Nouveaux médicaments à base de 9,10-dihydroergonine pour le traitement de l'artériosclérose La présente invention a pour objet l'utilisation en thérapeutique de la 9,10-dihydro-ergonine
pour la prophylaxie des maladies artérielles, en particulier des maladies artérielles caractérisées
par l'inflammation, la dégénérescence et/ou la prolifération des tissus artériels.
Différentes propositions ont été faites pour
le traitement des maladies artérielles du type sus-indiqué. Il s'est avéré d'une manière générale que de telles maladies ne pouvaient être enrayées par une thérapie
à base de médicaments. La recherche de nouvelles méthodes pour le traitement direct de ces maladies et pour la prévention d'une dégradation plus avancée des tissus artériels, reste un objectif essentiel.
En poursuivant ses recherches, la demanderesse
a maintenant trouvé que la progression des maladies artérielles inflamnatoires dégénératives et prolifères,
par exemple la polyartérite noueuse et l'artériosclérose, peut être prévenue par administration de 9,10-dihydro-ergonine.
La 9,10-dihydroergonine ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ce composé, sont décrites par exemple dans le brevet américain
n[deg.] 3 652 569. Ce composé est indiqué pour le traitement
de la migraine et de l'insuffisance cérébrale sénile.
Cependant, jusqu'à présent la littérature n'a jamais mentionné que la 9,10-dihydro-ergonine puisse être utilisée pour prévenir le développement progressif (c'est-à-dire comme étant efficace pour la prophylaxie) de l'artériosclérose per se. La demanderesse a maintenant trouvé d'une façon surprenante que la 9,10-dihydro-ergonine agit directement pour prévenir la dégénérescence progressive et la nécrose du tissu artériel, caractéristiques des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives et prolifères, et peut donc être utilisée pour la prophylaxie de ces maladies, en particulier de l'artériosclérose et de la polyartérite noueuse, comme cela a été mis en évidence par les essais décrits ci-dessous.
L'invention concerne donc l'utilisation de ce composé pour la prophylaxie, en particulier la prophylaxie à long terme, des maladies artérielles, plutôt que pour le traitement symptomatique ou le soulagement des troubles associés.
L'invention concerne également un médicament pour la prophylaxie des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives et prolifères contenant,
comme substance active, une quantité efficace de 9,10-dihydro-ergonine.
Les maladies particulières pouvant être traitées avec le nouveau médicament sont la polyartérite noueuse et l'artériosclérose. Les types d'artérioscléroses pouvant être traités préventivement comprennent l'artériosclérose diffuse et noueuse
<EMI ID=1.1>
coronaire.
Le nouveau médicament peut également être utilisé pour prévenir la détérioration progressive
des artères par inflammation, dégénérescence ou prolifération.
Une telle détérioration progressive comprend par exemple le développement de lésions vasculaires comme la prolifération des muscles lisses, la formation de plaques artério-sclérotiques ou de nodules ainsi que l'infiltration des cellules inflammatoires périvasculaires.
La 9,10-dihydro-ergonine peut être utilisée soit à l'état libre, soit sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, par
exemple sous forme de chlorhydrate.
L'activité des sels est généralement du
même ordre que celle de la forme libre; lorsque,
dans la présente description et les revendications,
on mentionne le composé à l'état libre, il est bien entendu qu'il s'agit également du composé sous la
forme de sels connus. Toutefois, les quantités de composé mentionnées dans la présente demande se réfèrent au composé à l'état libre, sauf mention contraire.
L'activité de la 9,10-dihydro-ergonine dans la prophylaxie des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives et prolifères, ou dans la prévention des dommages causés aux artères par l'inflammation, là dégénérescence ou la prolifération, a été mise en évidence par des essais effectués sur des animaux, par exemple selon les méthodes décrites dans l'exemple suivant:
Exemple
Polyarteritis nodosa chez le rat
La polyartérite noueuse est une maladie se manifestant spontanément chez le rat [Wigley, N.Z.
Med. J. 71, 151-158 (1970)]. Pour certaines souches
de rats (par exemple OFA), en particulier les rats mâles, vivant au laboratoire, cette maladie est la cause
la plus fréquente de mort spontanée. Elle est caractérisée du point de vue macroscopique par une hypertro-phie et une circonvolution des vaisseaux mésentériques ainsi que l'apparition de nombreuses dilatations anévrismales. Du point de vue microscopique, cette maladie se caractérise par l'apparition de lésions comprenant une nécrose fibrinotde et une infiltration des cellules
<EMI ID=2.1>
La morphologie détaillée de la maladie chez les rats varie considérablement d'organe à organe. Dans les testicules par exemple, la morphologie est .proche de celle de la polyartérite noueuse telle qu'elle se présente chez l'homme. Dans le lit mésentérique et les artères rénales, par exemple, <EMI ID=3.1>
tion et désorientation des cellules des muscles lisses artériels, dégénérescence hyaline de l'intima et sous l'intima, occlusion des artères et thrombose) est plus clairement apparentée à l'artériosclérose classique chez l'homme. D'après la fréquence d'apparition et la morphologie,il semble donc quela polyartérite noueuse chez le rat soit plus proche de l'artériosclérose chez l'homme
(que de la polyartérite noueuse). L'étude des effets
d'un médicament sur l'évolution de la polyartërite noueuse chez le rat requiert un modèle hautement spécifique afin
de déterminer l'efficacité pour le traitement des maladies artérielles humaines, en,particulier de la polyartérite
<EMI ID=4.1>
sent chez l'homme.
Essai I
On répartit de manière égale deux cents rats albinos mâles (OFA Sandoz SPF) de 8 semaines en quatre groupes; un groupe témoin et trois groupes d'animaux traités. On mélange la substance à essayer à la nourriture des animaux à traiter, à trois concentrations
<EMI ID=5.1> ment à raison d'une dose quotidienne différente pour chaque groupe. On maintient les animaux deux par deux
-sous des conditions SPF (stériles) pendant la durée de l'essai qui s'étend sur une période de 2 ans. Pendant la durée de l'essai, les animaux ont accès libre à l'eau et à la nourriture. On détermine chaque semaine la consommation de nourriture et on ajuste la concentration du médicament en conséquence afin de maintenir
la dose quotidienne voulue.
On effectue une autopsie complète des
animaux morts spontanément ainsi que des animaux survivant jusqu'à la fin de la période de traitement. Les
<EMI ID=6.1>
fixe les tissus avec du formaldéhyde tamponné à 4%, on les ordonne, on les place dans du paraplast, on les
<EMI ID=7.1>
et de l'éosine selon les méthodes habituelles.
On détermine le degré des lésions apparaissant sur les vaisseaux des testicules en fonction de leur gravité et de leur fréquence et d'après une échelle graduée de 0 (pas de lésion observée) à 5 (lésion importante répandue sur plus de la moitié des vaisseaux).
On obtient une moyenne des résultats concernant les vaisseaux pour chaque groupe traité et pour chaque organe , en utilisant la formule suivante:
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
examinés par groupe de traitement. On évalue les résultats à l'aide du calcul statistique en utilisant l'essai Fischer-Yates (Lienert 1973) à deux voies.
Dans l'essai ci-dessus, on a trouvé que la
<EMI ID=10.1>
bre de rats mourant de polyartérite noueuse (c'est-àdire chez lesquels la seule cause de la mort susceptible d'être déterminée est une hémorragie causée par la polyartérite noueuse). Ce composé abaisse également, par comparaison avec les animaux témoins, le nombre
de rats dont les artères mésentériques et les autres artères abdominales sont atteintes (examen macroscopique) , comme déterminé par inspection visuelle et palpation lors de l'autopsie.
Essai II
On procède comme décrit à l'essai 1 ci-dessus, mais on utilise des groupes d'animaux témoins et d'animaux traités mixtes (mâles et femelles) contenant chacun environ 100 rats (OFA Sandoz SPF). La durée de l'essai, comme pour l'essai I , est de 2 ans. On détermine
le nombre d'animaux morts spontanément par polyartérite noueuse (par exemple pour lesquels la seule cause décelable est l'hémorrhagie occasionnée par la polyartérite noueuse) et le nombre de survivants dont la maladie dans les artères mésentériques et autres artères abdominales est mise en évidence par examen macroscopique, déterminé par inspection visuelle et palpation lors de l'autopsie.
Dans cet essai, on a trouvé que la 9,10dihydro-ergonine entraîne une diminution dépendant de
la dose dans (i) le nombre de morts spontanées par poly-
<EMI ID=11.1>
festement malades selon l' examen macroscopique, par comparaison avec les animaux témoins. Les résultats obtenus sont les suivants.
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
Essai III
On effectue un essai 5 petite échelle, de courte durée,se basant sur les méthodes précédentes
et tirant avantage du fait que l'apparition de la polyartérite noueuse chez le rat a rarement lieu avant la
75ème semaine de vie et évolue en général rapidement
<EMI ID=14.1>
On effectue l'essai en utilisant des groupes d'environ 12 à 15 rats mâles (OFA Sandoz SPF) auxquels on administre la substance à essayer à des doses quoti-
<EMI ID=15.1>
On maintient les animaux deux par deux sous des conditions SPF avec accès libre à l'eau et à la nourriture pendant la durée de l'essai. Les rats survivant jusqu'à
<EMI ID=16.1>
On détermine l'efficacité de la substance à essayer
en procédant selon l'une des techniques décrites ci-dessus pour les essais I et II. On compte le nombre de rats
(morts spontanément et survivants) dont les artères mésentériques et autres artères vasculaires sont atteintes comme cela est déterminé sur le plan macroscopique par inspection visuelle et palpation lors de l'autopsie. Dans cet essai, la 9,10-dihydro-ergonine entraîne une diminution, par comparaison avec les animaux témoins,
du pourcentage de rats présentant des signes manifestes de maladie lors de l'examen macroscopique.
La quantité de composé à administrer dépend, bien entendu, du mode d'administration, de la maladie
à traiter et de la thérapie désirée.
En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre la 9,10-dihydro-ergonine
à une dose quotidienne comprise entre environ 0,001 et
10 mg/kg de poids corporel d'animal par jour, de préférence entre environ 0,01 et 0,5 mg/kg. Le composé se présente avantageusement sous la forme de
doses unitaires qu'on administre de 2 à 4 fois par
jour, ou sous forme retard.
Pour le traitement prophylactique à long
terme de patients atteints par exemple d'artériosclérose, la dose quotidienne totale appropriée est
en général comprise entre 0,1 et 20 mg/jour, en particulier de 2 à 20 mg/jour, avantageusement administrée
sous la forme de doses unitaires contenant environ de
0,02 à 10 mg de substance active, en particulier de
0,5 à 10 mg de substance active par dose unitaire.
La 9,10-dihydro-ergonine peut être
administrée telle quelle ou sous forme de
compositions pharmaceutiques; ces dernières peuvent être préparées selon des méthodes connues, par exemple par mélange de la substance active avec les diluants et les véhicules habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement, d'autres excipients.
Les formes appropriées pour l'administration comprennent les comprimés, les capsules et les solutions injectables. Les formes solides appropriées pour l'administration par voie orale sont préférées.
Les comprimés peuvent contenir la substance
active en mélange avec les excipients habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate
de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des aromatisants, des colorants et des édulcorants, des liants, par exemple l'amidon, la gélatine et la
gomme arabique, des lubrifiants, par exemple le stéarate
de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon les techniques habituelles afin de retarder la décomposition et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, permettant ainsi une action prolongée pendant une longue période.
La composition suivante est appropriée pour
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
On prépare la composition en procédant
de manière connue et on remplit des capsules de 81,0 mg.
BEVENDICATIONS
1.- L'utilisation en thérapeutique pour la prophylaxie des maladies artérielles inflammatoires, dégénératives ou prolifères, de la 9,10-dihydroergonine sous forme de base libre ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
2.- L'utilisation de la 9,10-dihydro-
The present invention relates to the therapeutic use of 9,10-dihydroergonine. The present invention relates to the therapeutic use of 9,10-dihydroergonine.
for the prophylaxis of arterial diseases, in particular characterized arterial diseases
by inflammation, degeneration and / or proliferation of arterial tissue.
Different proposals have been made for
the treatment of arterial diseases of the above-mentioned type. It turned out in general that such diseases could not be stopped by therapy
drug-based. The search for new methods for the direct treatment of these diseases and for the prevention of more advanced degradation of arterial tissues remains an essential objective.
By continuing her research, the plaintiff
has now found that the progression of degenerative and proliferative inflammatory arterial diseases,
for example knotty polyarteritis and arteriosclerosis can be prevented by administering 9,10-dihydro-ergonine.
9,10-dihydroergonine as well as the pharmaceutical compositions containing this compound, are described for example in the American patent
n [deg.] 3,652,569. This compound is indicated for treatment
migraine and senile brain failure.
However, to date the literature has never mentioned that 9,10-dihydro-ergonine can be used to prevent the progressive development (i.e. as being effective for the prophylaxis) of perherosclerosis per se. The Applicant has now surprisingly found that 9,10-dihydro-ergonine acts directly to prevent progressive degeneration and necrosis of arterial tissue, characteristics of inflammatory, degenerative and proliferative arterial diseases, and can therefore be used for the prophylaxis of these diseases, in particular of arteriosclerosis and knotty polyarteritis, as was demonstrated by the tests described below.
The invention therefore relates to the use of this compound for prophylaxis, in particular long-term prophylaxis, of arterial diseases, rather than for the symptomatic treatment or the relief of associated disorders.
The invention also relates to a medicament for the prophylaxis of inflammatory, degenerative and proliferative arterial diseases containing,
as active substance, an effective amount of 9,10-dihydro-ergonine.
The specific illnesses that can be treated with the new drug are knotty polyarteritis and arteriosclerosis. Types of arteriosclerosis that can be treated preventively include diffuse and knotty arteriosclerosis
<EMI ID = 1.1>
coronary.
The new drug can also be used to prevent progressive deterioration
arteries by inflammation, degeneration or proliferation.
Such progressive deterioration includes for example the development of vascular lesions such as the proliferation of smooth muscles, the formation of arteriosclerotic plaques or nodules as well as the infiltration of inflammatory perivascular cells.
9,10-dihydro-ergonine can be used either in the free state or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example
example as hydrochloride.
The activity of the salts is generally of
same order as that of free form; when,
in the present description and the claims,
the compound is mentioned in the free state, it is understood that it is also the compound under the
form of known salts. However, the amounts of compound mentioned in the present application refer to the compound in the free state, unless otherwise stated.
The activity of 9,10-dihydro-ergonine in the prophylaxis of inflammatory, degenerative and proliferative arterial diseases, or in the prevention of damage caused to the arteries by inflammation, there degeneration or proliferation, has been demonstrated by tests carried out on animals, for example according to the methods described in the following example:
Example
Polyarteritis nodosa in rats
Knotty polyarteritis is a disease that occurs spontaneously in rats [Wigley, N.Z.
Med. J. 71, 151-158 (1970)]. For certain strains
rats (e.g. OFA), especially male rats, living in the laboratory, this disease is the cause
the most frequent spontaneous death. Macroscopically, it is characterized by hypertroophy and convolution of the mesenteric vessels as well as the appearance of numerous aneurysmal dilations. From a microscopic point of view, this disease is characterized by the appearance of lesions including fibrinot necrosis and cell infiltration
<EMI ID = 2.1>
The detailed morphology of the disease in rats varies considerably from organ to organ. In the testes, for example, the morphology is close to that of knotty polyarteritis as it occurs in humans. In the mesenteric bed and renal arteries, for example, <EMI ID = 3.1>
tion and disorientation of the arterial smooth muscle cells, hyaline degeneration of the intima and under the intima, occlusion of the arteries and thrombosis) is more clearly related to classical arteriosclerosis in humans. According to the frequency of appearance and the morphology, it therefore seems that the knotty polyarteritis in rats is closer to arteriosclerosis in humans
(only knotty polyarteritis). Study of the effects
of a drug on the evolution of knotty polyartritis in rats requires a highly specific model in order to
to determine the efficacy for the treatment of human arterial diseases, in particular polyarteritis
<EMI ID = 4.1>
feels in humans.
Trial I
Two hundred 8-week-old male albino rats (OFA Sandoz SPF) are divided equally into four groups; a control group and three groups of treated animals. The test substance is mixed with the feed of the animals to be treated, at three concentrations
<EMI ID = 5.1> based on a different daily dose for each group. We keep the animals two by two
- under SPF conditions (sterile) for the duration of the test which extends over a period of 2 years. During the test, the animals have free access to water and food. Food consumption is determined weekly and the drug concentration is adjusted accordingly to maintain
the desired daily dose.
We perform a complete autopsy of
animals that died spontaneously as well as animals that survived until the end of the treatment period. The
<EMI ID = 6.1>
fix the tissues with 4% buffered formaldehyde, order them, place them in paraplast, place them
<EMI ID = 7.1>
and eosin according to the usual methods.
The degree of lesions appearing on the vessels of the testicles is determined according to their severity and frequency and according to a graduated scale from 0 (no lesion observed) to 5 (large lesion widespread over more than half of the vessels) .
An average of the vessel results is obtained for each group treated and for each organ, using the following formula:
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
examined by treatment group. The results are evaluated using statistical calculation using the two-track Fischer-Yates test (Lienert 1973).
In the above test, it was found that the
<EMI ID = 10.1>
bre of rats dying of knotty polyarteritis (i.e. in which the only cause of death that can be determined is a hemorrhage caused by knotty polyarteritis). This compound also lowers, by comparison with control animals, the number
rats with mesenteric and other abdominal arteries affected (gross examination), as determined by visual inspection and palpation during autopsy.
Trial II
The procedure is as described in test 1 above, but use is made of groups of control animals and mixed treated animals (males and females) each containing approximately 100 rats (OFA Sandoz SPF). The duration of the test, as for test I, is 2 years. We determine
the number of animals spontaneously killed by knotty polyarteritis (for example for which the only detectable cause is hemorrhage caused by knotty polyarteritis) and the number of survivors whose disease in the mesenteric arteries and other abdominal arteries is demonstrated by macroscopic examination, determined by visual inspection and palpation during the autopsy.
In this test, it was found that 9,10dihydro-ergonine causes a decrease dependent on
the dose in (i) the number of spontaneous deaths per poly-
<EMI ID = 11.1>
grossly ill on gross examination, by comparison with control animals. The results obtained are as follows.
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
Trial III
We carry out a small scale test, of short duration, based on the previous methods
and taking advantage of the fact that the onset of knotty polyarteritis in rats rarely occurs before
75th week of life and generally evolves rapidly
<EMI ID = 14.1>
The test is carried out using groups of approximately 12 to 15 male rats (OFA Sandoz SPF) to which the test substance is administered at daily doses.
<EMI ID = 15.1>
The animals are kept two by two under SPF conditions with free access to water and food for the duration of the test. Rats surviving to
<EMI ID = 16.1>
The effectiveness of the substance to be tested is determined
using one of the techniques described above for tests I and II. We count the number of rats
(spontaneous deaths and survivors) whose mesenteric arteries and other vascular arteries are affected as determined macroscopically by visual inspection and palpation during the autopsy. In this test, 9,10-dihydro-ergonine causes a reduction, compared with the control animals,
the percentage of rats showing clear signs of disease on gross examination.
The amount of compound to be administered depends, of course, on the mode of administration, on the disease
to be treated and the desired therapy.
In general, satisfactory results are obtained when 9,10-dihydro-ergonine is administered
at a daily dose of between about 0.001 and
10 mg / kg of animal body weight per day, preferably between about 0.01 and 0.5 mg / kg. The compound is advantageously in the form of
unit doses administered 2 to 4 times per
day, or in late form.
For long-term prophylactic treatment
term of patients with for example arteriosclerosis, the appropriate total daily dose is
generally between 0.1 and 20 mg / day, in particular from 2 to 20 mg / day, advantageously administered
in the form of unit doses containing approximately
0.02 to 10 mg of active substance, in particular of
0.5 to 10 mg of active substance per unit dose.
9,10-dihydro-ergonine can be
administered as is or as
pharmaceutical compositions; the latter can be prepared according to known methods, for example by mixing the active substance with the usual diluents and vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view and, optionally, other excipients.
Forms suitable for administration include tablets, capsules and solutions for injection. Solid forms suitable for oral administration are preferred.
Tablets may contain the substance
active in admixture with the usual excipients, acceptable from the pharmaceutical point of view, for example inert diluents such as calcium carbonate, carbonate
sodium, lactose and talc, granulating and disintegrating agents, for example starch and alginic acid, flavorings, colors and sweeteners, binders, for example starch, gelatin and
gum arabic, lubricants, for example stearate
magnesium, stearic acid and talc. The tablets can be uncoated or coated according to the usual techniques in order to delay decomposition and absorption in the gastrointestinal tract, thus allowing a prolonged action for a long time.
The following composition is suitable for
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
The composition is prepared by proceeding
in a known manner and 81.0 mg capsules are filled.
BEVENDICATIONS
1.- The use in therapy for the prophylaxis of inflammatory, degenerative or proliferative arterial diseases, 9,10-dihydroergonine in the form of a free base or an acceptable salt from the pharmaceutical point of view.
2.- The use of 9,10-dihydro-