` ` 1~79195 La présente invention a pour objet de nouvelles composi-tions médicamenteuses hypotensives à action retardée.
On sait que l'absorption des subs-tances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance trè~ ~ariables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans les cas les plu8 favorable3 d'obtenir wle acti~ité rapide et qui peut du-rer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité~ on a recours divers artifices; on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein d'une substance appropriée.
Pai ailleurs, dans le domaine des hypotenseurs, il est plu9 particull~rement utile d'obtenir des produits agissant de façon durable et dont l'action soit aus~i constante que possible, puisque l'affection ~ traiter nécessite le plus souvent une thé-rapeutique ininterrompue pendant une longue période.
C'est ainsi qu'on a été amené à étudier les formes re-tard d'un médicament hypotenseur connu, à savoir la 1-(2,6-dichlo-xobenzylid~ne-amino) 3-hydroxy guanidine, décrite dans le brevet francais n 2,000,512.
~a présente invention a ainsi pour objet de nou~elles compositions médicamenteuses hypotensives ~ action retardée, ca-ractérisées en ce ~u'elles renferment la 1-¦2,6-dichloro~enzyli-dène-amino) 3-hydroxy guanidine ou au moins l'un de ses sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptable~, et une cire constituée par un mélange d'acides gras, ayant de 18 ~ 39 atomes de carbone, estérifiéR par un diol de bas poids moléculaire.
~es sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organi-ques, pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydxiq~ iod-~L~79~95 hydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,`
oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels ~ue methalle sulEoniqueet arylsulfoniques, tels que benzène sulfonique.
Le terme mélange d'acides gras ayant de 18 à 39 atomes de carbone peut désigner notamment un mélange renfermant au moins deux acides,`tels que les acides octadécanoique, nonadécanoique, eicosanoique, hénéicosanoique, docosanoique, tricosanoique, tétra-cosanoique, pentacosanoique, hexacosanoique, heptacosanoique, oc-tacosanoique, nonacosanoique.
Ces acides gras sont estérifiés par un diol de bas poids moléculaire, tel que l'éthane diol, le propane diol ou le butane diol.
La cire contenue dans les compositions médicamenteuses, objet de la présente invention, peut-être avantageusement une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 atomes de carbone, estérifiés parl'éthane diol.
La cide commercialisée par la Société Farbwerke Hoechst sous la désignation cire ester E (cire à base de cire montan:
point de goutte: 76 à 81C; indice d'acide: 15 - 20; indice de saponification 140 - 160) répond à cette définition.
Parmi les cires entrant dans la constitution des composi-tions médicamenteuses de la présente invention, on retient, de préférence, la cire comprenant l'ester de l'acide nonacosanoTque, acide ayant 29 atomes de carbone, avec l'éthane diol.
Parmi les compositions médicamenteuses de la présente invention, on peut citer plus spécialement une composition médica-menteuse, caractérisée en ce qu'elle renferme le chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine et une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 ato-*Marque de commerce mes de carbone, estérifiés par l'éth~ne diol.
Ces compositions médicamentleuse~ sont avantageusement constituée~ par environ une partie dls chlorhydrate de la 1-(2,6-dichloroben~ylidène-amino) 3-hydroxy guanidine pour un quart deux parties de cire.
De telle~ proportions sont données ~ titre d'e~emple et ne sont pas, bien entendu, limitatives.
~ es compositions médicamenteuses de la présente invention sont douées de remarquables propriétés hypotensives retard. Ces propriétés sont illustréeq plus loin dans la partie expérimenta-le-.
En raison de ces propriétés, les compositions médicamen-teuse~ de la présente invention peuvent ~tre utilisées dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hyper-tension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi ~ue dans le traitement de l'hy-pertension artérielle du sujet ~gé, de l'athérosclérose et dans le traitement de l'hypertension dtorigine rénale.
~a dose usuelle, variable selon le produit utilisé; le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple7 de 25 à 50 mg (exprimés en base) de chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlo-robenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine ~ raisoR d'une prise par voie orale et par jour chez l'homme.
Ce~ composition~ sont de~tinées ~ la voie orale ou recta-le. Elles peuvent se présenter sous les forme~ pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés ~imples ou dragéifiés, le~ gélules, les granuléa, les ~uppositoire3; elles ~ont préparées selon les méthode~ u~uelles, telles ~ue les méthodes par mélange.
~ors de la réalisation des compositions médicamenteuse~
de la présente invention, on peut avantageusement mettre en o~u-79 ~ 9 S
vre des excipients habituellement utilisé~ dan~ les compositions pharmaceutique3, tels ~ue le talc, une terre d'infu30ires, telle que le kie~elguhr, la célite et le ~quper-cel, la gomme arabique, l~hydroxyde d~aluminium, la silice colloidale, le lactose, l~ami-don, l'aoide stéarique, le ~téarate de magnésium, la poly~inyl-pyrrolidone, le beurre de cacao, les corps gra~ d'origine animale QU ~égétale, les dérivés paraffiniques, le~ glycol~, les divers agents mouillant~, dispersants ou émulsifiants, les conser~ateurq.
Il va être donné maintenant, ~ titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l~invention.
Exemple 1:
On a préparé des comprimé~ sécable3 répond~nt ~ la formu-le: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine (correspondant ~ 25 mg de base)..................... ..28.7 m6;
- Cire Ester E (Farbwerke Hoechst)........................ ..30 mg;
- Excipient q. 3. pour un comprimé terminé à . ........... 200 mg.
(Detail de l~excipient : hydroxyde d'aluminium gel sec, laoto~e, silice colloPdale, acide 3téarique).
Exemple 2:
On a préparé des comprimés ~écables répondant à la for-mule: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-xy guanidine (corre~pondant ~ 50 mg de base)..... ....... 57.4 mg;
- Cire E3ter E (Farbwerke Hoech~t)... O........................ .25 mg;
- Excipient q. 8. pour un comprimé te D iné ~..... .350 mg.
(Detail de l~e2cipient : hydroxyde d~aluminium gel sec, lacto~e, ~ilice colloidale, acide stéarique)O
Exe~ple 3:
On a préparé de~ comprimé~ 3écable3 répondant à la for-mule: - Chlorhydra~e de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-~y guanidine (~corre~pondant ~ 25 mg de base)........... .28~7 mg;
- Cire E~ter E (~arbwerke Hoechst)... r. ...................... .30 mg;
~ 1~'79195 - Excipient qO 3. pour un comprimé terminé ~ 0. 200 mg.
(Détail de l'exeipient : lactose, silice colloidale, acide stéaxi-que).
Exemple 4:
On a préparé des comprimé~ ~iécables répondant ~ la formu-le: - Chlorhydrate de 1-(?,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-xy guanidine (corre~pondant ~ 12.5 mg de ba3e)......... 14.350 mg - Cire Ester E (Farbwerke HOECHST)........... ,.... 30 mg - Excipient ~.s. pour un comprimé terminé a~...... 190 ~g (Détail de l~excipient : lactose, silice collo~dale, acide ~téari-que, polyvinyl-pyrrolidone).
Etude in vitro de l'activité retard L'étude de la libération dans le temps du chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidi~e est ef-fectuée in vitro à partir d'un lot de comprimés préparés comme indiqué ~ l'exemple 2.
Le~ comprimés sont déposés dan~ une solution dont on fait ~arier le pH dans le temps afin de simuler la dissolution se produisant dan~ le tractu~ digestif~
A la vingtième minute, ~ la deuxième heure et ~ la 8iXi-ème heure, on détermine le pourcentage de produit libéré (exprimé
~n pourcentage de la dose totale).
Les résultat~ obtenus figurent dans le tableau 1 ci-apre~: -~ABLEAU 1 c~ .. .
:
( Temps : pH de la solution_; Pourcentage de produit libéré ) (20 minutes : 1 _ : 22.9 ~2ème heure : 1 : 52.7 _ ~ 3 Ç6ème heure : 4.5 : 86.9 ( ) ~791g~
Les résultats obtenus montrent que la libération du chlo-rhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine s'effectue de manière très progressive et continue dans le temps.
Etude clinique On a administré chez l'homme des comprimés renfermant 12.5 mg ou 25 mg, voire dans quelques cas 50 mg (exprimes en base) de chlorhydrate de 1-(2,6-d`ichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine dans un excipient banal.
On a constaté que le produit est actif principalement sur les chiffres tensionnels, très accessoirement sur le rythme cardiaque et sur la diurèse.
Ces effets présentent toutefois l'inconvénient d'être de brève durée et nécessitent, de ce fait, plusieurs prises quoti-diennes.
On a alors étudié les compositions médicamenteuses de la présente invention en administrant chez l'homme des comprimés de chlorhydrate de l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guani-dine (tels que ceux préparés à l'exemple 2) à des posologies de 25 et 50 mg par jour (dose exprimée en 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine base).
L'étude a porté sur 9 malades hypertendus (8 hypertensi-ons artérielles essentielles, une hypertension artérielle d'origi-ne rénale: néphrite interstitielle chronique unilatérale (malade n 4) répàrtis comme suit:
a) Selon l'âge:
L'âge des malades s'échelonne entre 35 ans et 79 ans, b) Selon le sexe:
L'étude porte sur 5 hommes et 4 femmes;
c) Selon le retentissement viscéral:
(Classification internationale basée sur l'étude de la tension artérielle du fond d'oeil et de l'étude biologique rénale).
~ 1~79~S
Au cours de cette étude, on s~est attaché à observer l'action sur la tension artérielle, ainsi que l'amelioration de l'état général qui en ré~ulte, le nombre minimum de prises jour-nalières nécessaires pour que l'action soit aus~i régulière que possible et la tolérance.
~ es résultats obtenus figurent dan~ le tableau 2 ci-après:
?
~ N A~e Sexe Stade Resultat Effets secondaires ~olérance ¦
~ 1 46 M . II . ~on 0 Excellente ~ 2 ' 35 ' M I ' Bon 0 Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ____________________ __________~
. . . .
( 3 ' 40 ' M I Bon 0 'Excellente ~____,____,______,_____,________,_ ~ _______ __________________~
4 : 40 : F : II : ~on : Hypoten~ion ~. A. :Mauvaise orthostati~ue ____ ____ ____ ~____ ___ ___ _____________ ___ _ __________ ~ 5 : 62 : F : III : Moyen : 0 :Excellente ____ ____ ______ __ _ ___ _ __ _____ ______ __ _ __________~
6 79 F III ' Bon Hypoten~ion T. A. Mauvaise : : : : : orthostatique _ ______d_arrh_e_ _ _ 7 76 F III Bon 0 Excellente~
____.____ ______._____ ____~ __ __~ ___ ~ _____________________~
8 49 M ' I ' Bon ' O 'Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ________ __________ __________ : - :
9 : 53 : M : I : Bon : Hypoten3ion ~. A. :E~cellente : : : : : ortho3tatique :
~'étude clinique conduit aux ob~erva-tions suiva~tes:
~'effet hypotenseur observé est général: cet effet est immédiat dans la majorité de3 cas.
~ans toutes les ob~ervation~, on a noté un abaisse~ent net des chiffre~ tensionn~ls.
~ ~7~ ~ ~ 5 On a qonsidéré comme "bon3 résultats" tous les cas dans lesquels les chiffre~ tensionnels ont été normalisés aprè~ admi-nistration de deux fois un demi comprimé par jour ou d'un compri-mé le soir au coucher de chlorhydrate de i-(2~6~dichlorobenzyli-dène-amino) 3-hydroxy guanidine l'oomprimés préparés à llexemple `` 1 ~ 79195 The subject of the present invention is new compositions.
hypotensive drug with delayed action.
It is known that the absorption of drug substances by the body is of very long duration and importance ~ ~ ariable routes of administration. This absorption allows in cases les plu8 favorable3 to get wle acti ~ ity fast and which can-a few hours.
To spread this activity over time ~ we use various devices; we can change the particle size of active ingredient, coat it or incorporate it into a appropriate substance.
Pai elsewhere, in the field of hypotensive, it is plu9 particull ~ rement useful to obtain products acting in a sustainable manner and whose action is as constant as possible, since the condition ~ to treat most often requires a tea-uninterrupted therapy for a long time.
This is how we came to study the forms re-late of a known hypotensive drug, namely 1- (2,6-dichlo-xobenzylid ~ ne-amino) 3-hydroxy guanidine, described in the patent French n 2,000,512.
~ a present invention thus relates to us ~ they hypotensive drug compositions ~ delayed action, ca characterized in that they contain the 1-¦2.6-dichloro ~ enzyli-dene-amino) 3-hydroxy guanidine or at least one of its salts addition with acids ~ pharmaceutical or organic mineral-ment acceptable ~, and a wax consisting of a mixture of acids fatty, having 18 ~ 39 carbon atoms, esterified by a diol low molecular weight.
~ es addition salts with acids ~ minerals or organi-that, pharmaceutically acceptable, can be, for example, the salts formed with hydrochloric acids, bromhydxiq ~ iod-~ L ~ 79 ~ 95 hydric, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such ~ eu methalle sulEoniqueand arylsulfonic, such as benzene sulfonic.
The term mixture of fatty acids with 18 to 39 atoms of carbon may in particular denote a mixture containing at least two acids, `such as octadecanoic, nonadecanoic, eicosanoic, heneicosanoic, docosanoic, tricosanoic, tetra-cosanoic, pentacosanoic, hexacosanoic, heptacosanoic, oc-tacosanoic, nonacosanoic.
These fatty acids are esterified by a low weight diol molecular, such as ethane diol, propane diol or butane diol.
The wax contained in the drug compositions, object of the present invention, perhaps advantageously a wax consisting of a mixture of fatty acids having 22 to 39 atoms of carbon, esterified by ethane diol.
The cide marketed by the Farbwerke Hoechst Company under the designation wax ester E (wax based on montan wax:
drop point: 76 to 81C; acid number: 15 - 20; index of saponification 140 - 160) meets this definition.
Among the waxes used in the constitution of the composi-of the present invention, we retain, preferably, the wax comprising the ester of nonacosanoic acid, acid having 29 carbon atoms, with ethane diol.
Among the drug compositions of this invention, there may be mentioned more particularly a medicinal composition lying, characterized in that it contains the hydrochloride of 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy guanidine and a wax consisting of a mixture of fatty acids having from 22 to 39 ato-*Trademark my carbon, esterified by eth ~ ne diol.
These medicated compositions ~ are advantageously consisting ~ of about a part of the hydrochloride of 1- (2,6-dichloroben ~ ylidene-amino) 3-hydroxy guanidine for a quarter two parts of wax.
Such ~ proportions are given ~ as an example and are not, of course, limiting.
~ es drug compositions of the present invention are endowed with remarkable delay hypotensive properties. These properties are illustrated below in the experimental part the-.
Due to these properties, the medicinal compositions teuse ~ of the present invention can ~ be used in the treatment of essential hypertension, hyper-tension in your fifties, menopause, diabetics, obese and overcrowded, as well ~ eu in the treatment of hy-subject arterial disturbance ~ ge, atherosclerosis and in the treatment of hypertension of renal origin.
~ at usual dose, variable depending on the product used; the subject treated and the affection in question, can be, for example7 from 25 to 50 mg (expressed as the base) of 1- (2,6-dichlo-) hydrochloride robenzylidene-amino) 3-hydroxy guanidine ~ raisoR taken by oral and daily in humans.
This ~ composition ~ are ~ tinée ~ oral or recta-the. They can be in the pharmaceutical form commonly used in human medicine such as, for example, tablets ~ implants or coated, the ~ capsules, granules, ~ uppositoire3; they ~ have prepared according to ~ u ~ uelles methods, such ~ ue mixing methods.
~ when producing the drug compositions ~
of the present invention, it can advantageously put in o ~ u-79 ~ 9 S
vre excipients usually used ~ dan ~ the compositions pharmaceutical3, such as talc, a land of infu30ires, such that kie ~ elguhr, celite and ~ quper-cel, gum arabic, aluminum hydroxide, colloidal silica, lactose, amino don, stearic acid, ~ magnesium tearate, poly ~ inyl-pyrrolidone, cocoa butter, organic bodies of animal origin QU ~ equal, paraffinic derivatives, ~ glycol ~, various wetting agents ~, dispersants or emulsifiers, conser ~ ateurq.
It will now be given, ~ without limitation, examples of implementation of the invention.
Example 1:
We prepared tablets ~ breakable3 responds ~ nt ~ the formu-the: - 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy hydrochloride guanidine (corresponding to ~ 25 mg base) ...................... 28.7 m6;
- Wax Ester E (Farbwerke Hoechst) ........................ ..30 mg;
- Excipient q. 3. for a tablet finished at. ........... 200 mg.
(Detail of excipient: aluminum hydroxide dry gel, laoto ~ e, colloPdale silica, 3tearic acid).
Example 2:
Tablets were prepared ~ scalloped corresponding to the form-mule: - 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydrochloride xy guanidine (corresponding to ~ 50 mg base) ..... ....... 57.4 mg;
- Wax E3ter E (Farbwerke Hoech ~ t) ... O ........................ .25 mg;
- Excipient q. 8. for one tablet te D iné ~ ..... .350 mg.
(Detail of the container: aluminum hydroxide dry gel, lacto ~ e, ~ colloidal ilice, stearic acid) O
Example 3:
We prepared ~ tablet ~ 3écable3 responding to the form-mule: - Chlorhydra ~ e de 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydro-~ y guanidine (~ corre ~ laying ~ 25 mg base) ............ 28 ~ 7 mg;
- Wax E ~ ter E (~ arbwerke Hoechst) ... r. ...................... .30 mg;
~ 1 ~ '79195 - Excipient qO 3. for a finished tablet ~ 0. 200 mg.
(Details of the container: lactose, colloidal silica, staxic acid than).
Example 4:
We prepared tablets ~ ~ iécables answering ~ the formu-the: - 1 - (?, 6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydrochloride hydrochloride xy guanidine (corre ~ laying ~ 12.5 mg of ba3e) ......... 14.350 mg - Wax Ester E (Farbwerke HOECHST) ..........., .... 30 mg - Excipient ~ .s. for a tablet finished at ~ ...... 190 ~ g (Details of the excipient: lactose, colloidal silica, acid téari-as, polyvinyl-pyrrolidone).
In vitro study of delayed activity Study of the release over time of the hydrochloride of 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy guanidi ~ e is ef-made in vitro from a batch of tablets prepared as shown in Example 2.
The ~ tablets are deposited dan ~ a solution which does ~ adjust the pH over time to simulate the dissolution producing dan ~ the tract ~ digestive ~
At the twentieth minute, ~ the second hour and ~ the 8iXi-th hour, we determine the percentage of product released (expressed ~ n percentage of total dose).
The results obtained are shown in Table 1 below.
after ~: -~ ABLEAU 1 c ~ ...
:
(Time: pH of the solution_; Percentage of product released) (20 minutes: 1 _: 22.9 ~ 2nd hour: 1: 52.7 _ ~ 3 6th hour: 4.5: 86.9 () ~ 791g ~
The results obtained show that the release of chlo-1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy guanidine hydrate takes place very gradually and continuously over time.
Clinical study Tablets containing humans have been administered 12.5 mg or 25 mg, or in some cases 50 mg (expressed in base) 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy hydrochloride guanidine in a trite excipient.
It was found that the product is mainly active on the blood pressure figures, very incidentally on the rhythm cardiac and on diuresis.
However, these effects have the disadvantage of being short duration and therefore require several daily takes diennes.
We then studied the drug compositions of present invention by administering to humans tablets of 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy guani- hydrochloride dine (such as those prepared in Example 2) at dosages of 25 and 50 mg per day (dose expressed as 1- (2,6-dichlorobenzylidene-amino) 3-hydroxy guanidine base).
The study involved 9 hypertensive patients (8 hypertensi-essential arterial arteries, high blood pressure renal ne: unilateral chronic interstitial nephritis (sick n 4) as follows:
a) According to age:
The age of the patients ranges from 35 to 79 years, b) By gender:
The study concerns 5 men and 4 women;
c) According to the visceral impact:
(International classification based on the study of tension arterial fundus and renal biological study).
~ 1 ~ 79 ~ S
During this study, we endeavored to observe action on blood pressure, as well as improvement of the general condition which results, the minimum number of daily catches nalières necessary so that the action is as regular as i possible and tolerance.
~ The results obtained appear in ~ Table 2 below after:
?
~ NA ~ e Sex Stage Result Side effects ~ ololerance ¦
~ 1 46 M. II. ~ on 0 Excellent ~ 2 '35' MI 'Good 0 Excellent ~
~ ____ ____ ______ _____ ________ ____________________ __________ ~
. . . .
(3 '40' MI Good 0 'Excellent ~ ____, ____, ______, _____, ________, _ ~ _______ __________________ ~
4:40: F: II: ~ on: Hypoten ~ ion ~. A .: Bad orthostati ~ eu ____ ____ ____ ~ ____ ___ ___ _____________ ___ _ __________ ~ 5: 62: F: III: Average: 0: Excellent ____ ____ ______ __ _ ___ _ __ _____ ______ __ _ __________ ~
6 79 F III 'Good Hypoten ~ ion TA Poor ::::: orthostatic _ ______d_arrh_e_ _ _ 7 76 F III Good 0 Excellent ~
____.____ ______._____ ____ ~ __ __ ~ ___ ~ _____________________ ~
8 49 M 'I' Good 'O' Excellent ~
~ ____ ____ ______ _____ ________ ________ __________ __________ : -:
9: 53: M: I: Good: Hypoten3ion ~. A .: E ~ cellente ::::: ortho3tatique:
~ 'clinical study leads to the following ob ~ erva tions:
~ the hypotensive effect observed is general: this effect is immediate in the majority of 3 cases.
~ years all ob ~ ervation ~, we noted a lower ~ ent net of the figure ~ tensionn ~ ls.
~ ~ 7 ~ ~ ~ 5 We considered as "good3 results" all the cases in which the blood pressure figures have been normalized after ~ admi-administration of two half a tablet a day or one tablet mé at bedtime with i- hydrochloride (2 ~ 6 ~ dichlorobenzyli-dene-amino) 3-hydroxy guanidine the oomprimés prepared in the example
2).
En conclusion, on peut noter que les composition~ médi-camenteuses, objet de la présente invention, po~sèdent une trè3 nette action hypotensive retardée.
aes compositions présentent, en outre, l'a~antage d'~tre généralement bisn tolérées, notamment chez les malades ~gés et de ne pa~ entraîner de complications secondaires, telles que des troubles du métabolisme glucidique. .._ 2).
In conclusion, we can note that the composition ~ medi-camenteuses, object of the present invention, po ~ sède a trè3 clear delayed hypotensive action.
aes compositions have, in addition, the advantage of being generally tolerated, particularly in the elderly and do not cause secondary complications, such as carbohydrate metabolism disorders. .._