FR2560047A1 - Slow-release oral bromocriptin formulation - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des compositions pharma-The present invention relates to pharmaceutical compositions.
ceutiques contenant de la bromocriptine. ceutiques containing bromocriptine.
Bromocriptine est la dénomination commune de la 2-bromo-12'- Bromocriptine is the common name for 2-bromo-12'-
hydroxy-2'-(1-méthyléthyl)-5'ct-(2-méthylpropyl)ergotamine-3',6'-tri- hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5'ct- (2-methylpropyl) ergotamine-3', 6'-tri-
one et est indiqué dans le Merck Index, 1976, Appendix A 2. La bromocriptine est un agoniste bien connu de la one and is indicated in the Merck Index, 1976, Appendix A 2. Bromocriptine is a well-known agonist of
dopamine utilisé par exemple dans le traitement de l'hyperprolacti- dopamine used for example in the treatment of hyperprolacti-
némie, de l'acromégalie et de la maladie de Parkinson. Elle est ordinairement administrée sous la forme du mésylate à des doses journalières variant par exemple de 5-7,5 mg, de 10-60 mg et de nemia, acromegaly and Parkinson's disease. It is usually administered in the form of mesylate in daily doses varying for example from 5-7.5 mg, 10-60 mg and
-80 mg, respectivement. Ses propriétés pharmacologiques et clini- -80 mg, respectively. Its pharmacological and clinical properties
ques ont été récemment analysées de manière poussée par M.0. Thorner et autres, dans "Bromocriptine, A clinical and pharmacological review", Raven Press, New-York 1980. Cependant,le profil pharmacocinétique n'a that have recently been thoroughly analyzed by M.0. Thorner et al., In "Bromocriptine, A clinical and pharmacological review", Raven Press, New-York 1980. However, the pharmacokinetic profile has not
pas été établi d'une manière concluante. A partir d'études pharmaco- not been established conclusively. From pharmaco-
cinétiques approfondies, nous avons trouvé que la bromocriptine est in-depth kinetics, we found that bromocriptine is
rapidement absorbée et rapidement éliminée du plasma après l'adminis- rapidly absorbed and rapidly eliminated from the plasma after administration
tration orale ( t 1/2 = 3 à 5 h). Bien que sa durée d'action semble se prolonger bien au-delà de t 1/2 dans certaines applications (par exemple l'effet hypoprolactinémiant), nous avons trouvé qu'il est généralement nécessaire d'administrer les doses journalières en 2 à 4 petites doses pour réaliser une thérapie durable et pour diminuer des effets secondaires indésirables potentiels, que l'on pense liés oral tration (t 1/2 = 3 to 5 h). Although its duration of action seems to extend well beyond t 1/2 in certain applications (for example the hypoprolactinemic effect), we have found that it is generally necessary to administer the daily doses in 2 to 4 small doses to achieve lasting therapy and to decrease potential unwanted side effects, which are thought to be related
à l'absorption rapide du médicament. Certains de ces effets secon- rapid absorption of the drug. Some of these side effects
daires sont dus à l'activité dopaminergique du composé agissant sur les récepteurs dopaminergiques dans le tube gastro-intestinal, par These are due to the dopaminergic activity of the compound acting on dopaminergic receptors in the gastrointestinal tract, by
exemple nausée et vomissement.example nausea and vomiting.
Il existe donc un besoin d'une formulation de bromo- There is therefore a need for a formulation of bromo-
criptine à libération contr8lée qui donne une action prolongée de la bromocriptine pour réduire le nombre d'administrations journalières controlled release criptine which gives a prolonged action of bromocriptine to reduce the number of daily administrations
de bromocriptine et pour réduire certaines réactions défavorables. bromocriptine and to reduce certain adverse reactions.
La présente invention propose une formulation à libé- The present invention provides a free formulation
ration contrôlée pour l'administration orale comprenant: de la bromocriptine une substance gonflante hydrophile acceptable en pharmacie et controlled ration for oral administration comprising: bromocriptine a hydrophilic swelling substance acceptable in pharmacies and
une matière grasse inerte acceptable en pharmacie. inert fat acceptable in pharmacies.
Les quantités préférées de bromocriptine sous forme de dose unitaire sont de 2 à 20 mg, spécialement 5 et 10 mg. La bromocriptine peut être sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie. De préférence, la bromocriptine est sous forme du mésylate. La référence à la The preferred amounts of bromocriptine as a unit dose are 2 to 20 mg, especially 5 and 10 mg. Bromocriptine can be in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Preferably, the bromocriptine is in the form of mesylate. The reference to
bromocriptine dans la présente description désigne à la fois la bromocriptine in the present description denotes both the
forme base libre et ses sels.free base form and its salts.
Les substances gonflantes hydrophiles qui peuvent être utilisées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, partiellement ou totalement synthétiques, anioniques ou de préférence non ioniques, des substances cellulosiques modifiées ou des substances Hydrophilic bulking substances which can be used include one or more natural hydrophilic gums, partially or totally synthetic, anionic or preferably nonionic, modified cellulosic substances or substances
du type protéique telles que, par exemple, gomme d'acacia, gomme adra- of the protein type such as, for example, acacia gum, adra gum
gante, gomme caroube, gomme guar, gomme karaya, gélose, pectine, carraghéenine, alginates solubles et insolubles, méthylcellulose, glove, locust bean gum, guar gum, karaya gum, agar, pectin, carrageenan, soluble and insoluble alginates, methylcellulose,
hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthyl- hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethyl-
cellulose, carboxyméthylcellulose de sodium, carboxypolyméthylène, gélatine. cellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene, gelatin.
On préfère les hydrocolloides cellulosiques qui compren- We prefer cellulosic hydrocolloids which include
nent la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et spécialement l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. De préférence, le rapport pondéral de la bromocriptine à la substance gonflante hydrophile est de 1:10 à 1:35, spécialement de are methylcellulose, hydroxypropylcellulose and especially hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose. Preferably, the weight ratio of bromocriptine to the hydrophilic swelling substance is 1:10 to 1:35, especially
1:16 à 1:25.1:16 to 1:25.
Les rapports pondéraux se rapportent à la quantité de Weight reports refer to the amount of
substance active, la bromocriptine, pas au poids total d'un sel. active substance, bromocriptine, not to the total weight of a salt.
Les matières grasses inertes acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisées comprennent la cire d'abeilles; les acides gras; les alcools gras à longue chaîne comme par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique; les glycérides tels que les esters de glycéryle d'acides gras Pharmaceutically acceptable inert fats that can be used include beeswax; fatty acids; long chain fatty alcohols such as, for example, cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol; glycerides such as glyceryl esters of fatty acids
ou d'acides aliphatiques hydrogénés tels que,par exemple,mono- or hydrogenated aliphatic acids such as, for example, mono-
stearate de glycéryle, distéarate de glycéryle ou esters de glycé- glyceryl stearate, glyceryl distearate or glycerol esters
ryle d'huile de ricin hydrogénée, etc.; les huiles telles que l'huile minérale, etc. Les matières grasses sont de préférence ryle of hydrogenated castor oil, etc .; oils such as mineral oil, etc. Fat is preferably
celles ayant des points de fusion compris entre 30 et 900C. those with melting points between 30 and 900C.
Les matières grasses particulièrement préférées ont un Particularly preferred fats have a
point de fusion compris entre 45 et 65 C et comprennent les glycé- melting point between 45 and 65 C and include glycerol
rides tels que palmitates et stéarates de glycéryle et les acides gras tels que l'huile de ricin hydrogénée et les esters d'acides gras tels que le palmitate de cétyle. De préférencele rapport pondé- ral de la bromocriptine à la matière grasse est de 1:1 à 1:10, wrinkles such as glyceryl palmitates and stearates and fatty acids such as hydrogenated castor oil and fatty acid esters such as cetyl palmitate. Preferably, the weight ratio of bromocriptine to fat is from 1: 1 to 1:10,
spécialement de 1:6 à 1:10.especially from 1: 6 to 1:10.
Il convient également d'incorporer dans la composition d'autres excipients pharmaceutiques solubles ou insolubles tels que It is also advisable to incorporate in the composition of other soluble or insoluble pharmaceutical excipients such as
sulfate de calcium, phosphate de calcium, lactose et silice collol- calcium sulphate, calcium phosphate, lactose and silica collol-
dale. Le rapport pondéral de la bromocriptine à ces autres excipients dale. The weight ratio of bromocriptine to these other excipients
est avantageusement de 1:5 à 1:40, par exemple de 1:15 à 1:40. is advantageously from 1: 5 to 1:40, for example from 1:15 to 1:40.
La composition peut être produite d'une manière classique en mélangeant ensemble les ingrédients, si on le désire en faisant fondre la matière grasse. Le mélange résultant est sous forme de poudre. La poudre peut être compressée pour former un comprimé, mais The composition can be produced in a conventional manner by mixing the ingredients together, if desired by melting the fat. The resulting mixture is in powder form. The powder can be compressed to form a tablet, but
de préférence on en remplit une capsule. preferably we fill a capsule.
Nous avons trouvé de manière surprenante que les composi- We have surprisingly found that the composites
tions possèdent une excellente stabilité, malgré le fait que la bromocriptine soit sensible à de nombreux réactifs chimiques. En tions have excellent stability, despite the fact that bromocriptine is sensitive to many chemical reagents. In
outre, les compositions ont un profil pharmacodynamique et pharmaco- in addition, the compositions have a pharmacodynamic and pharmaco-
cinétique satisfaisant.satisfactory kinetics.
Les compositions retard résultantes ont en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable à celle des compositions non retard classiques contenant la même quantité de bromocriptine. Les compositions de l'invention, même administrées une fois par jour, peuvent encore produire un effet The resulting depot compositions generally have bioavailability in standardized clinical trials comparable to that of conventional non-depot compositions containing the same amount of bromocriptine. The compositions of the invention, even administered once a day, can still produce an effect
thérapeutique pendant au moins 24 heures, et même jusqu'à 35 heures. therapeutic for at least 24 hours, and even up to 35 hours.
La composition peut donc être administrée une seule fois par jour pour les indications connues de la bromocriptine, à peu près aux mêmes doses journalières que celles utilisées avec les formes non The composition can therefore be administered once a day for the known indications of bromocriptine, at approximately the same daily doses as those used with the non-dosage forms.
retard classiques.classic delay.
Les compositions préférées sont celles qui présentent dans les expériences de libération in vitro une vitesse de libération de la bromocriptine de moins de 50 % en 2,5 h, de préférence de moins de 65 % en 8 h, mesurée en solution dans HC1 0,1 N. De preférence, la composition libère au moins 80 % de l'ingrédient actif en 24 h. Dans les exemples suivants toutes les températures sont The preferred compositions are those which exhibit, in in vitro release experiments, a bromocriptine release rate of less than 50% in 2.5 h, preferably less than 65% in 8 h, measured in solution in HCl 0, 1 N. Preferably, the composition releases at least 80% of the active ingredient in 24 hours. In the following examples all temperatures are
indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. indicated in degrees Celsius and are not corrected.
On peut obtenir d'autres renseignements sur les propriétés etc. des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après auprès du fabricant, indiqué ci-après, dans les brochures du fabricant ou d'autres sources, spécialement H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2e édition 1981, You can get more information about the properties etc. pharmaceutical excipients mentioned below from the manufacturer, indicated below, in the brochures of the manufacturer or other sources, especially H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2nd edition 1981,
Edito Cantor Aulendorf, Allemagne Fédérale. Edito Cantor Aulendorf, Federal Germany.
La silice est par exemple le produit de marque "Aerosil " fourni par la Société Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Silica is for example the brand product "Aerosil" supplied by the company Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt,
Francfort, Allemagne Fédérale.Frankfurt, Federal Germany.
Le ditripalmitostéarate de glycérol est par exemple le produit de marque "Precirol Ato 5" fourni par les Ets Gattefossé, The glycerol ditripalmitostearate is for example the brand product "Precirol Ato 5" supplied by Ets Gattefossé,
92100 Boulogne-Billancourt, France.92100 Boulogne-Billancourt, France.
Les hydroxypropylméthylcellulosesde viscosités 15000 cps et 4000 cps sont par exemple les produits de marque "Methocel K15W" et "Methocel E4M" fournis par la Société Dow Chemical Company, The hydroxypropyl methylcelluloses with viscosities 15,000 cps and 4000 cps are, for example, the brand products "Methocel K15W" and "Methocel E4M" supplied by the company Dow Chemical Company,
Michigan 48640 EUA. -Michigan 48640 EUA. -
Le palmitate de cétyle est par exemple le produit "Cutina CP" fourni par la Société Henkel 4000, Dsseldorf, Allemagne Fédérale. Exemple 1: Composition de chaque capsule Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 5,735) 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Silice 10 4) Ditripalmitostéarate de glycérol 40 5) Hydroxypropylméthylcellulose 4000 cps 110 Capsule (gélatine dure) 78 Cetyl palmitate is for example the product "Cutina CP" supplied by the company Henkel 4000, Dsseldorf, Federal Germany. Example 1: Composition of each capsule Ingredient mg 1) Bromocriptine mesylate 5,735) 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Silica 10 4) Ditripalmitostearate of glycerol 40 5) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110 Capsule (hard gelatin) 78
é) équivalant à 5 mg de bromocriptine base. e) equivalent to 5 mg of bromocriptine base.
Préparation (charge de 6000 capsules) On tamise et on mélange les ingrédients 1), 2) et 3). On fait fondre l'ingrédient 4) par chauffage à 56 C (F 54 C) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 550C. On agite la masse pendant 2 min,ou jusqu'à ce qu'elle soit homogène et on refroidit pendant une nuit. La masse concassée est broyée et tamisée (250 pum d'ouverture de mailles). On tamise l'ingrédient 5) (tamis de 360 pm d'ouverture de mailles)eton l'introduit en mélangeant en 10 min. Le mélange est Preparation (load of 6000 capsules) The ingredients 1), 2) and 3) are sieved and mixed. The ingredient 4) is melted by heating to 56 C (F 54 C) and added to the mixture which is heated to 550C. The mass is stirred for 2 min, or until it is homogeneous and cooled overnight. The crushed mass is crushed and sieved (250 pum of mesh opening). The ingredient 5) is sieved (sieve of 360 μm mesh size) and introduced by mixing in 10 min. The mixture is
ensuite mis en capsules.then put into capsules.
Libération in vitro Suc gastrique HCl 0,1 N (pH 1,2) Durée (h) Libération de la bromocriptine In vitro release Gastric juice 0.1 N HCl (pH 1.2) Duration (h) Bromocriptine release
1 7 %1 7%
2 13 %2 13%
4 28%4 28%
6 42%6 42%
24 100 %24 100%
Exemple 2: Composition de chaque capsule Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 5,735 2) Sulfate de calcium, 2H20 124,265 3) Palmitate de cétyle 20,0 4) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps)120,0 270,0 Capsule (gélatine dure) 78,0 Example 2: Composition of each capsule Ingredient mg 1) Bromocriptine mesylate 5.735 2) Calcium sulphate, 2H20 124.265 3) Cetyl palmitate 20.0 4) Hydroxypropylmethylcellulose (15000 cps) 120.0 270.0 Capsule (hard gelatin) 78 .0
é) équivalant à 5 mg de bromocriptine base. e) equivalent to 5 mg of bromocriptine base.
Préparation De manière analogue à l'exemple 1, avec cette différence que l'on mélange maintenant les ingrédients 1) et 2), puis on ajoute l'ingrédient 3) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange Preparation Analogously to Example 1, with the difference that ingredients 1) and 2) are now mixed, then the ingredient 3) is added in molten form, after which the mixture is cooled.
et on ajoute l'ingrédient 4).and add the ingredient 4).
Exemple 3: Composition de chaque capsule Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 11,47 *) 2) Acide maléique 4,00 3) Lactose 78,53 4) Silice 10,00 ) Palmitate de cétyle 40,00 6) Hydroxypropylméthylcellulose 15000 cps 130,00 Example 3: Composition of each capsule Ingredient mg 1) Bromocriptine mesylate 11.47 *) 2) Maleic acid 4.00 3) Lactose 78.53 4) Silica 10.00) Cetyl palmitate 40.00 6) Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps 130.00
274,00274.00
Capsule (gélatine dure) 81,00Capsule (hard gelatin) 81.00
355,00355.00
) correspondant à 10 mg de bromocriptine base. ) corresponding to 10 mg of bromocriptine base.
Préparation De manière analogue à l'exemple 1, avec cette différence que l'on mélange maintenant les ingrédients 1), 2), 3) et 4), puis on ajoute l'ingrédient 5) sous forme fondue, après quoi on refroidit Preparation Analogously to Example 1, with the difference that ingredients 1), 2), 3) and 4) are now mixed, then the ingredient 5) is added in molten form, after which it is cooled.
le mélange et on ajoute l'ingrédient 6). the mixture and the ingredient is added 6).
Essais cliniques comparatifs Buts recherchs: Etudier sur des volontaires en bonne santé la tolérance, la biodisponibilité et les effets de suppression de la prolactine de deux capsules à libération contr8ôlée pour voie orale A et B selon l'invention en comparaison avec une capsule classique C et une capsule de placebo D. A. Composition selon l'invention Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735) 2. Lactose 184,265 3. Ditripalmito stearate de glycérol 20,000 4. Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 60,000 Comparative clinical trials Goals sought: To study in healthy volunteers the tolerance, bioavailability and prolactin suppression effects of two controlled release capsules for oral route A and B according to the invention in comparison with a conventional capsule C and a placebo capsule DA Composition according to the invention Ingredient mg 1. Bromocriptine in the mesylate form 5,735) 2. Lactose 184,265 3. Ditripalmito glycerol stearate 20,000 4. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,000
*) correspondant à 5 mg de bromocriptine. *) corresponding to 5 mg of bromocriptine.
Le composant gras A3 est ajouté sous forme fondue à un mélange des composants A1 et A2 et on mélange,après quoi on refroidit le mélange à la température ambiante et on mélange le The fatty component A3 is added in the molten form to a mixture of the components A1 and A2 and it is mixed, after which the mixture is cooled to room temperature and the mixture is mixed.
composant A4 avec le mélange de Ai, A2 et A3. component A4 with the mixture of Ai, A2 and A3.
B. Composition selon l'invention Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735 2. Lactose 124,265 3. Silice 10,000 4. Ditripalmito stéarate de glycérol 40,000 5. Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 110,000 On prépare le mélange de manière analogue au mélange A, sauf qu'on mélange bien B1, B2, et B3 au lieu de mélanger A1 B. Composition according to the invention Ingredient mg 1. Bromocriptine in the mesylate form 5.735 2. Lactose 124.265 3. Silica 10,000 4. Ditripalmito glycerol stearate 40,000 5. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 110,000 The mixture is prepared in the same way as mixture A , except that we mix B1, B2, and B3 well instead of mixing A1
et A2.and A2.
C. Composition classique Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 2,87) 2. Acide maléique broyé 2,00 3. Lactose 170,63 4. Amidon de maïs 120,00 5. Silice 1,50 6. Stéarate de magnésium 3,00 C. Classic composition Ingredient mg 1. Bromocriptine in the mesylate form 2.87) 2. Ground maleic acid 2.00 3. Lactose 170.63 4. Corn starch 120.00 5. Silica 1.50 6. Magnesium stearate 3.00
t) correspondant à 2,5 mg de bromocriptine. t) corresponding to 2.5 mg of bromocriptine.
On mélange ensemble les ingrédients 1 à 6. The ingredients 1 to 6 are mixed together.
D. Composition de placebo classique Ingrédient mg 1. Lactose 190,00 2. Ditripalmito-stéarate de glycérol 20,00 3. Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 60,00 D. Classic placebo composition Ingredient mg 1. Lactose 190.00 2. Ditripalmito-glycerol stearate 20.00 3. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60.00
On ajoute le composant gras D2 sous forme fondue au compo- The fatty component D2 is added in molten form to the compound.
sant DI et on mélange, après quoi on refroidit le mélange à la tempe- DI and mix, after which the mixture is cooled to the tempe-
rature ambiante et on mélange avec le composant D3. rature ambient and mixed with component D3.
Au lieu de 5 mg de bromocriptine, comme dans les capsules A et B, la capsule C non retard contient seulement 2,5 mg-de bromo- criptine pour éviter une trop forte influence des effets secondaires Instead of 5 mg of bromocriptine, as in capsules A and B, non-delayed capsule C contains only 2.5 mg of bromocriptine to avoid too strong influence of side effects
attendus sur les volontaires en bonne santé. expected on healthy volunteers.
Dans un essai statistique en double aveugle, 8 volontaires de sexe mâle en bonne santé reçoivent à 8 h du matin une capsule A, B,C ou D de telle manière que chaque volontaire reçoive les 4 types de capsules différents, répartis sur 4 jours d'administration, séparés In a double-blind statistical test, 8 healthy male volunteers receive a capsule A, B, C or D at 8 a.m. so that each volunteer receives the 4 different types of capsules, spread over 4 days. 'administration, separate
par un intervalle d'une semaine.by an interval of one week.
Inhibition de la prolactine On obtient chez les 8 volontaires des échantillons de sang au moyen d'une canule à demeure, à certains intervalles de temps Prolactin inhibition Blood samples are obtained from the 8 volunteers using a permanent cannula at certain time intervals
depuis 8 h, instant de réception de la capsule, jusqu'à 10 h le troi- from 8 a.m., reception of the capsule, until 10 a.m.
sième jour ( au total 50 h), avec une interruption plus longue de 18 h jusqu'à 8 h la seconde nuit. Les teneurs en prolactine sont day six (total 50 hrs), with a longer break from 6 p.m. until 8 a.m. the second night. The prolactin levels are
déterminees par un dosage radioimmunologique spécifique. determined by a specific radioimmunoassay.
Les concentrations de prolactine, mesurées après l'admi- Prolactin concentrations, measured after administration
nistration des capsules A, B et Csont portées graphiquement sur des courbes moyennes correspondantes A (figure 1), B (figure 2) et C nistration of capsules A, B and C are plotted on corresponding average curves A (figure 1), B (figure 2) and C
(figure 3).(figure 3).
Les concentrations de prolactine, dEterminees après l'admi- The concentrations of prolactin, determined after administration
nistration de la capsule D, sont représentres par la courbe D dans les figures 1, 2 et 3, qui est comparée avec les courbes A, B et C nistration of capsule D, are represented by curve D in Figures 1, 2 and 3, which is compared with curves A, B and C
(en nanogramms/ml, durée t en h).(in nanograms / ml, duration t in h).
La courbe de prolactine D représente la concentration normale de prolactine des volontaires en bonne santé durant la nuit et le The prolactin D curve represents the normal prolactin concentration of healthy volunteers overnight and
jour.day.
Le soir, la concentration augmente, le maximum est atteint pendant le sommeil et la concentration diminuependant les premières heures du réveil jusqu'à une "teneur basale" de jour qui est maintenue jusqu'à environ 20 h. Sur les courbes A et B, on observe une inhibition de la secretion de prolactine I heure après l'absorption des capsules correspondantes A et B et qui dure 35 h. La capsule C produit une inhibition de la prolactine chez les volontaires en bonne santé, I h après l'absorption d'une capsule C et qui dure seulement 24 h. Pharmacocinétique Parallèlement aux concentrations de prolactine, on mesure les concentrations de bromocriptine dans les échantillons de sang In the evening, the concentration increases, the maximum is reached during sleep and the concentration decreases during the first hours of waking up to a "basal content" of the day which is maintained until about 20 h. On curves A and B, an inhibition of the prolactin secretion I is observed one hour after the absorption of the corresponding capsules A and B and which lasts 35 h. Capsule C produces prolactin inhibition in healthy volunteers 1 hour after absorption of capsule C and lasts only 24 hours. Pharmacokinetics In addition to prolactin concentrations, bromocriptine concentrations are measured in blood samples
obtenus jusqu'à 24 h après l'administration des capsules. obtained up to 24 hours after administration of the capsules.
Les concentrations de bromocriptine dans le sang sont portées sur les courbes moyennes A, B et C dans la figure 4 (en Bromocriptine concentrations in the blood are plotted on the mean curves A, B and C in Figure 4 (in
picogramme/ml, durée t en h).picogram / ml, duration t in h).
Les concentrations de la courbe C dans la figure 4, provoquées par la capsule C contenant 2,5 mg de bromocriptine, sont doublées et portées dans la figure 5 sur une courbe C adaptée à une portion double c lacapsule C, avec les courbes A et B, de sorte à pouvoir comparer les teneurs en bromocriptine pour des doses The concentrations of curve C in FIG. 4, caused by capsule C containing 2.5 mg of bromocriptine, are doubled and plotted in FIG. 5 on a curve C adapted to a double c portion of capsule C, with curves A and B, so that the bromocriptine levels can be compared for doses
égales de bromocriptine (5 mg).bromocriptine (5 mg).
On voit d'après la figure 5 que la vitesse initiale d'augmentation des concentrations en médicament (c'est-à-dire dans la It can be seen from Figure 5 that the initial rate of increase in drug concentrations (i.e. in the
phase d'absorption) est légèrement réduite pour la forme A et forte- absorption phase) is slightly reduced for form A and strong-
ment réduite pour la forme B,par rapport au double de la forme C. reduced for form B, compared to twice the form C.
On voit également d'après ces courbes moyennes que les biodisponi- We also see from these mean curves that the bioavailability
bilités (AUC ou aire sous la courbe) des capsules A et B sont un peu inférieures à celle de deux capsules C. D'après les données individuelles sur les sujets, la réduction de la biodisponibilité est en moyenne de 12 % pour la forme A et de 25 % pour la forme B. Tolérance Les effets secondaires éprouvés par chaque volontaire sont enregistrés en fonction du type, de la durée et de l'intensité The capacities (AUC or area under the curve) of capsules A and B are slightly lower than that of two capsules C. According to individual data on the subjects, the reduction in bioavailability is on average 12% for form A and 25% for form B. Tolerance The side effects experienced by each volunteer are recorded according to the type, duration and intensity
(fort, moyen et faible). Globalement, on remarque les effets secon- (strong, medium and weak). Overall, we notice the secondary effects
daires suivants: 1) hypotonie orthostatique 8) tête serrée 2) vertige 9) somnolence diurne 3) vomissement 10) fatigue 4) nausée 11) faiblesse 5) congestion nasale 12) transpiration 6) céphalée 13) sensation de chaleur 7) bouche sèche 14) crampes abdominales ) pâleur Les effets secondaires 1) à 6) sont bien connus pour les médicaments agonistes de la dopamine comme la bromocriptine et ont été utilisés pour déterminer la tolérance relative des compositions dans le tableau ci-dessous Nombre d'effets secondaires du médicament Intensité A B C D 5 mg du 5 mg du 2,5 mg du placebo médicament médicament médicament fort 10 5! 1 moyen 16 9 1 O faible 12 5 il 3 total 38 19 13 4 1) orthostatic hypotonia 8) tight head 2) dizziness 9) daytime sleepiness 3) vomiting 10) fatigue 4) nausea 11) weakness 5) nasal congestion 12) sweating 6) headache 13) feeling of heat 7) dry mouth 14 ) abdominal cramps) pallor Side effects 1) to 6) are well known for dopamine agonist drugs like bromocriptine and have been used to determine the relative tolerance of the compositions in the table below Number of side effects of the drug Intensity ABCD 5 mg of 5 mg of 2.5 mg of placebo drug drug drug strong drug 10 5! 1 medium 16 9 1 O low 12 5 il 3 total 38 19 13 4
La capsule A produit notablement plus d'effets secon- Capsule A produces significantly more side effects.
daires liés au médicament que toutes les autres formes. more drug related than all other forms.
La capsule B produit moins d'effets secondaires liés au médicament que A, et le nombre total n'est pas stsdtiquemnt différent Capsule B produces fewer drug-related side effects than A, and the total number is not significantly different
de la forme classique C à 2,5 mg.of the classic form C at 2.5 mg.
La capsule C produit notablement plus d'effets secon- Capsule C produces significantly more side effects.
daires liés au médicament que le placebo D. Sur la base de la tolérance, la capsule B doit être préférée à la capsule A. l Dans des expériences in vitro (USP XXI, pages 1243-1244, more drug related than placebo D. Based on tolerance, capsule B should be preferred over capsule A. l In in vitro experiments (USP XXI, pages 1243-1244,
appareil 1, 1000 ml de HCl 0,1 N, 100 tr/min) on obtient les résul- device 1, 1000 ml of 0.1 N HCl, 100 rpm) the results are obtained
tats de libération suivants avec les capsules A, B et C: - Following release states with capsules A, B and C: -
Durée de la libération Libération de la bromocriptine (% en poids) en h. Capsule A Capsule B Capsule C Duration of release Bromocriptine release (% by weight) in h. Capsule A Capsule B Capsule C
0,5 13 4 990.5 13 4 99
1 23 8 1001 23 8 100
2 42 152 42 15
4 66 284 66 28
6 81 396 81 39
8 89 488 89 48
94 5794 57
14 98 6814 98 68
24 100 8624 100 86
Du point de vue de la pharmacocinétique, les capsules A et B sont préférées et plus particulièrement la capsule B. From the point of view of pharmacokinetics, capsules A and B are preferred and more particularly capsule B.
Résumé: -Summary: -
- une dose journalière de deux capsules C, administrées simultané- - a daily dose of two capsules C, administered simultaneously-
ment, ne serait pas tolérée dans la pratique clinique comme indiqué précédemment; - les deux capsules A et B, si on les administre une fois par jour, donnent de manière surprenante une concentration de bromocriptine térapeutiquement efficace satisfaisante pendant 24 h et une suppression de la prolactine pendant 35 h dans le sang, malgré une biodisponibilité légèrement réduite par rapport à deux capsules C. On utilise de préférence la capsule B, puisqu'elle donne moins d'effets secondaires et son absorption contrôlée est meilleure. ment, would not be tolerated in clinical practice as indicated above; - the two capsules A and B, if they are administered once a day, surprisingly give a satisfactory therapeutically effective bromocriptine concentration for 24 h and a suppression of prolactin for 35 h in the blood, despite a slightly reduced bioavailability by compared to two capsules C. Preferably, capsule B is used, since it gives fewer side effects and its controlled absorption is better.
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