NL8500417A - BREAM CRIPTINE PREPARATIONS. - Google Patents
BREAM CRIPTINE PREPARATIONS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500417A NL8500417A NL8500417A NL8500417A NL8500417A NL 8500417 A NL8500417 A NL 8500417A NL 8500417 A NL8500417 A NL 8500417A NL 8500417 A NL8500417 A NL 8500417A NL 8500417 A NL8500417 A NL 8500417A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- bromocriptine
- preparation according
- swelling agent
- release
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- 1 - * ·»- 1 - * · »
Broomcriptinepreparaten.Bromocriptine preparations.
De uitvinding heeft''be trekking op farmaceutische preparaten, die broomcriptine bevatten.The invention relates to pharmaceutical preparations containing bromocriptine.
5 Broomcriptine is de algemene naam voor de verbinding 2-broom- 12'-hydroxy-2’-(1-methylethyl)-5'-0(-(2-methylpropyl)ergotamin-3’ ,6 trion. De verbinding wordt vermeld in de Merck Index, 1976, Appendix A 2. .Bromocriptine is the common name for the compound 2-bromo-12'-hydroxy-2 '- (1-methylethyl) -5'-0 (- (2-methylpropyl) ergotamin-3', 6 trion. The compound is stated in the Merck Index, 1976, Appendix A 2..
Broomcriptine is een welbekende dopamineagonist, die men ge-10 bruikt bij de behandeling van bijvoorbeeld hyperprolactinemie, akro-megalie en ziekte van Parkinson. Het wordt gewoonlijk in de vorm van het mesylaat toegediend in dagelijkse doses van bijvoorbeeld respek-tievelijk 5-7,5 mg, 10-60 mg en 20-80 mg. Van zijn farmakologische en klinische eigenschappen is onlangs een uitgebreid overzicht gege-15 ven in M.0. Thorner et al.: Bromocriptine A clinical and pharmacological review, Raven Press, New York 1980. Het farmakokinetische profiel werd echter niet definitief vastgesteld. Na uitgebreid farmako-kinetisch onderzoek werd nu gevonden, dat broomcriptine, na orale toediening snel wordt geabsorbeerd en snel uit plasma wordt verwij-20 derd (t 1/2=3 tot 5 uur). Hoewel zijn werkingsduur zich bij sommige toepassingen (bijvoorbeeld hypoprolactinemieeffekt) wel voorbij, t 1/2 schijnt uit te strekken, werd nu gevonden, dat het ter verkrijging van een duurzame therapie en ter vermindering van potentieel ongewenste neverieffekten, waarvan wordt gemeend, dat zij met de snel-25 le absorptie van het geneesmiddel verband houden, noodzakelijk is de dagelijkse doses in 2 tot 4 kleine doses te te dienen. Sommige van deze neveneffekten zijn toe te schrijven aan dopaminergische werking van de verbinding, die inwerkt op dopaminergische receptoren in het maag-darmkanaal, waardoor bijvoorbeeld misselijkheid en braken op-30 treden.Bromocriptine is a well-known dopamine agonist, used in the treatment of, for example, hyperprolactinemia, acromegaly and Parkinson's disease. It is usually administered in the form of the mesylate in daily doses of, for example, 5-7.5 mg, 10-60 mg and 20-80 mg, respectively. An extensive overview of its pharmacological and clinical properties has recently been given in M.0. Thorner et al .: Bromocriptine A clinical and pharmacological review, Raven Press, New York 1980. However, the pharmacokinetic profile has not been definitively established. After extensive pharmacokinetic studies, it has now been found that bromocriptine is rapidly absorbed after oral administration and is rapidly removed from plasma (t 1/2 = 3 to 5 hours). Although its duration of action does seem to extend beyond t 1/2 in some applications (e.g., hypoprolactinemia effect), it has now been found that in order to obtain a durable therapy and to reduce potentially undesirable effects which are believed to be associated with related to the rapid absorption of the drug, it is necessary to administer the daily doses in 2 to 4 small doses. Some of these side effects are attributable to dopaminergic action of the compound, which acts on dopaminergic receptors in the gastrointestinal tract, causing, for example, nausea and vomiting.
Er bestaat dus een behoefte aan een broomcriptinepreparaat met geregelde afgifte, dat een langdurige werking van broomcriptine op levertt bene inde het aantal malen per dag, dat men broomcriptine moet toedienen, te verminderen en teneinde bepaalde schadelijke reak-35 ties te verminderen.Thus, there is a need for a sustained release bromocriptine preparation which provides a long-lasting action of bromocriptine in order to reduce the number of times per day bromocriptine has to be administered and to reduce certain deleterious reactions.
85004178500417
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
- 2 -- 2 -
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een preparaat voor orale toediening met geregelde afgifte, dat broomcriptine, een farmaceutisch aanvaardbaar hydrofiel zwelmiddel en 5 een farmaceutisch aanvaardbare, inerte vette stof bevat.The present invention relates to a controlled release oral administration composition comprising bromocriptine, a pharmaceutically acceptable hydrophilic swelling agent and a pharmaceutically acceptable inert fat.
De voorkeurshoeveelheden broomcriptine in de doseereenheid zijn 2 tot 20 mg, in het bijzonder 5 en 10 mg. Het broomcriptine kan verkeren in vrije basevorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. Bij voorkeur gebruikt men het broomcrip-10 tine als zout in de vorm van het mesylaat. Wanneer hier wordt gesproken over broomcriptine heeft dit zowel betrekking op de vrije basevorm als op dergelijke zoutvormen.The preferred amounts of bromocriptine in the dosage unit are 2 to 20 mg, in particular 5 and 10 mg. The bromocriptine can be in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Preferably, the bromocriptine is used as the salt in the form of the mesylate. When speaking of bromocriptine, this refers to both the free base form and such salt forms.
Hydrofiele zwelmiddelen, die men kan gebruiken, zijn bijvoorbeeld een of meer natuurlijke, gedeeltelijk of totaal synthetische 15 anionogene, of bij voorkeur nietionogene hydrofiele gommen, gemodificeerde cellulosestoffen of proteineachtige stoffen, zoals bijvoorbeeld acacia, tragacanthgom, cassiagom, guargom, karajagom, agar, pectine, carrageen, oplosbare en onoplosbare alginaten, methylcellu-lose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxy-20 ethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, carhoxypolymethyleen,. gelatine. · 'Hydrophilic swelling agents which can be used are, for example, one or more natural, partially or totally synthetic anionic, or preferably non-ionic hydrophilic gums, modified cellulose substances or protein-like substances, such as, for example, acacia, tragacanth gum, cassia gum, guar gum, kara gum, agar, pectin , carrageenan, soluble and insoluble alginates, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxy-20 ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carhoxypolymethylene ,. gelatin. · '
De voorkeur verdienen cellulosehydrocolloiden, waaronder methylcellulose, hydroxypropylcellulose en vooral hydroxypropylmethylcellulose en natriumcarboxymethylcellulose. Bij voorkeur be-25 draagt de gewichtsverhouding van broomcriptine tot hydrofiel zwelmiddel 1:10 tot 1:35, in het bijzonder 1:16 tot 1:25.Preference is given to cellulose hydrocolloids, including methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and especially hydroxypropylmethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose. Preferably, the weight ratio of bromocriptine to hydrophilic swelling agent is 1:10 to 1:35, especially 1:16 to 1:25.
De gewichtsverhoudingen hebben betrekking op de hoeveelheid aktieve stof, broomcriptine, niet op het totaal gewicht van elk zout.The weight ratios refer to the amount of the active agent, bromocriptine, not to the total weight of each salt.
Te gebruiken, farmaceutisch aanvaardbare inerte vette stoffen 30 zijn bijvoorbeeld bijenwas, vetzuren, vetalkoholen met lange keten, zoals bijvoorbeeld cetylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, glyceriden, zoals glycerylesters van vetzuren of gehydrogeneerde ali-fatische zuren, zoals bijvoorbeeld glycerylmonostearaat, glyceryl-distearaat, glycerylesters van gehydrogeneerde ricinusolie en derge-35 lijke, oliën, zoals minerale olie en dergelijke.. Dergelijke vette BA^c&iSiSaiM ^ * » - 3 - stoffen hebben bij voorkeur een smeltpunt van 30-90°C.Pharmaceutically acceptable inert fatty substances to be used are, for example, beeswax, fatty acids, long chain fatty alcohols, such as, for example, cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, glycerides, such as glyceryl esters of fatty acids, or hydrogenated aliphatic acids, such as, for example, glyceryl monostearate, glyceryl distearate, glyceryl of hydrogenated castor oil and the like oils, such as mineral oil and the like. Such fatty BA 2 C 3 iSiSaiM 3 substances preferably have a melting point of 30-90 ° C.
De meeste voorkeur gaat uit naar vette stoffen met een smeltpunt van 45-65°C en hiertóè-behoren glyceriden, zoals glycerylpalmi-taten en stearaten en vetzuren als gehydrogeneerde ricinusolie en 5 vetzuuresters, zoals cetylpalmitaat. Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding van broomcriptine tot vette stof 1:1 tot 1:10, in het bijzonder 1:6 tot 1:10.Most preferred are fatty substances with a melting point of 45-65 ° C and these include glycerides such as glyceryl palmitates and stearates and fatty acids such as hydrogenated castor oil and fatty acid esters such as cetyl palmitate. Preferably the weight ratio of bromocriptine to fatty substance is 1: 1 to 1:10, in particular 1: 6 to 1:10.
Ook.is het handzaam in het preparaat andere oplosbare of onoplosbare farmaceutische excipienten op te nemen, zoals calciumsul-10 faat, calciumfosfaat, lactose en colloidaal siliciumdioxyde. De gewichtsverhouding van broomcriptine tot deze andere excipienten kan goed 1:5 tot 1:40, bijvoorbeeld 1:15 tot 1:40 bedragen.It is also convenient to include in the composition other soluble or insoluble pharmaceutical excipients, such as calcium sulfate, calcium phosphate, lactose and colloidal silicon dioxide. The weight ratio of bromocriptine to these other excipients may well be 1: 5 to 1:40, for example 1:15 to 1:40.
Men kan het preparaat op gebruikelijke wijze bereiden door de bestanddelen met elkaar te vermengen, desgewenst onder smelting 15 van de vette stof. Het resulterende mengsel verkeert in poedervorm.The preparation can be prepared in the usual manner by mixing the components together, optionally with melting of the fatty substance. The resulting mixture is in powder form.
Men kan het poeder persen tot een tablet, maar bij voorkeur vult men het af in een capsule.The powder can be pressed into a tablet, but preferably it is filled into a capsule.
Er werd nu verrassenderwijs gevonden, dat de preparaten een uitstekende stabiliteit hebben ondanks het feit, dat broomcriptine 20 voor vele chemische reagentia gevoelig is. Bovendien hebben de preparaten een bevredigend farmakodynamisch en farmakokinetisch profiel.It has now surprisingly been found that the compositions have excellent stability despite the fact that bromocriptine is sensitive to many chemical reagents. In addition, the compositions have a satisfactory pharmacodynamic and pharmacokinetic profile.
//
De resulterende vertraagde preparaten hebben in het algemeen bij klinische standaardbeoordelingen een met gewone niet vertraagde preparaten, die dezelfde hoeveelheid broomcriptine bevatten, verge-25 lijkbare biobeschikbaarheid. De preparaten van de uitvinding kunnen zelfs bij toediening één maal daags nog een therapeutisch effekt geven gedurende tenminste 24 uur en zelfs wel van 35 uur. Men kan het preparaat dus één maal daags in de bekende indicaties van broomcriptine toedienen in ongeveer dezelfde dagelijkse doses als bij de ge-30 wone niet vertraagde vormen worden gebruikt.The resulting delayed formulations generally have bioavailability comparable to standard non-delayed formulations containing the same amount of bromocriptine in standard clinical assessments. The compositions of the invention, even when administered once daily, can still provide a therapeutic effect for at least 24 hours and even as long as 35 hours. Thus, the composition can be administered once daily in the known indications of bromocriptine at approximately the same daily doses as are used in the conventional non-delayed forms.
De voorkeur verdienen preparaten, die bij afgifteproeven in vitro een afgeefsnelheid van broomcriptine van minder dan 50% in 2,5 uur, bij Voorkeur een afgeefsnelheid van minder dan 65% in 8 uur, als gemeten in 0,1 n HC1 oplossing vertonen. Liefst geeft het prepa-35 raat binnen 24 uur tenminste 80% van het aktieve bestanddeel af.Preference is given to preparations which exhibit a release rate of bromocriptine of less than 50% in 2.5 hours in vitro, preferably a release rate of less than 65% in 8 hours, as measured in 0.1 n HCl solution. Most preferably, the composition releases at least 80% of the active ingredient within 24 hours.
8 5 0 0 4 17.8 5 0 0 4 17.
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
4 - 4 -4 - 4 -
In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen opgegeven in °C en zijn niet gecorrigeerd.In the following examples, all temperatures are given in ° C and have not been corrected.
Nadere informatie omtrent de eigenschappen, enzovoort van de hieronder genoemde farmaceutische excipienten kunnen worden verkre-5 gen van de fabrikanten, die hieronder worden opgesomd, of uit brochures van fabrikanten of uit andere bronnen, in het bijzonder H.P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angren-zende Gebiete, 2nd Edition 1981, Edito Cantor Aulendorf, West Duitsland.Further information on the properties, etc., of the pharmaceutical excipients listed below can be obtained from the manufacturers listed below, or from brochures from manufacturers or from other sources, in particular H.P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angren-zende Gebiete, 2nd Edition 1981, Edito Cantor Aulendorf, West Germany.
10 Siliciumdiöxyde is bijvoorbeeld Aerosil 200, verkrijgbaar bijSilicon dioxide is, for example, Aerosil 200 available from
Deutsche-Gold und Silberscheidanstalt, Frankfurt, West Duitsland.Deutsche Gold und Silberscheidanstalt, Frankfurt, West Germany.
Glycerolditripalmitostearaat is bijvoorbeeld Precirol Ato 5, verkrijgbaar bij ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankrijk.Glycerol ditripalmitostearate is, for example, Precirol Ato 5, available from ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, France.
15 Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps en 4000 cps zijn bij voorbeeld Methocel K15M en Methocel E4M, verkrijgbaar bij Dow Chemical Company, Michigan 48640 USA.Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps and 4000 cps are, for example, Methocel K15M and Methocel E4M, available from Dow Chemical Company, Michigan 48640 USA.
Cetylpalmitaat is bijvoorbeeld Cutina CP, verkrijgbaar bij Henkel 4000, Düsseldorf, West Duitsland.Cetyl palmitate is, for example, Cutina CP, available from Henkel 4000, Düsseldorf, West Germany.
20 Voorbeeld I; Samenstelling van elke capsule.Example I; Composition of each capsule.
Bestanddeel mg / 1) Broomcriptinemesylaat 5,735*) 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Siliciumdiöxyde 10 25 4) Glycerolditripalmitostearaat 40 5) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110_ 290Ingredient mg / 1) Bromcriptine mesylate 5,735 *) 2) Lactose (200 mesh) 124,265 3) Silicon dioxide 10 25 4) Glycerol ditripalmitostearate 40 5) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 110_ 290
Capsule (harde gelatine) 78 30 *) Equivalent met 5 mg broomcriptinebase.Capsule (hard gelatin) 78 30 *) Equivalent to 5 mg bromocriptine base.
Bereiding (vulling van 6000 capsules).Preparation (filling of 6000 capsules).
Bestanddelen 1),-2) en 3) worden gezeefd en vermengd. Bestanddeel 4) wordt gesmolten door verhitting op 56°C (smeltpunt 54°C) 35 en toegevoegd aan het mengsel, dat op 55°C wordt verhit. De massa ΒΑ^Ο^ιΙΙα^ ^ 7Components 1), - 2) and 3) are sieved and mixed. Component 4) is melted by heating to 56 ° C (melting point 54 ° C) and added to the mixture, which is heated to 55 ° C. The mass ΒΑ ^ Ο ^ ιΙΙα ^ ^ 7
___ I___ I
- 5 - wordt 2 minuten geroerd of totdat zij een homogeen mengsel is en een nacht gekoeld. De vergruizelde massa wordt opgebroken 'en gezeefd (door openingen van 250 mikron). Bestanddeel 5) wordt gezeefd (door openingen van 360 mikron) en in 10 minuten bijgemengd. Het mengsel 5 -wordt daarna in de capsules afgevuld.- 5 - is stirred for 2 minutes or until it is a homogeneous mixture and cooled overnight. The crushed mass is broken up and sieved (through 250 micron openings). Component 5) is sieved (through 360 micron openings) and mixed in 10 minutes. The mixture 5 is then filled into the capsules.
Afgifte in vitro.In vitro release.
Maagsap 0,1 n HC1 (pH 1,2).Gastric juice 0.1 n HCl (pH 1.2).
Tijd Afgifte broomcriptine 10 (uren) 1 7% 2 13% 4 28% 6 42% 15 24 100%Time Release bromocriptine 10 (hours) 1 7% 2 13% 4 28% 6 42% 15 24 100%
Voorbeeld II; Samenstelling van elke capsule.Example II; Composition of each capsule.
Bestanddeel mg 1) Broomcriptinemesylaat 5,735*) 20 2) Calciumsulfaat.2H^0 124,265 3) Cetylpalmitaat 2p,0 4) Hydroxypropylmethylcellulose 120,0 (15000 cps) _ 270,0 25 Capsule (hard gelatine) 78,0 *) Equivalent met 5 mg broomcriptinebase.Ingredient mg 1) Bromcriptcript mesylate 5,735 *) 20 2) Calcium sulfate. 2H ^ 0 124,265 3) Cetyl palmitate 2p, 0 4) Hydroxypropylmethylcellulose 120.0 (15000 cps) _ 270.0 25 Capsule (hard gelatin) 78.0 *) Equivalent to 5 mg bromocriptine base.
Bereiding.Preparation.
Analoog met voorbeeld I met het verschil, dat nu bestanddelen 30 1)‘en 2) worden vermengd, gevolgd door toevoeging van bestanddeel 3) in gesmolten vorm, waarna het mengsel wordt gesmolten en bestanddeel 4) wordt toegevoegd.Analogous to Example I with the difference that now components 30 1) and 2) are mixed, followed by addition of component 3) in molten form, after which the mixture is melted and component 4) is added.
35 8 5 0 Q-4 1 735 8 5 0 Q-4 1 7
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
- 6 -- 6 -
Voorbeeld 3: Samenstelling van elke capsule.Example 3: Composition of each capsule.
Bestanddeel 1) Broomcriptinemesylaht 11,47 2) Maleinezuur 4,00 5 3) Lactose 78,53 4) Siliciumdioxyde 10,00 5) Cetylpalmitaat 40,00 6) Hydroxypropylmethylcellulose 15.000 cps 130,00 10 274,00Ingredient 1) Bromocriptine mesylaht 11.47 2) Maleic acid 4.00 5 3) Lactose 78.53 4) Silicon dioxide 10.00 5) Cetyl palmitate 40.00 6) Hydroxypropyl methyl cellulose 15,000 cps 130.00 10 274.00
Capsule (harde gelatine) 81,00 355,00 3*) Overeenkomend met 10 mg broomcriptinebase.Capsule (hard gelatin) 81.00 355.00 3 *) Corresponding to 10 mg bromocriptine base.
15 Bereiding.15 Preparation.
Analoog met voorbeeld I, met het verschil, dat nu bestanddelen 1), 2), 3) en 4) worden vermengd, gevolgd door toevoeging van bestanddeel 5) in gesmolten vorm, waarna het mengsel wordt af gekoeld en bestanddeel 6) wordt toegevoegd.Analogous to example I, with the difference that now components 1), 2), 3) and 4) are mixed, followed by addition of component 5) in molten form, after which the mixture is cooled and component 6) is added.
2020
Vergelijkende klinische proeven. . 'Comparative clinical trials. . '
Bedoelingen: Onderzoek van gezonde vrijwilligers op tolerantie, biobeschikbaarheid en de prolactinesuppressieeffekten van twee oraal toe te dienen capsules met geregelde afgifte, A en B 25 volgens de uitvinding vergeleken bij een gewone capsule C en een placebocapsule D.Intentions: Examination of healthy volunteers for tolerance, bioavailability and the prolactin suppression effects of two orally administered modified release capsules, A and B according to the invention, compared to a normal capsule C and a placebo capsule D.
A. Preparaat volgens de uitvinding.A. Preparation according to the invention.
Bestanddeel mg 30 1 o Broomcriptine in mesylaatvorm 5,735*) 2. Lactose 184,265 3. Glycerolditripalmitostearaat 20,000 4. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,000 35 *) Overeenkomend met 5 mg broomcriptine.Ingredient mg 30 1 o Bromcriptine in mesylate form 5,735 *) 2. Lactose 184,265 3. Glycerol ditripalmitostearate 20,000 4. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,000 35 *) Corresponding to 5 mg bromocriptine.
85 0 04.1 785 0 04.1 7
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
- 7 - '- 7 - '
De vetcomponent A3 werd in gesmolten vorm toegevoegd aan een mengsel van componenten A1 en A2 en daarmee vermengd, waarna het '*s.The fat component A3 was added in molten form to a mixture of components A1 and A2 and mixed therewith, after which it was added.
mengsel tot kamertemperatuur werd afgekoeld en component A4 werd vermengd met het mengsel van A1, A2 en A3.mixture was cooled to room temperature and component A4 was mixed with the mixture of A1, A2 and A3.
5 B. Preparaat volgens de uitvinding.B. Preparation according to the invention.
Bestanddeel · mg 1. Broomcriptine in mesylaatvorm 5,735 2. Lactose 124,265 10 3. Silieiumdioxyde 10,000 4. Glycerolditripalmitostearaat 40,000 5. Hydroxypropylmethylcellulose 110,000 (4000 cps) 15 Het mengsel werd analoog met het mengsel onder A bereid, be halve dat in plaats van A1 en A2 te vermengen, BI, B2 en B3 werden vermengd.Ingredient · mg 1. Mesromate bromocriptine 5,735 2. Lactose 124,265 10 3. Silky dioxide 10,000 4. Glycerol ditripalmitostearate 40,000 5. Hydroxypropylmethylcellulose 110,000 (4000 cps) 15 The mixture was prepared analogously to the mixture under A, except that instead of A1 and A2 to mix, B1, B2 and B3 were mixed.
C. Gewoon preparaat.C. Ordinary preparation.
20 Bestanddeel mg 1. Broomcriptine in mesylaatvorm 2*87*) 2. Maleinezuur, gemalen 2,00 3. Lactose 170,63 4. Maïszetmeel 120,00 25 5. Silieiumdioxyde 1,50 6. Magnesiumstearaat 3,00 *) Overeenkomend met 2,5 mg broomcriptine.20 Ingredient mg 1. Bromcriptine in mesylate form 2 * 87 *) 2. Maleic acid, ground 2.00 3. Lactose 170.63 4. Corn starch 120.00 25 5. Silica 1.50 6. Magnesium stearate 3.00 *) Corresponding to 2.5 mg bromocriptine.
De bestanddelen 1 tot en met 6 werden dooreen gemengd.Components 1 through 6 were mixed together.
30 D) Gewoon placebopreparaat.30 D) Ordinary placebo preparation.
Bestanddeel mg 1. Lactose 190,00 2. Glycerolditripalmitostearaat „ * 20,00 35 3. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60,00 8500417Ingredient mg 1. Lactose 190.00 2. Glycerol ditripalmitostearate * * 20.00 35 3. Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60.00 8500417
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
« - 8 -«- 8 -
Vetcomponent D2 werd in gesmolten vorm toegevoegd aan component D1 en daarmee gemengd, waarna het mengsel tot kamertemperatuur '•s.Fat component D2 was added in molten form to component D1 and mixed therewith, after which the mixture reached room temperature.
werd af gekoeld en met component D3 werd vermengd.was cooled and mixed with component D3.
In plaats van 5 mg broomcriptine als aanwezig in capsule A en 5 B,'bevatte de niet vertraagde capsule C slechts 2,5 mg broomcriptine teneinde een te sterke invloed op de gezonde vrijwilligers door te verwachten neveneffekten te vermijden.Instead of 5 mg bromocriptine as present in capsules A and 5 B, the undelayed capsule C contained only 2.5 mg bromocriptine in order to avoid over-influence on the healthy volunteers by anticipated side effects.
Bij een willekeurige dubbelblinde proef ontvingen 8 gezonde mannelijke vrijwilligers om 8 uur in de ochtend elk één capsule A, 10 B, C of D op zodanige wijze, dat elke vrijwilliger de vier verschillende capsuletypes ontving, verdeeld over vier toedieningsdagen, gescheiden door een tussentijd van een week.In a randomized double-blind trial, 8 healthy male volunteers each received one capsule A, 10 B, C or D at 8 a.m. in such a way that each volunteer received the four different capsule types, divided over four days of administration, separated by an interval of a week.
Prolactineremming.Prolactin inhibition.
15 Men verkreeg bloedmonsters van de 8 vrijwilligers via een blijvend ingeplaatste cannula, op bepaalde tijdstippen, vanaf 8 uur, de tijd waarop de capsule was ontvangen, tot 10 uur op de derde dag (in totaal 50 uur) met een langere onderbreking van 18 uur tot 8 uur in de tweede nacht. De prolactinespiegels werden bepaald door een 20 specifieke radioimmuunproef.Blood samples from the 8 volunteers were obtained from a permanently inserted cannula, at specified times, from 8 a.m., time when the capsule was received, to 10 p.m. on the third day (50 hours in total) with an extended pause of 18 hours until 8am on the second night. Prolactin levels were determined by a specific radioimmunoassay.
De prolactineconcentraties, gemeten na toediening van capsules A, B en C werden grafisch uitgezet als overeenkomstige gemiddelde krommen A (figuur 1), B (figuur 2) en C (figuur 3).The prolactin concentrations measured after administration of capsules A, B and C were plotted as corresponding mean curves A (Figure 1), B (Figure 2) and C (Figure 3).
De prolactineconcentraties, bepaald na toediening van capsule 25 D, werden afgebeeld als kromme D in figuren 1, 2 en 3, die werd vergeleken met krommen A, B en C (in nanogram/ml, tijd t in uur).The prolactin concentrations determined after capsule 25 D administration were depicted as curve D in Figures 1, 2 and 3, which were compared to curves A, B and C (in nanograms / ml, time t in hours).
De prolactinekromme D vertegenwoordigt de normale prolactine-concentratie van gezonde vrijwilligers gedurende nacht en dag.The prolactin curve D represents the normal prolactin concentration of healthy volunteers during night and day.
In de avond stijgt de concentratie, tijdens slaap wordt het 30 maximum bereikt en in de eerste uren na het ontwaken daalt de concen- · tratie tot een gedurende de dag optredende ,,basisspiegeln die tot ongeveer 20 uur gehandhaafd wordt. Uit krommen A en B wordt, 1 uur na inneming van de overeenkomstige capsules A en B, een prolactine-secretieremming waargenomen, die 35 uur duurt.In the evening the concentration rises, during sleep the maximum is reached and in the first hours after awakening the concentration falls to a base level occurring during the day, which is maintained up to about 20 hours. Prolactin secretion inhibition lasting 35 hours is observed from curves A and B 1 hour after ingestion of the corresponding capsules A and B.
35 Capsule C produceert 1 uur na inneming van een capsule C, een .jatte17 · s- - 9 - · prolactineremming bij gezonde vrijwilligers, die slechts 24 uur aanhoudt .1 Capsule C produces a .jatte17 · s - 9 - · prolactin inhibition in healthy volunteers 1 hour after taking a capsule C, which lasts only 24 hours.
Farmakokine t ika ♦ 5 Parallel met de prolactineconcentraties mat men broomeriptine- concentraties in de bloedmonsters, die verkregen waren tot 24 uur na toediening van de capsules.Farmakokine t ♦ 5 Parallel to the prolactin concentrations, bromeriptin concentrations in the blood samples obtained up to 24 hours after administration of the capsules were measured.
De broomcriptineconcentraties in het bloed werden uitgezet als gemiddelde krommen A, B en C in figuur 4 (in picogram/ml, tijd 10 t in uur).The bromocriptine concentrations in the blood were plotted as mean curves A, B and C in Figure 4 (in picograms / ml, time 10 t in hours).
De concentraties van kromme C in figuur 4, veroorzaakt door de 2,5 mg broomcriptinebevattende capsule.C werden verdubbeld en samen met krommen A en B uitgezet in figuur 5 als kromme C, aangepast aan een dubbele hoeveelheid capsule C, zodat men broomeriptine-15 spiegels van gelijke doses broomcriptine (5 mg) kan vergelijken.The concentrations of curve C in Figure 4 caused by the 2.5 mg bromocriptine containing capsule C were doubled and plotted together with curves A and B in Figure 5 as curve C adapted to a double amount of capsule C to give bromeriptin-15 equal dose levels of bromocriptine (5 mg).
Uit figuur 5 blijkt, dat de snelheid, waarmee de geneesmiddel-concentraties aanvankelijk stijgen (teweten de absorptiefase) iets minder is voor vorm A en opmerkelijk minder is voor vorm B vergeleken bij twee maal vorm C.It can be seen from Figure 5 that the rate at which the drug concentrations initially rise (that is, the absorption phase) is slightly less for Form A and remarkably less for Form B compared to twice Form C.
20 Uit deze gemiddelde krommen blijkt ook, dat de biobeschikbaar- heden (gebied onder de kromme) van capsules A en B/wat geringer zijn dan van twee capsules C.These average curves also show that the bioavailability (area under the curve) of capsules A and B / is somewhat less than that of two capsules C.
Op grond van de gegevens van de afzonderlijke personen was de vermindering in biöbeschikbaarheid gemiddeld 12% voor vorm A en 25% 25 voor vorm B.Based on individual data, the reduction in bioavailability averaged 12% for Form A and 25% for Form B.
Tolerantie.Tolerance.
De neveneffekten, die door elke vrijwilliger ondervonden werden, werden geregistreerd naar type, duur en intensiteit (sterk, 30 matig en zwak). Over het geheel werden de volgende neveneffekten waargenomen: 1) orthostatische hypotonie 2) " duizeligheid 3) braken 35 4) misselijkheid 8500417The side effects experienced by each volunteer were recorded by type, duration and intensity (strong, moderate and weak). Overall, the following side effects were observed: 1) orthostatic hypotonia 2) "dizziness 3) vomiting 35 4) nausea 8500417
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
- 10 - · 5) neusverstopping 6) hoofdpijn 7) droge mond 8) druk op het hoofd 5 9) sufheid 10) vermoeidheid 11) zwakte 12) zweten 13) gevoel van hitte 10 14). buikkrampen 15) bleekheid- 10 - · 5) nasal congestion 6) headache 7) dry mouth 8) pressure on the head 5 9) drowsiness 10) fatigue 11) weakness 12) sweating 13) feeling of heat 10 14). abdominal cramps 15) pallor
Neveneffekten 1) tot 6) zijn voor dopamineagonistgeneesmidde-len als broomcriptine welbekend en werden gebruikt voor het vast-15 stellen van de relatieve tolerantie van de preparaten in de onderstaande tabel:Side effects 1) to 6) are well known for dopamine agonist drugs such as bromocriptine and were used to determine the relative tolerance of the preparations in the table below:
Aantal.met geneesmiddel, verwante neveneffekten Intensiteit A B CDNumber with drug, related side effects Intensity A B CD
20 5 mg ge- 5 mg ge- 2,5 mg ge- placebo neesmiddel neesmiddel neesmiddel Sterk 10 5 1120 5 mg, 5 mg, 2.5 mg, placebo, drug, drug, drug, drug Strong 10 5 11
Matig 16 9 1 0Poor 16 9 1 0
Zwak Ü __5 _Π 2 25 Totaal 38 19 13 4Weak Ü __5 _Π 2 25 Total 38 19 13 4
Capsule A gaf aanzienlijk meer met geneesmiddel verwante neveneffekten dan alle andere vormen.Capsule A produced significantly more drug-related side effects than all other forms.
Capsule B gaf minder met geneesmiddel verwante neveneffekten 30 dan A en het totale aantal verschilde statistisch niet van de 2,5 mg gewone vorm C.Capsule B produced fewer drug-related side effects than A and the total number did not differ statistically from the 2.5 mg regular form C.
Capsule C gaf aanzienlijk meer met geneesmiddel verwante neveneffekten* dan placebo D.Capsule C produced significantly more drug-related side effects * than placebo D.
Op basis van tolerantie verdient capsule B de voorkeur boven 35 capsule A.Based on tolerance, capsule B is preferable to 35 capsule A.
85 0 0 4-1 785 0 0 4-1 7
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
- 11 -- 11 -
Bij proeven in vitro (USP XXI, blz. 1243-1244, Apparatus 1, 1000 ml 0,1 n HC1, 100 omw. per min.) verkreeg men de volgende resultaten met capsules A, B-.en C voor wat betreft de afgifte: 5 Afgeeftijd in uren Afgifte broomcriptine (in gewichtsprocent)In vitro experiments (USP XXI, pp. 1243-1244, Apparatus 1, 1000 ml 0.1 n HCl, 100 rpm) gave the following results with capsules A, B and C as regards the release: 5 Release in hours Bromcriptine release (in percent by weight)
Capsule A Capsule B Capsule CCapsule A Capsule B Capsule C
0,5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 10 4 66 28 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14 . 98 68 15 24 100 860.5 13 4 99 1 23 8 100 2 42 15 10 4 66 28 6 81 39 8 89 48 10 94 57 14. 98 68 15 24 100 86
Uit oogpunt van farmakokinetika verdienen capsules A en B de voorkeur en verdient capsule B de bijzondere voorkeur.From a pharmacokinetics point of view, capsules A and B are preferred and capsule B is particularly preferred.
20 Samenvatting:20 Summary:
Een dagelijkse dosis van twee capsules C zou, indien tegelijkertijd toegediend, in de klinische praktijk niet worden getolereerd als boven vermeld.A daily dose of two capsules of C, when administered simultaneously, would not be tolerated in clinical practice as noted above.
Capsules A en B veroorzaken beide, indien ineens en per dag 25 toegediend, verrassenderwijs een bevredigende therapeutisch doeltreffende broomcriptineconcentratie gedurende 24 uur en een prolac-tinesuppressie gedurende 35 uur in het bloed, niettegenstaande een • lichtelijk mindere biobeschikbaarheid vergeleken bij twee capsules C. Bij voorkeur gebruikt men capsule B, omdat deze minder neveneffek-30 ten veroorzaakt en de geregelde absorptie beter is.Capsules A and B, when administered 25 at once and per day, both surprisingly produce a satisfactory therapeutically effective bromocriptine concentration for 24 hours and a prolactin suppression for 35 hours in the blood, notwithstanding a slightly less bioavailability compared to two capsules C. Preferably use capsule B, because it causes less side effects and the controlled absorption is better.
------. ^ 8500417------. ^ 8500417
BAD ORIGINALBAD ORIGINAL
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8405227 | 1984-02-29 | ||
| GB848405227A GB8405227D0 (en) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | Bromocriptine compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500417A true NL8500417A (en) | 1985-09-16 |
| NL194231B NL194231B (en) | 2001-06-01 |
| NL194231C NL194231C (en) | 2001-10-02 |
Family
ID=10557324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500417A NL194231C (en) | 1984-02-29 | 1985-02-14 | Controlled-release formulation for oral administration containing bromocriptine. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60202812A (en) |
| AT (1) | AT387716B (en) |
| AU (2) | AU586621B2 (en) |
| BE (1) | BE901810A (en) |
| CA (1) | CA1256374A (en) |
| CH (2) | CH666406A5 (en) |
| DE (1) | DE3505743C2 (en) |
| DK (1) | DK175016B1 (en) |
| ES (1) | ES8705223A1 (en) |
| FR (1) | FR2560047B1 (en) |
| GB (1) | GB8405227D0 (en) |
| GR (1) | GR850506B (en) |
| HK (1) | HK85490A (en) |
| HU (1) | HU196121B (en) |
| IE (1) | IE58235B1 (en) |
| IL (1) | IL74459A (en) |
| IT (1) | IT1199948B (en) |
| LU (1) | LU85791A1 (en) |
| MX (1) | MX9203626A (en) |
| NL (1) | NL194231C (en) |
| NZ (1) | NZ211247A (en) |
| PH (1) | PH23266A (en) |
| PT (1) | PT80015B (en) |
| SE (2) | SE462259B (en) |
| SG (1) | SG69390G (en) |
| ZA (1) | ZA851546B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR850700212A (en) * | 1984-03-21 | 1985-12-26 | 죠지 드모트 | Sustained Release Pharmaceutical Wexel |
| DE3722383A1 (en) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | Sandoz Ag | NEW USE OF BROMOCRIPTIN |
| DE4041563A1 (en) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | METHOD FOR PRODUCING ACTIVE MICROPARTICLES FROM HYDROLYTICALLY DEGRADABLE POLYMERS |
| KR100321649B1 (en) * | 1993-03-17 | 2002-07-22 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Aerosols containing dispersion aids derived from esters, amides or mercaptoesters |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE604564A (en) * | 1960-06-06 | |||
| CH507249A (en) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of 2-bromo-a-ergocryptine |
| DE2553026A1 (en) * | 1974-12-04 | 1976-06-10 | Schlueter Edelfett | Compressible tablet formulations - contg branched fatty alcohols and/or fatty acid triglycerides and/or fatty alcohol esters as hydrophobic carrier materials |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| IT1158162B (en) * | 1977-12-22 | 1987-02-18 | Sandoz Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON DERIVATIVES OF ERGOLENA AND ERGOLINA |
| DE3045135A1 (en) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | BODEGRADABLE POLYMERS CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3216870A1 (en) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH A CYTOSTATIC EFFECT |
| US4559222A (en) * | 1983-05-04 | 1985-12-17 | Alza Corporation | Matrix composition for transdermal therapeutic system |
-
1983
- 1983-12-14 CH CH6660/83A patent/CH666406A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 GB GB848405227A patent/GB8405227D0/en active Pending
-
1985
- 1985-02-14 NL NL8500417A patent/NL194231C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 HU HU85555A patent/HU196121B/en unknown
- 1985-02-20 DE DE3505743A patent/DE3505743C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-20 IT IT47703/85A patent/IT1199948B/en active
- 1985-02-22 FR FR8502716A patent/FR2560047B1/en not_active Expired
- 1985-02-22 CH CH830/85A patent/CH667009A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 BE BE1/11199A patent/BE901810A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 DK DK198500867A patent/DK175016B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-02-26 CA CA000475119A patent/CA1256374A/en not_active Expired
- 1985-02-26 AU AU39136/85A patent/AU586621B2/en not_active Expired
- 1985-02-27 GR GR850506A patent/GR850506B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 LU LU85791A patent/LU85791A1/en unknown
- 1985-02-27 SE SE8500961A patent/SE462259B/en unknown
- 1985-02-27 SE SE8500961D patent/SE8500961L/en not_active Application Discontinuation
- 1985-02-27 PT PT80015A patent/PT80015B/en unknown
- 1985-02-27 IL IL74459A patent/IL74459A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 AT AT0058085A patent/AT387716B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 NZ NZ211247A patent/NZ211247A/en unknown
- 1985-02-27 JP JP60040277A patent/JPS60202812A/en active Granted
- 1985-02-28 ES ES540807A patent/ES8705223A1/en not_active Expired
- 1985-02-28 PH PH31923A patent/PH23266A/en unknown
- 1985-02-28 ZA ZA851546A patent/ZA851546B/en unknown
- 1985-02-28 IE IE49585A patent/IE58235B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-19 AU AU35006/89A patent/AU618599B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-08-22 SG SG693/90A patent/SG69390G/en unknown
- 1990-10-18 HK HK854/90A patent/HK85490A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203626A patent/MX9203626A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4948691B2 (en) | Sustained release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| JP2568202B2 (en) | Controlled release dihydrocodeine composition | |
| US5624677A (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| JP5886632B2 (en) | Immediate release pharmaceutical composition comprising oxycodone and naloxone | |
| US10821118B2 (en) | Oral transmucosal drug delivery system | |
| JPS62242613A (en) | Slow release novel medicine | |
| HU229150B1 (en) | Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sxual dysfunction | |
| GB2154874A (en) | Bromocriptine compositions | |
| JP2000212094A (en) | Pharmaceutical preparation for oral cavity | |
| AU2003215706B2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition comprising ivabradine | |
| AU780379B2 (en) | Orally distintegrating composition comprising mirtazapine | |
| NL8500417A (en) | BREAM CRIPTINE PREPARATIONS. | |
| NL8600161A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING 9,10-DIHYDROGOTALKALOIDS. | |
| AU2003224419A1 (en) | Orally administrable pharmaceutical formulation | |
| AU2004258713B2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of an antithrombotic compound | |
| KR920008817B1 (en) | Process for the preparing pharmaceutical formulations with controlled release of the active substance | |
| PL201631B1 (en) | Novel galenical form for oral administration with prolonged release of molsidomine | |
| PL194595B1 (en) | Thiagabin preparations of prolonged release and reduced side-effects | |
| WO2023212247A1 (en) | Improved abuse-deterrent pharmaceutical composition with aversion properties | |
| JPH11501026A (en) | Use of isosorbide-5-mononitrate | |
| AU7265898A (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| JPH047323B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20050214 |