CA2847001A1 - Utilisation de compositions a faible teneur en polyamines dans la prevention ou le traitement des effets indesirables lies a un traitement anti-cancereux - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant par gramme de composition moins de 600, notamment moins de 400 picomoles de polyamines biologiquement actives, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, de pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie.

Description

2 PCT/FR2012/051959 UTILISATION DE COMPOSITIONS A FAIBLE TENEUR EN POLYAMINES
DANS LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DES EFFETS
INDESIRABLES LIES A UN TRAITEMENT ANTI-CANCEREUX.
La présente invention concerne l'utilisation d'une composition à faible teneur en polyamines dans la prévention ou le traitement de pathologies consécutives d'un traitement anti-cancéreux.
La toxicité des traitements anti-cancéreux utilisés dans le cadre des cancers des voies oro-digestives entraine d'importantes perturbations au niveau du tractus gastro-intestinal des patients. Parmi les effets indésirables et les complications des thérapies anti-cancéreuses, les mucites (ou inflammations du mucus) constituent certainement l'un des effets secondaires les plus débilitants pouvant conduire soit à un arrêt, soit à
une modification du traitement anti-cancéreux, ce qui peut avoir pour conséquence directe une augmentation de la morbidité ou de la mortalité des patients. La mucite buccale est une complication développée par 40% des patients recevant une chimiothérapie conventionnelle, et par 75% des personnes exposées à la chimiothérapie à haute dose avant une greffe de moelle osseuse. Près de 80-90% des patients traités par radiothérapie pour un cancer de la tête et du cou développent une mucite buccale. Les complications et séquelles des irradiations (mucites et dermatites) apparaissent dès le 15ème jour après le début de la radiothérapie et se perpétuent tout au long de la durée du traitement.
Bien que la fréquence et l'intensité des mucites varient en fonction de la nature et de la durée du traitement (chimiothérapie et/ou radiothérapie), de facteurs génétiques ou tissulaires, leur développement suit toujours une séquence comportant cinq phases :
l'initiation, la genèse d'un signal, l'amplification du signal, l'ulcération et la résolution (Sonis et al., 2004, J Support Oncol, 2(1), 21-36; Bowen et al., 2008, Journal of Oncology, 2008, 1-7). L'initiation résulte de dommages directs de l'ADN et autres composants cellulaires de l'épithélium et de la sous-muqueuse causés par les traitements anti-cancéreux. Cette altération entraine une cascade d'activation de facteurs de transcription, notamment de NFKB qui régule l'expression de nombreux gènes dont ceux impliqués dans la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-113, IL-6), de molécules d'adhésion et des voies de synthèse impliquées dans l'apoptose des cellules épithéliales. Ces cytokines activent à leur tour NFKB ainsi que d'autres voies de signalisation, créant ainsi une boucle d'amplification du signal conduisant à
l'ulcération, c'est-à-dire la destruction de l'épithélium et d'une partie de la sous-muqueuse. La surface ulcérée peut être colonisée par des bactéries produisant des toxines. Cette étape d'ulcération est à l'origine des symptômes des mucites :
douleur, inflammation et perte de la fonction de protection de la muqueuse vis-à-vis du milieu extérieur. La résolution de la mucite consiste en la migration, la croissance et la différenciation de précurseurs de cellules épithéliales sur la zone ulcérée.
Cette phase de résolution apparait généralement spontanément dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement anti-cancéreux.
La sévérité des mucites est classée du grade 1 (asymptomatique ou érythème non douloureux) au grade 5 (mort). Le grade 1 correspond à l'apparition d'érythème de la muqueuse. Le grade 2 correspond à l'apparition d'ulcérations ou de pseudomembranes isolées. Dès le grade 3, les d'ulcérations ou de pseudomembranes se rejoignent et peuvent conduire à de légers saignements. La nécrose des tissus est visible au grade 4 entrainant des saignements conséquents. Les grades 3 et 4 doivent être rapidement traités dans la mesure où le patient souffrant d'ulcérations saignantes accompagnées de sévères douleurs ne peut généralement plus s'alimenter normalement. Une alimentation par voie entérale ou parentérale est nécessaire pour éviter tout risque de dénutrition.
Dans le traitement des cancers affectant les voies oro-digestives, les tissus affectés par les mucites sont ceux de la cavité buccale (langue, joues, gencives, palais), du pharynx, de l'oesophage, l'estomac et tout le tractus digestif jusqu'au rectum (intestin grêle, colon). Toutefois, les propriétés intrinsèques de ces tissus leur confèrent une capacité de réponse au traitement anti-cancéreux variable en termes de délais d'apparition, de durée et d'intensité des mucites. En effet, les mucites intestinales apparaissent plus précocement que les mucites orales chez un patient traité
par le 5-fluorouracile (5-FU). Ceci est probablement une conséquence de la structure monocouche de l'épithélium intestinal alors que la muqueuse orale est constituée d'un épithélium stratifié. D'autres facteurs comme la composition des fluides biologiques
3 tapissant les différents épithéliums ou l'organisation tridimensionnelle de ces derniers peuvent également influencer l'apparition de la mucite.
Le traitement de la mucite résultant d'un traitement anti-cancéreux demeure empirique et repose principalement sur des bains de bouche, l'utilisation d'anti-bactériens ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (paracétamol, acide salicylique), ou encore sur la cryothérapie (glace dans la cavité buccale) consécutive à la prise d'un bolus d'agent anti-cancéreux ou d'une séance d'irradiation (Keefe et al., 2007, American Cancer Society, 820-831). Devant l'efficacité relative de tels traitements, il existe un réel besoin de nouvelles drogues utilisables dans le traitement des mucites induites par un traitement anti-cancéreux.
Le Kepivance (palifermine) constitue à l'heure actuelle l'unique médicament homologué par les autorités de santé (FDA, ANSM) indiqué dans la réduction de l'incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite buccale uniquement chez les patients atteints d'hémopathie maligne. Kepivance est un facteur de croissance humain des kératinocytes (KGF) qui stimule la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales. Son indication très restreinte limite le nombre de patients pouvant bénéficier de ce traitement.
Le document US 7,045,550 divulgue l'utilisation de compositions contenant des polyamines naturelles (agmatine, spermine, spermidine, cadavérine, putrescine) permettant de réduire certains effets secondaires développés sous traitement anti-cancéreux. L'application topique de ces compositions sur la peau des animaux irradiés montre que l'agmatine permet de réduire la dermatite alors que la spermine est efficace dans le traitement de l'alopécie.
Des études récentes portant sur la physiopathologie des mucites ont permis le développement de nouveaux traitements ciblant en particulier l'une ou l'autre des étapes de développement de la mucite.
Le document WO 2011/064297 divulgue des compositions orales comprenant un mélange de glycine, de proline éventuellement associé avec la lysine, la leucine et un polymère synthétique ou naturel susceptible de former un film. Ces compositions, lorsqu'elles sont appliquées localement à des patients ayant subi une radio ou une
4 chimiothérapie, améliorent l'aspect clinique des lésions et réduisent également la douleur inhérente aux mucites buccales.
Les voies de signalisation intracellulaire constituent également une cible pharmacologique importante. Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs directs (Resveratrol, brevet US 6,841,578), ou indirects (inhibiteur de l'histone déacétylase, document US
2006/0275370) de l'activation du facteur de transcription NFKB empêche la mise en place de la boucle d'amplification du signal induite par le TNF-a, préservant ainsi les cellules épithéliales de l'apoptose. Le brevet EP 1 704 860 divulgue des compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de la benzamidine capable d'inhiber la synthèse des cytokines pro-inflammatoires IL-113, IL-6 et TNF-a ainsi que l'expression d'enzymes impliquées dans l'inflammation (cyclooxygénase-2 et NO synthase inductible) qui participent également à la boucle d'amplification du signal et aux effets délétères des traitements anti-cancéreux.
D'autres équipes se sont intéressées à l'étape d'ulcération, notamment à la présence de bactéries. Le brevet US 7,727,974 divulgue des compositions et leur utilisation dans la prévention ou le traitement des mucites du tractus digestif radio ou chimio-induites. Ces compositions comprennent un antagoniste du récepteur toll-like 4 (TLR4) impliqué dans la transduction du signal non seulement du lipopolysaccharide (LPS) provenant de la paroi des bactéries, mais également dans celle des protéines de choc thermique (HSP60, 70 et 90).
Une autre stratégie consiste à cibler spécifiquement la cellule épithéliale.
Le brevet US 6,764,683 traite de l'utilisation de peptides dérivés du TGF-a, impliqués dans la prolifération et la migration des précurseurs des cellules épithéliales de la muqueuse tapissant le tractus gastro-intestinal. Le document WO 2006/122162 divulgue des compositions comprenant des peptides dérivés de la protéine AMP-18, protéine synthétisée au niveau de l'estomac et impliquée dans l'homéostasie des cellules épithéliales qui le tapissent. Dans le document US 2008/0026058, les méthodes de traitement par voie orale ou locale des mucites qui sont décrites reposent sur l'utilisation de pigments ou de tanins naturels, notamment les anthocyanisodes ou les flavonols, qui jouent un rôle dans la cicatrisation de l'épithélium.

Le document WO 2008/110585 montre que le traitement de la mucite radio-induite par une composition comportant le 5[2-pyraziny1]-4-methy1-1,2,3-thione, ou l'un de ses dérivés, éventuellement associé à la N6-isopentényl adénosine, ou à l'un de
5 ses dérivés, conduit à une protection complète des animaux irradiés vis-à
vis du syndrome gastrointestinal dont les mucites font partie.
L'utilisation d'un agent anti-tumoral en association avec un polysaccharide (document WO 2011/016111) ou un acide gras (document WO 2011/031210) permet non seulement de réduire le grade des mucites mais également de réduire la toxicité de l'agent anti-tumoral.
Bien que certains agents aient été mentionnés comme pouvant être en mesure d'accélérer la guérison et de modifier la progression des mucites, il n'existe pas actuellement de traitements d'efficacité établie permettant de prévenir ou de traiter les mucites de façon satisfaisante.
Les inventeurs de la présente invention ont montré qu'un régime appauvri en polyamines venant en substitution d'un régime alimentaire normal, permettait non seulement de réduire le volume tumoral (EP 0 703 731 B1) mais également de réduire la perception de la douleur (EP 1 648 431 B1).
Le but de la présente invention est de proposer une méthode de prévention ou de traitement des mucites et/ou des dermatites induites par un traitement radio et/ou chimiothérapeutique.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle méthode de prévention et de traitement n'ayant pas ou très peu d'effets secondaires.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle méthode de prévention et de traitement, afin de limiter les pauses, les réductions de dose ou les risques d'arrêt de la radiothérapie exclusive ou utilisée en association avec la chimiothérapie, et donc d'accroître les chances de survie du patient.
La présente invention concerne une composition comprenant par gramme de composition moins de 600, notamment moins de 400 picomoles de polyamines biologiquement actives, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un
6 patient, notamment un être humain ou un animal, de pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie.
La présente invention concerne une composition comprenant un mélange d'au moins deux polyamines naturelles choisies parmi la spermine, la spermidine, la putrescine ou la cadavérine et comprenant par gramme de composition moins de 600, notamment moins de 400 picomoles de polyamines biologiquement actives, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, des mucites induites par la radiothérapie, des problèmes de salivation (sécheresse buccale/pathologie des muqueuses et glandes salivaires) et des douleurs survenant lors de la déglutition pouvant apparaitre pour les grades de mucites induites par la radiothérapie les plus élevés, et des dermatites induites par la radiothérapie.
De manière surprenante, les auteurs ont mis en évidence qu'un régime appauvri en polyamines permettait de prévenir, de retarder l'apparition des mucites ou de traiter les mucites consécutives d'un traitement anti-cancéreux.
L'utilisation d'une composition pauvre en polyamines permet ainsi une triple action, à savoir une synergie avec le traitement anti-tumoral, le traitement de la douleur et la prévention et/ou le traitement des effets secondaires induits par la radiothérapie.
Les compositions de la présente invention peuvent être utilisées comme substitut alimentaire (composition nutraceutique), ou comme complément alimentaire, destinée à
un patient ou à un animal.
Par substitut alimentaire on désigne une composition consommée à la place de toute autre forme d'alimentation. Un substitut alimentaire est destiné à
remplacer une alimentation normale tout en assurant l'apport quotidien en nutriments. Ce type de régime alimentaire est qualifié de régime strict.
Il convient de noter que dans le cas d'un régime strict, toutes les polyamines biologiquement actives absorbées quotidiennement proviennent de la composition nutraceutique. Ceci permet de contrôler avantageusement les apports quotidiens en polyamines du patient ou de l'animal.
7 Par complément alimentaire on désigne une composition consommée en plus de l'alimentation normale. Un complément alimentaire s'ajoute au régime alimentaire normal. Le régime alimentaire normal peut être modifié pour tenir compte des apports du complément alimentaire afin de ne pas perturber l'équilibre alimentaire.
Par modification du régime alimentaire normal on désigne une réduction des quantités de un, plusieurs ou tous les aliments, ou une modification de la nature des aliments absorbés.
Par polyamines , on désigne les composés organiques possédant deux ou plusieurs fonctions amines et qui possèdent une activité biologique.
Par polyamines biologiquement actives , on désigne les polyamines qui ont un effet SUT :
- la stabilisation, la condensation et la conformation de l'ADN (Thomas &
Thomas (2001) "Polyamines in cell growth and cell death : molecular mechanism and therapeutic applications." CMLS, Cell Mol Life Sci 58 : 244-258), - la transcription de l'ARN, - la croissance et la prolifération cellulaire en intervenant directement sur le cycle cellulaire des cellules (Thomas & Thomas 2001), - la régulation de la réponse immune (Soulet D & Rivest S (2003) "Polyamines play a critical role in the control of the innate immune response in the mouse central nervous system." The Journal of Cell Biology vol. 162 ; n 2 July 21: 257-268), - la modulation du fonctionnement des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et sont impliquées dans les processus de neurodégénérescence (Soulet & Rivest 2003).
Les polyamines biologiquement actives sont les polyamines (putrescine, cadavérine, spermine et spermidine) présentes dans le mélange de la composition alimentaire sans être chélatées, protégées, ou masquées.
Les polyamines biologiquement actives peuvent être identifiées notamment par au moins une des méthodes suivantes :
1) En culture :
8 Une polyamine biologiquement active ou l'un de ses dérivés doit pouvoir participer au métabolisme cellulaire physiologique des polyamines, voire être capable d'interférer avec ce dernier ou encore de le dysréguler.
a. Une polyamine biologiquement active doit donc pouvoir s'associer voire être reconnue par le ou les systèmes de transport visant à l'internaliser dans une cellule vivante. L'adjonction d'une polyamine biologiquement active radiomarquée au milieu de culture permet de vérifier son internalisation.
b. Une polyamine biologiquement active doit pouvoir supprimer l'inhibition de la prolifération cellulaire provoquée par l'inhibition de l'anabolisme endogène des polyamines (ex: par l'a-DFMO).
c. Une polyamine biologiquement active , y compris de synthèse, en dysrégulant le métabolisme naturel des polyamines doit pouvoir moduler le niveau de la prolifération cellulaire.
2) In vivo :
Chez l'animal porteur de tumeur greffée, l'apport exogène (tractus gastro-intestinal) de polyamines actives doit supprimer les effets anticancéreux bénéfiques provoqués par la carence en polyamines actives induite par la diminution des sources endogènes et exogènes de polyamines actives , cet apport exogène étant couplé
ou non à des médicaments anticancéreux.
Par prévention ou traitement , on désigne la capacité de la composition à
empêcher, retarder ou modérer la survenue des pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie et/ou à réduire l'intensité de ces pathologies, quand elles sont déjà présentes chez le patient, d'un grade élevé vers un grade inférieur.
Par peau ou muqueuses , on désigne les tissus constitués d'un derme et d'un épiderme ainsi que les tissus constitués d'un épithélium plus ou moins stratifié.
Par pathologies de la peau , on désigne une inflammation cutanée due à une exposition aux rayonnements ionisants. Cette réaction inflammatoire se manifeste notamment par un érythème, un phlyctène, des lésions cutanées, ou une ulcération.
Par pathologies des muqueuses , on désigne une inflammation des muqueuses associée à une sensation de brûlure ou de picotement. Cette inflammation est
9 caractérisée par une atrophie de l'épithélium squameux, un dommage vasculaire, un infiltrat de cellules inflammatoires et une ulcération.
Les pathologies concernées par la présente invention sont en particulier les mucites, des problèmes de salivation (sécheresse buccale / pathologie des muqueuses et glandes salivaires) et des douleurs survenant lors de la déglutition pouvant apparaitre pour les grades de mucites les plus élevés, et les dermatites.
Par radiothérapie , on désigne toute méthode de rayonnement conduisant à
l'irradiation du patient. Le rayonnement peut être obtenu par un accélérateur linéaire de particules de haute énergie ou par un ou plusieurs faisceaux d'électrons focalisés et dirigés localement sur la zone à traiter. La source radioactive peut également être sous forme liquide, injectable, et aller se fixer sur les cellules cibles ou sous forme solide, placée dans le corps du patient pour un temps donné.
La radiothérapie comporte trois principales techniques:
1 - la radiothérapie externe : c'est la plus connue et la plus utilisée, la source de rayonnement est localisée à l'extérieur du malade. On utilise de préférence des accélérateurs linéaires de particules de rayonnement X haute énergie et faisceaux d'électrons. Il existe trois techniques principales de radiothérapie externe :
la radiothérapie conventionnelle, la radiothérapie conformationnelle et la tomothérapie ou radiothérapie hélicoïdale.
2 - la curiethérapie : la source radioactive est placée pendant une durée limitée (le plus souvent quelques heures) ou définitivement à l'intérieur du corps du malade, à
savoir dans la tumeur ou dans une cavité à son contact. Il existe à ce jour trois techniques principales, elles-mêmes se subdivisant en sous-techniques suivant le débit de la dose de rayonnement (bas débit et haut débit) et le type de chargement (manuel ou différé). Il s'agit de la curiethérapie interstitielle, la curiethérapie endocavitaire et la curiethérapie endoluminale.
3 - la radiothérapie métabolique vectorielle : la source radioactive est liquide, injectable, non scellée, et va se fixer sur les cellules cibles.
La présente invention concerne également une composition comprenant par gramme de composition moins de 600 notamment moins de 400 picomoles de polyamines biologiquement actives pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, de pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie, la quantité totale de polyamines biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépassant pas 0,40 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,25 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,20 nanomoles par kcal de composition ingérée.
Un régime alimentaire normal fournissant un apport quotidien de 2000 kcal (kilocalories), pour un adulte de 70 kg, peut contenir, en fonction des aliments
10 consommés, de 200 000 à 700 000 nmol de polyamines biologiquement actives par jour, soit de 100 à 350 nmol de polyamines biologiquement actives par kilocalories par jour.
Une alimentation standard fournit un apport de 250 nmol de polyamines biologiquement active par kilocalories par jour (Bardocz et al., 1995, Br J
Nutr, 73(6) :819-828).
L'intention de la présente invention n'est pas de supprimer totalement l'apport en polyamines biologiquement actives du régime alimentaire du patient mais d'en réduire l'apport, c'est-à-dire d'abaisser considérablement les concentrations de polyamines biologiquement actives exogènes et éventuellement d'inhiber la synthèse des polyamines biologiquement actives endogènes. Ainsi, les compositions utilisées selon la présente invention comprennent toujours des polyamines biologiquement actives mais à des taux faibles comparativement à ceux provenant d'une alimentation standard.
Les compositions utilisées selon la présente invention comprennent un minimum de 20 picomoles de polyamines biologiquement actives par gramme de composition. En d'autres termes, les compositions utilisées selon la présente invention comprennent des taux de polyamines biologiquement actives qui varient de 20 picomoles par gramme de composition à moins de 600 picomoles par gramme de composition.
Les polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions de l'invention à un taux 100 fois inferieur, notamment 500 fois inferieur, notamment 1000 fois inferieur à la quantité de polyamines biologiquement actives présentes dans un régime alimentaire normal. Cela signifie que les polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions utilisées selon la présente invention à
raison de 1 à
3,5 nmol par kilocalories par jour, notamment de 0,2 à 0,7 nmol par kilocalories par
11 jour, notamment de 0,10 à 0,35 nmol par kilocalories par jour. En particulier, les polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions utilisées selon la présente invention à raison de 0,1 à 0,4 nmol par kilocalories par jour, notamment de 0,1 à 0,2 nmol par kilocalories par jour, notamment de 0,2 à 0,3 nmol par kilocalories par jour, notamment de 0,3 à 0,4 nmol par kilocalories par jour.
Pour pouvoir convertir des quantités exprimées en nanomoles de polyamines par kilocalories en grammes de polyamines par kilocalories, il est nécessaire de considérer une masse moléculaire moyenne pour l'ensemble des polyamines biologiquement actives. Cette masse moléculaire moyenne des polyamines biologiquement actives est une approximation nécessaire pour réaliser ce calcul, elle est estimée à
145,24 g/mol.
Cela signifie que les polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions utilisées selon la présente invention à raison de 14,5 à 508,3 ng par kilocalories par jour. En particulier, les polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions utilisées selon la présente invention à raison de 14,5 à
58 ng par kilocalories par jour, notamment de 14,5 à 29 ng par kilocalories par jour, notamment de 29 à 43,5 ng par kilocalories par jour, notamment de 43,5 à 58 ng par kilocalories par jour.
Les pathologies concernées par la présente invention sont les pathologies de la peau ou des muqueuses appartenant au groupe suivant : les mucites, les dermatites.
Par mucites , on désigne l'inflammation de la muqueuse de l'ensemble de tractus gastro-intestinal s'étendant de la bouche au rectum. Lorsque la mucite se localise dans les voies aérodigestives supérieures (cavité buccale, fosse nasale, pharynx), les termes mucite ou stomatite désignent la même pathologie et sont interchangeables.
Par dermatites , on désigne toute réaction inflammatoire cutanée due à une exposition aux rayonnements ionisants. La peau présentant une dermatite est plus chaude que les zones de peau saines. La dermatite peut apparaitre sous forme de rougeur (erythème) pour les formes les moins graves ou sous forme de lésions ulcéreuses pour les formes les plus graves.
12 PCT/FR2012/051959 Selon un mode de réalisation particulier, les polyamines de la composition utilisée selon la présente invention sont un mélange d'au moins deux polyamines naturelles choisies parmi la spermine, la spermidine, la putrescine ou la cadavérine.
Cela signifie que les compositions utilisées selon la présente invention comprennent de la spermine et de la spermidine, ou de la spermine et de la putrescine, ou de la spermine et de la cadavérine, ou de la spermidine et de la putrescine, ou de la spermidine et de la cadavérine, ou de la putrescine et de la cadavérine, ou de la spermine et de la spermidine et de la cadavérine, ou de la spermine et de la spermidine et de la putrescine, ou de la spermidine et de la putrescine et de la cadavérine, ou de la spermine et de la spermidine et de la putrescine et de la cadavérine.
Selon un mode de réalisation plus particulier, la composition utilisée selon la présente invention contient par gramme de composition moins de 300, notamment moins de 200 picomoles de putrescine, moins de 50, notamment moins de 20 picomoles de spermine, moins de 150, notamment moins de 100 picomoles de spermidine, moins de 100, notamment moins de 80 picomoles de cadavérine.
Selon un autre mode de réalisation, la composition utilisée selon la présente invention contient par gramme de composition moins de 400 picomoles de polyamines.
En particulier, la composition utilisée selon la présente invention contient par gramme de composition moins de 200 picomoles de putrescine, moins de 20 picomoles de spermine, moins de 100 picomoles de spermidine, moins de 80 picomoles de cadavérine.
La composition peut être utilisée selon la présente invention chez un patient, ledit patient pouvant être un être humain ou un animal.
Le grade des mucites ou des dermatites peut nécessiter un conditionnement particulier de la composition utilisée selon la présente invention. Dans le cas des dermatites, on pourra envisager une administration par voie topique (crème, gel ou onguent).
13 Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la présente invention est conditionnée dans une forme de dose adaptée à l'administration au patient, notamment par voie systémique.
En cas de grade 3 ou 4 de mucites orales, la composition devra être administrée par voie systémique, notamment par voie entérale ou parentérale.
La dose de polyamines reçues par le patient pourra être adaptée en fonction du traitement anti-cancéreux considéré, de la gravité des lésions occasionnées par le susdit traitement, de la durée du susdit traitement envisagé ainsi que de la tolérance du patient recevant le susdit traitement.
La composition peut être utilisée selon la présente invention chez un patient pour lequel le traitement s'effectue en administrant une dose unitaire variant de 10 itg à 20 itg de polyamines.
La radiothérapie ne constitue pas l'unique méthode de traitement du cancer. La chirurgie et la chimiothérapie sont également couramment utilisées. La stratégie thérapeutique est effectuée par le praticien hospitalier qui peut choisir de combiner plusieurs de ces méthodes de traitement. Au cours des dernières décennies, la chimiothérapie et la radiothérapie associées à la chirurgie ont effectivement contribué à
une réduction significative de la mortalité par cancer. Toutefois, l'utilité
potentielle des médicaments utilisés en chimiothérapie ainsi que de la radiothérapie dans le traitement du cancer n'a pas été pleinement exploitée en raison d'effets indésirables associés à une cytotoxicité non spécifique de ces agents ou traitements.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de la présente invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée soit à un agent chimiothérapeutique, soit à de la chirurgie, soit à un agent chimiothérapeutique et à de la chirurgie.
14 Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de la présente invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée à un agent chimiothérapeutique.
Par agent chimiothérapeutique , on désigne les composés connus de l'homme de l'art pour traiter le cancer. Une liste non exhaustive de ces composés est donnée à
titre indicatif mais ne doit pas servir à restreindre le concept général de l'invention. Ces composés peuvent être choisis parmi les agents alkylants (busulfan, carboplatine, chlorambucil, oxaliplatine, cisplatine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, méchloréthamine, oxaliplatine, uramustine, témozolomide), les antimétabo lites (azathioprine, capécitabine, cytarabine, floxuridine, fludarabine, fluorouracile, gemcitabine, méthotrexate, pémétrexed), les alcaloïdes végétaux (vinblastine, vincristine, vinorelbine), les inhibiteurs de la topoisomérase (irinotécan, topotécan, étoposide), les antibiotiques antitumoraux (bléomycine, daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, hydroxyurée, idarubicine, mitomycine C, mitoxantrone), les anti-angiogénques (cétuximab) et les poisons du fuseau mitotique (docétaxel, paclitaxel, vinblastine, vincristine, vinorelbine).
La chimioradiothérapie concomitante ou en alternance est donc l'association de la radiothérapie avec la chimiothérapie. Elle a fait et fait toujours l'objet d'une recherche clinique intensive dans le traitement des tumeurs localement évoluées (Reboul.
et al., Bulletin du Cancer, 1999, 86(1), 77-83). Cette approche a pour double objectif d'agir immédiatement sur la dissémination métastatique occulte et d'améliorer le contrôle local grâce aux interactions chimiothérapie-radiothérapie mises en évidence par de nombreuses études expérimentales. Elle repose sur l'administration, pendant la radiothérapie, d'une seule ou plusieurs drogues actives dans la tumeur considérée et douées de propriétés radio-sensibilisantes (cisplatine-5FU dans les tumeurs ORL et de l'oesophage, cisplatine-étoposide dans les tumeurs bronchiques, 5FU-acide fo linique dans les tumeurs rectales, 5FU-mitomycine dans les tumeurs du canal anal...).
La radiothérapie est administrée selon des modalités variables, en étalement-fractionnement classique ou bifractionnée accélérée ou non. Cette approche se montre généralement supérieure à la radiothérapie exclusive en terme de contrôle local, de survie sans rechute et de survie globale, que ce soit en postopératoire, en préopératoire ou à titre exclusif dans les tumeurs inopérables. Dans les nombreuses tumeurs où la chimioradiothérapie concomitante a fait la preuve de sa supériorité par rapport à la radiothérapie exclusive ou à la chirurgie seule, certains protocoles améliorés ont permis 5 de diminuer la toxicité, comme les techniques de radiothérapie conformationnelle permettant de mieux protéger les tissus sains.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions de la présente invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient de 10 pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée à de la chirurgie.
Par chirurgie , on désigne les techniques classiques d'intervention sur les tissus du patient par un praticien spécialisé. Le but de cette méthode est de permettre
15 une exérèse complète de la tumeur en pratiquant une résection en tissu sain tout en visant à préserver la fonction de l'organe ou du tissu atteint. L'étape chirurgicale est pratiquée sur une tumeur physiquement accessible et intervient généralement avant le début de la radiothérapie.
Il existe par ailleurs une autre technique appelée radiochirurgie. C'est une technique non invasive permettant de traiter des tumeurs bénignes ou des cancers sans avoir recours au geste chirurgical. Elle consiste à irradier une zone de manière très précise. La radiochirurgie diffère de la radiothérapie traditionnelle par le fait que le but n'est pas un effet différentiel (la radiothérapie traditionnelle utilise le fractionnement de la dose pour permettre la réparation des tissus sains) mais une nécrose localisée du tissu ciblé. La radiochirurgie ne fait pas partie du cadre de l'invention car elle n'induit pas de mucite.
Pour certains cancers résistants ou invasifs, la combinaison des trois méthodes de traitement peut s'avérer nécessaire.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, les compositions de la présente invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient de
16 pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée à un agent chimiothérapeutique et à de la chirurgie.
Lorsque les compositions utilisées selon l'invention constituent l'unique ou la principale source alimentaire des patients, ces compositions peuvent être enrichies avec des lipides, des protéines, des glucides, des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantité permettant au patient de ne pas souffrir de dénutrition ou de carences.
La composition utilisée selon la présente invention contient, en pourcentage de poids sec par rapport au poids sec total: 10 % à 35 % de lipides, 8 % à 30 %
de protéines, 35 % à 80 % de glucides, jusqu'à 10 % d'un mélange constitué de vitamines, de minéraux et d'électrolytes.
Par source alimentaire on désigne toutes formes de régime alimentaire, c'est-à-dire l'ensemble des aliments pouvant constituer l'alimentation d'un patient ou animal, un régime alimentaire composé de substituts de repas, ou toute autre source de nourriture permettant de maintenir le patient ou l'animal en vie, en évitant les aliments contenant des polyamines.
Les polyamines de l'organisme sont issues de trois sources principales : la prolifération cellulaire (physiologique et tumorale), l'alimentation et les bactéries intestinales. Afin de contrôler au maximum l'apport en polyamines dans l'organisme, il peut s'avérer nécessaire de limiter non seulement l'apport exogène par le biais d'une alimentation parfaitement contrôlée mais également de diminuer l'apport intracellulaire en polyamines notamment en inhibant la synthèse endogène d'origine cellulaire des polyamines ou en bloquant le transport des polyamines qui s'opère entre la cellule et le milieu extracellulaire.
La synthèse endogène des polyamines repose sur l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques. Par inhibiteur spécifique , on désigne une molécule capable de bloquer, totalement ou partiellement, directement ou indirectement, de manière réversible ou non, le site actif d'au moins l'une des enzymes intervenant dans la synthèse des polyamines (ornithine décarboxylase (ODC), de la spermidine-spermine Ni-
17 acétyltransférase ou de la spermine oxydase). Le rôle de l'inhibiteur de la biosynthèse des polyamines est d'arrêter ou de réduire significativement la production endogène de polyamines dans l'organisme traité avec le produit selon la présente invention. La mise en oeuvre conjointe d'un inhibiteur de la synthèse des polyamines et d'un apport alimentaire pauvre en polyamines permet de réduire la quantité de polyamines biodisponibles dans l'organisme.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition, pour usage per os, pour la préparation d'un médicament, lequel médicament contient une quantité d'au moins un inhibiteur de la synthèse des polyamines correspondant à une dose journalière, en fonction de la masse du patient, d'inhibiteur(s) de la biosynthèse des polyamines d'environ 5 à 20 mg / kg /
jour, notamment 7 à 14 mg / kg /jour, et particulièrement environ 9 mg / kg /jour.
Ces doses sont données pour un être humain dont la masse est évaluée à 70 kg.
Si le patient est un animal, la dose journalière d'inhibiteur(s) de la synthèse des polyamines correspond à environ 2 à 10 g / kg / jour, notamment 3 à 5 g / kg /
jour (Quenemer et al., 1995, Ann Gastroenterol Hepatol (Paris), 31(3), 181-188;
discussion 188-189 / Leveque et al., 2000, Anticancer Res, 20(1A), 97-101).
La composition utilisée selon la présente invention est enrichie avec au moins un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, notamment un inhibiteur de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1 -acétyltransférase ou de la spermine oxydase, notamment à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
Selon un mode de réalisation plus particulier, l'inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines de la composition utilisée selon la présente invention est un inhibiteur de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1-acétyltransférase ou de la spermine oxydase.
Parmi les inhibiteurs de l'ODC, l'alpha-difluorométhylornithine (a-DFMO) constitue un composé utilisable, bien connu de l'homme du métier (Fabian et al., 2002, Clin Cancer Res, 8(10), 3105-3117 / Levin et al., 2003, Clin Cancer Res, 9(3),
18 / Meyskens et al., 2008, Cancer Prev Res, 1(1), 32-38). Cet exemple ne doit en aucun cas restreindre le choix d'un inhibiteur de la synthèse endogène des polyamines à ce seul composé.
D'autres composés susceptibles d'inhiber l'ornithine décarboxylase, la spermidine-spermine Ni -acétyltransférase ou la spermine oxydase peuvent être utilisés.
Les quantités d'inhibiteurs sont adaptées par l'homme du métier sur la base des données d'activité biologique de ces composés et de ses connaissances générales.
Selon un autre mode de réalisation, la composition utilisée selon la présente invention est enrichie avec au moins un inhibiteur du transport des polyamines, à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
Le transport des polyamines entre la cellule et le milieu extracellulaire permet également une régulation fine du contenu intracellulaire en polyamines.
(Igarashi et al., 2010, Plant Physiology and Biochemistry, 48, 506-512).
Le développement d'inhibiteurs du transport des polyamines fait l'objet de nombreuses recherches. Différentes classes de molécules ont été développées, notamment des analogues de la spermine (Burns M.R., 2009, J Med Chem, 52, 1983-1993) ou des dimères de polyamines (US 2005/0267220 Al), éventuellement liés à
un noyau anthracène (WO 2010/148390). La mise en oeuvre conjointe d'un inhibiteur du transport des polyamines et d'un apport alimentaire pauvre en polyamines permet de réduire la quantité de polyamines biodisponibles dans l'organisme.
Dans le but de diminuer encore plus la synthèse endogène de polyamines, il peut être envisagé d'avoir recours à des antibiotiques afin de limiter les apports en polyamines par les bactéries de la flore intestinale.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la présente invention peut contenir au moins un antibiotique.
L'utilisation d'antibiotiques peut conduire à diminuer l'apport en certaines vitamines notamment celles apportées par la flore intestinale du patient. Dans ce cas, il peut s'avérer nécessaire de compléter la composition en ces vitamines afin de ne pas provoquer de carences vitaminiques chez le patient en cas d'administration prolongée de la composition.
19 Par carences , on désigne un manque en nutriments pouvant altérer la condition physique ou mentale d'un patient ou d'un animal.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la présente invention peut être enrichie en vitamines.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la présente invention contient au moins un antibiotique et/ou est enrichie en vitamines.
Préférentiellement, lorsqu'ils sont présents, les glucides de la composition utilisée selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant les polymères de glucose, les maltodextrines, le saccharose, les amidons modifiés, le glucose monohydrate, le sirop de glucose déshydraté, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges.
Préférentiellement, lorsqu'elles sont présentes, les protéines de la composition utilisée selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant les protéines solubles du lait, les protéines de soja, les peptides de sérum, le blanc d'oeuf en poudre, le caséinate de potassium, les peptides non phosphorylés, les peptides de caséine, le caséinate mixte, l'isolat de soja et leurs mélanges.
Préférentiellement, lorsqu'ils sont présents, les lipides de la composition utilisée selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant l'huile de beurre, l'huile d'arachide, les triglycérides à chaine moyenne, l'huile de pépins de raisin, l'huile de soja, l'huile d'onagre et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsqu'ils sont présents les lipides de la composition utilisée selon la présente invention sont constitués par un mélange d'au moins une huile d'origine animale, d'au moins une huile d'origine végétale et de stéarate de glycérol.
Afin de contrôler l'apport en source exogène de polyamines, les compositions utilisées selon la présente invention doivent pouvoir constituer tout ou partie de l'alimentation du patient placé sous un traitement anti-cancéreux. En ce sens elles doivent apporter une ration énergétique susceptible de satisfaire aux besoins nutritionnels du patient. Le patient peut être un être humain ou un animal.
Lorsque le patient est un être humain, les compositions utilisées selon la présente 5 invention constituent la ration journalière alimentaire d'un être humain et comprennent:
- de 75 g à 500 g de glucides, - de 20 g à 185 g de lipides, - de 20 g à 225 g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour 10 répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à
raison de moins de 50 g et préférentiellement à raison de 0,3 à 10 g par jour.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la 15 présente invention sont un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'un être humain et comprennent :
- de 75/X g à 500/X g de glucides, - de 20/X g à 185/X g de lipides, - de 20/X g à 225/X g de protéines,
20 - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à
raison de moins de 50/X g et préférentiellement à raison de 0,3/X à 10/X g par jour, et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de rations devant être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels journaliers.
Lorsque le patient est un animal, la ration journalière alimentaire est adaptée en fonction de la catégorie et de la masse de l'animal, qu'il s'agisse d'un animal de compagnie ou d'un animal d'élevage. La répartition en glucides, lipides et protéines ainsi que les besoins en vitamines, minéraux et électrolytes de la ration journalière alimentaire d'un animal sont bien connus de l'homme du métier. Concernant l'inhibiteur de synthèse intracellulaire des polyamines, la dose est adaptée en fonction
21 de la masse de l'animal, éventuellement sur la base des données obtenues chez l'homme.
Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent constituer la ration journalière alimentaire ou un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'un animal et doivent satisfaire les besoins nutritionnels journaliers d'un animal.
A titre d'exemple, lorsque le patient est une souris, les compositions utilisées selon la présente invention constituent la ration journalière alimentaire d'une souris et comprennent:
- de 0,6 g à 1,8 g de glucides, - de 0,04 g à 1,2 g de lipides, - de 0,01 g à 0,6 g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un animal, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à
raison de moins de 300 mg et préférentiellement à raison de 40 à 200 mg par jour.
Tout comme pour l'être humain, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'une souris et comprendre :
- de 0,6/X g à 1,8/X g de glucides, - de 0,04/X g à 1,2/X g de lipides, - de 0,01/X g à 0,6/X g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un animal, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à
raison de moins de 300/X mg et préférentiellement à raison de 40/X à 200/X mg par jour, et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de rations devant être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels journaliers.
Les proportions des constituants des compositions de la présente invention indiquées dans le cadre de l'alimentation d'une souris, sont données à titre indicatif et
22 peuvent servir de base à l'homme du métier qui peut les adapter, grâce à ses connaissances générales, à d'autres animaux.
Selon le grade des mucites, le patient peut cormaitre des difficultés d'absorption des aliments notamment des difficultés à mâcher, à déglutir ou une impossibilité de se nourrir par la bouche compte tenu des douleurs engendrées par la mucite. Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent se présenter sous forme semi-liquide ou liquide, permettant ainsi une alimentation par voie orale mais également entérale ou parentérale.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention se présentent sous une forme sèche à dissoudre extemporanément dans un véhicule neutre.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention incluent un véhicule neutre les rendant prêtes à l'emploi.
La séquence d'administration des compositions utilisées selon la présente invention pourra être adaptée selon que le patient atteint d'un cancer est déjà sous traitement ou qu'il est sur le point de recevoir un traitement anti-cancéreux.
Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique, ou - pendant le traitement radiothérapeutique, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique, ou - après le traitement radiothérapeutique.
Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et/ou pendant et/ou après le traitement radiothérapeutique.
23 Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement radiothérapeutique.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le traitement radiothérapeutique.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le traitement radiothérapeutique.
Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement radiothérapeutique.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et après le traitement radiothérapeutique.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient après le traitement radiothérapeutique.
Afin d'accroitre les chances de rémissions du cancer chez un patient, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient ayant subi une radiothérapie en association avec un second procédé de traitement du
24 cancer. Le second procédé de traitement du cancer est choisi parmi la chimiothérapie et/ou la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient ayant subi une radiothérapie en association avec un second procédé de traitement du cancer, notamment une chimiothérapie et/ou de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.

Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
5 Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées 10 selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient après le 15 traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou 20 - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou
25 - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement
26 Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à
de la chirurgie, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou
27 - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à
de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
28 Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Le schéma d'administration des compositions utilisées selon la présente invention pourra varier et être adapté en fonction de l'étendue des mucites existantes ou prévisibles chez le patient atteint d'un cancer sous traitement anticancéreux ou en attente de l'imminence d'un traitement anticancéreux. L'utilisation d'un régime alimentaire appauvri en polyamines peut comprendre plusieurs phases au cours desquelles l'apport exogène en polyamines est:
- totalement fourni par les compositions utilisées selon l'invention, - majoritairement fourni par les compositions utilisées selon l'invention, - partiellement fourni par les compositions utilisées selon l'invention.
Par totalement , on désigne le fait que l'alimentation du patient est restreinte aux compositions utilisées selon l'invention. Aucun aliment autre que les compositions de l'invention n'entrent dans le régime alimentaire du patient. Lors de cette phase, la déplétion en polyamines est maximale.
Par majoritairement , on désigne la possibilité d'introduite dans le régime alimentaire du patient un petit déjeuner comprenant des aliments à teneur appauvrie en polyamines. Le reste de la ration alimentaire journalière est apportée par les compositions de l'invention.
Par partiellement , on désigne la possibilité d'introduite dans le régime alimentaire du patient un petit déjeuner et au moins un repas solide comprenant des aliments à teneur appauvrie en polyamines. Le reste de la ration alimentaire journalière est apportée par les compositions de l'invention.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une première période de temps, et consécutivement,
29 (ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une seconde période de temps, la seconde dose n'excédant pas la première dose, et consécutivement, (iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une troisième période de temps, la troisième dose n'excédant pas la seconde dose.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une première période de temps, et consécutivement, (ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une seconde période de temps, la seconde dose excédant la première dose, et consécutivement, (iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une troisième période de temps, la troisième dose excédant la seconde dose.
Selon un encore un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une première période de temps, et consécutivement, (ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une seconde période de temps, la seconde dose étant égale à la première dose, et consécutivement, (iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une troisième période de temps, la troisième dose étant égale à la seconde dose.
Selon un encore un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une première période de temps, et consécutivement, (ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une seconde période de temps, la seconde dose étant ajustée en fonction de la réaction du patient à la première dose, et consécutivement, (iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une troisième période de temps, la troisième dose étant ajustée en fonction de la réaction du patient à
la seconde dose.
5 Par réaction du patient , on désigne sa capacité physiologique à tirer bénéfice d'un régime appauvri en polyamines. Deux cas de figures sont envisageables :
soit le grade des mucites reste inchangé après administration d'une première dose de la composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition est réévaluée à
la hausse, soit le grade des mucites diminue après administration d'une première dose de la composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition peut être réévaluée à la baisse. Le même type de raisonnement s'applique pour l'administration de la troisième dose. Ainsi, le praticien dispose d'une grande latitude dans le schéma d'administration des compositions de l'invention.
15 Lorsque les trois doses sont identiques, cela revient à administrer une dose unique au patient pendant une durée déterminée par le praticien.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la première période de temps varie de 7 à 14 jours, notamment 7 jours.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la seconde période de temps varie de 14 à 21 jours, notamment 14 jours.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la troisième période de temps varie de 28 à 63 jours, notamment 63 jours.
Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la première période de temps correspond à la phase précédant le traitement du patient par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la seconde période de temps correspond aux deux premières semaines du traitement du patient par radiothérapie.

Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la troisième période de temps correspond à la période s'étendant de la troisième semaine jusqu'à la fin du traitement du patient par radiothérapie, la susdite troisième période pouvant être majorée de 4 semaines après l'arrêt dudit traitement par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de la composition de l'invention pendant la phase précédant le traitement du patient par radiothérapie et, (ii) administration d'une seconde dose de la composition de l'invention pendant les deux premières semaines du traitement du patient par radiothérapie et, (iii) administration d'une troisième dose de la composition de l'invention sur une période de temps allant de la troisième semaine jusqu'à la fin du traitement du patient par radiothérapie, la susdite troisième période pouvant être majorée de 4 semaines après l'arrêt dudit traitement par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de la composition de l'invention pendant les 7 à 14 jours, notamment 7 jours, précédant le traitement du patient par radiothérapie et, (ii) administration d'une seconde dose de la composition de l'invention pendant les 14 à 21 premiers jours, notamment les 14 premiers jours, du traitement du patient par radiothérapie et, (iii) administration d'une troisième dose de la composition de l'invention sur une période de temps variant de 28 à 63 jours, notamment 63 jours jusqu'à la fin du traitement du patient par radiothérapie, la susdite troisième période pouvant être majorée de 4 semaines après l'arrêt dudit traitement par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la première dose de polyamines varie de 40 itg à 160 itg de polyamines/j.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la seconde dose de polyamines varie de 30 itg à 120 itg de polyamines/j.
Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la troisième dose de polyamines varie de 10 itg à 80 itg de polyamines/j.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention :
- la première dose de polyamines varie de 10 itg à 80 itg de polyamines/j, - la seconde dose de polyamines varie de 30 itg à 120 itg de polyamines/j, et - la troisième dose de polyamines varie de 40 itg à 160 itg de polyamines/j.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention :
- la première dose de polyamines varie de 10 itg à 160 itg de polyamines/j, - la seconde dose de polyamines varie de 10 itg à 160 itg de polyamines/j, et - la troisième dose de polyamines varie de 10 itg à 160 itg de polyamines/j.
La déplétion en polyamines peut considérablement potentialiser les effets anti-prolifératifs des drogues antitumorales conventionnelles (méthotrexate, cyclophosphamide, vindésine, ...) tout en allongeant le temps de survie des patients et peut permettre de réduire les quantités de drogues administrées tout en conservant le même effet antitumoral (Quemener et al., Anticancer Research, 1992, 12,1447-1454).
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon l'invention contiennent par gramme de composition moins de 600 picomoles de polyamines biologiquement actives et éventuellement au moins un agent anti-tumoral comme préparation de combinaison pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies de la peau et des muqueuses induites par la radiothérapie.
L'agent anti-tumoral peut être choisi parmi les suivants, sans être limité à:
l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, le dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5-fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acetate, l'histrelin acetate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprolide acetate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acetate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, le tykerb, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat, et le zoledronate.
Partie Expérimentale:
Exemples de résultats obtenus en clinique sur des patients:
Indication :
Patients ayant une néoplasie ORL (Oto-Rhino-Laryngologie) devant bénéficier d'une radiothérapie exclusive ou d'une radiochimiothérapie en concomitance.
Patient N 1:
Carcinome épidermoïde bien différencié kératinisant infiltrant développé au dépend du sillon amygdalo-glosse classé T3 voire T4 N2c MO (lésion intéressant le tiers postérieur de la langue mobile, le sillon amygdalo-glosse remontant sur la totalité de la loge amygdalienne, le pilier antérieur, le pilier postérieur sous forme ulcéro bourgeonnante et se poursuivant sous forme serpigineuse en regard de la totalité du voile mou du palais et de la luette, NO clinique, adénopathie bilatérale sur le PET
scanner).
Protocole utilisé:
CastaseTM et radiochimiothérapie :
CastaseTM, commercialisé par la société Nutrialys, est un produit sous forme de boisson ou de crème à très faible teneur en polyamines. CastaseTM est un exemple de composition alimentaire appauvrie en polyamines biologiquement actives telle que définie dans cette invention. CastaseTM permet de réduire considérablement la consommation de polyamines, jusqu'à 8 000 fois la consommation journalière la plus importante de ces molécules, facteur de croissance tumorale. CastaseTM
favorise ainsi une meilleure prise en charge du patient sous traitement anticancéreux, en améliorant sa qualité de vie et en complétant l'action de la chimiothérapie.
Classé parmi les Aliments Diététiques Destinés à des Fins Médicales Spéciales (ADDFMS) selon la réglementation européenne (directive 1999/21/CE), CastaseTM, mis au point par Nutrialys (Nutrialys Medical Nutrition, Parc EDONIA, Bâtiment C, rue de la Terre Victoria, 35760 St Grégoire, France), se présente sous forme de boisson ou crème, hypercaloriques ou normocaloriques et hyperprotéiques ou normoprotéiques, à
très faible teneur en polyamines. Ils sont destinés aux adultes, hors grossesse et allaitement.
Les caractéristiques de CastaseTM : ADDFMS à faible teneur en polyamines, riche en acides gras Oméga 3, sans gluten, sans lactose. Ils sont disponibles en boites de 200 ml ou en pots de 200 g, avec des arômes différents.
Il est préconisé d'administrer CastaseTM selon un programme. Le programme nutritionnel correspond à un régime pendant lequel le patient remplace son alimentation habituelle par une alimentation à très faible teneur en polyamines, CastaseTM, puis la complète.
Le programme se déroule en plusieurs phases, pouvant atteindre une durée totale de 10 à 14 semaines :

1- Une première période (régime "intensif') de 7-14 jours pendant laquelle le patient consomme uniquement les produits CastaseTM. Seul, son petit déjeuner peut être composé de thé, café, pain blanc, biscotte, beurre, pétales de maïs, riz soufflé. Cette première période permet d'abaisser le taux de polyamines présents dans l'organisme.
5 2 - Une seconde période (régime "standard") de deux à trois semaines pendant laquelle le patient consomme à la fois des produits CastaseTM, un petit déjeuner (comme proposé
ci-dessus) et un repas composé d'aliments à teneur réduite en polyamines, à
partir d'un Guide des aliments NutrialysTM. Cette seconde période permet de prolonger le programme nutritionnel à très faible teneur en polyamines, en reprenant une 10 alimentation solide et choisie en complément des produits CastaseTM
(pauvres en polyamines).
3 - Une troisième période (régime "entretien") de 7 à 9 semaines pendant laquelle le patient consomme à la fois des produits CastaseTM, un petit déjeuner (comme proposé
ci-dessus) et deux repas composés d'aliments à teneur réduite en polyamines, à
partir 15 d'un Guide des aliments NutrialysTM. Cette troisième période permet de prolonger le programme nutritionnel à très faible teneur en polyamines, en reprenant une alimentation solide et choisie en complément des produits CastaseTM (pauvres en polyamines).
20 Schéma de traitement :
Phase pré-radiothérapie :
Première semaine en régime intensif : 5 produits CastaseTM hyper caloriques hyperprotéiques par jour : 4 boissons CastaseTM de 200 ml + 1 crème CastaseTM
de 200 g + un petit déjeuner* pauvre en polyamines (suivant le guide des aliments 25 NutrialysTm). Le régime intensif apporte au moins 52 itg de polyamines/jour au patient par les compositions de l'invention et 1,2 mg de polyamines/jour au patient par l'alimentation pauvre en polyamines.

. Alimentation Produits CASTASE boisson et crème standard Régime Régime Régime /
"intensif" "standard" "entretien"
Nombre de produits conseillés par jour Apport calorique des produits CASTASE 1500 1200 900 /
(kcal/jour) Apport en polyamines des produits CASTASE 357 286 214 /
(nmol/jour) Apport en polyamines des produits CASTASE 52 42 31 /
(lig/jour) Apport calorique des aliments 500 800 1100 2000 (kcal/jour) Apport en polyamines des aliments 8 29 39 500 (urnol/jour) Apport en polyamines des aliments 1,2 4,2 5,7 72,6 (mg/jour) A faible teneur A faible teneur A faible teneur Spécificité de Classique en polyamines en polyamines en polyamines l'alimentation 250 nmol/kcal 16 nmol/kcal 35,5 nmol/kcal 35,5 nmol/kcal Comparaison par rapport au / x 3,5 x 4,8 x 60,5 programme" intensif"
Phase de radiothérapie ou de radiochimiothérapie :
5 Deuxième et troisième semaines en régime standard : 4 produits CastaseTM
par jour (3 boissons CastaseTM de 200 ml + une crème CastaseTM de 200 g) + un petit déjeuner* + un repas* pauvres en polyamines (suivant le Guide des aliments NutrialysTm). Le régime standard apporte au moins 42 itg de polyamines/jour au patient par les compositions de l'invention et 4,2 mg de polyamines/jour au patient par l'alimentation pauvre en polyamines.
Régime entretien jusqu'à la fin de la radiothérapie ou de la radiochimiothérapie puis en continuant 1 mois après la fin de la radiothérapie ou radiochimiothérapie: 3 produits CastaseTM par jour (2 boissons CastaseTM de 200 ml +
une crème CastaseTM de 200 g) + un petit déjeuner* + un ou deux repas* pauvres en polyamines (suivant le guide des aliments NutrialysTm). Le régime entretien apporte au moins 31 tg de polyamines/jour au patient par les compositions de l'invention et 5,7 mg de polyamines/jour au patient par l'alimentation pauvre en polyamines.
Il est considéré qu'une alimentation standard contient en moyenne environ 500 iumol par jour de polyamines, soit une quantité de 73 mg.
* à ajuster en fonction des besoins nutritionnels du patient.
Protocole de radiochimiothérapie avec Patient N 1 :
Le patient est traité par radiochimiothérapie concomitante en délivrant sur le volume tumoral 70 Gy en 35 fractions et 7 semaines assortie d'une irradiation ganglionnaire en radiothérapie de conformation 3D après scanner dosimétrique dédié et fusion des images avec le PET scan (Tomographie par émissions de positrons).
La radiothérapie est potentialisée par une injection par semaine de CISPLATINE à
la dose de 40 mg/m2 pendant 7 semaines.
Patient N 2:
Carcinome épidermoïde des cordes vocales classé pT1bNOMO (Scoazec et al., 2010, Annales de pathologie, 30, 2-6).
Protocole utilisé:
CastaseTM et radiochimiothérapie (cf. Patient N 1).
Schéma de traitement :
Phase pré-radiothérapie : idem Patient N 1 Phase de radiothérapie ou de radiochimiothérapie : idem Patient N 1 Protocole de radiothérapie avec Patient N 2:
Le patient est traité par radiothérapie exclusive du volume tumoral : 70 Gy sur le larynx et 50 Gy sur les aires ganglionnaires.
Evaluation des effets thérapeutiques sur les différents patients :

Évaluation nutritionnelle : poids + albuminémie Marqueur de l'inflammation : C-Reactive Protein Évaluation qualité de vie: score EORTC QLQ-C30 et H&N35 Évaluation de la mucite :
Grade 0 : Absence.
Grade 1 : Douleurs dans la bouche, érythème.
Grade 2 : Érythème buccal, ulcérations, le patient peut ingérer des aliments solides.
Grade 3 : Ulcérations buccales, le patient peut ingérer uniquement des aliments liquides.
Grade 4 : L'alimentation par voie orale n'est pas possible.
Évaluation de la douleur : EVN et consommation d'antalgiques Évaluation de la dysphagie, anorexie, asthénie Évaluation de la tolérance : nausées vomissements, diarrhées Évaluation biologique standard Évaluation du déroulement de la radiothérapie : doses, report de séances, etc.
Recherche de toxicité dermique Résultats obtenus :
Observations sur les 2 patients cités :
Patient n 1 :
Bonne tolérance de la radio et de la chimiothérapie et du programme CastaseTM
pendant tout le protocole.
L'alimentation est normale, pas de nécessité de passer à une alimentation entérale. Il n'y a pas de dysphagie.
Le patient développe peu de mucite (grade 2) au cours et après son traitement anti-cancéreux.
Le patient développe très peu de dermatite (grade 1).
Patient n 2:
Très bonne tolérance de la radiothérapie et du programme CastaseTM.
L'alimentation est normale, pas de nécessité de passer à une alimentation entérale. Le poids du patient est stable.

Le patient ne développe pas de mucite (grade 0 ¨ 1) au cours et après son traitement anti-cancéreux.
Une surveillance sur 10 mois montre qu'il n'y a pas de récidive (Nasofibroscopie).
(Ganglion = 0).
Le patient ne développe pas de dermatite (grade 0) au cours et après le traitement anti-cancéreux.

Claims (16)

1. Composition comprenant un mélange d'au moins deux polyamines naturelles choisies parmi la spermine, la spermidine, la putrescine ou la cadavérine et comprenant par gramme de composition moins de 600, notamment moins de 400 picomoles de polyamines biologiquement actives, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, des mucites induites par la radiothérapie, des problèmes de salivation (sécheresse buccale/pathologie des muqueuses et glandes salivaires) et des douleurs survenant lors de la déglutition pouvant apparaitre pour les grades de mucites induites par la radiothérapie les plus élevés, et des dermatites induites par la radiothérapie.
2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la quantité
totale de polyamines biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépasse pas 0,40 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,25 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,20 nanomoles par kcal de composition ingérée.
3. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, laquelle contient par gramme de composition moins de 300, notamment moins de 200 picomoles de putrescine, moins de 50, notamment moins de 20 picomoles de spermine, moins de 150, notamment moins de 100 picomoles de spermidine, moins de 100, notamment moins de 80 picomoles de cadavérine.
4. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la radiothérapie est associée soit à un agent chimiothérapeutique, soit à de la chirurgie, soit à un agent chimiothérapeutique et à de la chirurgie.
5. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle la composition contient, en pourcentage de poids sec par rapport au poids sec total:
% à 35 % de lipides, 8 % à 30 % de protéines, 35 % à 80 % de glucides, jusqu'à

10 % d'un mélange constitué de vitamines, de minéraux et d'électrolytes.
6. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle la composition est enrichie avec au moins un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, notamment un inhibiteur de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1 -acétyltransférase ou de la spermine oxydase, ou avec au moins un inhibiteur du transport des polyamines, à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
7. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle la composition contient au moins un antibiotique et/ou est enrichie en vitamines.
8. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, contenant des glucides, lesdits glucides appartenant au groupe comprenant les polymères de glucose, les maltodextrines, le saccharose, les amidons modifiés, le glucose monohydrate, le sirop de glucose déshydraté, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges, ou contenant des protéines, lesdites protéines appartenant au groupe comprenant les protéines solubles du lait, les protéines de soja, les peptides de sérum, le blanc d' uf en poudre, le caséinate de potassium, les peptides non phosphorylés, les peptides de caséine, le caséinate mixte, l'isolat de soja et leurs mélanges, ou contenant des lipides, lesdits lipides appartenant au groupe comprenant l'huile de beurre, l'huile d'arachide, les triglycérides à chaine moyenne, l'huile de pépins de raisin, l'huile de soja, l'huile d'onagre et leurs mélanges, ou lesdits lipides étant constitués par un mélange d'au moins une huile d'origine animale, d'au moins une huile d'origine végétale et de stéarate de glycérol.
9. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ladite composition constitue la ration journalière alimentaire d'un être humain et en ce qu'elle comprend:
- de 75 g à 500 g de glucides, - de 20 g à 185 g de lipides, - de 20 g à 225 g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison de moins de 50 g et préférentiellement à raison de 0,3 à 10 g par jour.
10. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ladite composition est un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'un être humain et en ce qu'elle comprend :
- de 75/X g à 500/X g de glucides, - de 20/X g à 185/X g de lipides, - de 20/X g à 225/X g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison de moins de 50/X g et préférentiellement à raison de 0,3/X à 10/X g par jour, et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de rations devant être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels journaliers.
11. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, ladite composition pouvant être administrée au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique, ou - pendant le traitement radiothérapeutique, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique, ou - après le traitement radiothérapeutique.
12. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, ladite composition pouvant être administrée au patient ayant subi une radiothérapie en association avec un second procédé de traitement du cancer, notamment une chimiothérapie et/ou de la chirurgie.
13. Composition pour son utilisation selon la revendication 12, ladite composition pouvant être administrée au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou - après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
14. Composition pour son utilisation selon la revendication 12, ladite composition pouvant être administrée au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou - après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
15. Composition pour son utilisation selon la revendication 12, ladite composition pouvant être administrée au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à
de la chirurgie, ou - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie, ou - après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à
de la chirurgie.
16. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la composition est administrée au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une première période de temps, et consécutivement, (ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une seconde période de temps, la seconde dose étant ajustée en fonction de la réaction du patient à la première dose, et consécutivement, (iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une troisième période de temps, la troisième dose étant ajustée en fonction de la réaction du patient à la seconde dose.
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