'EPA, avec le calcium de lait et le mélange d'acides aminés particulier selon l'invention et des biopeptides libérés, 25 permet également de ralentir la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1 (« Monocyte chimoottractant protein I»), de limiter l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral et d'accélérer la lipolyse des adipocytes viscéraux.
L'invention permet également : - de prévenir la formation et la rupture des plaques d'athérome notamment en diminuant significativement la sécrétion des adipocytokines inflammatoires, de sorte à prévenir les accidents cardiovasculaires, - de limiter le risque diabétique, notamment en restaurant l'élasticité de la membrane cellulaire, ce qui facilite les échanges de glucose et de cholestérol et améliore le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et - de combattre le stress chronique à la fois au niveau de l'adaptation de la personne au stress et du contrôle du cortisol. La composition peut donc être utilisée pour son application comme médicament agissant : - en régulant la D-oxydation des lipides, et/ou - en augmentant l'utilisation de glucose par l'organisme, et/ou - en réduisant l'hyperperméabilité de la barrière intestinale, et/ou - en ralentissant la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1, et/ou - en régulant l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral, et/ou - en accélérant la lipolyse des adipocytes viscéraux, et/ou - en prévenant la formation et la rupture des plaques d'athérome, et/ou - en facilitant les échanges de glucose et de cholestérol et en améliorant le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et/ou - en déclenchant l'effet de satiété. L'invention est à présent illustrée par un exemple non limitatif de composition 25 pharmaceutique, se présentant sous forme d'une poudre de 40 g (principes actifs et excipients) conditionnée dans un sachet. Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants : - 5 mg de simvastatine, - 250 mg de metformine, - 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12g de protéines/peptides de lactosérum, - 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12g de protéines/peptides, - 1 mg de vitamine B6, - 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol avec une répartition 75/25 de y /a, - 100 pg de vitamine B9, - 2,5 pg de vitamine D, - 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA purifiée, - 20 mg de SOD, - 25 mg de glutathion, - qsp 0,28g de calcium de lait (total dans la composition 0,4g). 15 Cette composition comprend dans le lactosérum et l'alpha lactalbumine : - 2,6 g de leucine, - 1 ,4 g d'isoleucine, - 4,3 g de glutamine, - 0,5 g de tryptophane, 20 - 0,6 g d'arginine. Lorsqu'on administre ce médicament en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiométabolique et/ou en traitement de maladies cardiométaboliques, on constate une diminution du tour 25 de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de maladies cardiométaboliques. Elle se traduit notamment par - une diminution du taux de cholestérol Total, - une diminution du taux de cholestérol LbL, - une augmentation du taux de cholestérol 1-11)L, - une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les patients en insulino résistance ou intolérants au glucose et de l'HbA1c chez les patients atteints de diabète de type II, - une diminution de l'insulinémie, - une normalisation de la tension artérielle, - une normalisation de la CRP us et du fibrinogène, et - surtout une augmentation significative de l'adiponectine. Selon une variante particulièrement adaptée de l'invention, l'utilisation de la composition comme médicament est accompagnée d'un changement de mode de vie pour améliorer encore ses effets. En effet, dans la maladie chronique comme le syndrome métabolique, la problématique est plus compliquée que dans le cas d'une maladie aigüe où il suffit généralement de poser le diagnostic, de formuler le traitement, d'en informer le patient et de suivre à travers des analyses les résultats du traitement et de l'adapter si nécessaire. La composition selon l'invention est donc préférentiellement utilisée comme 25 médicament en complément d'un changement de mode vie permettant d'appuyer le traitement dans le cadre de l'augmentation de l'adiponectine et de la sérotonine en particulier.
La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée comme médicament en complément : - d'une alimentation particulière, - d'une restriction calorique adaptée, et/ou - d'une gestion du stress chronique, et/ou - d'une gestion de la tendance dépressive, et/ou - d'une activité physique et de la lutte contre la sédentarité. L'alimentation doit notamment comprendre une consommation de glucides à charges glycémiques (ou index glycémique) basses en général inférieure à 20 et/ou une consommation de fibres solubles et insolubles et/ou une suppression des acides gras saturés et le remplacement partiel de ces acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés et/ou une consommation d'acides gras oméga 3, et/ou la suppression des produits de glycation (par réaction de Maillard). L'objectif d'une telle alimentation est de limiter la glycémie post prandiale et les pics d'inflammation afférents source d'accidents cardiovasculaires, de limiter l'oxydation excessives des glucides, de baisser l'inflammation des adipocytokines, de provoquer l'arrêt de la transformation des préadipocytes en adipocytes et l'infiltration des macrophages et enfin la lipolyse des adipocytes viscéraux. La limitation drastique des produits de glycation permet de baisser 20 l'inflammation, ceci demande un changement souvent radical des modes de cuisson en particulier des fritures. L'apport en omégas 3 et protéines animales non grasses de poisson et de viande blanche permet aussi de favoriser la lipolyse en particulier au niveau hépatique. De plus il augmente significativement l'adiponectine. 25 Par ailleurs, une consommation modérée de vin rouge (1 verre par jour) permet d'améliorer l'augmentation du taux d'adiponectine. Concernant la restriction calorique, elle permet d'augmenter SIRT1 et joue donc en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. Il faut toutefois veiller à ce que la diète ne soit pas trop restrictive, notamment en-dessous de la dépense énergétique de base pendant plus d'une semaine au début, car la réaction au niveau cellulaire sera violente par blocage du ratio AMP/ATP à travers AMPK et PPARy et provoquera un rebond dès l'arrêt de la restriction calorique.
La gestion du stress chronique est préférentiellement réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales pour faire baisser le cortisol circulant. Cette gestion du stress chronique permet d'avoir un impact sur AMPK, MAPK, PPARy et SIRT1. La gestion de la tendance dépressive peut être réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales. Enfin, l'activité physique et la lutte contre la sédentarité, est un facteur important, qui permet notamment d'augmenter AMPK et SIRT1 et donc l'adiponectine sur le long terme. L'activité physique doit être modérée et de 30 minutes minimum. Par contre les activités intenses et prolongées (comme le marathon) sont source de grande oxydation. La restriction calorique et l'augmentation de l'activité physique agissent sur les cycles AMPK, PPAR et SIRT1 d'une manière significative et inversement, l'augmentation biochimique d'AMPK, PPAR et SIRT1 mime l'action de la restriction calorique et de l'activité physique. C'est pourquoi la combinaison d'une composition capable d'augmenter notamment d'AMPK, PPAR et SIRT1 et d'une restriction calorique associée à une activité physique a un impact extrêmement favorable sur la prévention des facteurs de risque cardiométabolique, et le traitement des maladies cardiométaboliques, en particulier des maladies cardiovasculaires, de la stéatose hépatique, du pré diabète et du diabète de type II. Cette utilisation de la composition complémentée par un changement de mode de vie (adaptation de l'alimentation et/ou restriction calorique et/ou augmentation de l'activité physique et de la lutte contre la sédentarité et/ou gestion du stress et/ou gestion des états dépressifs) demande une prise en charge par lui-même du patient qui nécessite en particulier une éducation thérapeutique du patient. Selon une variante adaptée de l'invention, l'utilisation de la composition comme médicament est accompagnée par un procédé comprenant notamment : - la détermination d'un âge métabolique, - la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille, - la formation du patient à un changement de mode de vie. L'éducation thérapeutique du patient nécessite deux conditions : - la motivation du patient, - la formation du patient à l'éducation thérapeutique. La motivation du patient dans le cadre de la santé est difficile à mettre en oeuvre lorsqu'il s'agit d'un changement de mode de vie, surtout s'il est visé un changement de plus de 20% des habitudes qui sont ancrées dans la personnalité du patient (famille, région, religion, milieu social, milieu professionnel, etc.). La connaissance de données sur la biologie de facteurs de risque comme le cholestérol ou la glycémie est rarement suffisante pour le patient et pour l'inciter à l'action. C'est pourquoi selon l'invention, l'utilisation de la composition comme médicament doit préférentiellement être accompagnée de la détermination d'un âge métabolique avec des données médicales objectives, qui permet de démontrer la nécessité du changement. Cet âge métabolique est une donnée unique qui résume la situation du patient et lui permet des améliorations par une mesure simple de son progrès dans la lutte contre les facteurs du risque cardiométabolique, les maladies cardiométaboliques en particulier les maladies cardiovasculaires, la stéatose hépatique, l'état de pré-diabète et le diabète de type II. L'âge cardiométabolique correspond à l'âge réel diminué de la perte d'espérance de vie. La perte d'espérance de vie est calculée à partir du sexe, de l'âge, du poids et de la taille du patient à l'aide d'un algorithme par rapport à l'espérance de vie d'une personne avec un indice de masse corporel normal. Ceci permet au patient de faire le point de la situation de départ et suivre son évolution en fonction de la diminution ou l'augmentation de son âge métabolique 5 selon l'effort dans la prise du médicament selon l'invention et du changement de mode de vie. De plus, de façon préférée, l'utilisation de la composition comme médicament est également accompagnée de la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille. La diminution du tour de taille permet de se rapprocher de l'âge réel et 10 donc de diminuer le syndrome métabolique ou les maladies cardiométaboliques. La motivation du patient par le calcul de son âge métabolique lui donne un objectif simple dans sa recherche de prévention ou de traitement, à un travers un objectif de diminution de tour de taille. Concernant la formation du patient à l'éducation thérapeutique, la difficulté 15 réside dans le nombre de personnes concernées, puisque le syndrome métabolique concerne 25 à 35% de la population adulte soit des millions de personnes. Or, les structures médicales et paramédicales ne sont pas capables de former une telle masse de population. Il est donc préférée d'avoir recours à l'e-santé de façon personnalisée mais également standardisée par phénotypes car 20 le contact doit être fréquent, idéalement journalier. Préférentiellement, l'utilisation de la composition comme médicament est également accompagnée d'une formation du patient à un changement de mode de vie par l'exemple et par effet d'entrainement. En particulier, l'utilisation de la composition comme médicament peut être 25 accompagnée par un enseignement thérapeutique d'e-santé, notamment par l'utilisation d'un jeu vidéo médical dans lequel un avatar du patient évolue comme son modèle. Le patient renseigne ses données médicales et leurs évolutions, ainsi que les informations concernant la prise du médicament, son alimentation, sa restriction calorique, son stress chronique, sa tendance dépressive et sa médication pharmacologique si nécessaire. L'avatar réagit comme le patient qui recevra alors des messages en fonction de son évolution positive ou négative. Chaque évolution de l'avatar est expliquée avec un enseignement sur les points positifs ou négatifs. L'invention vise donc également l'utilisation de la composition comme médicament accompagnée par un procédé d'éducation thérapeutique qui comprend notamment - la motivation du patient par la détermination de son âge métabolique et par la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille, et/ou - la formation du patient à un changement de mode de vie par la création de son avatar dans un jeu vidéo médicalisé qui réagit comme lui et dont il doit tirer les enseignements. Ceci permet encore d'améliorer l'efficacité de la composition selon l'invention.

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS1. Composition adaptée pour une utilisation comme médicament, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins : un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 choisi parmi la metformine et/ou les statines, au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 choisi parmi les tocophérols et/ou la vitamine 86, du calcium de lait.
  2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1 sont choisis parmi la simvastatine et/ou pravastatine et/ou rosuvastatine et/ou atorvastatine et/ou fluvastatine etiou lovastatine.
  3. 3. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la quantité de principe(s) actif(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est de 200 à 700 mg pour entre 20 et 40 20 g de composition sans excipients.
  4. 4. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la quantité de régulateur(s) nutritionnels) des AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est de 5 à 30 mg pour entre 20 et 40 g de composition. . Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. 6. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en 5 ce que l'hydrolysat de lactosérum a un degré d'hydrolyse compris entre 15% et 35%. 7. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat de lactosérum est compris entre 50/50 et 30/70. 8. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en que la composition comprend au moins un des acides aminés choisis parmi le tryptophane, la glutamine, l'isoleucine, la leucine et l'arginine, ces acides aminés étant issus des constituants du mélange de principe actif. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en que le tryptophane 15 représente entre 6 et 9% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition. 10. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le mélange de principes actifs comprend également au moins un des éléments ajoutés librement choisis parmi la vitamine B9 et la vitamine b. 20 11. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le mélange de principes actifs comprend également des acides gras essentiels. 12. Composition selon la revendication 11, caractériée en ce que les acides gras essentiels sont des omégas 3 d'origine végétale ALA (acide alpha-25 linolénique), avec une proportion élevée d'EPA (acide eicosapentaénoïque) ou encore de l'EPA purifié. 13. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'hydrolysat de lactosérum représente entre 40 et 60%, l'alphalactalbumine entre 38 et 55%, et le calcium de lait entre 1 et 3%, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition. 14. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle est constituée par au moins : - 1 à 3% de tryptophane, 12 à 20 % d'acides aminés branchés, - 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques, et 20% de glutamine ou d'acide glutamique, 10 1,6 à 3% d'arginine, 1,2 à 3% de calcium de lait, 200 à 600mg de metformine et 5 à 20 mg de simvastatine pour 20 à 40g de composition sans excipients, 0,2 à 1% d'EPA, - 1 à 2 mg de vitamine 66 pour 30g de composition sans excipients, 1 à 3 pg de vitamine p pour 30g de composition sans excipients, 75 à 150 pg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, - 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des 20 principes actifs présents de la composition. 15. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre, granules, comprimés, gélules sous forme liquide. 16. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son 25 application comme médicament. 17. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement et/ou la prévention du risque cardiométabolique.18. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans la prévention et/ou le traitement de maladies cardiométaboliques. 19. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans la prévention et/ou le traitement de maladies cardiovasculaires et/ou de la stéatose hépatique et/ou de l'hyperglycémie et de l'insulino résistance et/ou de du pré diabète de type II et/ou du diabète de type II et/ou de l'hyperlipidémie. 20. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son 10 application comme médicament dans la prévention et/ou le traitement de l'hypertension, de l'artérite des membres inférieurs, de maladies coronariennes, de séquelles d'infarctus ou d'ictus cérébral. 21. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament pour diminuer la graisse viscérale et le gras sous-15 cutané profond chez les personnes en surcharge pondérale et/ou pour diminuer le tour de taille et/ou réduire le stress et/ou normaliser la tension artérielle et/ou limiter l'oxydation et/ou diminuer l'inflammation CRP ultrasensible et/ou limiter la coagulation et/ou réguler le cholestérol et les triglycérides etiou diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale et/ou l'insulinémie et/ou 20 diminuer l'hypersensibilité de la barrière intestinale et/ou rééquilibrer la flore intestinale. 22. Composition selon l'une des revendications 16 à 21, pour son application comme médicament, caractérisée en ce qu'elle agit en augmentant le taux d'adiponectine circulant dans l'organisme et/ou en régulant sa sécrétion à long 25 terme. 23. Composition selon l'une des revendications 16 à 22, pour son application comme médicament, caractérisée en ce qu'elle agit en augmentant le taux de sérotonine dans l'organisme.24. Composition selon l'une des revendications 16 à 23, pour son application comme médicament, caractérisée en ce qu'elle agit : - en régulant la D-oxydation des lipides, et/ou - en augmentant l'utilisation de glucose par l'organisme, et/ou - en réduisant l'hyperperméabilité de la barrière intestinale, et/ou - en ralentissant la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1, et/ou - en régulant l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral, et ou - en accélérant la lipolyse des adipocytes viscéraux, etiou - en prévenant la formation et la rupture des plaques d'athérome, et/ou - en facilitant les échanges de glucose et de cholestérol et en améliorant le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et/ou - en déclenchant l'effet de satiété. 25. Composition selon l'une des revendications 16 à 24, pour son application 15 comme médicament en complément d'une restriction calorique, et/ou de la gestion chronique du stress etiou de la pratique d'une activité physique.
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