FR3007986A1 - Medicament destine a lutter contre l'infertilite et la sous-fertilite en particulier dans le cadre d'une sous fertilite ou infertilite metabolique - Google Patents

Medicament destine a lutter contre l'infertilite et la sous-fertilite en particulier dans le cadre d'une sous fertilite ou infertilite metabolique Download PDF

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Abstract

Composition comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins : - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, - de l'alpha lactalbumine, - au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et γ et/ou SIRT1, - au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et γ et/ou SIRT1, - du calcium de lait. pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme, en particulier de l'infertilité ou de la sous-fertilité métabolique,

Description

MEDICAMENT DESTINE A LUTTER CONTRE L'INFERTILITE ET LA SOUS-FERTILITE EN PARTICULIER DANS LE CADRE D'UNE SOUS FERTILITE OU INFERTILITE METABOLIQUE La présente invention concerne un produit de santé et son utilisation pour la lutter contre l'infertilité ou la sous-fertilité de l'homme ou de la femme, en particulier dans le cadre d'un syndrome métabolique. L'infertilité est un sujet qui touche de plus en plus de personnes et de couples 5 dans le monde. La répartition du responsable de l'infertilité dans un couple est de 39% pour le couple, 34% pour la femme, 20% pour l'homme et 7% pour des raisons non déterminées. Les causes d'infertilité peuvent être diverses, mais un grand nombre d'infertilités sont liées au syndrome métabolique. L'estimation de l'infertilité 10 selon la prévalence métabolique est au minimum de 50% de l'ensemble des infertilités féminines et de près de 80% des infertilités masculines. Le syndrome métabolique ou risque cardiométabolique désigne la présence chez un individu de plusieurs signes cliniques et biologiques qui accroissent le risque de maladies cardiaques, d'accidents cardiovasculaires et de diabète de type II. 15 Il se caractérise par l'association de plusieurs manifestations, en particulier un périmètre abdominal important et/ou un taux élevé de triglycérides dans le sang et/ou une augmentation de l'intolérance au glucose (glycémie élevée) et/ou une insulinorésistance et/ou une hypertension artérielle et/ou un taux de HU_ abaissé et/ou une augmentation du fibrinogène et/ou des adipocytokines 20 inflammatoires : TNFa (« Turner Necrosis Factor a» facteur de nécrose tumorale a) , IL6 (Interleukine 6), PAI-1 (« Plasminogen activator inhibitor-1» inhibiteur de l'activateur plasminogène-1), CRP (« C-reactive protein» protéine C réactive) ultrasensible, qui provoquent une baisse de l'adiponectine et de la sérotonine qui sont des hormones centrales dans ce type de dysfonctionnement. Le risque d'anomalies métaboliques et cardiovasculaires est corrélé à une surcharge pondérale et dans la plupart des cas à une mauvaise hygiène de vie. Les problèmes cardiométaboliques sont liés au gras viscéral, c'est-à-dire le gras profond autour de la taille, et au gras sous-cutané profond. La graisse viscérale et la graisse de la couche profonde sous-cutanée, contiennent des macrophages très actifs d'un point de vue hormonal, qui entraînent des dysfonctionnements du foie, du pancréas et du système de régulation énergétique au niveau de la cellule, du cerveau et de l'intestin, ainsi que de nombreuses déficiences provoquées par l'inflammation légère et chronique de l'organisme. Cette inflammation chronique est à l'origine de la formation de plaques de gras dans les vaisseaux, qui se déposent sur les parois (angine de poitrine et artérite des membres inférieurs) et finissent par se rompre (infarctus et AVC) par l'action d'une des adipocytokines de l'inflammation la CRPus (« high sensitive C Reactive Protein » protéine réactive C ultra-sensible). En outre, les radicaux libres, de par la formation de leurs déchets, gênent les échanges au niveau des cellules provoquant l'intolérance au glucose, une insulino résistance puis le diabète.
Les anomalies métaboliques à l'origine du syndrome métabolique sont également responsables d'une diminution ou disparition de la fertilité, en particulier par la diminution de la qualité du sperme et/ou de la fonction érectile chez l'homme et par l'apparition du syndrome de l'ovaire polykistique et/ou d'endométriose chez la femme.
Chez les femmes obèses en surpoids et en syndrome métabolique, il existe une prévalence de la sous fertilité anovulatoire ou dysovulatoire, qui constitue un frein à la fertilité en perturbant l'ovulation et en augmentant les complications liées à la grossesse (fausses-couches spontanées, naissance prématurée, diabète gestationnel, hypertension) et les complications pour l'enfant. Avec une infertilité métabolique en comparaison à une infertilité non métabolique, le succès de l'induction de l'ovulation passe de 72% à 32% et celle de la survenance d'une naissance de 60% à 30%.
Le risque relatif de sous fertilité anovulatoire est de 3.1 chez les femmes avec un IMC supérieur à 27kg/m2 par rapport aux femmes ayant un IMC normal (2024.9 kg/m2), mais le surpoids n'est pas en soi le facteur déclenchant. C'est la distribution de la masse grasse avec une augmentation de la graisse viscérale abdominale qui est responsable de l'infertilité. Les femmes infertiles, en particulier les femmes avec un syndrome des ovaires polykistiques, ont en effet une forte prévalence au syndrome métabolique avec une obésité abdominale, une insulino résistance, une intolérance au glucose, un diabète, une dyslipidémie et une hypertension en plus de l'augmentation des androgènes et de la diminution de la SHBG (« Sex Hormone Binding 6Iobulin» globuline se liant aux hormones sexuelles). Néanmoins, les femmes minces sans insulino résistance peuvent avoir un syndrome des ovaires polykistiques et on sait également que la chirurgie bariatrique, qui peut permettre de diminuer le risque cardiométabolique, empire les problèmes de fertilité chez les femmes avec ces ovaires polykistiques. Chez les hommes, certaines causes d'infertilité sont d'origine mécanique comme les varicocèles, mais la cause la plus importante d'infertilité est également liée au syndrome métabolique, en particulier pré diabète et au diabète de type II et/ou à une hypertension, qui provoque une déficience en testostérone et une diminution de la libido et des troubles de l'érection par diminution de l'oxyde nitrique. De plus, la qualité du sperme diminue par oligozoospermie et asthénozoospermie. Le syndrome métabolique a en effet des conséquences hormonales : l'apparition d'apnée du sommeil qui perturbe la testostérone nocture, l'altération du profil hormonal (diminution de l'inhibine B et des androgènes ainsi qu'une augmentation des oestrogènes), une augmentation de la température scrotale, et surtout une altération des paramètres de semence, en particulier une diminution du nombre de spermatozoïdes, de leur concentration, de la mobilité et de l'indice de fragmentation de l'ADN. Ces modifications peuvent devenir épigénétiques mais sont réversibles par la diète et l'activité physique. Toutefois, la perte de gras pour améliorer le spermogramme de personnes présentant un risque cardiométabolique doit être importante entre 7 et 14 kg. Actuellement les problèmes d'infertilité sont pris en charge par induction de l'ovulation avec le clomifène et la procréation médicalement assistée, qui peuvent être accompagnées de traitements, en particulier de traitements qui augmentent l'adiponectine à travers AMPK, MAPK, SIRT1, PPAR a et y. Ces traitements ont démontré une reprise de l'ovulation et une amélioration du taux de grossesse et de naissances. On peut citer notamment - la metformine, les statines (notamment atorvastati ne et simvastatine), les thiazolinediones et plus récemment la mélatonine et l'acarbose pour le traitement du syndrome des ovaires polykistiques, - la metformine, les statines, des bloqueurs du TNFa et des inhibiteurs des NFKB dans le traitement de l'endométriose, - la metformine et des statines dans le traitement de l'infertilité métabolique masculine. Toutefois, aucun de ces traitements ne résout complètement et définitivement le problème de l'infertilité ou de la sous-fertilité. Ils permettent d'obtenir lors de l'induction avec le clomifène et la procréation médicalement assistée de meilleurs résultats que sans traitement mais plus d'un cas sur deux ne parvient pas à obtenir une grossesse ou une naissance viable et ces médicaments, à la dose à laquelle ils sont utilisés, présentent l'inconvénient majeur d'avoir des effets secondaires importants qui vont du simple embarras gastrique à de l'acidose lactique qui peut être fatale, en passant par la nausée et les vomissements. be même, chez l'homme et dans le couple, le taux de réussite est loin d'être de 100%.
Il est donc nécessaire de trouver des solutions permettant de lutter contre l'infertilité et la sous-fertilité, en particulier dans le cadre d'un syndrome métabolique. L'objectif de la présente invention est de proposer une solution palliant les inconvénients de l'art antérieur, permettant de restaurer la fertilité de façon simple et efficace, en particulier en agissant sur des voies spécifiques du syndrome métabolique. Pour y répondre, la présente invention propose d'agir à la fois sur le taux d'adiponectine, de sérotonine et d'apporter des acides aminés particuliers de qualité, avec une action au niveau cellulaire sur le cycle de l'énergie AMP (adénosine monophosphate) et ATP (adénosine triphosphate) à travers l'ensemble des cycles AMPK (« AMP-activated protein kinase »), MAPK (« Mitogenactivated protein kinase »), PPAR (« peroxisome proliferator activated receptors») et SIRT1 (sirtuin 1). A cet effet, l'invention vise une composition pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, - au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier la metformine, - au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier un mimétique et/ou agoniste des thiazolinediones, du calcium de lait.
Avantageusement, une telle composition permet d'améliorer la fertilité chez l'homme et la femme, en particulier chez les personnes présentant un risque cardiométabolique, en augmentant notamment le taux d'adiponectine et de sérotonine. La combinaison des différents constituants de la composition permet en particulier de lutter contre les ovaires polykistiques et l'endométriose chez la femme et la fonction érectile et la quantité et qualité du sperme chez l'homme. Préférentiellement, elle est utilisée en complément d'un changement de mode vie impliquant notamment une alimentation particulière, une restriction calorique, la pratique d'une activité physique, la gestion du stress chronique et la gestion de l'état dépressif nécessitant une éducation thérapeutique du patient.
L'invention est à présent décrite en détails. L'invention vise donc une composition comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, - au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, - au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, du calcium de lait, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme.
Le médicament selon l'invention est destiné au traitement de l'infertilité et de la sous fertilité en général, en particulier de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme présentant une baisse de son taux d'adiponectine et/ou de son taux de sérotonine.
L'invention vise spécifiquement l'utilisation de la composition comme médicament pour le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme présentant : - un tour de taille en dehors des normes IDF 2005, et/ou - une insulinorésistance ou un diabète de type II, et/ou - une dyslipidémie, et/ou - une inflammation chronique de bas grade, et/ou - une stéatose hépatique, et/ou - un état dépressif ou en état de dépression. La composition peut être utilisée notamment : - chez la femme : - pour lutter contre le syndrome des ovaires polykistiques et/ou l'oligoménorrhée et/ou l'aménorrhée et/ou l'hyperandrogénisme, - pour permettre une reprise de l'ovulation et/ou pour améliorer la folliculogénèse et/ou pour prévenir des fausses couches spontanées. - chez l'homme : - pour lutter contre un dysfonctionnement érectile, - pour améliorer une oligozoospermie et/ou une asthénozoospermie, - pour améliorer la quantité et la mobilité des spermatozoïdes. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée pour le traitement de l'infertilité métabolique ou de la sous-fertilité métabolique. Par infertilité métabolique ou sous-fertilité métabolique au sens de l'invention, en entend une infertilité ou une sous-fertilité donc la cause est un dysfonctionnement métabolique qui se traduit par un syndrome métabolique en particulier un tour de taille au-dessus des normes internationales et/ou une insulino résistance ou un diabète de type II et/ou une dyslipidémie et/ou une stéatose hépatique et/ou une inflammation chronique de bas grade et/ou un état dépressif ou une dépression. Cette infertilité métabolique se traduit cliniquement par des ovaires polykistiques, une endométriose, une anovulation, une dysovulation, une oligozoospermie, une asthénozoospermie ou un dysfonctionnement érectile. La composition selon l'invention comprend donc un hydrolysat de lactosérum. Par hydrolysat de lactosérum au sens de l'invention on entend toute molécule ou mélange de molécules obtenu(e) à partir de lactosérum par un procédé comprenant une étape d'hydrolyse chimique ou d'hydrolyse enzymatique. be façon particulièrement adaptée, il s'agit d'un hydrolysat peptidique. Il comprend préférentiellement au moins 75% de protéines ou de peptides, en poids de rhydrolysat.
L'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons. Préférentiellement au moins 55% du total des molécules de rhydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. L'hydrolysat de lactosérum est constitué essentiellement de bi et tri-peptides. La taille des molécules dans rhydrolysat peut être modulée par microfiltration du lactosérum et par l'étape d'hydrolyse elle-même. La taille la plus petite possible des molécules est importante car elle permet de désenclaver les biopeptides actifs du lactosérum qui sont prisonniers des macro peptides. Très préférentiellement rhydrolysat est obtenu avec une hydrolyse dont le taux est compris entre 15 et 35%.
L'alpha lactalbumine est un principe actif nutritionnel dérivé du lactosérum particulièrement riche en tryptophane et en acides aminés branchés.
Le calcium de lait est un calcium extrait du lait et qui conserve une action thérapeutique supérieure au calcium synthétique en raison de la présence rémanente de petits peptides bioactifs. La composition comprend également au moins un principe actif pharmaceutique 5 activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 et au moins un principe actif nutritionnel régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Par principe actif pharmaceutique activateur des AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 selon l'invention, on entend toute molécule ou mélange de 10 molécules constituant un principe actif pharmaceutique, agissant sur au moins un des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Par régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, on entend toute molécule ou mélange de molécules constituant un principe actif nutritionnel agissant sur au moins un des cycles AMPK et/ou MAPK 15 et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Par principe actif pharmaceutique on entend un principe actif qui est classé comme médicament avec un mode d'action thérapeutique. Par principe actif nutritionnel on entend un produit de nutrition qui par son mode d'action de type pharmacologique s'apparente à une action thérapeutique. 20 Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif pharmaceutique régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, est un principe actif pharmaceutique hypolipémiant ou un principe actif pharmaceutique hypoglycémiant. La composition selon l'invention peut contenir plusieurs principes actifs 25 pharmaceutiques régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier choisis parmi les principes actifs pharmaceutiques hypolipémiants et/ou les principes actifs pharmaceutiques hypoglycémiants.
Préférentiellement le ou les principes actifs pharmaceutiques hypolipémiants régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 sont choisis parmi les statines, en particulier la simvastatine en raison de sa maniabilité, mais également la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la fluvastatine ou la lovastatine. Préférentiellement le principe actif pharmaceutique hypoglycémiant régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est la metformine. Par ailleurs, le ou les régulateur(s) nutritionnel(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 sont choisis parmi les mimétiques et/ou les agonistes des thiazolinediones. Par mimétique des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui copie intégralement le mode d'action des thiazolinediones en raison de sa structure chimique similaire, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients.
Par agoniste des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui agit de la même manière que les thiazolinediones, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients. Les thiazolinediones ont l'avantage d'agir notamment comme régulateur des cycles PPARy et AMPK avec une action puissante et indirectement sur SIRT1.
Cette action mime une restriction calorique accompagnée d'une activité physique. Selon l'invention, le mimétique ou l'agoniste des thiazolinediones est préférentiellement choisi parmi la famille des tocophérols ou la vitamine B6. S'il s'agit du tocophérol, il doit s'agir préférentiellement d'un mélange de a et de y tocophérol, encore plus préférentiellement dans des proportions de 75% pour le y et de 25% pour l'a. La quantité de principe(s) actif(s) régulateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est préférentiellement comprise entre 250 et 500 mg pour entre 20 et 40 g de composition.
La quantité de régulateur(s) nutrionnel(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est préférentiellement comprise entre 5 et 30g pour entre 20 et 40 g de composition. Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif pharmaceutique 5 activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est la metform i ne. La metformine a l'avantage d'agir à travers AMPK pour inhiber la glycogenèse hépatique, et améliore le dysfonctionnement endothélial, mais elle est associée à de nombreux effets secondaires qui perturbent le traitement, comme des 10 nausées et des vomissements et dans le pire des cas une acidose lactique. Ces intolérances peuvent être provoquées notamment par une insuffisance rénale mais aussi par la mutation du gène transporteur OCT1 qui provoque une saturation de metformine avec des concentrations de 30 ± 19 ng/ml alors que les doses journalières du médicament étaient normales de 1 à 3g/jour. 15 La présence des autres constituants de la composition selon l'invention permet de pouvoir baisser les doses de régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier de metformine tout en conservant la même activité mais sans effets secondaires. La dose journalière de metformine dans la composition selon l'invention est inférieure ou égale à 1g, 20 préférentiellement comprise entre 500 mg et 1g. Les différents constituants de la composition agissent en synergie pour une action très efficace sur l'amélioration de la fertilité chez l'homme ou la femme, en particulier chez l'homme ou la femme présentant un syndrome métabolique. La composition selon l'invention est en particulier capable d'agir sur le niveau 25 d'ad i po necti ne. L'adiponectine est une molécule produite en particulier par les adipocytes du tissu adipeux viscéral. Elle agit au niveau périphérique par deux récepteurs au travers desquels elle régule les cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 et inhibe le signal NFKB. Ces effets sont croisés puisque la sécrétion d'adiponectine est elle-même dépendante de plusieurs facteurs, dont AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y 5 et/ou SIRT1 : une déphosphorylation de l'AMPK, de MAPK, des PPAR et/ou de SIRT1 entraîne une diminution de la sécrétion d'adiponectine. Le rôle de l'adiponectine est multiple, puisque notamment elle est capable de : - supprimer les excès de ROS (espèces oxygénées réactives) et de RNS (espèces nitrogénées réactives), 10 augmenter l'oxyde nitrique NO à travers AMPK, diminuer l'expression de LPS (lipopolysaccharide) qui active les macrophages du tissu adipeux viscéral, - diminuer l'inflammation en particulier de TNFa par la modulation du signal NFKB, 15 - pallier les conséquences de l'oxydation et réduire les effets de l'ischémie sur les tissus endommagés (en particulier dans l'infarctus du myocarde), - réguler la calcification des artères provoquée par la TNFa à travers AMPK, - se corréler positivement avec le cholestérol HU_ ( « High Density 20 Lipoprotein» lipoprotéine de haute densité) mais négativement avec les triglycérides, réguler AMPK et MAPK et donc le ratio AMP/ATP, agir sur une diminution de la stéatose hépatique (en collaboration avec la sérotonine), 25 - diminuer dans les vaisseaux l'adhésion plaquettaire et leur migration, et freiner la formation de cellules spumeuses, - augmenter dans le muscle l'utilisation du glucose et la Poxydation des acides gras, donc de prévenir l'état diabétique, - diminuer dans le foie la glycogenèse et augmenter la Poxydation des acides gras, - ralentir le processus de vieillissement à travers AMPK et SIRT1 sur le long terme, - se lier directement avec le microbiote pour sa forme HMV (« High Molecular Weight» poids moléculaire élevé). Or, le niveau d'adiponectine est généralement très bas chez les personnes infertiles, notamment les personnes avec des ovaires polykistiques, une endométriose, une oligozoospermie, une asthénozoospermie ou un dysfonctionnement érectile. En effet, la perturbation des niveaux d'adiponectine ou de son mécanisme d'action engendré par l'inflammation est associée à une perturbation de la fertilité et de la fécondité. En effet, la régulation des adipocytokines est essentielle au maintien de l'intégrité de l'axe hypothalamohypophyso-ovarien, à l'ovulation, à la réussite de la nidification et du déroulement de la grossesse. L'adiponectine est liée positivement avec la SHBG et négativement avec la testostérone et le TNFa. En outre, le système reproductif est couplé avec l'équilibre énergétique. Ainsi, l'AMPK et le PPAR a et y jouent un rôle prépondérant en intervenant dans la régulation du fonctionnement ovarien chez la femme, car ils régulent la stéredogenèse des cellules de la granulosa et la maturation ovocytaire. Certaines hormones impliquées dans le métabolisme utilisent l'AMPK comme molécule signal pour transmettre leurs effets centraux et ovariens sur la fonction de reproduction. Un dérèglement de ce système est à l'origine de pathologies comme le syndrome des ovaires polykistiques et l'endométriose.
Par ailleurs, le niveau d'adiponectine est très bas chez les personnes présentant un risque cardiométabolique, mais également chez les obèses en insulino résistance, les diabétiques, les personnes avec une lipodystrophie, les personnes avec une stéatose hépatique, NAFLb, NASH, les personnes en hypertension et les personnes avec une coronopathie. L'adiponectine est déficiente en particulier en raison de l'augmentation des adipocytokines inflammatoires, notamment TNFa, qui agissent négativement à travers la transcription, la translation et le turnover d'AMPK, de MAPK, des PPAR et de SIRT1, provoquant leur baisse par déphosphorylation et donc une diminution de la sécrétion d'adiponectine. La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux d'adiponectine circulant et/ou de réguler sa sécrétion à long terme. En particulier, la présence combinée d'au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1, et d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1, permet d'activer AMPK, MAPK, PPARa, PPARy et/ou SIRT1 et donc d'augmenter le niveau d'adiponectine. Le calcium de lait permet également d'augmenter le taux d'adiponectine, en particulier d'adiponectine HMW.
L'augmentation du taux d'adiponectine permet par le jeu des adipocytokines et des cycles AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 - chez les femmes, une régulation de l'ovulation ou une meilleure réponse aux traitements de stimulation de l'ovulation, - chez les hommes, une amélioration de la fonction érectile ou une 20 augmentation de la quantité et une meilleure mobilité des spermatozoïdes, - une action sur la testostérone : une diminution chez les femmes en ovaires polykistiques et une augmentation chez les hommes en sous-fertilité ou infertilité métabolique. L'augmentation du taux d'adiponectine permet ainsi avantageusement : 25 - de traiter les ovaires polykistiques, l'anovulation et dysovulation à travers l'augmentation de la phosphorylation de l'AMPK, - de traiter l'endométriose à travers le MAPK, - de traiter l'oligozoospermie et l'asthénozoospermie par une action sur les testicules à travers PPARy, - de traiter le dysfonctionnement érectile à travers PPARy et NO. Par ailleurs, la composition selon l'invention est capable d'agir sur le niveau de sérotonine. La sérotonine est une hormone qui agit notamment sur l'humeur et la dépression, le stress, le sommeil, la prise alimentaire et le comportement alimentaire déviant comme les boulimies. Elle se trouve essentiellement dans l'intestin au niveau des cellules chromaffines, mais également dans les plaquettes et dans le cerveau.
Le précurseur de la sérotonine est le tryptophane qui se transforme en 5HTP et ensuite en 5HT, la sérotonine. Ses métabolites sont le 5-HIAA (5-hydroxy-indolacétique), le 5-HTOL (5-hydroxy-tryptophol) et ses dérivés le N-acétyl-5HT et la mélatoni ne. Seul le tryptophane circulant libre, qui ne représente que 1% du tryptophane, est capable de passer la barrière encéphalique. De plus, pour passer la barrière encéphalique, le tryptophane est en compétition avec les acides aminés branchés et aromatiques, c'est-à-dire les neutres, le seuil physiologique du rapport tryptophane sur ces acides aminés neutres étant de 6%. Au niveau du cerveau, l'hémi vie de la sérotonine est de quelques minutes. Il est donc nécessaire d'avoir une grande quantité de tryptophane plasmatique pour permettre un passage régulier de la barrière et assurer au cerveau la quantité nécessaire de sérotonine. Le syndrome métabolique et le surpoids abdominal entraînent une déficience en sérotonine. C'est l'inflammation des adipocytokines qui entraîne la dégradation de 25 la sérotonine en 5HIAA. Les femmes présentant un syndrome des ovaires polykistiques ont également un niveau bas de sérotonine.
Les hommes en infertilité en raison d'un syndrome métabolique ou d'un diabète ou qui ont un dysfonctionnement érectile continu peuvent avoir un taux de sérotonine bas inférieur à 80 ng/ml responsable d'une oligospermie. La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux de sérotonine en 5 particulier grâce au tryptophane libre apporté notamment par l'hydrolysat de lactosérum et l'alpha lactalbumine. Le tryptophane doit préférentiellement représenter entre 6 et 9%, encore plus préférentiellement environ 7% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition. Cette proportion particulière permet d'assurer qu'une quantité adaptée de tryptophane puisse 10 traverser la barrière encéphalique pour être transformée en sérotonine. L'apport journalier de tryptophane par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 1 g. Cette augmentation du taux de sérotonine, en plus de son effet direct sur la fertilité, sur l'humeur et sur la sensation de satiété, joue également en faveur 15 d'une augmentation du taux d'adiponectine. En effet, les métabolites de la sérotonine agissent comme des agonistes de PPARy et donc stimulent la sécrétion d'adiponectine ce qui améliore encore l'action sur la fertilité. Enfin, la composition selon l'invention permet d'apporter une quantité importante d'acides aminés de qualité, en particulier de leucine et d'isoleucine, en plus du 20 tryptophane déjà mentionné. La leucine est notamment capable d'agir sur SIRT1, AMPK et PPARy et permet donc une augmentation de l'adiponectine. En particulier la leucine, à travers mTOR stimule AMPK. De plus, l'hydroxybutirate, métabolite actif de la leucine, régule la 13-oxydation des lipides à travers AMPK et SIRT1. 25 L'isoleucine quant à elle induit une baisse de la glycémie en augmentant l'utilisation de glucose à travers AMPK notamment. Elle agit spécifiquement en amont d'AMPK directement sur l'augmentation de l'ATP. bans la composition, le rapport du poids de leucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 10 et 15%, le rapport en poids de leucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 30 et 40%, et le rapport en poids de leucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 45 et 55%. L'apport journalier de leucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 5g. Par ailleurs, dans la composition, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 5 et 10%, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 15 et 25%, et le rapport en poids d'isoleucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 20 et 30%. L'apport journalier d'isoleucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 2,5 g.
Le tryptophane, la leucine et l'isoleucine sont contenus dans l'hydrolysat de lactosérum particulier utilisé et dans l'alpha lactalbumine. Le choix de ces deux composés est essentiel pour l'effet de la composition selon l'invention. Tout d'abord, selon l'invention, les protéines laitières de lactosérum sont plus adaptées que les protéines végétales qui ne possèdent que peu d'acides aminés branchés ou que les acides aminés de fermentation de biotechnologie qui ont une activité inférieure à celle des acides aminés de lactosérum en raison de l'absence des biopeptides du lactosérum. be même la forme du lactosérum est importante car la digestibilité et donc la disponibilité des acides aminés est différente et joue sur la chronobiologie de la prise selon que l'on utilise du concentrat, de l'isolat ou de l'hydrolysat. Les meilleurs effets pour répondre à l'objectif de l'invention sont obtenus avec un hydrolysat contenant des petites molécules, en particulier des bi et tri-peptides qui mettent en exergue les biopeptides du lactosérum. Les molécules de l'hydrolysat doivent avoir une taille comprise entre 200 et 5000 daltons qui représentent l'optimum de présence de biopeptides de lactosérum qui sont désenclavés des macro peptides. Pour une efficacité encore optimisée au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. Pour obtenir des molécules aussi petites, il est nécessaire d'avoir recours à une hydrolyse du lactosérum avec une degré d'hydrolyse compris entre 15% et 35%. La présence d'alpha lactalbumine est nécessaire dans la composition selon l'invention, car l'utilisation d'un hydrolysat de lactosérum seul, même d'excellente qualité, ne suffit pas à apporter les proportions et les quantités nécessaires en certains acides aminés, en particulier en tryptophane, leucine et isoleucine. De plus l'alpha lactalbumine, comme le calcium de lait, permettent d'atténuer l'amertume du lactosérum, en particulier dans le cas d'une hydrolyse avec un taux compris entre 15% et 35% qui augmente cette amertume. L'alpha lactalbumine est très préférentiellement présente en une proportion 15 inférieure ou égale à 50% en poids par rapport au lactosérum. Le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat est compris entre 50/50 et 30/70. Le mélange hydrolysat de lactosérum et d'alpha lactalbumine de, la composition selon l'invention doit donc préférentiellement contenir au moins du tryptophane, 20 de la leucine et de l'isoleucine. Encore plus préférentiellement il contient également de k glutamine et de l'arginine. La présence de glutamine ou d'acide glutamique permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale. L'hyperperméabilité de la barrière intestinale est impliquée dans l'activation du signal NFKI3 et donc dans la baisse 25 de l'adiponectine. L'action de la glutamine ou de l'acide glutamique est renforcée par la présence de leucine et d'arginine. Préférentiellement la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent plus de 150% du poids de la leucine présente dans la composition. be même si l'arginine est également présente, la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent préférentiellement en poids au moins 7 fois l'arginine. L'arginine permet d'augmenter le métabolisme du glucose par l'activation d'AMPK. La composition peut également contenir d'autres acides aminés comme la valine, la phénylalanine ou la tyrosine notamment. En plus du mélange hydrolysat, alpha lactalbumine, principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 (en particulier metformine et/ou statine(s)), régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 (en particulier un mimétique ou un agoniste des thiazolinediones) et calcium de lait, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs éléments ajoutés librement choisis notamment parmi la vitamine B9 et la vitamine D. De même, la composition peut contenir des acides gras essentiels, notamment des omégas 3. Préférentiellement, il s'agit d'omégas 3 d'origine végétale ALA (acide alpha-linolénique), avec une proportion élevée d'EPA (acide eicosapentaénoïque) ou encore directement d'EPA purifié. Les omégas 3, en particulier l'EPA sont actifs sur l'inflammation en particulier sur TNFa, augmentant ainsi l'adiponectine et ensuite AMPK.
Selon une variante, la composition peut aussi contenir des constituants supplémentaires connus pour améliorer l'adaptation des cycles AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 tels que le zinc, le sélénium, le chrome, la curcumine, le SOD, la catalase, le glutathion, le resvératrol et/ou des anthocyanes. Le sélénium et le zinc agissent directement sur l'activation d'AMPK et améliorent le taux de testostérone insuffisant 6000ng/1 pour l'homme et 200 ng/I pour la femme. La curcumine, à faible dose pour ne pas atteindre son seuil pro-oxydant, permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale comme la glutamine. Le SOD, la catalase et le glutathion, par leur puissant rôle antioxydant, s'attaque aux ROS et module indirectement le signal NFKB de l'inflammation et participent donc à une augmentation de la sécrétion d'adiponectine. Le SOD agit également sur la prévention de la P-oxydation du LDL. Le resvératrol, les anthocyanes et la curcumine agissent au niveau de PPAR et AMPK.
Les différents constituants de la composition selon l'invention agissent en synergie pour procurer des effets surprenants particulièrement adaptés à la prévention et au traitement de l'infertilité et de la sous fertilité, en particulier d'origine métabolique. Ils permettent également de prévenir et traiter le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires, le pré diabète de type II, l'hyperglycémie et l'insulino-résistance, le diabète de type II, l'hyperlipidémie du diabète de type II et la stéatose hépatique. Selon un mode de réalisation préféré, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention comprend au moins - entre 40 et 60% d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, - entre 38 et 55% d'alpha lactalbumine, - entre 250 et 500 mg de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, pour entre 20 et 40 g de composition de composition sans excipients, et - entre 5 et 30mg, préférentiellement entre 5 et 15mg, d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, pour entre 20 et 40 g de composition de composition sans excipients, et - entre 1 et 3% de calcium de lait, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients).
La composition peut également contenir des éléments ajoutés librement, tels que des vitamines et des minéraux, qui viennent s'ajouter aux constituants natifs de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1.
La composition selon l'invention est préférentiellement constituée par au moins - 1 à 3% de tryptophane, - 12 à 20 % d'acides aminés branchés, - 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques, - 10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique, - 1,6 à 3% d'arginine, - 1,2 à 3% de calcium de lait, - 0,2 à 1% d'EPA, - 0,8 à 2% de metformine, - 1 à 2 mg de vitamine B6 pour 30g de composition sans excipients, - 1 à 3 pg de vitamine b pour 30g de composition sans excipients, - 75 à 150 pg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, - 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients), une partie des constituants provenant de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des activateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 et du calcium de lait et le reste étant ajouté librement sous forme de vitamines et minéraux et acides gras. Les acides aminés branchés de la composition ci-dessus sont constitués de leucine, d'isoleucine et de valine, préférentiellement de : - 7 à 10% de leucine, - 4 à 8% d'isoleucine, et - 3 à 6% de valine, et les acides aminés aromatiques de tryptophane, de phénylalanine et de tyrosine, préférentiellement de : - 1 à 3% de tryptophane, - de 2 à 6% de phénylalanine, et - de 2 à 4% de tyrosine. La composition selon l'invention peut être obtenue par un procédé tel que décrit en suivant : - obtention d'un premier mélange par mélange des constituants dans l'ordre suivant : hydrolysat de lactosérum, alpha lactalbumine et calcium de lait ; le pH doit être aux alentours de 7 et stabilisé à ce niveau, - ajout au premier mélange du ou des principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, du ou 15 des régulateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, et éventuellement des vitamines, minéraux et acides gras supplémentaires. La composition peut être additionnée d'excipients et charges classiques connues de l'homme du métier. On obtient ainsi une poudre qui peut être transformée en comprimé ou liquide, ou 20 bien utilisée dans sa forme poudre en sachets, sticks, bidons ou gélules par exemple. Préférentiellement, elle se présente sous forme de poudre ou granules conditionnée dans un sachet à diluer dans l'eau. La composition selon l'invention, lorsqu'elle est administrée par voie orale en quantité suffisante, permet de traiter l'infertilité ou la sous-fertilité, 25 notamment l'infertilité ou la sous-fertilité de personnes présentant un syndrome métabolique. Ses différents constituants permettent en particulier d'augmenter la sécrétion d'adiponectine et de sérotonine pour une action efficace permettant d'améliorer la fertilité.
Avantageusement, elle permet également de prévenir le risque cardiométabolique et/ou la stéatose hépatique et/ou traiter le prédiabète et/ou le diabète. Elle agit comme coupe-faim et procure une sensation de satiété grâce à l'augmentation du taux de sérotonine, et par l'action des acides aminés branchés et du calcium de lait. La composition selon l'invention permet également de perdre durablement du gras viscéral, hépatique ou sous-cutané profond, en particulier grâce - à l'augmentation du taux de sérotonine notamment par l'apport de tryptophane, qui régule la satiété, - à l'augmentation du taux d'adiponectine qui diminue l'inflammation par une régulation du signal NFKB des macrophages. De plus, elle peut diminuer le tour de taille, tout en maintenant la masse maigre notamment par l'apport d'acides aminés branchés. La composition selon l'invention est également capable d'agir sur de nombreux autres facteurs de l'infertilité et/ou du risque cardiométabolique. En particulier, elle est capable de réduire le stress, de normaliser la tension artérielle, de limiter l'oxydation, de diminuer l'inflammation CRP ultrasensible, de limiter la coagulation, de réguler le cholestérol et les triglycérides, de diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale, l'insulinémie et d'une manière plus générale de réguler les cycles de l'énergie de la cellule par la régulation du ratio APM/TP à travers les cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et SIRT1. La dose journalière de composition selon l'invention (dose de mélange de principes actifs sans les excipients) est préférentiellement comprise entre 40 et 80 g, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 20 et 40 g 25 réparties une avant le déjeuner et l'autre avant le dîner. Avantageusement, la biodisponibilité dans l'organisme des acides aminés, peptides et protéines présents dans la composition est comprise entre 10 et 15 minutes, ce qui permet une action rapide pour déclencher la satiété de façon à limiter la quantité de nourriture à prendre lors du repas. En outre, la présence de calcium de lait, avec l'alpha lactalbumine, permettent d'améliorer la palabilité du produit diététique selon l'invention en masquant notamment le goût amer de l'hydrolysat de lactosérum, de sorte qu'ils participent à supprimer le risque que les personnes cessent de le consommer pour des raisons de goût et abandonnent leur régime avant son terme. La combinaison des acides gras, en particulier de l'EPA, avec le calcium de lait et le mélange d'acides aminés particulier selon l'invention et des biopeptides libérés, permet également de ralentir la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1 (« Monocyte chiPnoattractant protein 1»), de limiter l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral et d'accélérer la lipolyse des adipocytes viscéraux. L'invention permet également - de prévenir la formation et la rupture des plaques d'athérome notamment en diminuant significativement la sécrétion des adipocytokines inflammatoires, de sorte à prévenir les accidents cardiovasculaires, Les accidents cardiovasculaires sont plus fréquents chez les personnes en infertilité métabolique à court terme pour les hommes (3 à 5 ans) et à plus terme pour les femmes (après la ménopause), - de limiter le risque diabétique, fréquent aussi chez les femmes avec des ovaires polykistiques et/ou présentant une infertilité métabolique et chez les hommes avec un dysfonctionnement érectile et/ou une infertilité métabolique, notamment en restaurant l'élasticité de la membrane cellulaire, ce qui facilite les échanges de glucose et de cholestérol et améliore le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et - de combattre le stress chronique à la fois au niveau de l'adaptation de la personne au stress et du contrôle du cortisol.
L'invention est à présent illustrée par un exemple non limitatif de composition pharmaceutique, se présentant sous forme d'une poudre de 40 g (principes actifs et excipients) conditionnée dans un sachet. Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants - 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12 g de protéines/peptides de lactosérum, - 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12g de protéines/peptides, - 250 mg de metformine chlorhydrate, - 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol avec une répartition 75/25 de y /a, - 1mg de vitamine B6, - 100 pg de vitamine B9, - 2,5 pg de vitamine D, - qsp 280 mg de calcium de lait (total dans la composition 0,4g), - 25pg de sélénium, - 7,5 mg de zinc, - 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA purifiée, - 20 mg de SOD, - 25 mg de glutathion. Cette composition comprend : - 2,6 g de leucine, - 1 .4 g d'isoleucine, - 4.3 g de glutamine, - 0,5g de tryptophane, - 0,6 g d'arginine.
Lorsqu'on administre ce médicament en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiométabolique, on constate notamment une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10% (selon le temps de traitement) du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de sous-fertilité et d'infertilité, en particulier de sous-fertilité et d'infertilité métabolique, et de maladies cardiométaboliques. Elle se traduit notamment par - une diminution de la testostérone libre des femmes avec des ovaires po lykistiques, et/ou - une diminution du 17 OH progestérone, et/ou - une diminution de la LH (hormone lutéinisante), et/ou - une suppression de l'inflammation dans l'endomètre, et/ou - un rétablissement de la fonction érectile avec une amélioration du taux 25 de testostérone et de l'oxyde nitrique NO, et/ou - une diminution du taux de cholestérol total, et/ou - une diminution du taux de cholestérol LbL, et/ou - une stabilisation de la baisse du taux de cholestérol HbL, et/ou - une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les personnes en insulino résistance ou intolérants au glucose, et/ou - une diminution l'HbAlc chez les personnes atteints de diabète de type 5 II, et/ou - une diminution de l'insulinémie, et/ou - une normalisation du CRP ultrasensible et du fibrinogène. Selon une variante particulièrement adaptée de l'invention l'utilisation de la composition comme médicament pour lutter contre l'infertilité dans le cadre d'un 10 syndrome métabolique, est accompagnée d'un changement de mode de vie pour améliorer encore ses effets. En effet, dans la maladie chronique comme le syndrome métabolique, la problématique est plus compliquée que dans le cas d'une maladie aigüe où il suffit généralement de poser le diagnostic, de formuler le traitement, d'en informer le patient et de suivre à travers des analyses les 15 résultats du traitement et de l'adapter si nécessaire. La composition selon l'invention est donc préférentiellement utilisée comme médicament en complément d'un changement de mode vie permettant d'appuyer le traitement dans le cadre de l'augmentation de l'adiponectine et de la sérotonine en particulier. 20 La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée comme médicament en complément : - d'une alimentation particulière, - d'une restriction calorique adaptée, et/ou - d'une gestion du stress chronique, et/ou 25 - d'une gestion de la tendance dépressive, et/ou - d'une activité physique et de la lutte contre la sédentarité. L'alimentation doit notamment comprendre une consommation de glucides à charges glycémiques (ou index glycémique) basses en général inférieure à 20 et/ou une consommation de fibres solubles et insolubles et/ou une suppression des acides gras saturés et le remplacement partiel de ces acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés et/ou une consommation d'acides gras oméga 3, et/ou la suppression des produits de glycation (par réaction de Maillard).
L'objectif d'une telle alimentation est de limiter la glycémie post prandiale et les pics d'inflammation afférents source d'accidents cardiovasculaires, de limiter l'oxydation excessives des glucides, de baisser l'inflammation des adipocytokines, de provoquer l'arrêt de la transformation des préadipocytes en adipocytes et l'infiltration des macrophages et d'accélérer la lipolyse des adipocytes viscéraux.
La limitation drastique des produits de glycation permet de baisser l'inflammation, ceci demande un changement souvent radical des modes de cuisson en particulier des fritures. L'apport en omégas 3 et protéines animales non grasses de poisson et de viande blanche permet aussi de favoriser la lipolyse en particulier au niveau hépatique.
De plus il augmente significativement l'adiponectine. Par ailleurs, une consommation modérée de vin rouge (1 verre par jour) permet d'améliorer l'augmentation du taux d'adiponectine. Concernant la restriction calorique, elle permet d'augmenter SIRT1 et joue donc en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. Il faut toutefois veiller à ce que la diète ne soit pas trop restrictive, notamment en-dessous de la dépense énergétique de base pendant plus d'une semaine au début, car la réaction au niveau cellulaire sera violente par blocage du ratio AMP/ATP à travers AMPK et PPARy et provoquera un rebond dès l'arrêt de la restriction calorique. La gestion du stress chronique est préférentiellement réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales pour faire baisser le cortisol circulant. Cette gestion du stress chronique permet d'avoir un impact sur AMPK, MAPK, PPARy et SIRT1.
La gestion de la tendance dépressive peut être réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales. Enfin, l'activité physique et la lutte contre la sédentarité, est un facteur important, qui permet notamment d'augmenter AMPK et SIRT1 et donc l'adiponectine sur le long terme. L'activité physique doit être modérée et de 30 minutes minimum. Par contre les activités intenses et prolongées (comme le marathon) sont source de grande oxydation. La restriction calorique et l'augmentation de l'activité physique agissent sur les cycles AMPK, PPAR et SIRT1 d'une manière significative et inversement, l'augmentation biochimique d'AMPK, PPAR et SIRT1 mime l'action de la restriction calorique et de l'activité physique. C'est pourquoi la combinaison d'une composition capable d'augmenter notamment d'AMPK, PPAR et SIRT1 et d'une restriction calorique associée à une activité physique a un impact extrêmement favorable sur la sous fertilité et l'infertilité en particulier métabolique. Elle a également un effet très favorable sur la prévention des facteurs de risque cardiométabolique, et le traitement des maladies cardiométaboliques, en particulier des maladies cardiovasculaires, de la stéatose hépatique, du pré diabète et du diabète de type II. Cette utilisation de la composition complémentée par un changement de mode de vie (adaptation de l'alimentation et/ou restriction calorique et/ou augmentation de l'activité physique et/ou gestion du stress et/ou gestion des états dépressifs) demande une prise en charge par lui-même du patient qui nécessite en particulier une éducation thérapeutique du patient. Selon une variante adaptée de l'invention, l'utilisation de la composition comme 25 médicament est accompagnée par un procédé comprenant notamment : - la détermination d'un âge métabolique - la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille - la formation du patient à un changement de mode de vie.
L'éducation thérapeutique du patient nécessite deux conditions : - la motivation du patient, - la formation du patient à l'éducation thérapeutique. La motivation du patient dans le cadre de la santé est difficile à mettre en oeuvre lorsqu'il s'agit d'un changement de mode de vie, surtout s'il est visé un changement de plus de 20% des habitudes qui sont ancrées dans la personnalité du patient (famille, région, religion, milieu social, milieu professionnel, etc.). La connaissance de données sur la biologie de facteurs de risque comme le cholestérol ou la glycémie est rarement suffisante pour le patient et pour l'inciter à l'action. C'est pourquoi selon l'invention, l'utilisation de la composition comme médicament doit préférentiellement être accompagnée de la détermination d'un âge métabolique avec des données médicales objectives, qui permet de démontrer la nécessité du changement. Cet âge métabolique est une donnée unique qui résume la situation du patient et lui permet des améliorations par une mesure simple de son progrès dans la lutte contre les facteurs du risque cardiométabolique, les maladies cardiométaboliques en particulier les maladies cardiovasculaires, la stéatose hépatique, l'état de pré-diabète et le diabète de type II. Il représente aussi un énorme avantage pour expliquer au patient les raisons profondes de sa sous-fertilité ou infertilité métabolique. L'âge cardiométabolique correspond à l'âge réel diminué de la perte d'espérance de vie. La perte d'espérance de vie est calculée à partir du sexe, de l'âge, du poids et de la taille du patient à l'aide d'un algorithme par rapport à l'espérance de vie d'une personne avec un indice de masse corporel normal.
Ceci permet au patient de faire le point de la situation de départ et suivre son évolution en fonction de la diminution ou l'augmentation de son âge métabolique selon l'effort dans la prise du médicament selon l'invention et du changement de mode de vie.
De plus, de façon préférée, l'utilisation de la composition comme médicament est également accompagnée de la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille. La diminution du tour de taille permet de se rapprocher de l'âge réel et donc de diminuer le syndrome métabolique ou les maladies cardiométaboliques, et d'améliorer la sous-fertilité ou l'infertilité en particulier métaboliques. La motivation du patient par le calcul de son âge métabolique lui donne un objectif simple dans sa recherche de prévention ou de traitement, à un travers un objectif de diminution de tour de taille et par conséquent d'améliorer la sous-fertilité ou l'infertilité en particulier métaboliques.
Concernant la formation du patient à l'éducation thérapeutique, la difficulté réside dans le nombre de personnes concernées, puisque le syndrome métabolique concerne 25 à 35% de la population adulte soit des millions de personnes. Or, les structures médicales et paramédicales ne sont pas capables de former une telle masse de population. Il est donc préférée d'avoir recours à l'e-santé de façon personnalisée mais également standardisée par phénotypes car le contact doit être fréquent, idéalement journalier. Préférentiellement, l'utilisation de la composition comme médicament est également accompagnée d'une formation du patient à un changement de mode de vie par l'exemple et par effet d'entrainement.
En particulier, l'utilisation de la composition comme médicament peut être accompagnée par un enseignement thérapeutique d'e-santé, notamment par l'utilisation d'un jeu vidéo médical dans lequel un avatar du patient évolue comme son modèle. Le patient renseigne ses données médicales et leurs évolutions, ainsi que les informations concernant la prise médicament, son alimentation, sa restriction calorique, son stress chronique, sa tendance dépressive et son autre médication pharmacologique si nécessaire. L'avatar réagit comme le patient qui recevra alors des messages en fonction de son évolution positive ou négative.
Chaque évolution de l'avatar est expliquée avec un enseignement sur les points positifs ou négatifs pour atteindre l'objectif qui est la naissance d'un enfant. L'invention vise donc également l'utilisation de la composition comme médicament dans le cadre d'un traitement d'infertilité ou de sous-fertilité métabolique, accompagnée par un procédé d'éducation thérapeutique qui comprend notamment : - la motivation du patient par la détermination de son âge métabolique et par la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille, et/ou - la formation du patient à un changement de mode de vie par la création 10 de son avatar dans un jeu vidéo médicalisé qui réagit comme lui et dont il doit tirer les enseignements. Ceci permet encore d'améliorer l'efficacité de la composition selon l'invention.

Claims (26)

  1. REVENDICATIONS1. Composition comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 choisi parmi la metformine et/ou les statines, au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, choisi parmi les tocophérols et/ou la vitamine B6, du calcium de lait, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme.
  2. 2. Composition selon la revendication 1, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme présentant une baisse de son taux d'adiponectine et/ou de son taux de sérotonine.
  3. 3. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son 20 application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme présentant : - un tour de taille en dehors des normes IDF 2005, et/ou - une insuline-résistance ou un diabète de type II, et/ou - une dyslipidémie, et/ou 25 - une inflammation chronique de bas grade, et/ou- une stéatose hépatique, et/ou - un état dépressif ou en état de dépression.
  4. 4. Composition selon l'une des précédentes revendications pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-5 fertilité, caractérisée en ce que l'infertilité est une infertilité métabolique ou la sous-fertilité est une sous-fertilité métabolique.
  5. 5. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement de la femme infertile ou sous-fertile, pour lutter contre le syndrome des ovaires polykistiques et/ou 10 l'oligoménorrhée et/ou l'aménorrhée et/ou l'hyperandrogénisme.
  6. 6. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement de la femme infertile ou sous-fertile, pour permettre une reprise de l'ovulation et/ou pour améliorer la folliculogénèse et/ou pour prévenir des fausses couches spontanées. 15
  7. 7. Composition selon l'une des revendications 1à 4, pour son application comme médicament dans le traitement de l'homme infertile ou sous-fertile, pour lutter contre un dysfonctionnement érectile et/ou une oligozoospermie et/ou une asthénozoospermie.
  8. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 4 ou 7, pour son application 20 comme médicament dans le traitement de l'homme infertile ou sous-fertile, pour améliorer la fonction érectile et/ou améliorer la quantité et la mobilité des spermatozoïdes,
  9. 9. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-25 fertilité, caractérisée en ce qu'elle agit en augmentant le taux d'adiponectine circulant dans l'organisme et/ou en régulant sa sécrétion à long terme.
  10. 10. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité, caractérisée en ce qu'elle agit en augmentant le taux de sérotonine dans l'organisme.
  11. 11. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-5 fertilité, caractérisée en ce qu'elle agit en régulant le ratio APM/TP à travers les cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1.
  12. 12. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité, caractérisée en ce qu'elle agit 10 - en diminuant la testostérone libre des femmes avec des ovaires polykistiques, et/ou - en diminuant le 17 OH progestérone, et/ou - en diminuant la LH, et/ou - en supprimant l'inflammation dans l'endomètre, et/ou 15 - en améliorant la fonction érectile avec une amélioration du taux de testostérone et de l'oxyde nitrique NO, et/ou - en diminuant le taux de cholestérol total, et/ou - en diminuant le taux de cholestérol LM, et/ou - en stabilisant la baisse du taux de cholestérol HM., et/ou 20 - en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie provoquée chez les personnes en insulino résistance ou intolérants au glucose, et/ou - en diminuant l'HbA1c chez les personnes atteints de diabète de type II, et/ou - en diminuant l'insulinémie, et/ou 25 - en normalisant le CRP ultrasensible et le fibrinogène.
  13. 13. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons.
  14. 14. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'hydrolysat de lactosérum a un degré d'hydrolyse compris entre 15% et 35%.
  15. 15. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en 5 ce que caractérisée en ce que la quantité de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est de 250 à 500 mg pour entre 20 et 40 g de composition.
  16. 16. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la quantité de régulateur(s) nutritionnel(s) des cycles AMPK et/ou MAPK 10 et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est de 5 à 30 mg pour entre 20 et 40 g de composition.
  17. 17. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat de lactosérum est compris entre 50/50 et 30/70. 15
  18. 18. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en que la composition comprend au moins un des acides aminés choisis parmi le tryptophane, la glutamine, la leucine, l'isoleucine, l'arginine, ces acides aminés étant issus des constituants du mélange de principe actif.
  19. 19.. Composition selon la revendication 18, caractérisée en que le 20 tryptophane représente entre 6 et 9% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition.
  20. 20. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le mélange de principes actifs comprend également au moins un des éléments ajoutés librement choisis parmi la vitamine B9 et la vitamine b. 25
  21. 21. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le mélange de principes actifs comprend également des acides gras essentiels.
  22. 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que les acides gras essentiels sont des omégas 3 d'origine végétale ALA, avec une proportion élevée d'EPA ou encore de l'EPA purifié.
  23. 23. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'hydrolysat de lactosérum représente entre 40 et 60%, l'alpha lactalbumine entre 38 et 55%, et le calcium de lait entre 1 et 3%, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition.
  24. 24. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en 10 ce qu'elle est constituée par au moins : 1 à 3% de tryptophane, - 12 à 20 % d'acides aminés branchés, 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques, 10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique, 15 1,6 à 3% d'arginine, - 1,2 à 3% de calcium de lait, 0,2 à 1% d'EPA, - de 0,8 à 2% de metformine, 1 à 2 mg de. vitamine B6 pour 30g de composition sans excipients, 20 - 1 à 3 pg de vitamine D pour 30g de composition sans excipients, 75 à 150 pg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, - 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des 25 principes actifs présents de la composition.
  25. 25. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme liquide, de poudre, de granules ou de comprimés.
  26. 26. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son utilisation comme médicament dans le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme en complément d'une restriction calorique, et/ou de la gestion chronique du stress et/ou de la pratique d'une activité 5 physique et de la lutte contre la sédentarité.
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