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Nouvelle association médicamenteuse . "'.
La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse ayant une activité analgésique et myotonolytique.
En particulier, 1 1 invention concerne, à titre de médicament, une association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. l'invention concerne êgalement une composition pharma- ceutique comprenant, comme principes actifs, a) la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et b) l'ibuprofène ou 1'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
L'ibuprofene ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique est un analgésique et un anti-inflammatoire connu. Il est utilisé de façon appropriée dans le traitement de la douleur et des maladies inflammatoires à des doses quotidiennes ne dépassant pas 1800 mg. Cependant, ce médicament peut provoquer des effets secondaires indesirables, par exemple des effets secondaires gastrointestinaux tels que douleur abdominale, Indigestion, nausee, ulcère gastrique. En outre, son efficacité atteint habituellement un Plateau à la dose limite superieure efficace, au dessus de laquelle l'administration supplémentaire de médicament n'augmente pas l'effet analgésique ou anti-inflammatoire.
La tizanidine ou 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)- 2, l, 3-benzothiadiazole est un agent myotonolytique connu.
La Demanderesse a maintenant trouve de façon surprenante que l'administration d'une association fixe de tizanidine et d'iburprofène présente des proprettes particulièrement avantageuses et inattendues, par exemple une excellente activité analgésique et myorelaxante de façon efficace et rapide accompagnee d'une bonne tolérance. On observe par exemple bien moins d'effets secondaires graves, par exemple des effets secondaires gastro-intestinaux. De plus, l'association de l'invention necessite des quantites inférieures d'ibuprofène pour obtenir le meme effet analgésique.
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L'effet analgésique et 1a tolérance de 1a composition selon 11invention peuvent être observés dans des essais pharmacologiques classiques et dans des essais cliniques.
L'un des essais pharmacologiques est notamment l'essai
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de l'arthrite à l'adjuvant chez le rat [A. W. Pircio et col., Europ.
J. of Pharmacology 11, p. 207-215 (1975) qui est effectué de 1a manière suivante:
A des rats males (de souche OFA) d'un poids compris entre 110 et 120 g, on injecte à 1a base de la queue par voie sous-cutanée
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0, 1 ml d'une suspension de Mycobacterium butyricum dans de l'huile de paraffine (0, 6 mg de mycobact./O, 1 ml d'huile). Les effets de ce traitement sont examines 18 jours plus tard lors de l'apparition d'une arthrite prononcée des pattes postérieures. 30 minutes avant l'administration de 1a substance à examiner, on provoque 1a flexion de l'articulation de 1a patte postérieure droite ou gauche à l'aide d'un transducteur de Statham jusqu'a ce que les animaux réagissent par un cri. Les rats qui n'ont pas réagi sont éliminés de l'essai.
1, 3 et 5 heures après l'administration par voie orale de la substance à essayer, on provoque une nouvelle flexion. La pression appliquée est exprimée en unités arbitraires. Le seuil est exprimé comme valeur moyenne de trois mesures succesives. Les animaux chez lesquels le seuil a doublé sont considérés come étant protégés. La tizanidine est administrée par voie orale à des doses comprises entre 0, 1 et 15 mglkg et l'ibuprofène est administre à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale séparément ou en association.
L'effet bénéfique de l'association de l'invention peut également etre démontré dans l'essai clinique suivant :
L'essai est pratiqué sur 105 patients, hommes et femmes, de 18 à 70 ans. Les patients choisis présentent une douleur aiguë en bas du dos de gravité au moins modérée et d'apparition récente, avec ou sans sciatique, associée a des mouvements 1imités douloureux de la partie lombaire.
Les malades qui sont enceintes ou allaitent au sein, les patients souffrant d'une maladie maligne, d'osteoporose, qui ont été
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opérés de la partie lombaire de la colonne vertébrale et ceux nécessitant une opération, sont exclus de l'essai. Les patients ayant des antecedents de maladies systimiques, d'allergie ou de sensibilité à l'un des médicaments de l'essai et ceux souffrant de maladies rhumatismales autres que 11ostêoarthrose sont également exclus de l'essai.
Les patients ne sont pas autorisés à prendre d'autres analgésiques, des anti-inflammatoires, des antispasmodiques, des myorelaxants ou des anxiolytiques, des anti-hypertenseurs ou des anti-coagulants pendant toute 1a durée de l'essai.
L'étude a été réalisée dans un essai randomisé en double aveugle. Chaque patient est placé dans l'un des deux groupes de traitement, et reçoit soit les comprimés contenant 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofene 3 fois par jours (51 patients), soit des comprimés contenant 400 mg d'ibuprofene 3 fois par jour (54 patients). Le traitement dure 7 jours.
Le médecin examine 1e patient 1e premier jour de l'essai et après 3 et 7 jours de traitement. On remet au patient une feuille d'information et on lui demande de remplir un dossier journalier.
Les informations suivantes sont notees par 1e medecin : Date et heure de l'examen.
Le patient a-t-il ou non une sciatique (non/faible/modérée/grave)
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Frequence du pouls (battements/minute).
Pression sanguine (assis, systolique et diastolique, mm9).
Capacité fonctionnelle (gravement restreinte, moderement restreinte, faiblement restreinte, pas restreinte).
Douleur lors de mouvements (aucune, faible, modérée. forte).
Douleur au repos (aucune, faible, modérée, forte).
Douleur la nuit (aucune, faible, modérée, forte).
Le patient est-il en état de travailler (oui, non, sans travail) ;
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De plus, le troisième et le septième jour du traitement, on examine les paramètres suivants :
Etat du patient comparé à la première visite (Jour 1) (nettement meilleur, meilleur, identique, pire, bien pire).
Le médicament a-t-il eu un effet (aucun effet, peu d'effet, beaucoup d'effet).
Effets adverses.
Adérence au traitement (comptage des comprimés).
On effectue des prélèvements de sang veineux avant et après l'essai, pour mesurer les paramètres suivants : Numération globulaire, hémoglobine, sédimentation sanguine, aspartat, aminotransférase, alanine aminotransférase. gamma-GTP, phosphatase alcaline, bilirubine, protéines totales, albumine, globuline, acide urique, urée, créatinine, calcium, phosphate, glucose, cholestérol et triglycérides.
On demande à tous les patients de remplir un dossier journalier avec des échelles visuelles analogues (EVA) comprenant : Douleur lors de mouvements (EVA) Douleur au repos (EVA) Douleur au cours de la nuit précédente (EVA) Douleur comparée au jour précédent (moindre, identique, plus forte) Interférence de la douleur dans les activités journalières (EVA).
On compare les traitements en utilisant le test U de Mann-Whitney. On établit des comparaisons dans chaque traitement en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparues du jour 1 au jour 3 et du jour 1 au jour 7. Ces données sont résumées par des moyennes et des déviations standard (DS) avec des valeurs P appropriées des différents essais.
Les donnees catégorielles sont résumées dans des tableaux de frequence et les traitements sont compares en utilisant le test chi-carré. Les catégories d'intensité de douleur sont combinées pour donner deux groupes : inexistante/faible et moderee/forte. Ces tableaux sont analysés en utilisant un test binomial. La comparaison
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des évaluations de chaque traitement lorsqu'elle est nécessaire, est également effectuée en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparriés. On a également recours à un test binomial pour comparer la fréquence des effets adverses spécifiques dans chaque groupe soumis au traitement.
On obtient les résultats suivants :
Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes la nuit apres 3 jours de traitement avec l'association médicamenteuse (18%), comparé à ceux traités avec l'ibuprofène (37%) P = 0, 025. Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes au repos le 3ème jour (P
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0, 018) et le 7ème jour (P c 0, 019) après traitement avec l'associa- tion médicamenteuse, comparé à ceux traités avec l'ibuprofène.
Un nombre sensiblement plus important de patients qui ont commencé l'essai avec une sciatique modérée DU grave se sentaient mieux après trois jours de traitement avec la nouvelle association médicamenteuse (P = 0, 039).
L'evaluation de la douleur par le patient a l'aide de l'échelle visuelle analogue lors de la marche montre que la nouvelle association médicamenteuse est sensiblement meilleure que l'ibuprofène après 3 jours de traitement (P = 0, 029).
Après 3 jours de traitement, les médecins on reconnu que la nouvelle association médicamenteuse apportait un soulagement chez
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88 % des patients alors que les mêmes résultats étaient atteints seulement chez 69 % des patients traités avec l'ibuprofène (P = 0, 05). Après 7 jours de traitement, ces pourcentages etaient de 89 % avec la nouvelle association médicamenteuse et de 75 % avec
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l'ibuprofene (P = 0, 13).
Un nombre sensiblement plus important de patients traites avec l'ibuprofène a souffert d'effets secondaires gastro-intestinaux, par exemple d'indigestion, de nausées et de douleurs abdominales, par rapport à ceux traites avec T'association médiamenteuse (P = 0, 002).
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Les résultats de cette etude montrent que l'association de tizanidine et d'ibuprofène a un début d'action plus rapide, une meilleure efficacité et moins d'effets secondaires gastrointestinaux que Tibuprofene administré seul. l'association médicamenteuse de l'invention est donc utile pour provoquer l'analgésie par exemple dans 1e traitement des états douloureux et inflammatoires associés à des spasmes musculaires douloureux, spécialement pour le traitement des spasmes musculaires douloureux dus, par exemple, à des troubles statiques et fonctionnels de 1a région lombaire ou cervicale de 1a colonne vertebrale (syndrome cervical, torticolis aigu, lombalgie) ou a des spasmes post-operatoires,
par exemple à la suite d'une operation d'une hernie discale ou d'ostéoarthrose de l'articulation de la hanche ou suite à des accidents ayant provoqué un traumatisme du système musculo-squelettique.
La dose quotidienne exacte de tizanidine et d'ibuprofène à utiliser dépendra, entre autres, du mode d'administration et de Tetat a trauter.
Une dose quotidienne appropriée de t1zanidine est comprise entre environ 1 et environ 20 mg, de préférence entre 2 et 12 mg, plus préférablement entre 2 et 4 mg.
Le rapport pondéral approprié de tizanidine à l'ibuprofene est compris entre environ 1 : 50 et environ 1 : 200, de préférence 1 : 100.
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Comme exemples de quantités préférées de tizanidine sous forme de doses unitaires on peut citer l, 2 et 4 mg. Comme exemples de quantités préférées d'ibuprofene sous forme de doses unitaires on peut citer 100,200 et 400 mg. Les doses unitaires sont administrées de façon appropriée 1 à 3 fois par jour. Comme exemples de doses unitaires on peut citer celles contenant 2 mg de tizanidine et
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200 mg d'ibuprofène ou 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofène.
La tizanidine peut être administrée sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple de chlorhydrate. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'ibuprofène sont, par exemple, les sels de potassium, de sodium ou d'aluminium.
Les compositions de l'invention comprennent l'une quelconque des formes appropriées pour une administration par voie enterale, de préférence pour une administration par voie orale, et comprenant la tizanidine et l'ibuprofène en association fixe. Les compositions préférées selon l'invention sont les formes appropriées pour une administration par voie orale, telles que comprimés, gelules, dragées, granulés ou pilules. Les préparations de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, chacune contenant une quantité pré. déterminée de
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tizanidine et d'ibuprofène.
Les compositions de l'invention peuvent contenir la tizanidine et l'ibuprofène mélangés à des diluants, véhicules ou autres excipients pharmaceutiquement acceptables choisis de façon appropriée en fonction des pratiques pharmaceutiques habituelles.
Par exemple, les comprimés, gélules, dragées, granules ou pilules peuvent contenir, en plus des principes actifs, des substances de remplissage, des agents de granulation, des agents de désintégration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dispersion, des agents mouillants, des stabilisants et des colorants.
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En outre, les compositions de la presente invention peuvent être formulées de telle manière que la libération des principes actifs se produise uniquement ou de préférence dans un endroit specifique du tractus intestinat, ou que la libération soit prolongée afin de contrôle la vitesse de libération des principes actifs. Les formes à libération prolongée appropriées comprennent les comprimés recouverts d'un enrobage à libération
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prolongée, les matrices polymères à libération contrôlée imprégnées avec les principes actifs et mises sous forme de comprimés, et les gélules contenant de telles matrices polymères imprégnées.
L'exemple suivant de compositions est donné à titre illustratif mais non limitatif.
EXEMPLE : Comprime appropre pour une administration par voie orale
Des comprimés pelliculés contenant les ingredients indiqués plus bas peuvent etre prepares selon les méthodes habituelles et etre utilisés pour une administraion par vole orale 1 à 3 fois par jour dans le traitement de la douleur.
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<tb>
<tb>
Ingredients <SEP> Poids <SEP> (mg)
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> tizanidine <SEP> 2, <SEP> 288 <SEP> (= <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> base)
<tb> Ibuprofène <SEP> 200, <SEP> 00
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> dihydraté <SEP> 186 <SEP> t <SEP> 712
<tb> Hydroxypropyl-cellulose <SEP> 10,00
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> stearique <SEP> 6, <SEP> 00
<tb> 450, <SEP> 00
<tb> Hydroxpropyl-méthylcellulose <SEP> 10,00
<tb> 460, <SEP> 00
<tb>
On mélange intimement les ingrédients selon les méthodes classiques et on prépare des comprimés par compression, contenant chacun 2 mg de tizanidine libre et 200 mg d'ibuprofene libre.
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New drug combination. "'.
The present invention relates to a new drug combination having analgesic and myotonolytic activity.
In particular, 1 1 invention relates, as a medicament, a drug combination comprising, as active ingredients, tizanidine or one of its pharmaceutically acceptable salts, and ibuprofen or one of its pharmaceutically acceptable salts. the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, as active principles, a) tizanidine or one of its pharmaceutically acceptable salts and b) ibuprofen or one of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a vehicle or pharmaceutically acceptable diluent.
Ibuprofen or 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid is a known pain reliever and anti-inflammatory. It is used appropriately in the treatment of pain and inflammatory diseases in daily doses not exceeding 1800 mg. However, this medicine can cause unwanted side effects, for example gastrointestinal side effects such as abdominal pain, Indigestion, nausea, gastric ulcer. In addition, its effectiveness usually reaches a plateau at the upper effective dose limit, above which the additional administration of the drug does not increase the analgesic or anti-inflammatory effect.
Tizanidine or 5-chloro-4- (2-imidazoline-2-ylamino) - 2, 1, 3-benzothiadiazole is a known myotonolytic agent.
The Applicant has now surprisingly found that the administration of a fixed combination of tizanidine and iburprofen has particularly advantageous and unexpected properties, for example an excellent analgesic and muscle relaxant activity in an effective and rapid manner accompanied by good tolerance. . There are, for example, far fewer serious side effects, for example gastrointestinal side effects. In addition, the combination of the invention requires lower amounts of ibuprofen to obtain the same analgesic effect.
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The analgesic effect and the tolerance of the composition according to the invention can be observed in standard pharmacological tests and in clinical trials.
One of the pharmacological trials is notably the trial
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adjuvant arthritis in rats [A. W. Pircio et al., Europ.
J. of Pharmacology 11, p. 207-215 (1975) which is carried out as follows:
Male rats (OFA strain) weighing between 110 and 120 g are injected into the base of the tail subcutaneously
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0.1 ml of a suspension of Mycobacterium butyricum in paraffin oil (0.6 mg of mycobact./O, 1 ml of oil). The effects of this treatment are examined 18 days later when there is pronounced arthritis of the hind legs. 30 minutes before the administration of the test substance, the right or left hind leg joint is flexed using a Statham transducer until the animals react with a cry. Unreacted rats are eliminated from the test.
1, 3 and 5 hours after the oral administration of the test substance, a new flexion is caused. The applied pressure is expressed in arbitrary units. The threshold is expressed as the average value of three successive measurements. Animals in which the threshold has doubled are considered to be protected. Tizanidine is administered orally at doses between 0, 1 and 15 mglkg and ibuprofen is administered at doses between 10 and 100 mg / kg orally separately or in combination.
The beneficial effect of the combination of the invention can also be demonstrated in the following clinical trial:
The test is carried out on 105 patients, men and women, from 18 to 70 years old. The patients selected present with acute pain in the lower back of at least moderate severity and of recent appearance, with or without sciatica, associated with painful limited movements of the lumbar part.
Patients who are pregnant or breast-feeding, patients with malignant disease, osteoporosis, who have been
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operated on the lumbar part of the spine and those requiring an operation, are excluded from the test. Patients with a history of systemic disease, allergy or sensitivity to any of the trial drugs and those with rheumatic diseases other than osteoarthritis are also excluded from the trial.
Patients are not permitted to take other analgesics, anti-inflammatories, antispasmodics, muscle relaxants or anxiolytics, antihypertensives or anti-coagulants for the duration of the trial.
The study was carried out in a randomized double-blind trial. Each patient is placed in one of the two treatment groups, and receives either the tablets containing 4 mg of tizanidine and 400 mg of ibuprofene 3 times a day (51 patients), or tablets containing 400 mg of ibuprofene 3 times per day (54 patients). The treatment lasts 7 days.
The doctor examines the patient on the first day of the test and after 3 and 7 days of treatment. The patient is given an information sheet and asked to complete a daily record.
The following information is noted by the doctor: Date and time of the exam.
Does the patient have sciatica or not (no / weak / moderate / severe)
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Pulse rate (beats / minute).
Blood pressure (seated, systolic and diastolic, mm9).
Functional capacity (severely restricted, moderately restricted, slightly restricted, not restricted).
Pain during movements (none, weak, moderate. Strong).
Pain at rest (none, weak, moderate, strong).
Pain at night (none, weak, moderate, strong).
Is the patient able to work (yes, no, without work);
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In addition, on the third and seventh day of treatment, the following parameters are examined:
Patient's condition compared to the first visit (Day 1) (significantly better, better, identical, worse, much worse).
Did the drug have an effect (no effect, little effect, a lot of effect).
Adverse effects.
Adherence to treatment (counting tablets).
Venous blood samples are taken before and after the test to measure the following parameters: Blood count, hemoglobin, blood sedimentation, aspartate, aminotransferase, alanine aminotransferase. gamma-GTP, alkaline phosphatase, bilirubin, total protein, albumin, globulin, uric acid, urea, creatinine, calcium, phosphate, glucose, cholesterol and triglycerides.
All patients are asked to complete a daily record with similar visual scales (VAS) including: Pain during movement (VAS) Pain at rest (VAS) Pain during the previous night (VAS) Pain compared to the previous day ( less, identical, stronger) Interference of pain in daily activities (VAS).
The treatments are compared using the Mann-Whitney U test. Comparisons are made in each treatment using the Wilcoxon test for samples from day 1 to day 3 and from day 1 to day 7. These data are summarized by means and standard deviations (SD) with appropriate P values from different tests.
The categorical data are summarized in frequency tables and the treatments are compared using the chi-square test. The pain intensity categories are combined to give two groups: non-existent / weak and moderate / strong. These tables are analyzed using a binomial test. The comparison
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evaluations of each treatment when necessary, is also performed using the Wilcoxon test for matched samples. A binomial test is also used to compare the frequency of specific adverse effects in each group undergoing treatment.
The following results are obtained:
A smaller number of patients experienced moderate or severe pain at night after 3 days of treatment with the combination drug (18%), compared to those treated with ibuprofen (37%) P = 0.025. A number more limited number of patients had moderate or severe pain at rest on the 3rd day (P
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0.018) and on the 7th day (P c 0.019) after treatment with the drug combination, compared to those treated with ibuprofen.
A significantly larger number of patients who started the trial with moderate severe DU sciatica felt better after three days of treatment with the new drug combination (P = 0.039).
The patient's assessment of pain using the analog visual scale during walking shows that the new drug combination is significantly better than ibuprofen after 3 days of treatment (P = 0.029).
After 3 days of treatment, doctors recognized that the new drug combination provided relief for
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88% of patients when the same results were achieved only in 69% of patients treated with ibuprofen (P = 0.05). After 7 days of treatment, these percentages were 89% with the new drug combination and 75% with
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ibuprofen (P = 0.13).
Significantly more patients treated with ibuprofen experienced gastrointestinal side effects, such as indigestion, nausea and abdominal pain, compared to those treated with the combination medication (P = 0, 002).
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The results of this study show that the combination of tizanidine and ibuprofen has a faster onset of action, better efficacy and fewer gastrointestinal side effects than Tibuprofene administered alone. the drug combination of the invention is therefore useful for causing analgesia, for example in the treatment of painful and inflammatory conditions associated with painful muscle spasms, especially for the treatment of painful muscle spasms due, for example, to static disorders and functional in the lumbar or cervical region of the spine (cervical syndrome, acute torticollis, low back pain) or in post-operative spasms,
for example following an operation for a herniated disc or osteoarthrosis of the hip joint or following accidents which have caused trauma to the musculoskeletal system.
The exact daily dose of tizanidine and ibuprofen to be used will depend, among other things, on the method of administration and the condition to be treated.
An appropriate daily dose of tzanzanidine is between about 1 and about 20 mg, preferably between 2 and 12 mg, more preferably between 2 and 4 mg.
The appropriate weight ratio of tizanidine to ibuprofen is between about 1:50 and about 1: 200, preferably 1: 100.
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As examples of preferred amounts of tizanidine in the form of unit doses, mention may be made of 1, 2 and 4 mg. As examples of preferred amounts of ibuprofen in the form of unit doses, mention may be made of 100,200 and 400 mg. Unit doses are administered appropriately 1 to 3 times a day. As examples of unit doses, mention may be made of those containing 2 mg of tizanidine and
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200 mg of ibuprofen or 4 mg of tizanidine and 400 mg of ibuprofen.
Tizanidine can be administered as a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for example hydrochloride. The pharmaceutically acceptable salts of ibuprofen are, for example, the potassium, sodium or aluminum salts.
The compositions of the invention comprise any of the forms suitable for enteral administration, preferably for oral administration, and comprising tizanidine and ibuprofen in fixed association. The preferred compositions according to the invention are the forms suitable for oral administration, such as tablets, capsules, dragees, granules or pills. The preparations of the invention are preferably in the form of unit doses, each containing a pre quantity. determined to
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tizanidine and ibuprofen.
The compositions of the invention may contain tizanidine and ibuprofen mixed with diluents, vehicles or other pharmaceutically acceptable excipients appropriately chosen according to standard pharmaceutical practices.
For example, tablets, capsules, dragees, granules or pills may contain, in addition to the active principles, filling substances, granulating agents, disintegrating agents, binders, lubricating agents, dispersing agents, wetting agents, stabilizers and colorants.
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Furthermore, the compositions of the present invention can be formulated in such a way that the release of the active ingredients occurs only or preferably in a specific place of the intestinal tract, or that the release is prolonged in order to control the rate of release of the ingredients. assets. Appropriate sustained release forms include tablets coated with release coating
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prolonged release, controlled release polymer matrices impregnated with the active ingredients and put in the form of tablets, and capsules containing such impregnated polymer matrices.
The following example of compositions is given by way of illustration but not limitation.
EXAMPLE: Tablet suitable for oral administration
Film-coated tablets containing the ingredients listed below can be prepared according to the usual methods and used for oral administration 1 to 3 times a day in the treatment of pain.
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<tb>
<tb>
Ingredients <SEP> Weight <SEP> (mg)
<tb> <SEP> hydrochloride <SEP> tizanidine <SEP> 2, <SEP> 288 <SEP> (= <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> base)
<tb> Ibuprofen <SEP> 200, <SEP> 00
<tb> Sulphate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> dihydrate <SEP> 186 <SEP> t <SEP> 712
<tb> Hydroxypropyl-cellulose <SEP> 10.00
<tb> Starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Stearic acid <SEP> <SEP> 6, <SEP> 00
<tb> 450, <SEP> 00
<tb> Hydroxpropyl-methylcellulose <SEP> 10.00
<tb> 460, <SEP> 00
<tb>
The ingredients are intimately mixed according to conventional methods and tablets are prepared by compression, each containing 2 mg of free tizanidine and 200 mg of free ibuprofen.