FR2589732A1

FR2589732A1 - New sustained-release formulation based on pindolol

Info

Publication number: FR2589732A1
Application number: FR8613668A
Authority: FR
Inventors: Othmar Zuger
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1985-10-01
Filing date: 1986-10-01
Publication date: 1987-05-15
Also published as: SG103391G; IE59589B1; DE3632201C2; KR870003777A; HUT44701A; DK464686D0; NL194822C; IL80182A0; IL80182A; GR862457B; DK464686A; AT402257B; LU86615A1; NZ217732A; SE8604112L; PT83456A; FR2589732B1; KR920008817B1; BE905516A; NL8602370A

Abstract

The invention relates to a sustained-release formulation for oral administration, comprising a substance chosen from pindolol and an ester of 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydroxy-2,6-dimethyl- 3,5-pyridinedicarboxylic acid, a pharmaceutically acceptable hydrophilic swelling substance and optionally a pharmaceutically acceptable inert fat.

Description

La présente invention a pour objet des formulations pharmaceutiques à libération prolongée de substances actives ayant une influence sur l'appareil circulatoire, y compris le coeur, et choisies parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxa di azole-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, en particulier la darodipine et l'isradipine. The subject of the present invention is pharmaceutical formulations with sustained release of active substances having an influence on the circulatory system, including the heart, and chosen from pindolol and an ester of 4- (2,1,3- benzoxa di azole-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, in particular darodipine and isradipine.

"Darodipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3 benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5- dicarboxylate de diéthyle et est décrite dans le brevet britannique n 2 037766 B. La darodipine est utilisée en thérapeutique sous forme de base libre. "Darodipine" is the common name of diethyl 4- (2,1,3 benzoxadiazole-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate and is described in the patent British No. 2 037766 B. Darodipine is used therapeutically in the form of a free base.

Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été décrites en détail dans la littérature. La darodipine est un antagoniste calcique puissant sur les artères coronaires isolées et autres vaisseaux sanguins périphériques. Les examens hémodynamiques réalisés sur des sujets en bonne santé montrent une diminution de la résistance périphérique et de la pression artérielle. Its pharmacological and clinical properties have been described in detail in the literature. Darodipine is a potent calcium antagonist on isolated coronary arteries and other peripheral blood vessels. Hemodynamic examinations carried out on healthy subjects show a decrease in peripheral resistance and blood pressure.

La darodipine est indiquée pour le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, des accidents cérébro-vasculaires et des vasospasmes cérébraux. Darodipine is indicated for the treatment of angina pectoris, hypertension, cerebrovascular accidents and cerebral vasospasms.

Les doses quotidiennes habituelles par voie orale sont par exemple pour le traitement de l'angine de poitrine comprises entre 75 et 300 mg, administrées de préférence en 3 doses fractionnées, et pour le traitement de l'hypertension comprises entre 37,5 et 150 mg, administrées en 2 à 3 doses fractionnées. The usual daily oral doses are for example for the treatment of angina between 75 and 300 mg, preferably administered in 3 divided doses, and for the treatment of hypertension between 37.5 and 150 mg , administered in 2 to 3 divided doses.

Pindolol est la dénomination commune du 1-(lH-indole-4- yloxy)-3-((1-méthyléthyl)amino]-2-propanol et est décrit dans le brevet britannique n0 1 138 969. Pindolol is the common name for 1- (1H-indole-4-yloxy) -3 - ((1-methylethyl) amino] -2-propanol and is described in British Patent No. 1,138,969.

Le pindolol est de préférence utilisé en thérapeutique sous forme de base libre. Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été décrites en détail dans la littérature. Pindolol is preferably used in therapy in the form of a free base. Its pharmacological and clinical properties have been described in detail in the literature.

Le pindolol est un antagoniste des récepteurs ss adrénergiques (ss-bloquant). Il agit aussi bien sur les récepteurs ssl adrénergiques que sur les récepteurs ss2 adrénergiques. Il protège le coeur contre la stimulation excessive provoquée par les catécholamines durant l'effort physique et mental, ainsi qu'au repos; son activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) fournit cependant au coeur une stimulation basale semblable à celle provoquée par l'activité sympathique normale au repos. Le rythme cardiaque, la contractilité au repos et la conduction auriculo-ventriculaire ne sont par conséquent pas diminués de façon excessive. Le risque de brachycardie ou de block cardiaque est donc faible et un débit cardiaque non augmenté n'est pas réduit.Le pindolol diminue la résistance vasculaire élevée de l'hypertension établie et n'affecte pas par conséquent la perfusion des tissus et des organes. Pindolol is a ss adrenergic receptor antagonist (ss-blocker). It acts as well on ssl adrenergic receptors as on ss2 adrenergic receptors. It protects the heart against excessive stimulation caused by catecholamines during physical and mental effort, as well as at rest; however, its intrinsic sympathomimetic activity (ASI) provides the heart with basal stimulation similar to that caused by normal sympathetic activity at rest. The heart rate, contractility at rest and atrioventricular conduction are therefore not excessively reduced. The risk of brachycardia or heart block is therefore low and an unincreased cardiac output is not reduced. Pindolol decreases the high vascular resistance of established hypertension and therefore does not affect the perfusion of tissues and organs.

Le pindolol est indiqué notamment pour le traitement - de l'hypertension artérielle, - de l'angine de poitrine (prévention des crises), - de la tachycardie sinusale et auriculaire, de la tachycardie
paroxystique, de la tachycardie des sujets atteints de
flutter ou de fibrillation auriculaires, des extrasystoles
supraventriculaires et ventriculaires, des extrasystoles ia
trogènes (digitaliques) et - du syndrome du coeur hypercinétique, et est normalement administré par voie orale.Pindolol is indicated in particular for the treatment of - hypertension, - angina pectoris (prevention of crises), - sinus and atrial tachycardia, tachycardia
paroxysmal, tachycardia in subjects with
atrial flutter or fibrillation, extrasystoles
supraventricular and ventricular, extrasystoles ia
trogen (digitalis) and - hypercinetic heart syndrome, and is normally administered orally.

La dose orale est adaptée aux exigences individuelles des patients et est généralement de l'ordre de 10 à 30 mg par jour. The oral dose is adapted to the individual requirements of the patients and is generally in the range of 10 to 30 mg per day.

Pour le traitement de l'hypertension artérielle, la dose quotidienne est de 5 à 15 mg administrés le matin sous forme d'une dose unique. On peut également administrer de 20 à 30 mg par dour fractionnés en deux ou trois prises. For the treatment of high blood pressure, the daily dose is 5 to 15 mg administered in the morning as a single dose. You can also administer 20 to 30 mg per day divided in two or three doses.

Pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'arythmie cardiaque, la dose quotidienne de 10 à 30 mg est généralement fractionnée en deux ou trois prises. For the treatment of angina and cardiac arrhythmia, the daily dose of 10 to 30 mg is generally divided into two or three doses.

Pour le syndrome du coeur hypercinétique, la dose est comprise entre 10 et 20 mg, administrée habituellement une fois par jour, de préférence sous une forme à libération prolongée. For hypercinetic heart syndrome, the dose is between 10 and 20 mg, usually administered once a day, preferably in an extended-release form.

"Isradipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3 benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarbo- xylate d'isopropyle et de méthyle. Elle est généralement administrée sous forme de base libre et est décrite dans le brevet britannique n0 2 037 766 B. "Isradipine" is the common name of 4- (2,1,3 benzoxadiazole-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarbo-methyl dicarbo-xylate . It is generally administered in the form of a free base and is described in British Patent No. 2,037,766 B.

Les propriétés pharmacologiques et cliniques de l';sradi- pine ont été étudiées de manière approfondie. L'isradipine est un antagoniste calcique puissant et exerce en particulier une influence sur les artères coronaires et périphériques. Ce médicament est particulièrement indiqué pour le traitement par exemple de l'hypertension, de l'angine de poitrine et de l'insuffisance cérébrale. The pharmacological and clinical properties of sradipin have been extensively studied. Isradipine is a potent calcium antagonist and has particular influence on the coronary and peripheral arteries. This medication is particularly indicated for the treatment for example of hypertension, angina pectoris and cerebral insufficiency.

Les doses quotidiennes par voie orale sont comprises entre 10 et 20 mg, de préférence fractionnées en doses plus faibles de 5 à 10 mg administrées deux fois par jour.Daily oral doses are between 10 and 20 mg, preferably divided into smaller doses of 5 to 10 mg administered twice a day.

L'administration des substances actives mentionnées cidessus peut occasionnellement être accompagnée d'effets secondaires indésirables comme des céphalées dans le cas de la darodipine, de la fatigue, des vertiges, des troubles gastrointestinaux (surtout des nausées), des céphalées et des toubles du sommeil (par exemple des cauchemars) avec le pindolol, et des céphalées, des rougeurs, des palpitations et de la tachycardie avec l'isradipine. C'est la raison pour laquelle, tout en demeurant à un niveau thérapeutiquement actif, la concentration de ces substances actives est maintenue de préférence dans d'étroites limites afin d'éviter le pic plasmatique qui se produit habituellement juste après l'administration de préparations à libération non prolongée, conduisant à des taux sanguins temporairement élevés et à des effets secondaires indésirables proportionnellement prononcés. The administration of the active substances mentioned above may occasionally be accompanied by undesirable side effects such as headache in the case of darodipine, fatigue, dizziness, gastrointestinal disturbances (especially nausea), headache and sleep disturbances (e.g. nightmares) with pindolol, and headache, redness, palpitations and tachycardia with isradipine. This is the reason why, while remaining at a therapeutically active level, the concentration of these active substances is preferably maintained within narrow limits in order to avoid the plasma peak which usually occurs immediately after the administration of preparations. Non-prolonged release, leading to temporarily elevated blood levels and proportionately pronounced unwanted side effects.

On peut améliorer la thérapie en administrant deux à trois fois par jour des doses plus faibles, dont la somme est égale 'a la dose quotidienne totale. Cette façon de procéder est cependant peu pratique et ne satisfait pas à l'exigence selon laquelle les taux sanguins en substance active ne doivent etre maintenus que dans d'étroites limites. Therapy can be improved by administering lower doses two to three times a day, which add up to the total daily dose. This procedure is however impractical and does not meet the requirement that the blood levels of active substance should only be kept within narrow limits.

La présente invention a pour objet une formulation à libération prolongée de substances actives permettant de réduire ; nombre d'administrations par jour ainsi que de réduire certains effets secondaires indésirables. Les formulations de l'invention présentent en outre une excellente biodisponibilité dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple conne décrit dans les exemples 3 et 8 ci-après. The subject of the present invention is a sustained release formulation of active substances making it possible to reduce; number of administrations per day as well as reducing certain undesirable side effects. The formulations of the invention also exhibit excellent bioavailability in interaction studies with food, for example as described in Examples 3 and 8 below.

L'invention concerne par conséquent une formulation à i bération prolongée pour l'administration par voie orale, comprenant - une substance choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide
4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-
pyridine-3,5-dicarboxylique, - une substance gonflante hydrophile pharmaceutiquement accep
table et - éventuellement une matière grasse inerte pharmaceutiquement
acceptable.The invention therefore relates to a sustained release formulation for oral administration comprising - a substance selected from pindolol and an acid ester
4- (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
pyridine-3,5-dicarboxylic, - a pharmaceutically acceptable hydrophilic swelling substance
table and - optionally a pharmaceutically inert fat
acceptable.

La présente invention a également pour objet une formula- tion à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant du pindolol et possédant une biodisponibilité relative supérieure à 85%, par rapport à une formulation de pndolol > ibe- ration non prolongée administrable par voie orale, lorsqutells administrée à un patient à jeun. The present invention also relates to a sustained-release formulation for oral administration containing pindolol and having a relative bioavailability greater than 85%, compared with a formulation of pndolol> non-prolonged administration administered by the route. oral, when administered to a fasting patient.

L'invention concerne en outre une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant de l'isradipine et ayant une biodisponibilité relative supérieure à 65%, par rapport à une formulation d'isradipine à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée va un patient à jeun. The invention further relates to a sustained-release formulation for oral administration containing isradipine and having a relative bioavailability greater than 65%, compared to a non-sustained-release formulation of isradipine for oral administration, when administered goes a patient on an empty stomach.

L'invention concerne de plus une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4 (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5- dicarboxylique et présentant une différence de 20% au maximum entre la biodisponibilité après administration à un patient à jeun et la biodisponibilité après administration à un patient non à jeun. The invention further relates to a sustained-release formulation for oral administration containing an active substance chosen from pindolol and an ester of 4 (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl) -1 acid, 4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and having a maximum difference of 20% between the bioavailability after administration to a fasting patient and the bioavailability after administration to a non-fasting patient.

Les quantités préférées de darodipine dans les doses unitaires sont comprises entre 10 et 200 mg, en particulier entre 20 et 150 mg, par exemple 100 mg. The preferred amounts of darodipine in the unit doses are between 10 and 200 mg, in particular between 20 and 150 mg, for example 100 mg.

Les quantités préférées de pindolol dans les doses unitaires sont comprises entre 10 et 20 mg, en particulier 15 ou 20 mg. Le pindolol est utilisé de préférence sous forme de base, mais il peut aussi être utilisé sous forme d'un sel d'addition d'acide. The preferred amounts of pindolol in the unit doses are between 10 and 20 mg, in particular 15 or 20 mg. Pindolol is preferably used in the form of the base, but it can also be used in the form of an acid addition salt.

Les quantités préférées d'isradipine dans les doses unitaires sont comprises entre 5 et 40 mg, en particulier 10 a 20 mg
La substance gonflante préférée est un composé cellulo- sique qui forme un colloïde dans l'eau. Les substances gonflantes hydrophiles préférées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, partiellement ou totalement synthétiques, anio- niques ou, de préférence, non ioniques, les substances cellulosiques modifiées ou les substances protéiniques comme l'acacia, la gomme adragante, la gomme de caroube, la gomme guar, la gomme karaya, la gélose, la peptine, la carraghénine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, 1 'hydroxypropylméthyl- cellulose, l'hydroxypropylcellulose, lihydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, le carboxypolyméthylène et la gélatine.The preferred amounts of isradipine in the unit doses are between 5 and 40 mg, in particular 10 to 20 mg
The preferred swelling material is a cellulose compound which forms a colloid in water. Preferred hydrophilic bulking substances include one or more natural, partially or fully synthetic, anionic or, preferably, nonionic hydrophilic gums, modified cellulosic substances or protein substances such as acacia, tragacanth, locust bean , guar gum, karaya gum, agar, peptine, carrageenan, soluble and insoluble alginates, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene and gelatin.

Les substances gonflantes hydrophiles particulièrement préférées sont les hydrocolloides cellulosiques comprenant la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et plus spécialement l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. The particularly preferred hydrophilic swelling substances are the cellulosic hydrocolloids comprising methylcellulose, hydroxypropylcellulose and more especially hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose.

Le rapport pondéral de la darodipine à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:0,2 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1, celui du pindolol à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:5 et 1:20, en particulier entre 1:8 et 1:15, et celui de l'isradipine à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:2 et 1:20, en particulier entre 1:4 et 1:10. The weight ratio of darodipine to the swelling substance is preferably between 1: 0.2 and 1: 2, in particular between 1: 0.5 and 1, that of pindolol to the swelling substance is preferably between 1: 5 and 1:20, in particular between 1: 8 and 1:15, and that of the swelling substance isradipine is preferably between 1: 2 and 1:20, in particular between 1: 4 and 1:10 .

Les matières grasses inertes appropriées comprennent la cire d'abeille, les acides gras, les alcools gras à longue chaîne, par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique, les esters, par exemple les glycérides comme les esters glycéryliques d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés, par exemple le mono-stéarate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, les esters glycéryliques d'huile de ricin hydrogénée etc., et les huiles telles que l'huile minérale etc. Les matières grasses préférées sont celles qui ont un point de fusion compris entre 30 et 90"C. Suitable inert fats include beeswax, fatty acids, long chain fatty alcohols, for example cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, esters, for example glycerides such as esters glyceryls of fatty acids or hydrogenated aliphatic acids, for example glyceryl mono-stearate, glyceryl distearate, glycerol esters of hydrogenated castor oil etc., and oils such as mineral oil etc. The preferred fats are those which have a melting point between 30 and 90 "C.

Les matières grasses plus spécialement préférées sont celles qui ont un point de fusion compris entre 45 et 65"C et comprennent les glycérides comme les palmitates et les stéarates de glycéryle, et les acides gras comme l'huile de ricin hydrogénée et les esters d'acides gras comme le palmitate de cétyle. The more especially preferred fats are those which have a melting point of between 45 and 65 "C and include glycerides such as palmitates and glyceryl stearates, and fatty acids such as hydrogenated castor oil and esters of fatty acids like cetyl palmitate.

Le rapport pondéral de la darodipine à la matière grasse est de préférence compris entre 10:10,2 et 10:5, plus particulièrement entre 10:0,5 et 10:1, celui du pindolol à la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,1 et 1:3, en particulier entre 1:0,1 et 1:2, spécialement entre 1:0,25 et 1:1,4, et celui de l'isradipine à la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,3 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1:1,5, spécialement entre 1:0,5 et 1:1. The weight ratio of darodipine to fat is preferably between 10: 10.2 and 10: 5, more particularly between 10: 0.5 and 10: 1, that of pindolol to fat is preferably between 1: 0.1 and 1: 3, especially between 1: 0.1 and 1: 2, especially between 1: 0.25 and 1: 1.4, and that of isradipine in fat is preferably between 1: 0.3 and 1: 2, in particular between 1: 0.5 and 1: 1.5, especially between 1: 0.5 and 1: 1.

Les formulations contiennent de préférence à la fois l'hydroxypropylméthylcellulose comme substance gonflante et le palmitate de cétyle comme matière grasse. The formulations preferably contain both hydroxypropylmethylcellulose as the bulking substance and cetyl palmitate as the fat.

Avantageusement, la formulation contient également au moins un autre excipient pharmaceutique soluble ou insoluble comme le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, le lactoses le mannitol, le saccharose, le sorbitol, la silice colloïdale et le stéarate de magnésium. De préférence, un excipient soluble, en par ticulier le lactose, est présent dans la formulation
Si ces autres excipients sont présents le rapport ponde ral de la darodipine aux autres excipients est avantageusement compris entre 10:1 et 1:2, en particulier entre r:i et 1:1. celui du pindolol aux autres excipients est avantageusement compris entre 1:0,2 et 1:10, en particulier entre 1:0,3 et 1::59 et celui de l'isradipine aux autres excipients est avantageusement compris entre 1:4 et 1:15, en particulier entre 1:5 et 1010. Advantageously, the formulation also contains at least one other soluble or insoluble pharmaceutical excipient such as calcium sulphate, calcium phosphate, lactoses, mannitol, sucrose, sorbitol, colloidal silica and magnesium stearate. Preferably, a soluble excipient, in particular lactose, is present in the formulation.
If these other excipients are present the overweight ratio of darodipine to the other excipients is advantageously between 10: 1 and 1: 2, in particular between r: i and 1: 1. that of pindolol to the other excipients is advantageously between 1: 0.2 and 1:10, in particular between 1: 0.3 and 1 :: 59 and that of isradipine to the other excipients is advantageously between 1: 4 and 1:15, especially between 1: 5 and 1010.

La formulation peut être préparée selon les méthodes habit tuelles en mélangeant les ingrédients entre eux, de préférence en faisant fondre la matière grasse. Le mélange ainsi obtenu est sous forme de poudre. Cette poudre peut être pressée pour former un con primé, mais elle est de préférence mise en gélule. The formulation can be prepared according to the usual methods by mixing the ingredients together, preferably by melting the fat. The mixture thus obtained is in powder form. This powder can be pressed to form an award winning con, but it is preferably put in a capsule.

Si on fait fondre la matière grasse, le médicament et les excipients tels que le lactose, la silice, le sulfate de calcium ou le phosphate de calcium peuvent être incorporés dans la matière grasse fondue. On laisse ensuite le mélange se solidifier et on le transforme en petites particules (granulés)
Les granulés ainsi obtenus peuvent être mélangés avec une substance gonflante hydrophile, de préférence poreuse et d'autres excipients, par exemple du stéarate de magnésium, et le mélange peut être pressé pour former un comprimé ou, de préférence être mis en gélule.If the fat is melted, the drug and the excipients such as lactose, silica, calcium sulfate or calcium phosphate can be incorporated into the melted fat. The mixture is then allowed to solidify and it is transformed into small particles (granules)
The granules thus obtained can be mixed with a hydrophilic, preferably porous swelling substance and other excipients, for example magnesium stearate, and the mixture can be pressed to form a tablet or, preferably, be put into a capsule.

Selon un aspect préféré, l'invention concerne une formula- tion contenant la substance active incorporée dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gonflante hydrophile. According to a preferred aspect, the invention relates to a formulation containing the active substance incorporated in a fat matrix in the form of granules, the granules being in contact with a hydrophilic swelling substance.

La substance gonflante se présente de préfér&commat;nce sous forme poreuse. The swelling substance is preferably present in porous form.

On a trouvé de manière tout à fait surprenante que les formulations présentent une excellente stabilité malgré le fait que les substances actives soient sensibles à de nombreux agents chimiques. De plus, les formulations présentent un profil pharmacodynamique et pharmacocinétique satisfaisant. It has been found quite surprisingly that the formulations have excellent stability despite the fact that the active substances are sensitive to many chemical agents. In addition, the formulations have a satisfactory pharmacodynamic and pharmacokinetic profile.

Les formulations résultantes présentent en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable à celle des formulations classiques à effet non prolongé contenant les mêmes quantités de substance active. Même lorsqu'elles sont administrées une fois par jour, les formulations de l'invention peuvent produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures, voire jusqu'à 35 heures. Les formulations de l'invention à base de darodipine et d'isradipine peuvent être administrées une seule fois par jour pour les indications connues des substances actives, à des doses quotidiennes approximativement identiques à celles utilisées pour les formes à effet non prolongé classiques. Les études à l'état d'équilibre ont mis en évidence un intervalle étroit entre le taux minimal et maximal en substance active dans le sang. The resulting formulations generally present in standardized clinical trials a bioavailability comparable to that of conventional formulations with non-prolonged effect containing the same amounts of active substance. Even when administered once daily, the formulations of the invention can produce a therapeutic effect for at least 24 hours, or even up to 35 hours. The formulations of the invention based on darodipine and isradipine can be administered once a day for the known indications of the active substances, at daily doses approximately identical to those used for the forms with non-prolonged effect conventional. Studies at steady state have shown a narrow gap between the minimum and maximum level of active substance in the blood.

Les formulations de l'invention contenant le pindolol peuvent être administrées deux fois par jour. The formulations of the invention containing pindolol can be administered twice a day.

Les formulations l'invention sont bien tolérées et présentent en outre des profils d'activité semblables dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple avant et après la prise du petit déjeuner. The formulations of the invention are well tolerated and also exhibit similar activity profiles in interaction studies with food, for example before and after eating breakfast.

Les formulations à administrer une fois par jour peuvent être sous une forme classique, c'est-à-dire sous forme de gélules ou de comprimés, et peuvent contenir entre 10 et 200 mg de substance active. Elles présentent de préférence la même vitesse de libération que celle déterminée dans les essais de dissolution effectués in vitro ou in vivo, c'est-a-dire une libération d'environ 34% de darodipine, de 50 à 75% de pindolol et de 50 à 65% d'isradipine sur une période de 6 heures dans HCl 0,1N, par exemple comme dans les conditions expérimentales des exemples 1 à 7. The formulations to be administered once a day can be in a conventional form, that is to say in the form of capsules or tablets, and can contain between 10 and 200 mg of active substance. They preferably have the same release rate as that determined in the dissolution tests carried out in vitro or in vivo, that is to say a release of approximately 34% of darodipine, of 50 to 75% of pindolol and of 50 to 65% of isradipine over a period of 6 hours in 0.1N HCl, for example as in the experimental conditions of Examples 1 to 7.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. In these examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.

De plus amples informations notamment sur les proprietés des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après peuvent être obtenues auprès des fabricants dont les noms figurent ci-après, dans les brochures publiés par les fabricants ou d'autres sources, en particulier dans "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" de H.P. Fiedler, 2ème édition 1981, Editio
Cantor, Aulendorf, RFA.Further information, in particular on the properties of the pharmaceutical excipients listed below, can be obtained from the manufacturers listed below, in the brochures published by the manufacturers or from other sources, in particular in "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete "by HP Fiedler, 2nd edition 1981, Editio
Cantor, Aulendorf, FRG.

La silice est par exemple le produit commercialisé sous la marque Aerosil 200 par la société Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt, Francfort, RFA. Silica is for example the product marketed under the brand Aerosil 200 by the company Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, Germany.

Le ditripalmitostéarate de glycéryle est par exemple le produit commercialisé sous la marque Precirol Ato 5 par les Eta bl i ssements Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France. The glyceryl ditripalmitostearate is for example the product marketed under the brand name Precirol Ato 5 by Etablissements Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France.

L'hydroxypropylméthylcellulose 15000 cps et 4000 cps est par exemple le produit commercialisé sous la marque Methocel K15M et Methocel 4EM par la société Dow Chemical Company, Michigan 48640, Etats-Unis. Hydroxypropyl methylcellulose 15,000 cps and 4000 cps is for example the product sold under the brand Methocel K15M and Methocel 4EM by the company Dow Chemical Company, Michigan 48640, United States.

Le palmitate de cétyle est par exemple le produit commercialisé sous la marque Cutina CPA par la société Henkel 4000,
Düsseldorf, RFA, ou commercialisé par les Ets. Gattefossé ou encore par la société A/S Johan C. Martens and Company,.Bergen, Norvège.Cetyl palmitate is for example the product sold under the brand name Cutina CPA by the company Henkel 4000,
Düsseldorf, RFA, or marketed by Ets. Gattefossé or by the company A / S Johan C. Martens and Company,. Bergen, Norway.

Exemple 1 Ingrédients a) Darodipine 100 b) Lactose (200 mailles) 30 c) Palmitate de cétyle 8 d) Hydroypropylméthylcel 1 ulose
(100.000 cps) 60 e) Stéarate de Mg 2
200
Préparation
Les ingrédients a) et b) sont tamisés et mélangés. On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 60" et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d) et e) (mailles de 360-microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules.Example 1 Ingredients a) Darodipine 100 b) Lactose (200 meshes) 30 c) Cetyl palmitate 8 d) Hydroypropylmethylcel 1 ulose
(100,000 cps) 60 e) Mg 2 stearate
200
Preparation
Ingredients a) and b) are sieved and mixed. Ingredient c) is melted by heating it to 60 "and added to the mixture which is heated to 55. The mass is stirred for 2 minutes or until the mixture is homogeneous and allowed to cool until The mass is broken up and sieved (250 micron mesh), ingredients d) and e) are sieved (360 micron mesh) and mixed for 10 minutes, then mixed into capsules.

Libération in vitro
Temps (en heures) Libération de darodipine
1 7%
2 14%
4 25%
6 34% 24 97%
Exemple 2
Composition d'une gélule: Ingrédients a) Pindolol 15,0 b) Lactose (200 mailles) 73,5 c) Palmitate de cétyle 20,0 d) Hydroxypropylméthylcel lulose
(15000 cps) 110,0 e) Carboxymêthylceilulose de sodium 50,0 f) Stéarate de magnésium 1,5
Préparation (charge de 6000 gélules)
On tamise et on mélange les ingrédients a) et b). On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 56" (F = 54) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse et on la tamise (mailles de 250 microns).On tamise les ingrédients d), e) et f) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules.In vitro release
Time (in hours) Release of darodipine
1 7%
2 14%
4 25%
6 34% 24 97%
Example 2
Composition of a capsule: Ingredients a) Pindolol 15.0 b) Lactose (200 mesh) 73.5 c) Cetyl palmitate 20.0 d) Hydroxypropylmethylcel lulose
(15,000 cps) 110.0 e) Sodium carboxymethylceilulose 50.0 f) Magnesium stearate 1.5
Preparation (load of 6000 capsules)
The ingredients a) and b) are sieved and mixed. Ingredient c) is melted by heating it to 56 "(F = 54) and it is added to the mixture which is heated to 55. The mass is stirred for 2 minutes or until the mixture is homogeneous and the mixture is allowed to cool overnight, the mass is broken up and sieved (250 micron mesh). The ingredients d), e) and f) are sieved (360 micron mesh) and mixed for 10 minutes. then the mixture in capsules.

Libération in vitro* dans HCl 0,1N
Temps Libération de pindolol
30 min. 9%
80 min. 19%
180 min. 40%
360 min. 62% *Déterminée selon la méthode à la palette tournante décrite dans la Pharmacopée américaine USP XX.In vitro release * in 0.1N HCl
Pindolol Release Time
30 min. 9%
80 min. 19%
180 mins. 40%
360 min. 62% * Determined according to the rotary vane method described in the American Pharmacopoeia USP XX.

Exemple 3
Composition d'une gélule Lt!dients a) Pindolol 15,0 b) Phosphate dicalcique 33,5 c) Palmitate de cétyle 10,0 d) Hydroxypropylméthylcel lulose
(15000 cps) 150,0 e) Carboxyméthylcellulose de sodium 60,0 f) Stéarate de magnésium 1,5
Préparation
On mélange les ingrédients en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ingrédient b) par du phosphate dicalcique. Example 3
Composition of a Lt! Dients capsule a) Pindolol 15.0 b) Dicalcium phosphate 33.5 c) Cetyl palmitate 10.0 d) Hydroxypropylmethylcel lulose
(15,000 cps) 150.0 e) Sodium carboxymethylcellulose 60.0 f) Magnesium stearate 1.5
Preparation
The ingredients are mixed by proceeding in a similar manner to that described in Example 2 but by replacing the ingredient b) with dicalcium phosphate.

Libération in vitro dans HCl 0,1N
Temps Libération de pindolol
30 min. 7%
60 min. 15%
180 min. 35%
360 min. 52%
Libération in vivo
Dans une étude destinée à évaluer la biodisponibilité, on a administré à des patients à jeun la gélule de l'exemple 3 contenant du pindolol sous une forme à libération prolongée, ainsi qu'un comprimé de référence contenant du pindolol sous une forme à libération non prolongée. La gélule à libération prolongée a également été administrée à des patients non à jeun.In vitro release in 0.1N HCl
Pindolol Release Time
30 min. 7%
60 mins. 15%
180 mins. 35%
360 min. 52%
In vivo release
In a study intended to evaluate the bioavailability, the fasted capsule of Example 3 containing pindolol in a prolonged release form was administered to fasting patients, as well as a reference tablet containing pindolol in a non-released form. prolonged. The extended-release capsule has also been administered to non-fasting patients.

La composition du comprimé de référence contenant le pindolol sous une forme à libération non prolongée était la suivante:
Pindolol 5 mg
Cellulose microcristalline 84,3
Amidon 10
Silice 0,2
Stéarate de magnésium 0,5
12 volontaires de sexe masculin et en bonne santé ont reçu trois traitements au cours d'une étude ouverte, randomisée et en crossover. Les patients ont reçu une dose unique par voie orale soit de comprimés de référence contenant le pindolol sous une forme à libération non prolongée (3 x 5 mg à jeun), soit de gélules contenant le pindolol sous une forme à libération prolongée selon l'exemple 3 (2 x 15 mg) à jeun ou après consommation d'aliments.The composition of the reference tablet containing pindolol in a non-sustained release form was as follows:
Pindolol 5 mg
Microcrystalline cellulose 84.3
Starch 10
Silica 0.2
Magnesium stearate 0.5
12 healthy male volunteers received three treatments in an open, randomized, crossover study. The patients received a single oral dose either of reference tablets containing pindolol in a non-prolonged release form (3 x 5 mg on an empty stomach), or of capsules containing pindolol in a prolonged release form according to the example. 3 (2 x 15 mg) on an empty stomach or after food consumption.

Les périodes entre les trois administrations étaient suffisamment longues pour qu'aucun effet sur le taux plasmatique puisse être attribué à une dose antérieure (environ une semaine). The periods between the three administrations were long enough that no effect on plasma levels could be attributed to a previous dose (approximately one week).

Des échantillons de sang ont été prélevés entre O et 30 heures après chaque dose et la teneur du plasma en pindolol a été analysée par chromatographie liquide (HPLC). Blood samples were taken between 0 and 30 hours after each dose and the plasma content of pindolol was analyzed by liquid chromatography (HPLC).

Les valeurs moyennes des taux plasmatiques en nanogramme/ ml en fonction du temps ont été représentées graphiquement à la figure 1, dans laquelle

= 2 x 15 mg sous forme de gélules à libération prolongée à
jeun = 2 x 15 mg sous forme de gélules à libération prolongée
après consommation dtaliments9 et = 3 x 5 mg sous forme de comprimés classiques à libération
non prolongée.The mean values of the plasma levels in nanograms / ml as a function of time have been represented graphically in FIG. 1, in which

= 2 x 15 mg in the form of prolonged-release capsules
fasting = 2 x 15 mg prolonged-release capsules
after consumption of food9 and = 3 x 5 mg in the form of conventional release tablets
not prolonged.

Les valeurs suivantes ont été calculées à partir des courbes:
Gélules à libé- Gélules à libé- Comprimés
ration prolongée ration prolongée de réfé
(2x15mg) (2xl5mg3 rence
non à jeun à jeun (3x5mg)
à jeun
30
AUC0 571 > 4 624,2 318.6 en ng h/ml r max 53,6 65,3 59,2 en nglml
Tmax 6,00 4 > 74 0,98
(en heures)
Moyenne géométrique pour n = 12 patients.The following values were calculated from the curves:
Release capsules - Release capsules - Tablets
extended ration extended ration of referral
(2x15mg) (2xl5mg3 rence
not on an empty stomach (3x5mg)
with an empty stomach
30
AUC0 571> 4 624.2 318.6 in ng h / ml r max 53.6 65.3 59.2 in nglml
Tmax 6.00 4> 74 0.98
(in hours)
Geometric mean for n = 12 patients.

AuC3O = aire sous la courbe de O à 30 heures. AuC3O = area under the O curve at 30 hours.

O
Par rapport à la formulation de référence, la biodisponibilité relative est supérieure a 85%.O
Compared to the reference formulation, the relative bioavailability is greater than 85%.

Exemples 4 et 5
Composition d'une gélule
Ingrédients Exemple 4 Exemple 5 a) Pindolol 15,0 mg 15,0 mg b) Lactose 1,5 mg 47,4 mg c) Palmitate de cétyle 20,0 mg 15,0 mg d) Hydroxypropylméthylcel lulose
(15000 cps) 160,0 mg 120,0 mg e) Silice (colloïdale) 1,5 mg 1,1 mg f) Stéarate de magnésium 2,0 O mg 1,5 mg
200,0 mg 200,0 mg
Préparation
On mélange les ingrédients en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ingrédient e) de l'exemple 2 par de la silice.Examples 4 and 5
Composition of a capsule
Ingredients Example 4 Example 5 a) Pindolol 15.0 mg 15.0 mg b) Lactose 1.5 mg 47.4 mg c) Cetyl palmitate 20.0 mg 15.0 mg d) Hydroxypropylmethylcel lulose
(15,000 cps) 160.0 mg 120.0 mg e) Silica (colloidal) 1.5 mg 1.1 mg f) Magnesium stearate 2.0 O mg 1.5 mg
200.0 mg 200.0 mg
Preparation
The ingredients are mixed by proceeding in a similar manner to that described in Example 2 but by replacing the ingredient e) of Example 2 with silica.

Libération in vitro dans HCl 0,1N
Temps Libération de pindolol
Exemple 4 Exemple 5
30 min. 17X 20%
60 min. 26X 31%
120 min. 38% 43%
360 min. 64% 74%
1440 min. 100X 101%
Exemple 6
Gélule Ingrédients a) Isradipine 10 b) Lactose 97 c) Ditripalmitostéarate de glycéryle 10 d) Hydroxypropylméthylcel 1 ulose
(4000 cps) 60 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2
180
Préparation (charge de 6000 gélules)
On tamise et on mélange les ingrédients a) et b).On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 56" (F = 54 ) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse refroidie et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d), e) et f) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules.In vitro release in 0.1N HCl
Pindolol Release Time
Example 4 Example 5
30 min. 17X 20%
60 mins. 26X 31%
120 mins. 38% 43%
360 min. 64% 74%
1440 min. 100X 101%
Example 6
Capsule Ingredients a) Isradipine 10 b) Lactose 97 c) Glyceryl Ditripalmitostearate 10 d) Hydroxypropylmethylcel 1 ulose
(4000 cps) 60 e) Silica 1 f) Magnesium stearate 2
180
Preparation (load of 6000 capsules)
The ingredients a) and b) are sieved and mixed. The ingredient c) is melted by heating it to 56 "(F = 54) and it is added to the mixture which is heated to 55. The mass is stirred for 2 minutes or until the mixture is homogeneous and allowed to cool overnight. The cooled mass is broken up and sieved (250 micron mesh). The ingredients d), e) and f) are sieved 360 microns) and mix for 10 minutes, then mix the capsules.

Libération in vitro
Temps en heures Libération en X 11
2 19
4 43
6 64
24 102
Exemple 7
Gélule
Ingrédients a) Isradipine 10 b) Cellulose microcristalline 97 c) Palmitate de cétyle 5 d) Hydroxypropylméthyl cellulose
(4000 cps) 45 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2
160
Préparation
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6
Libération in vitro
Temps en heures Libération en %
1 11
2 20
4 36
6 52
24 96
Exemple 8
Gélule
Ingrédients a) Isradipine 10 b) Cellulose microcristalline 47 c) Palmitate de cétyle 10 d) Hydroxypropylméthylcellulose
(15000 cps) 90 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2
160
Dans un essai clinique, on a pu constater un très bon profil d'effet prolongé et une très bonne biodisponibilité relative-de la composition de l'exemple 8 chez les patients a jeun et non à jeun, par rapport aux gélules à libération non prolongée contenant la même quantité d'isradipine.In vitro release
Time in hours Release in X 11
2 19
4 43
6 64
24 102
Example 7
Capsule
Ingredients a) Isradipine 10 b) Microcrystalline cellulose 97 c) Cetyl palmitate 5 d) Hydroxypropylmethyl cellulose
(4000 cps) 45 e) Silica 1 f) Magnesium stearate 2
160
Preparation
The procedure is analogous to that described in Example 6
In vitro release
Time in hours Release in%
1 11
2 20
4 36
6 52
24 96
Example 8
Capsule
Ingredients a) Isradipine 10 b) Microcrystalline cellulose 47 c) Cetyl palmitate 10 d) Hydroxypropylmethylcellulose
(15000 cps) 90 e) Silica 1 f) Magnesium stearate 2
160
In a clinical trial, it was possible to observe a very good prolonged effect profile and a very good relative bioavailability of the composition of Example 8 in fasted and non-fasted patients, compared with non-prolonged-release capsules. containing the same amount of isradipine.

Préparation
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6.Preparation
The procedure is analogous to that described in Example 6.

Libération in vivo
Dans une étude destinée à évaluer la biodisponibilité, on a administré à des patients à jeun la gélule de l'exemple 8, ainsi qu'une gélule de référence contenant de l'isradipine sous une forme à libération non prolongée. La gélule à libération prolongée a- éga- lement été administrée à des patients non à jeun.In vivo release
In a study intended to evaluate the bioavailability, the capsule of Example 8 was administered to fasting patients, as well as a reference capsule containing isradipine in a non-sustained release form. The extended-release capsule has also been administered to non-fasting patients.

La composition de la gélule de référence contenant l'isradipine sous une forme à libération non prolongée était la suivante: Ingrédients a) Isradipine 10 b) Lactose 167 c) Amidon de maïs 128 d) Laurylsulfate de sodium 5,5 e) Silice 1,5 f) Polyéthylèneglycol 6000 8,0
9 volontaires de sexe masculin et en bonne santé ont reçu trois traitements au cours d'une étude ouverte, randomisée et en crossover. Les patients ont reçu une dose unique par voir orale soit d'une gélule de référence à libération non prolongée (10 mg) à jeun, soit d'une gélule à libération prolongée selon l'exemple 8 (10 mg) à jeun ou après consommation d'aliments. Les intervalles entre les trois différentes périodes d'administration étaient d'au moins 7 jours. The composition of the reference capsule containing isradipine in a non-sustained-release form was as follows: Ingredients a) Isradipine 10 b) Lactose 167 c) Corn starch 128 d) Sodium lauryl sulfate 5.5 e) Silica 1, 5 f) Polyethylene glycol 6000 8.0
9 healthy, male volunteers received three treatments in an open, randomized, crossover study. The patients received a single oral dose either of a reference non-prolonged-release hard capsule (10 mg) on an empty stomach, or of an extended-release hard capsule according to Example 8 (10 mg) on an empty stomach or after consumption. of food. The intervals between the three different administration periods were at least 7 days.

Des échantillons de sang ont été prélevés chez chaque patient entre O et 48 heures après l'administration de chaque dose et on a analysé la teneur du plasma en isradipine en utilisant la technique RIA (limite de détection = 0,1 nanogramme/ml). Blood samples were taken from each patient between 0 and 48 hours after administration of each dose and the plasma content of isradipine was analyzed using the RIA technique (detection limit = 0.1 nanogram / ml).

Les valeurs moyennes des taux plasmatiques sont représentées graphiquement à la figure 2, dans laquelle

= 10 mg sous forme de gélule à libération prolongée à jeun = 10 mg sous forme de gélule à libération prolongée après
consommation d'aliments, et = 10 mg sous forme de gélule classique à libération non
prolongée.The mean values of the plasma levels are represented graphically in FIG. 2, in which

= 10 mg in the form of prolonged-release hard capsules on an empty stomach = 10 mg in the form of prolonged-release capsules after
consumption of food, and = 10 mg in the form of a conventional non-release capsule
prolonged.

Les valeurs suivantes ont été calculées à partir des
courbes:
Gélule à libé- Gélule à libé- Comprimé
ration prolongée ration prolongée de réfé
(10 mg) (10 mg) rence
non à jeun à jeun (10 mg)
à jeun
AUC48 34,73 34,67 49,65
O en ng h/ml Cmax 3,70 1,77 14,22 en ng/ml
Tmax 8}55 9 l,89 (en heures)
Moyenne géométrique pour n = 9 patients.The following values have been calculated from
curves:
Release Capsule Release Capsule
extended ration extended ration of referral
(10 mg) (10 mg) rence
not on an empty stomach (10 mg)
with an empty stomach
AUC48 34.73 34.67 49.65
O in ng h / ml Cmax 3.70 1.77 14.22 in ng / ml
Tmax 8} 55 9 l, 89 (in hours)
Geometric mean for n = 9 patients.

AUC30 = aire sous la courbe de O à 48 heures.AUC30 = area under the curve from O to 48 hours.

O
Par rapport à la formulation de référence, la biodisponibilité relative est supérieure à 65%.O
Compared to the reference formulation, the relative bioavailability is greater than 65%.

Exemple 9
Comprimé Ingrédients a) Pindolol 20,0 b) Lactose 68,5 c) Palmitate de cétyle 20,0 d) Hydroxypropylméthylcel lulose
(100.000 cps) 110,0 e) Cellulose 50,0 f) Stéarate de magnésium 1,5
270,0
On fait fondre l'ingrédient c) et on l'ajoute au mélange d'ingrédients a) et b). On ajoute les ingrédients d), e) et f) à la masse granulée des ingrédients a), b) et c), après quoi on presse le mélange ainsi obtenu pour former un comprimé.Example 9
Tablet Ingredients a) Pindolol 20.0 b) Lactose 68.5 c) Cetyl palmitate 20.0 d) Hydroxypropylmethylcel lulose
(100,000 cps) 110.0 e) Cellulose 50.0 f) Magnesium stearate 1.5
270.0
Ingredient c) is melted and added to the mixture of ingredients a) and b). Ingredients d), e) and f) are added to the granulated mass of ingredients a), b) and c), after which the mixture thus obtained is pressed to form a tablet.

Libération in vitro
Temps en heures Libération en %
1 18
2 31
3 42
4 47
6 54
24 88
Exemple 10
Gélule (sans matière grasse)
Ingrédients
Isradipine 10
Cellulose microcristalline 57 Hydroxypropylméthylcel lulose (4000 cps) 90
Silice 1
Stéarate de magnésium 2
150
Exemple 11
Comprimé (sans matière grasse) Ingrédients
Isradipine 10
Lactose 287 Hydroxypropylméthyl cellulose (15000 cps) 30
Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 45
Polyvinylpyrrolidone 20
Silice 4
Stéarate de magnésium 4
400 In vitro release
Time in hours Release in%
1 18
2 31
3 42
4 47
6 54
24 88
Example 10
Capsule (without fat)
Ingredients
Isradipine 10
Microcrystalline cellulose 57 Hydroxypropylmethylcel lulose (4000 cps) 90
Silica 1
Magnesium stearate 2
150
Example 11
Tablet (without fat) Ingredients
Isradipine 10
Lactose 287 Hydroxypropylmethyl cellulose (15,000 cps) 30
Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 45
Polyvinylpyrrolidone 20
Silica 4
Magnesium stearate 4
400

Claims

1.- A prolonged-release formulation for oral administration, characterized in that it comprises - an active substance chosen from pindolol and an ester of

4- (2,1,3-Benzoxadiazole-4-yl) -1,4-dihydro-2,6- acid

dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic, and - a hydrophilic swelling substance, pharmaceutically acceptable

table.

2. A formulation according to claim 1, characterized in that it additionally contains a pharmaceutically acceptable inert fat.

3. A formulation according to claim 2, characterized in that the active substance is pindolol.

4. A formulation according to claim 2, characterized in that the active substance is isradipine.

5. A formulation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the swelling substance is a cellulosic hydrocolloid.

6. A formulation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the swelling substance is hydroxypropylmethylcellulose.

7. A formulation according to any one of claims 2 to 6, characterized in that the fat is a hydrophobic material having a melting point between 30 and 90 "C.

8.- A formulation according to any one of claims 2 to 7, characterized in that the fat is a fatty acid ester.

9. A formulation according to any one of claims 2 to 8, characterized in that the fat is cetyl palmitate.

10.- A formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it contains, per unit dose, from 10 to 20 mg of pindolol.

11. A formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it contains from 5 to 40 mg of isradipine.

12.- A formulation according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the weight ratio of pindolol to the swelling substance is between 1: 5 and 1:20.

13.- A formulation according to any one of claims 1 to 9 and 11, characterized in that the weight ratio of isradipine to the swelling substance is between 1: 2 and 1:20.

14.- A formulation according to any one of claims 1 to 10 and 12, characterized in that the weight ratio of pindolol to fat is between 1: 0.1 and 1: 3.

15.- A formulation according to any one of claims 1 to 9 and 13, characterized in that the weight ratio of isradipine to fat is between 1: 0.3 and 1: 2.

16.- A formulation according to any one of claims 2 to 15, characterized in that it contains, as swelling substance, hydroxypropylmethylcellulose and, as fat, cetyl palmitate.

17. A formulation according to any one of claims 2 to 16, characterized in that it contains the active substance incorporated in a fat matrix in the form of granules, the granules being in contact with a hydrophilic swelling substance.

18. A sustained-release formulation for oral administration according to claim 1 and containing pindolol, characterized in that it has a relative bioavailability greater than 85%, compared with a formulation of pindolol with non-sustained release. orally administered when administered to a fasting patient.

19. A sustained-release formulation for oral administration according to claim 1 and containing isradipine, characterized in that it has a relative bioavailability greater than 65%, compared with an isradipine formulation containing non-prolonged release for oral administration when administered to a fasting patient.

20.- A sustained-release formulation for oral administration, characterized in that it comprises an active substance chosen from pindolol and an ester of 4- (2, I, 3-benzoxadiazole-4- acid). yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, and has a maximum bioavailability difference of 20% between the bioavailability after administration to a fasting patient and the bioavailability after administration to a patient not on an empty stomach.