Nouveaux médicaments à base de 9,10-dihydroergonine pour le traitement de l'artériosclérose La présente invention a pour objet l'utilisation en thérapeutique de la 9,10-dihydro-ergonine
pour la prophylaxie des maladies artérielles, en particulier des maladies artérielles caractérisées
par l'inflammation, la dégénérescence et/ou la prolifération des tissus artériels.
Différentes propositions ont été faites pour
le traitement des maladies artérielles du type sus-indiqué. Il s'est avéré d'une manière générale que de telles maladies ne pouvaient être enrayées par une thérapie
à base de médicaments. La recherche de nouvelles méthodes pour le traitement direct de ces maladies et pour la prévention d'une dégradation plus avancée des tissus artériels, reste un objectif essentiel.
En poursuivant ses recherches, la demanderesse
a maintenant trouvé que la progression des maladies artérielles inflamnatoires dégénératives et prolifères,
par exemple la polyartérite noueuse et l'artériosclérose, peut être prévenue par administration de 9,10-dihydro-ergonine.
La 9,10-dihydroergonine ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ce composé, sont décrites par exemple dans le brevet américain
n[deg.] 3 652 569. Ce composé est indiqué pour le traitement
de la migraine et de l'insuffisance cérébrale sénile.
Cependant, jusqu'à présent la littérature n'a jamais mentionné que la 9,10-dihydro-ergonine puisse être utilisée pour prévenir le développement progressif (c'est-à-dire comme étant efficace pour la prophylaxie) de l'artériosclérose per se. La demanderesse a maintenant trouvé d'une façon surprenante que la 9,10-dihydro-ergonine agit directement pour prévenir la dégénérescence progressive et la nécrose du tissu artériel, caractéristiques des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives et prolifères, et peut donc être utilisée pour la prophylaxie de ces maladies, en particulier de l'artériosclérose et de la polyartérite noueuse, comme cela a été mis en évidence par les essais décrits ci-dessous.
L'invention concerne donc l'utilisation de ce composé pour la prophylaxie, en particulier la prophylaxie à long terme, des maladies artérielles, plutôt que pour le traitement symptomatique ou le soulagement des troubles associés.
L'invention concerne également un médicament pour la prophylaxie des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives et prolifères contenant,
comme substance active, une quantité efficace de 9,10-dihydro-ergonine.
Les maladies particulières pouvant être traitées avec le nouveau médicament sont la polyartérite noueuse et l'artériosclérose. Les types d'artérioscléroses pouvant être traités préventivement comprennent l'artériosclérose diffuse et noueuse
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coronaire.
Le nouveau médicament peut également être utilisé pour prévenir la détérioration progressive
des artères par inflammation, dégénérescence ou prolifération.
Une telle détérioration progressive comprend par exemple le développement de lésions vasculaires comme la prolifération des muscles lisses, la formation de plaques artério-sclérotiques ou de nodules ainsi que l'infiltration des cellules inflammatoires périvasculaires.
La 9,10-dihydro-ergonine peut être utilisée soit à l'état libre, soit sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, par
exemple sous forme de chlorhydrate.
L'activité des sels est généralement du
même ordre que celle de la forme libre; lorsque,
dans la présente description et les revendications,
on mentionne le composé à l'état libre, il est bien entendu qu'il s'agit également du composé sous la
forme de sels connus. Toutefois, les quantités de composé mentionnées dans la présente demande se réfèrent au composé à l'état libre, sauf mention contraire.
L'activité de la 9,10-dihydro-ergonine dans la prophylaxie des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives et prolifères, ou dans la prévention des dommages causés aux artères par l'inflammation, là dégénérescence ou la prolifération, a été mise en évidence par des essais effectués sur des animaux, par exemple selon les méthodes décrites dans l'exemple suivant:
Exemple
Polyarteritis nodosa chez le rat
La polyartérite noueuse est une maladie se manifestant spontanément chez le rat [Wigley, N.Z.
Med. J. 71, 151-158 (1970)]. Pour certaines souches
de rats (par exemple OFA), en particulier les rats mâles, vivant au laboratoire, cette maladie est la cause
la plus fréquente de mort spontanée. Elle est caractérisée du point de vue macroscopique par une hypertro-phie et une circonvolution des vaisseaux mésentériques ainsi que l'apparition de nombreuses dilatations anévrismales. Du point de vue microscopique, cette maladie se caractérise par l'apparition de lésions comprenant une nécrose fibrinotde et une infiltration des cellules
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La morphologie détaillée de la maladie chez les rats varie considérablement d'organe à organe. Dans les testicules par exemple, la morphologie est .proche de celle de la polyartérite noueuse telle qu'elle se présente chez l'homme. Dans le lit mésentérique et les artères rénales, par exemple, <EMI ID=3.1>
tion et désorientation des cellules des muscles lisses artériels, dégénérescence hyaline de l'intima et sous l'intima, occlusion des artères et thrombose) est plus clairement apparentée à l'artériosclérose classique chez l'homme. D'après la fréquence d'apparition et la morphologie,il semble donc quela polyartérite noueuse chez le rat soit plus proche de l'artériosclérose chez l'homme
(que de la polyartérite noueuse). L'étude des effets
d'un médicament sur l'évolution de la polyartërite noueuse chez le rat requiert un modèle hautement spécifique afin
de déterminer l'efficacité pour le traitement des maladies artérielles humaines, en,particulier de la polyartérite
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sent chez l'homme.
Essai I
On répartit de manière égale deux cents rats albinos mâles (OFA Sandoz SPF) de 8 semaines en quatre groupes; un groupe témoin et trois groupes d'animaux traités. On mélange la substance à essayer à la nourriture des animaux à traiter, à trois concentrations
<EMI ID=5.1> ment à raison d'une dose quotidienne différente pour chaque groupe. On maintient les animaux deux par deux
-sous des conditions SPF (stériles) pendant la durée de l'essai qui s'étend sur une période de 2 ans. Pendant la durée de l'essai, les animaux ont accès libre à l'eau et à la nourriture. On détermine chaque semaine la consommation de nourriture et on ajuste la concentration du médicament en conséquence afin de maintenir
la dose quotidienne voulue.
On effectue une autopsie complète des
animaux morts spontanément ainsi que des animaux survivant jusqu'à la fin de la période de traitement. Les
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fixe les tissus avec du formaldéhyde tamponné à 4%, on les ordonne, on les place dans du paraplast, on les
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et de l'éosine selon les méthodes habituelles.
On détermine le degré des lésions apparaissant sur les vaisseaux des testicules en fonction de leur gravité et de leur fréquence et d'après une échelle graduée de 0 (pas de lésion observée) à 5 (lésion importante répandue sur plus de la moitié des vaisseaux).
On obtient une moyenne des résultats concernant les vaisseaux pour chaque groupe traité et pour chaque organe , en utilisant la formule suivante:
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examinés par groupe de traitement. On évalue les résultats à l'aide du calcul statistique en utilisant l'essai Fischer-Yates (Lienert 1973) à deux voies.
Dans l'essai ci-dessus, on a trouvé que la
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bre de rats mourant de polyartérite noueuse (c'est-àdire chez lesquels la seule cause de la mort susceptible d'être déterminée est une hémorragie causée par la polyartérite noueuse). Ce composé abaisse également, par comparaison avec les animaux témoins, le nombre
de rats dont les artères mésentériques et les autres artères abdominales sont atteintes (examen macroscopique) , comme déterminé par inspection visuelle et palpation lors de l'autopsie.
Essai II
On procède comme décrit à l'essai 1 ci-dessus, mais on utilise des groupes d'animaux témoins et d'animaux traités mixtes (mâles et femelles) contenant chacun environ 100 rats (OFA Sandoz SPF). La durée de l'essai, comme pour l'essai I , est de 2 ans. On détermine
le nombre d'animaux morts spontanément par polyartérite noueuse (par exemple pour lesquels la seule cause décelable est l'hémorrhagie occasionnée par la polyartérite noueuse) et le nombre de survivants dont la maladie dans les artères mésentériques et autres artères abdominales est mise en évidence par examen macroscopique, déterminé par inspection visuelle et palpation lors de l'autopsie.
Dans cet essai, on a trouvé que la 9,10dihydro-ergonine entraîne une diminution dépendant de
la dose dans (i) le nombre de morts spontanées par poly-
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festement malades selon l' examen macroscopique, par comparaison avec les animaux témoins. Les résultats obtenus sont les suivants.
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Essai III
On effectue un essai 5 petite échelle, de courte durée,se basant sur les méthodes précédentes
et tirant avantage du fait que l'apparition de la polyartérite noueuse chez le rat a rarement lieu avant la
75ème semaine de vie et évolue en général rapidement
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On effectue l'essai en utilisant des groupes d'environ 12 à 15 rats mâles (OFA Sandoz SPF) auxquels on administre la substance à essayer à des doses quoti-
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On maintient les animaux deux par deux sous des conditions SPF avec accès libre à l'eau et à la nourriture pendant la durée de l'essai. Les rats survivant jusqu'à
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On détermine l'efficacité de la substance à essayer
en procédant selon l'une des techniques décrites ci-dessus pour les essais I et II. On compte le nombre de rats
(morts spontanément et survivants) dont les artères mésentériques et autres artères vasculaires sont atteintes comme cela est déterminé sur le plan macroscopique par inspection visuelle et palpation lors de l'autopsie. Dans cet essai, la 9,10-dihydro-ergonine entraîne une diminution, par comparaison avec les animaux témoins,
du pourcentage de rats présentant des signes manifestes de maladie lors de l'examen macroscopique.
La quantité de composé à administrer dépend, bien entendu, du mode d'administration, de la maladie
à traiter et de la thérapie désirée.
En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre la 9,10-dihydro-ergonine
à une dose quotidienne comprise entre environ 0,001 et
10 mg/kg de poids corporel d'animal par jour, de préférence entre environ 0,01 et 0,5 mg/kg. Le composé se présente avantageusement sous la forme de
doses unitaires qu'on administre de 2 à 4 fois par
jour, ou sous forme retard.
Pour le traitement prophylactique à long
terme de patients atteints par exemple d'artériosclérose, la dose quotidienne totale appropriée est
en général comprise entre 0,1 et 20 mg/jour, en particulier de 2 à 20 mg/jour, avantageusement administrée
sous la forme de doses unitaires contenant environ de
0,02 à 10 mg de substance active, en particulier de
0,5 à 10 mg de substance active par dose unitaire.
La 9,10-dihydro-ergonine peut être
administrée telle quelle ou sous forme de
compositions pharmaceutiques; ces dernières peuvent être préparées selon des méthodes connues, par exemple par mélange de la substance active avec les diluants et les véhicules habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement, d'autres excipients.
Les formes appropriées pour l'administration comprennent les comprimés, les capsules et les solutions injectables. Les formes solides appropriées pour l'administration par voie orale sont préférées.
Les comprimés peuvent contenir la substance
active en mélange avec les excipients habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate
de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des aromatisants, des colorants et des édulcorants, des liants, par exemple l'amidon, la gélatine et la
gomme arabique, des lubrifiants, par exemple le stéarate
de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon les techniques habituelles afin de retarder la décomposition et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, permettant ainsi une action prolongée pendant une longue période.
La composition suivante est appropriée pour
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On prépare la composition en procédant
de manière connue et on remplit des capsules de 81,0 mg.
BEVENDICATIONS
1.- L'utilisation en thérapeutique pour la prophylaxie des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives ou prolifères, de la 9,10-dihydroergonine sous forme de base libre ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
2.- L'utilisation de la 9,10-dihydro-