LU85791A1

LU85791A1 - BROMOCRIPTINE COMPOSITIONS

Info

Publication number: LU85791A1
Application number: LU85791A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1985-02-27
Publication date: 1985-12-11
Also published as: PT80015B; NL194231C; ES8705223A1; CH667009A5; JPH0448776B2; DE3505743C2; IT8547703A1; NZ211247A; IE850495L; MX9203626A; GR850506B; SE8500961L; GB8405227D0; AT387716B; PH23266A; IE58235B1; SE8500961D0; DK86785A; AU618599B2; HK85490A

Description

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant de la bromocriptine.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing bromocriptine.

Bromocriptine est la dénomination commune de la 2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-méthylëthyl)-5 'a-(2-méthylpropyl)ergotamine-3', 6 '-tri-5 one et est indiqué dans le Merck Index, 1976, Appendix A 2.Bromocriptine is the common name for 2-bromo-12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5' a- (2-methylpropyl) ergotamine-3 ', 6' -tri-5 one and is indicated in the Merck Index, 1976, Appendix A 2.

La bromocriptine est un agoniste bien connu de la dopamine utilisé par exemple dans le traitement de l'hyperprolactinémie, de l'acromégalie et de la maladie de Parkinson. Elle est ordinairement administrée sous la forme du mésylate à des doses 10 journalières variant par exemple de 5-7,5 mg, de 10-60 mg et de 20-80 mg, respectivement. Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été récemment analysées de manière poussée par M.O. Thorner et autres, dans "Bromocriptine, A clinical and pharmacological review", Raven Press, New-York 1980. Cependant,le profil pharmacocinétique n'a 15 pas été établi d'une manière concluante. A partir d'études pharmacocinétiques approfondies, nous avons trouvé que la bromocriptine est rapidement absorbée et rapidement éliminée du plasma après l'administration orale ( t 1/2 3 à 5 h). Bien que sa durée d'action semble se prolonger bien au-delà de t 1/2 dans certaines applications (par 20 exemple l'effet hypoprolactinëmiant), nous avons trouvé qu'il est généralement nécessaire d'administrer les doses journalières en 2 à 4 petites doses pour réaliser une thérapie durable et pour diminuer des effets secondaires indésirables potentiels, que l'on pense liés à l'absorption rapide du médicament. Certains de ces effets secon-25 daires sont dus à l'activité dopaminergique du composé agissant sur les récepteurs dopaminergiques dans le tube gastro-intestinal, par exemple nausée et vomissement.Bromocriptine is a well-known dopamine agonist used, for example, in the treatment of hyperprolactinemia, acromegaly and Parkinson's disease. It is ordinarily administered in the form of mesylate in daily doses varying for example from 5-7.5 mg, 10-60 mg and 20-80 mg, respectively. Its pharmacological and clinical properties have recently been extensively analyzed by MO Thorner et al., In "Bromocriptine, A clinical and pharmacological review", Raven Press, New York 1980. However, the pharmacokinetic profile has not been established d 'in a conclusive way. From extensive pharmacokinetic studies, we have found that bromocriptine is rapidly absorbed and rapidly eliminated from the plasma after oral administration (t 1/2 3 to 5 h). Although its duration of action seems to extend well beyond t 1/2 in certain applications (for example the hypoprolactinemiant effect), we have found that it is generally necessary to administer the daily doses in 2 to 4 small doses to achieve long-term therapy and to decrease potential unwanted side effects, which are thought to be related to the rapid absorption of the drug. Some of these side effects are due to the dopaminergic activity of the compound acting on dopaminergic receptors in the gastrointestinal tract, for example nausea and vomiting.

Il existe donc un besoin d'une formulation de bromocriptine à libération contrôlée qui donne une action prolongée de la 30 bromocriptine pour réduire le nombre d'administrations journalières de bromocriptine et pour réduire certaines réactions défavorables.There is therefore a need for a controlled release bromocriptine formulation which gives prolonged action of bromocriptine to reduce the number of daily administrations of bromocriptine and to reduce certain adverse reactions.

La présente invention propose une formulation à libération contrôlée pour l'administration orale comprenant : de la bromocriptine 35 une substance gonflante hydrophile acceptable en pharmacie et une matière grasse inerte acceptable en pharmacie.The present invention provides a controlled release formulation for oral administration comprising: bromocriptine a hydrophilic bulking substance acceptable in pharmacies and an inert fat acceptable in pharmacies.

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Les quantités préférées de bromocriptine sous forme de dose unitaire sont de 2 à 20 mg, spécialement 5 et 10 mg. La bromocriptine peut être sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d’addition d’acide acceptable en pharmacie. De préférence, la 5 bromocriptine est sous forme du mésylate . La référence à la bromocriptine dans la présente description désigne à la fois la forme base libre et ses sels.The preferred amounts of bromocriptine as a unit dose are 2 to 20 mg, especially 5 and 10 mg. Bromocriptine can be in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Preferably, the bromocriptine is in the form of mesylate. The reference to bromocriptine in the present description designates both the free base form and its salts.

Les substances gonflantes hydrophiles qui peuvent être utilisées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, v JO partiellement ou totalement synthétiques, anioniques ou de préférence non ioniques, des substances cellulosiques modifiées ou des substances du type protéique telles que, par exemple, gomme d’acacia, gomme adra-gante, gomme caroube, gomme guar, gomme karaya, gélose, pectine, carraghéenine, alginates solubles et insolubles, méthylcellulose, 15 hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthyl-cellulose, carboxyméthylcellulose de sodium, carboxypolyméthylène, gélatine.Hydrophilic bulking substances which can be used include one or more natural hydrophilic gums, partially or totally synthetic, anionic or preferably nonionic, modified cellulosic substances or substances of the protein type such as, for example, acacia gum , adra-glove gum, locust bean gum, guar gum, karaya gum, agar, pectin, carrageenan, soluble and insoluble alginates, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene, gelatin.

On préféré les hydrocolloïdes cellulosiques qui comprennent la méthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose et spécialement 20 1'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium. De préférence, le rapport pondéral de la bromocriptine à la substance gonflante hydrophile est de 1:10 à 1:35, spécialement de 1:16 à 1:25.Preferred are cellulosic hydrocolloids which include methylcellulose, hydroxypropylcellulose and especially hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose. Preferably, the weight ratio of bromocriptine to the hydrophilic swelling substance is from 1:10 to 1:35, especially from 1:16 to 1:25.

Les rapports pondéraux se rapportent à la quantité de 25 substance active, la bromocriptine, pas au poids total d'un sel.Weight ratios relate to the amount of active ingredient, bromocriptine, not the total weight of a salt.

Les matières grasses inertes acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisées comprennent la cire d'abeilles ; les acides gras ; les alcools gras à longue chaîne comme par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique; 30 les glycêrides tels que les esters de glycéryle d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés tels que, par exemple,mono-stéarate de glycéryle, distéarate de glycéryle ou esters de glycéryle d'huile de ricin hydrogénée, etc. ; les huiles telles que l'huile minérale, etc. Les matières grasses sont de préférence 35 celles ayant des points de fusion compris entre 30 et 90eC.Pharmaceutically acceptable inert fats that can be used include beeswax; fatty acids; long chain fatty alcohols such as, for example, cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol; Glycerides such as glyceryl esters of fatty acids or hydrogenated aliphatic acids such as, for example, glyceryl mono-stearate, glyceryl distearate or hydrogenated castor oil glyceryl esters, etc. ; oils such as mineral oil, etc. The fats are preferably those having melting points between 30 and 90oC.

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Les matières grasses particulièrement préférées ont un point de fusion compris entre 45 et 65°C et comprennent les glycé-rides tels que palmitates et stéarates de glycéryle et les acides gras tels que l'huile de ricin hydrogénée et les esters d’acides 5 gras tels que le palmitate de cétyle. De préfërence^le rapport pondéral de la bromocriptine à la matière grasse est de 1:1 à 1:10, spécialement de 1:6 à 1:10.Particularly preferred fats have a melting point between 45 and 65 ° C and include glycerides such as palmitates and glyceryl stearates and fatty acids such as hydrogenated castor oil and fatty acid esters such as cetyl palmitate. Preferably, the weight ratio of bromocriptine to fat is 1: 1 to 1:10, especially 1: 6 to 1:10.

Il convient également d’incorporer dans la composition d’autres excipients pharmaceutiques solubles ou insolubles tels que 10 sulfate de calcium, phosphate de calcium, lactose et silice colloïdale. Le rapport pondéral de la bromocriptine à ces autres excipients est avantageusement de 1:5 à 1:40, par exemple de 1:15 à 1:40.It is also advisable to incorporate in the composition of other soluble or insoluble pharmaceutical excipients such as 10 calcium sulphate, calcium phosphate, lactose and colloidal silica. The weight ratio of bromocriptine to these other excipients is advantageously from 1: 5 to 1:40, for example from 1:15 to 1:40.

La composition peut être produite d’une manière classique en mélangeant ensemble les ingrédients, si on le désire en faisant 15 fondre la matière grasse. Le mélange résultant est sous forme de poudre. La poudre peut être compressée pour former un comprimé, mais de préférence on en remplit une capsule.The composition can be produced in a conventional manner by mixing the ingredients together, if desired by melting the fat. The resulting mixture is in powder form. The powder can be compressed to form a tablet, but preferably a capsule is filled.

Nous avons trouvé de manière surprenante que les compositions possèdent une excellente stabilité, malgré le fait que la 20 bromocriptine soit sensible à de nombreux réactifs chimiques. En outre, les compositions ont un profil pharmacodynamique et pharmacocinétique satisfaisant.We have surprisingly found that the compositions have excellent stability, despite the fact that bromocriptine is sensitive to many chemical reagents. In addition, the compositions have a satisfactory pharmacodynamic and pharmacokinetic profile.

Les compositions retard résultantes ont en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable 25 à celle des compositions non retard classiques contenant la même quantité de bromocriptine. Les compositions de l’invention, même administrées une fois par jour, peuvent encore produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures,et même jusqu’à 35 heures.The resulting depot compositions generally have bioavailability in standard clinical trials comparable to that of conventional non-depot compositions containing the same amount of bromocriptine. The compositions of the invention, even administered once a day, can still produce a therapeutic effect for at least 24 hours, and even up to 35 hours.

La composition peut donc être administrée une seule fois par jour 30 pour les indications connues de la bromocriptine, à peu près aux mêmes doses journalières que celles utilisées avec les formes non retard classiques.The composition can therefore be administered only once a day for the known indications of bromocriptine, at approximately the same daily doses as those used with conventional non-delayed forms.

Les compositions préférées sont celles qui présentent dans les expériences de libération in vitro une vitesse de libération 35 de la bromocriptine de moins de 50 % en 2,5 h, de préférence de moins de 65 % en 8 h, mesurée en solution dans HCl 0,1 N. De préférence, 4 la composition libère au moins 80 % de l'ingrédient actif en 24 h.The preferred compositions are those which exhibit, in in vitro release experiments, a bromocriptine release rate of less than 50% in 2.5 h, preferably less than 65% in 8 h, measured in solution in HCl 0. , 1 N. Preferably, 4 the composition releases at least 80% of the active ingredient in 24 h.

Dans les exemples suivants toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.In the following examples all temperatures are indicated in degrees Celsius and are not corrected.

5 On peut obtenir d'autres renseignements sur les propriétés etc. des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après auprès du fabricant, indiqué ci-après, dans les brochures du fabricant ou d'autres sources, spécialement H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2e édition 1981, 10 Edito Cantor Aulendorf, Allemagne Fédérale.5 More information on properties etc. can be obtained. pharmaceutical excipients mentioned below from the manufacturer, indicated below, in the brochures of the manufacturer or other sources, especially HP Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2nd edition 1981, 10 Edito Cantor Aulendorf, Federal Germany.

La silice est par exemple le produit de marque "Aerosil 200" fourni par la Société Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Francfort, Allemagne Fédérale.Silica is for example the brand product "Aerosil 200" supplied by the company Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Frankfurt, Federal Germany.

Le ditripalmitostéarate de glycêrol est par exemple le 15 produit de marque "Precirol Ato 5" fourni par les Ets Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France.The glycerol ditripalmitostearate is for example the 15 brand product "Precirol Ato 5" supplied by Ets Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France.

Les hydroxypropylméthylcellulosesde viscosités 15000 cps et 4000 cps sont par exemple les produits de marque "Methocel K15M" et "Methocel E4M" fournis par la Société Dow Chemical Company, 20 Michigan 48640 EUA.Hydroxypropyl methylcelluloses of viscosities 15,000 cps and 4000 cps are for example the brand products "Methocel K15M" and "Methocel E4M" supplied by the company Dow Chemical Company, Michigan 48640 EUA.

Le palmitate de cétyle est par exemple le produit "Cutina CP" fourni par la Société Henkel 4000, Düsseldorf, Allemagne Fédérale.Cetyl palmitate is for example the product "Cutina CP" supplied by the company Henkel 4000, Düsseldorf, Federal Germany.

Exemple 1 : Composition de chaque capsule 25 Ingrédient mg £ 1) Mésylate de bromocriptine 5,735 ') 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Silice 10 4) Ditripalmitostéarate de glycêrol 40 30 5) Hydroxypropylméthylcellulose 4000 cps 110 290Example 1: Composition of each capsule 25 Ingredient mg £ 1) Bromocriptine mesylate 5.735 ') 2) Lactose (200 mesh) 124.265 3) Silica 10 4) Ditripalmitostearate glycerol 40 30 5) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110 290

Capsule (gélatine dure) 78 % ) équivalant à 5 mg de bromocriptine base.Capsule (hard gelatin) 78%) equivalent to 5 mg of bromocriptine base.

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Préparation (charge de 6000 capsules)Preparation (load of 6000 capsules)

On tamise et on mélangé les ingrédients 1), 2) et 3). On fait fondre l'ingrédient 4) par chauffage à 56°C (F 54°C) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55°C, On agite la masse pendant 5 2 min, ou jusqu'à ce qu'elle soit homogène, et on refroidit pendant une nuit. La masse concassée est broyée et tamisée (250 um d'ouverture de mailles). On tamise l'ingrédient 5) (tamis de 360 ym d'ouverture de mailles) et on l'introduit en mélangeant en 10 min. Le mélange est ensuite mis en capsules.The ingredients 1), 2) and 3) are sieved and mixed. The ingredient 4) is melted by heating to 56 ° C (F 54 ° C) and added to the mixture which is heated to 55 ° C. The mass is stirred for 5 2 min, or until 'it is homogeneous, and it is cooled overnight. The crushed mass is ground and sieved (250 μm mesh opening). The ingredient 5) is sieved (sieve of 360 μm mesh size) and is introduced by mixing in 10 min. The mixture is then put into capsules.

10 Libération in vitro10 In vitro release

Suc gastrique HCl 0,1 N (pH 1,2)Gastric juice HCl 0.1 N (pH 1.2)

Durée (h) Libération de la bromocriptine 1 7 % 2 13 % 15 4 28 % 6 42 % 24 100 %Duration (h) Release of bromocriptine 1 7% 2 13% 15 4 28% 6 42% 24 100%

Exemple 2 : Composition de chaque capsuleExample 2: Composition of each capsule

Ingrédient mg . 20 1) Mésylate de bromocriptine 5,735 *) 2) Sulfate de calcium, 2H2O 124,265 3) Palmitate de cëtyle 20,0 4) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps)120,0 270,0 25 Capsule (gélatine dure) 78,0 *) équivalant à 5 mg de bromocriptine base.Ingredient mg. 20 1) Bromocriptine mesylate 5.735 *) 2) Calcium sulphate, 2H2O 124.265 3) Cetyl palmitate 20.0 4) Hydroxypropylmethylcellulose (15000 cps) 120.0 270.0 25 Capsule (hard gelatin) 78.0 *) equivalent 5 mg bromocriptine base.

PréparationPreparation

De manière analogue à l'exemple 1, avec cette différence que l'on mélange maintenant les ingrédients 1) et 2), puis on ajoute 30 l'ingrédient 3) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute l'ingrédient 4).Analogously to Example 1, with the difference that ingredients 1) and 2) are now mixed, then ingredient 3) is added in molten form, after which the mixture is cooled and the ingredient 4).

« 6"6

Exemple 3 ; Composition de chaque capsuleExample 3; Composition of each capsule

Ingrédient mg 1) Mésylate de bromocriptine 11,47*) 2) Acide maléique 4,00 ^ 3) Lactose 78,53 4) Silice 10,00 5) Palmitate de cétyle 40,00 6) Hydroxypropylmëthylcellulose 15000 cps 130,00 274.00 10 Capsule (gélatine dure) 81,00 355.00 *) correspondant à 10 mg de bromocriptine base.Ingredient mg 1) Bromocriptine mesylate 11.47 *) 2) Maleic acid 4.00 ^ 3) Lactose 78.53 4) Silica 10.00 5) Cetyl palmitate 40.00 6) Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps 130.00 274.00 10 Capsule (hard gelatin) 81.00 355.00 *) corresponding to 10 mg of bromocriptine base.

PréparationPreparation

De manière analogue à l’exemple l, avec cette différence 15 que l'on mélange maintenant les ingrédients 1), 2), 3) et 4), puis on ajoute l'ingrédient 5) sous forme fondue, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute l'ingrédient 6).Analogously to Example 1, with the difference that ingredients 1), 2), 3) and 4) are now mixed, then the ingredient 5) is added in molten form, after which the mixture and add the ingredient 6).

Essais cliniques comparatifsComparative clinical trials

Buts recherchés : Etudier sur des volontaires en bonne santé la 20 tolérance, la biodisponibilitë et les effets de suppression de la prolactine de deux capsules à libération contrôlée pour voie orale A et B selon l'invention en comparaison avec une capsule classique C et une capsule de placebo D.Goals sought: Study on healthy volunteers the tolerance, bioavailability and prolactin suppression effects of two controlled release capsules for oral route A and B according to the invention in comparison with a conventional capsule C and one capsule placebo D.

A. Composition selon l'invention 25 Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735 *) 2. Lactose 184,265 3. Ditripalmito stéarate de glycérol 20,000 4. Hydroxypropylmëthylcellulose (4000 cps) 60,000 30 *) correspondant à 5 mg de bromocriptine.A. Composition according to the invention 25 Ingredient mg 1. Bromocriptine in the mesylate form 5,735 *) 2. Lactose 184,265 3. Ditripalmito glycerol stearate 20,000 4. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,000 30 *) corresponding to 5 mg of bromocriptine.

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Le composant gras A3 est ajoute sous forme fondue à un mélange des composants Al et A2 et on mélange, après quoi on refroidit le mélange à la température ambiante et on mélange le composant A4 avec le mélange de Al, A2 et A3.The fatty component A3 is added in the molten form to a mixture of the components A1 and A2 and it is mixed, after which the mixture is cooled to room temperature and the component A4 is mixed with the mixture of Al, A2 and A3.

5 B. Composition selon l’invention5 B. Composition according to the invention

Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 5,735 2. Lactose 124,265 3. Silice 10,000 10 4. Ditripalmito stéarate de glycérol 40,000 5. Hydroxypropylmêthylcellulose (4000 cps) 110,000Ingredient mg 1. Bromocriptine in the mesylate form 5.735 2. Lactose 124.265 3. Silica 10,000 10 4. Ditripalmito glycerol stearate 40,000 5. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 110,000

On prépare le mélange de manière analogue au mélange A, sauf qu'on mélange bien Bl, B2, et B3 au lieu de mélanger Al et A2.The mixture is prepared in a similar manner to mixture A, except that Bl, B2, and B3 are well mixed instead of mixing Al and A2.

15 C. Composition classique15 C. Classic composition

Ingrédient mg 1. Bromocriptine sous la forme mésylate 2,87 *) 2. Acide maléique broyé 2,00 3. Lactose 170,63 20 4. Amidon de maïs 120,00 5. Silice 1,50 6. Stéarate de magnésium 3,00 *) correspondant à 2,5 mg de bromocriptine.Ingredient mg 1. Bromocriptine in the mesylate form 2.87 *) 2. Ground maleic acid 2.00 3. Lactose 170.63 20 4. Corn starch 120.00 5. Silica 1.50 6. Magnesium stearate 3, 00 *) corresponding to 2.5 mg of bromocriptine.

On mélange ensemble les ingrédients 1 à 6.The ingredients 1 to 6 are mixed together.

25 D. Composition de placebo classique25 D. Classic placebo composition

Ingrédient mg 1. Lactose 190,00 2. Ditripalmito-stéarate de glycérol 20,00 3. Hydroxypropylmêthylcellulose (4000 cps) 60,00 Μ 8Ingredient mg 1. Lactose 190.00 2. Ditripalmito-glycerol stearate 20.00 3. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60.00 Μ 8

On ajoute le composant gras D2 sous forme fondue au composant DI et on mélange, apres quoi on refroidit le mélange à la température ambiante et on mélange avec le composant D3.The fatty component D2 is added in molten form to the component DI and mixed, after which the mixture is cooled to room temperature and mixed with the component D3.

Au lieu de 5 mg de bromocriptine, comme dans les capsules 5 A et B, la capsule C non retard contient seulement 2,5 mg de bromocriptine pour éviter une trop forte influence des effets secondaires attendus sur les volontaires en bonne santé.Instead of 5 mg of bromocriptine, as in capsules 5 A and B, non-delayed capsule C contains only 2.5 mg of bromocriptine to avoid too strong influence of the expected side effects on healthy volunteers.

Dans un essai statistique en double aveugle, 8 volontaires de sexe mâle en bonne santé reçoivent à 8 h du matin une capsule A, 10 B,C ou D de telle manière que chaque volontaire reçoive les 4 types , de capsules différents, répartis sur 4 jours d'administration, séparés par un intervalle d'une semaine.In a double-blind statistical test, 8 healthy male volunteers receive a capsule A, 10 B, C or D at 8 a.m. so that each volunteer receives the 4 different types of capsules, distributed over 4 administration days, separated by an interval of one week.

Inhibition de la prolactineProlactin inhibition

On obtient chez les 8 volontaires des échantillons de sang 15 au moyen d'une canule à demeure , à certains intervalles de temps depuis 8 h, instant de réception de la capsule, jusqu'à 10 h le troisième jour ( au total 50 h ), avec une interruption plus longue de 18 h jusqu'à 8 h la seconde nuit. Les teneurs en prolactine sont déterminées par un dosage radioimmunologique spécifique.Blood samples are obtained from the 8 volunteers by means of a permanent cannula, at certain time intervals since 8 h, moment of reception of the capsule, until 10 h on the third day (in total 50 h) , with a longer break from 6 p.m. until 8 a.m. the second night. The prolactin levels are determined by a specific radioimmunoassay.

20 Les concentrations de prolactine, mesurées après l'admi nistration des capsules A, B et C, sont portées graphiquement sur des courbes moyennes correspondantes A (figure l), B (figure 2) et C (figure 3).The prolactin concentrations, measured after the administration of capsules A, B and C, are plotted on corresponding average curves A (FIG. 1), B (FIG. 2) and C (FIG. 3).

Les concentrations de prolactine, déterminées après l'admi-25 nistration de la capsule D, sont représentées par la courbe D dans les figures 1, 2 et 3, qui est comparée avec les courbes A, B et C (en nanogramm®/ml, durée t en h).The prolactin concentrations, determined after administration of the capsule D, are represented by curve D in Figures 1, 2 and 3, which is compared with curves A, B and C (in nanogramm® / ml , duration t in h).

La courbe de prolactine D représente la concentration normale de prolactine des volontaires en bonne santé durant la nuit et le 30 jour.The prolactin D curve represents the normal prolactin concentration of healthy volunteers overnight and during the day.

Le soir, la concentration augmente, le maximum est atteint pendant le sommeil et la concentration diminue pendant les premières heures du réveil jusqu'à une "teneur basale" de jour qui est maintenue jusqu'à environ 20 h. Sur les courbes A et B, on observe une inhibition 35 de la secrétion de prolactine 1 heure après l'absorption des capsules correspondantes A et B et qui dure 35 h.In the evening, the concentration increases, the maximum is reached during sleep and the concentration decreases during the first hours of waking up to a "basal content" of the day which is maintained until about 20 h. On curves A and B, inhibition of prolactin secretion is observed 1 hour after the absorption of the corresponding capsules A and B and which lasts 35 h.

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La capsule C produit une inhibition de la prolactine chez les volontaires en bonne santé, 1 h après 1 Absorption d’une capsule G et qui dure seulement 24 h.Capsule C produces prolactin inhibition in healthy volunteers 1 hour after 1 absorption of capsule G and lasts only 24 hours.

Pharmacocinétique 5 Parallèlement aux concentrations de prolactine, on mesure les concentrations de bromocriptine dans les échantillons de sang obtenus jusqu'à 24 h après l'administration des capsules.Pharmacokinetics 5 In addition to prolactin concentrations, bromocriptine concentrations are measured in blood samples obtained up to 24 hours after administration of the capsules.

Les concentrations de bromocriptine dans le sang sont portées sur les courbes moyennes A, B et C dans la figure 4 (en 10 picogramme/ml, durée t en h).The bromocriptine concentrations in the blood are plotted on the average curves A, B and C in FIG. 4 (in 10 picogram / ml, duration t in h).

Les concentrations de la courbe C dans la figure 4, provoquées par la capsule C contenant 2,5 mg de bromocriptine, sont doublées et portées dans la figure 5 sur une courbe C adaptée à une portion double cfe la capsule C, avec les courbes A et B, de sorte à 15 pouvoir comparer les teneurs en bromocriptine pour des doses égales de bromocriptine (5 mg).The concentrations of curve C in FIG. 4, caused by capsule C containing 2.5 mg of bromocriptine, are doubled and plotted in FIG. 5 on a curve C adapted to a double portion see capsule C, with curves A and B, so that bromocriptine contents can be compared for equal doses of bromocriptine (5 mg).

On voit d'après la figure 5 que la vitesse initiale d'augmentation des concentrations en médicament (c'est-à-dire dans la phase d'absorption) est légèrement réduite pour la forme A et forte-20 ment réduite pour la forme B,par rapport au double de la forme C.It can be seen from Figure 5 that the initial rate of increase in drug concentrations (i.e., in the absorption phase) is slightly reduced for form A and greatly reduced for form B, compared to twice the form C.

On voit également d'après ces courbes moyennes que les biodisponi-bilités (AUC ou aire sous la courbe) des capsules A et B sont un peu inférieures à celle de deux capsules C.We also see from these average curves that the bioavailability (AUC or area under the curve) of capsules A and B are slightly lower than that of two capsules C.

D'après les données individuelles sur les sujets, 25 la réduction de la biodisponibilité est en moyenne de 12 % pour la forme A et de 25 % pour la forme B.According to individual subject data, the reduction in bioavailability is on average 12% for form A and 25% for form B.

ToléranceTolerance

Les effets secondaires éprouvés par chaque volontaire sont enregistrés en fonction du type, de la durée et de l'intensité 30 (fort, moyen et faible). Globalement, on remarque les effets secondaires suivants : 10 1) hypotonie orthostatique 8) tête serrée 2) vertige 9) somnolence diurne 3) vomissement 10) fatigue 4) nausée 11) faiblesse 5 5) congestion nasale 12) transpiration 6) céphalée 13) sensation de chaleur 7) bouche sèche 14) crampes abdominales 15) pâleurThe side effects experienced by each volunteer are recorded according to the type, duration and intensity (strong, medium and weak). Overall, the following side effects are noted: 10 1) orthostatic hypotonia 8) tight head 2) dizziness 9) daytime sleepiness 3) vomiting 10) fatigue 4) nausea 11) weakness 5 5) nasal congestion 12) sweating 6) headache 13) feeling of warmth 7) dry mouth 14) abdominal cramps 15) pallor

Les effets secondaires 1) à 6) sont bien connus pour les 10 médicaments agonistes de la dopamine comme la bromocriptine et ont été utilisés pour déterminer la tolérance relative des comoositions dans le tableau ci-dessous :Side effects 1) to 6) are well known for the 10 dopamine agonist drugs like bromocriptine and have been used to determine the relative tolerance of comoositions in the table below:

Nombre d'effets secondaires du médicamentNumber of side effects of the drug

Intensité A B C DIntensity A B C D

15 5 mg du 5 mg du 2,5 mg du placebo médicament médicament médicament fort 10 5 1 1 moyen 16 9 1 0 faible 12 5 11 3 20 total 38 19 13 415 5 mg 2.5 mg 2.5 mg placebo drug drug drug strong 10 5 1 1 medium 16 9 1 0 weak 12 5 11 3 20 total 38 19 13 4

La capsule A produit notablement plus d'effets secondaires liés au médicament que toutes les autres formes.Capsule A produces significantly more drug-related side effects than all other forms.

La capsule B produit moins d'effets secondaires liés au médicament que A, et le nombre total n'est pas statistiquement différent 25 de la forme classique C à 235 mg.Capsule B produces fewer drug-related side effects than A, and the total number is not statistically different from the conventional form C at 235 mg.

La capsule C produit notablement plus d'effets secondaires liés au médicament que le placebo D.Capsule C produces significantly more drug-related side effects than placebo D.

Sur la base de la tolérance, la capsule B doit être préférée à la capsule A.On the basis of tolerance, capsule B should be preferred to capsule A.

1111

Dans des expériences in vitro (USP XXI, pages 1243-1244, appareil 1, 1000 ml de HCl 0,1 N, 100 tr/min) on obtient les résultats de libération suivants avec les capsules A, B et C :In in vitro experiments (USP XXI, pages 1243-1244, device 1, 1000 ml of 0.1 N HCl, 100 rpm) the following release results are obtained with capsules A, B and C:

Durée de la libération Libération de la bromocriptine (% en poids) 5 en h.Duration of release Bromocriptine release (% by weight) 5 in h.

Capsule A Capsule B Capsule CCapsule A Capsule B Capsule C

0,5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 10 4 66 28 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14 98 68 15 24 100 860.5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 10 4 66 28 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14 98 68 15 24 100 86

Du point de vue de la pharmacocinétique, les capsules A et B sont préférées et plus particulièrement la capsule B.From the point of view of pharmacokinetics, capsules A and B are preferred and more particularly capsule B.

^ Résumé : - une dose journalière de deux capsules C, administrées simultané- 20 ment, ne serait pas tolérée dans la pratique clinique comme indiqué précédemment ; - les deux capsules A et B, si on les administre une fois par jour, donnent de manière surprenante une concentration de bromocriptine térapeutiquement efficace satisfaisante pendant 24 h et une 25 suppression de la prolactine pendant 35 h dans le sang, malgré une biodisponibilité légèrement réduite par rapport à deux capsules C. On utilise de préférence la capsule B, puisqu’elle donne moins d'effets secondaires et son absorption contrôlée est meilleure.^ Summary: - a daily dose of two capsules C, administered simultaneously, would not be tolerated in clinical practice as indicated above; - the two capsules A and B, if administered once a day, surprisingly give a satisfactory therapeutically effective bromocriptine concentration for 24 h and a suppression of prolactin for 35 h in the blood, despite a slightly reduced bioavailability compared to two capsules C. It is preferable to use capsule B, since it gives fewer side effects and its controlled absorption is better.

Claims

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1. A controlled release composition for oral administration comprising - bromocriptine - a hydrophilic swelling substance acceptable in pharmacies 5. an inert fat acceptable in pharmacies.

2. A composition according to claim 1, containing from 2 to 20 mg of bromocriptine per unit dose.

3. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the swelling substance is a cellulosic hydrocolloid.

4. A composition according to any one of the preceding claims, in which the swelling substance is hydroxypropyl-methylcellulose.

5. A composition according to any one of the preceding claims, in which the weight ratio of bromocriptine 1 the swelling substance is from 1:10 to 1:35.

6. A composition according to any one of the preceding claims, in which the fat is a hydrophobic material having a melting point of between 30 and 90 ° C. 7. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the fat is a glyceride.

8. A composition according to claim 7, in which the glyceride is glycerol ditripalmitostearate.

9. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the weight ratio of bromocriptine to fat is from 1: 1 to 1:10.

10. A composition according to claim 9, containing bromocriptine, hydroxypropylmethylcellulose and glycerol ditripalmito-stearate in the weight proportions of approximately 30 1: 22: 8 to 1: 12: 4.

11. A controlled release bromocriptine composition releasing less than 50% by weight of bromocriptine in 2.5 h, measured in in vitro release experiments in 0.1 N HCl.